專利名稱：N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋的制備以及其轉(zhuǎn)化為羥乙哌的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的及改進了的制備抗精神病和抗抑郁藥物，羥乙哌(I)的方法。本發(fā)明還特別涉及一種新的轉(zhuǎn)化亞氨基茋(II)(也被稱為二苯并[b，f]氮雜)成N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋，一種3-氯和3-溴丙基衍生物的混合物的方法，該N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋是一個步驟中從羥乙哌(I)除去的前體。
在一個優(yōu)選的合成羥乙哌(I)的方法中，把亞氨基茋(II)用作原材料，并且它首先被1-溴-3-氯丙烷烷基化，生成N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)，然后該生成物(III)與N-(2-羥乙基)-哌嗪(在其仲胺位置上)進行烷基化生成羥乙哌(I)。該方法如以下反應(yīng)式所示，其中X是氯或溴。
根據(jù)德國專利1133729，把亞氨基茋烷基化需要使用強堿催化劑(如氨基鈉)。如以下反應(yīng)式所示，在非水介質(zhì)中已用氨基鈉把亞氨基茋(II)轉(zhuǎn)化成它的陰離子(V)，然后可將該陰離子烷基化。
其中R是低級烷基，并且X是鹵素，優(yōu)選為溴。
在R不含有對堿敏感的基團時，這樣的方法是有效而且效率高的。不過，1-溴-3-氯丙烷作為烷基化試劑時，目的產(chǎn)物N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)至少部分地被強堿性的介質(zhì)轉(zhuǎn)化成所述的脫氫鹵化了的副產(chǎn)物，即N-烯丙基-亞氨基茋(IIIa)，它是不適宜直接轉(zhuǎn)化成羥乙哌(I)的。
本發(fā)明的目的是一種新的及改進了的制備羥乙哌的方法。
本發(fā)明的另一目的是一種新的及改進了的制備在羥乙哌的制備中的瞬間前體，N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋的方法。
通過以下描述的發(fā)明實現(xiàn)了這些目的和其他目的。
意外的是，發(fā)現(xiàn)了使用弱堿進行亞氨基茋(II)的烷基化反應(yīng)可達到很好的效果，該弱堿選自式MxHPO4(IV)的磷酸鹽或式CH3COOM(IVa)的乙酸鹽，其中M是堿金屬、堿土金屬或銨，并且x是1或2，取決于M的價態(tài)。最好是，也可在相轉(zhuǎn)移劑存在下進行烷基化反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，在式MxHPO4(IV)或式CH3COOM(IVa)(其中M和x如上定義)的弱堿和相轉(zhuǎn)移劑存在下用1-溴-3-氯丙烷來烷基化亞氨基茋(II)，并將得到的N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)和N-(2-羥乙基)-哌嗪反應(yīng)，生成羥乙哌(I)。
由于使用弱堿MxHPO4(IV)或CH3COOM(IVa)和相轉(zhuǎn)移劑，不會發(fā)生不需要的從N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)消除HX，因此增加了N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)的凈產(chǎn)率、提高了這一方法的效率并且避免了除去不希望有的副產(chǎn)物的必要性。
作為弱堿，磷酸鹽(IV)是優(yōu)選的，并且式(IV)和(IVa)中M優(yōu)選為鈉、鉀或銨。
根據(jù)本發(fā)明，通過在相轉(zhuǎn)移劑存在下加熱溶劑中的反應(yīng)劑會使MxHPO4(IV)和CH3COOM(IVa)的作用達到最佳狀態(tài)。有用的相轉(zhuǎn)移劑包括季銨鹽，優(yōu)選為芳基三烷基銨鹽，如芐基三乙基氯化銨。相轉(zhuǎn)移劑以催化有效的量來使用，優(yōu)選是以亞氨基茋的重量為基準的3-10％重量。
適宜用于本方法的第一個步驟的溶劑包括那些基本對反應(yīng)試劑呈惰性的溶劑，包括烷基苯(如甲苯)，也包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、異丙醇、丁醇和二甘醇；優(yōu)選是烷基苯，并且特別優(yōu)選是甲苯。優(yōu)選于80-140℃的溫度下，最優(yōu)選于110℃下進行烷基化作用。
1-溴-3-氯丙烷和弱堿(IV)或(IVa)分別以對亞氨基茋(II)進行烷基化所需的量的大致化學(xué)計算當量或過量來使用。該烷基化作用的產(chǎn)物，N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)是N-(3-溴丙基)-亞氨基茋和N-(3-氯丙基)-亞氨基茋的混合物；3-氯-和3-溴-丙基衍生物的具體比例并不重要，因為兩種化合物都易通過與N-[2-羥乙基]-哌嗪反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為羥乙哌。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，通過在有催化用量的芐基三乙基氯化銨存在下加熱含有1-溴-3-氯丙烷和磷酸氫二鈉的亞氨基茋(II)的溶液來進行所述過程的第一個步驟。在通過洗滌除去鹽并通過與較高沸點的溶劑共餾除去過量的未反應(yīng)的1-溴-3-氯丙烷后，不進行進一步分離作用，通過在原位與N-[2-羥乙基]-哌嗪反應(yīng)，將產(chǎn)物溶液中的N-(3-鹵代丙烷)-亞氨基茋轉(zhuǎn)化為羥乙哌(I)。
N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)和N-[2-羥乙基]-哌嗪的反應(yīng)優(yōu)選在過量的N-[2-羥乙基]-哌嗪下、于大約50-150℃、最優(yōu)選于大約110℃的溫度下、且在堿存在下進行，直至烷基化作用基本結(jié)束。N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)與N-[2-羥乙基]-哌嗪的摩爾比優(yōu)選為大約1∶1至1∶3，最優(yōu)選大約為1∶2。弱堿，如碳酸鈉或碳酸鉀為優(yōu)選的，并且以使亞氨基茋(III)和N-[2-羥乙基]-哌嗪得以反應(yīng)的有效量來使用。
以下實施例對目前所設(shè)想的用于實施本發(fā)明的最佳方法作了進一步說明，但這些說明的實施例不應(yīng)被認為以任何方式對本發(fā)明進行限制。
實施例1N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)的制備向攪拌過的750ml甲苯中的360g(2.185摩爾)的1-溴-3-氯丙烷的溶液中，加入150g(0.777摩爾)亞氨基茋(I)、270g(1.9moles)磷酸氫二鈉和7.5g芐基三乙基氯化銨。如薄層色譜(石油醚∶乙醚＝96∶4)所表明加熱所得到的混合物至回流直至反應(yīng)基本結(jié)束，這一過程需要大約18小時；大約消耗95％的亞氨基茋。
在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，通過過濾從反應(yīng)混合物中除去固體物并用甲苯洗滌。通過在真空下蒸餾至大約100℃的溫度來除去甲苯和過量的1-溴-3-氯丙烷；向殘余物中加入150ml高沸點的烴，即Isopar G并在真空下繼續(xù)蒸餾至大約100℃。冷卻殘余物并加入450ml甲苯，生成N-(3-鹵代丙基)亞氨基茋(III)的粗溶液。
實施例2羥乙哌的制備以600ml的量把如實施例1中制備的甲苯溶液中的N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋(III)與150g N-(2-羥乙基)-哌嗪和50g碳酸鈉混合，并在CO2釋放同時緩慢加熱至110℃。加熱反應(yīng)混合物使其回流大約又16小時，然后冷卻混合物至80℃；加入400ml水，混合，然后從甲苯層分離出水。冷卻甲苯層至30-40℃，并把500ml 1.5N的HCl或H2SO4的水溶液與甲苯層混合；分離掉水層；以另外加入100ml酸溶液重復(fù)萃取，合并含水的萃取物。向合并的含水的萃取物中以600ml的量加入甲苯；加熱混合物至50℃，加入氫氧化銨或氫氧化鉀至pH≥9。于60-70℃下攪拌混合物1/2小時，然后分離甲苯層，用100ml水洗滌，再通過共沸蒸餾干燥。然后冷卻甲苯層至0-10℃并離心，得到固體產(chǎn)物，羥乙哌(I)。通過將甲苯殘余物濃縮至其原體積的1/4并冷卻至0-10℃得到更多的產(chǎn)物。所得產(chǎn)物的總量為215g，熔點為96℃。
通過將200g的以上所得的羥乙哌(I)溶于600ml丙酮中可進一步純化羥乙哌(I)；向溶液中摻入7g活性炭和5g硅藻土(celite)，過濾并將溶液再冷卻至0-10℃，最后在離心機上收集純化的產(chǎn)物。純化了的產(chǎn)物的熔點為101℃。
權(quán)利要求
1.一種制備N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋的方法，該N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋是N-(3-氯丙基)-亞氨基茋和N-(3-溴丙基)-亞氨基茋的混合物；該方法包括在選自式MxHPO4的磷酸氫鹽和式CH3COOM的乙酸鹽，其中M為堿金屬、堿土金屬或銨，且x為1或2，取決于M的價數(shù)的弱堿存在下、以及在相轉(zhuǎn)移劑存在下、在對反應(yīng)試劑基本呈惰性的溶劑中，使亞氨基茋和1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)；除去溶劑、存在于反應(yīng)混合物中的過量的1-溴-3-氯丙烷和固體物以得到N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中弱堿為式Na2HPO4或K2HPO4的磷酸氫鹽。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中相轉(zhuǎn)移劑為氯化季銨。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中相轉(zhuǎn)移劑為芐基三乙基氯化銨。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在大約80-140℃的溫度下進行。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中所述的1-溴-3-氯丙烷和所述的弱堿都以等于或大于它們的以反應(yīng)中亞氨基茋的量為基準的化學(xué)計算當量的量存在。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)于大約80-140℃的溫度下進行，弱堿是Na2HPO4或K2HPO4，相轉(zhuǎn)移劑是芐基三乙基氯化銨，并且溶劑為甲苯。
8.一種制備羥乙哌的方法，包括在選自式MxHPO4的磷酸氫鹽和式CH3COOM的乙酸鹽，其中M為堿金屬、堿土金屬或銨，且x為1或2，取決于M的價數(shù)的弱堿存在下、以及在相轉(zhuǎn)移劑存在下、在對反應(yīng)試劑基本呈惰性的溶劑中，使亞氨基茋和1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)，產(chǎn)生N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋，該N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋是N-(3-溴丙基)-亞氨基茋和N-(3-氯丙基)-亞氨基茋的混合物；從反應(yīng)混合物中分離未反應(yīng)的1-溴-3-氯丙烷和存在的鹽；在堿存在下，把如此生成的N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋在原位、在不從反應(yīng)混合物分離的條件下和N-(2-羥乙基)-哌嗪反應(yīng)生成羥乙哌，并且把羥乙哌從反應(yīng)混合物中分離出來。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中弱堿為式Na2HPO4或K2HPO4的磷酸氫鹽。
10.如權(quán)利要求8的方法，其中相轉(zhuǎn)移劑是氯化季銨。
11.如權(quán)利要求8的方法，其中相轉(zhuǎn)移劑是芐基三乙基氯化銨。
12.如權(quán)利要求8的方法，其中在大約80-140℃的溫度下使亞氨基茋和1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)。
13.如權(quán)利要求8的方法，其中所述1-溴-3-氯丙烷和所述弱堿是以等于或大于其以反應(yīng)中亞氨基茋的量為基準的化學(xué)計算當量的量存在。
14.如權(quán)利要求8的方法，其中亞氨基茋和1-溴-3-氯丙烷的反應(yīng)是在大約80-140℃的溫度下進行，磷酸氫鹽是Na2HPO4或K2HPO4，相轉(zhuǎn)移劑是芐基三乙基氯化銨，并且溶劑是甲苯。
15.如權(quán)利要求8的方法，其中N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋和N-(2-羥乙基)-哌嗪的反應(yīng)是在大約50-150℃的溫度下、在弱堿存在下且N-(2-羥乙基)-哌嗪為過量的條件下進行。
全文摘要
公開了一種改進了的制備羥乙哌的方法，其中，在選自磷酸氫鹽和乙酸鹽的弱堿存在下、且在相轉(zhuǎn)移劑存在下，使亞氨基茋和1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)，生成N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋，其為N-(3-氯丙基)-亞氨基茋和N-(3-溴丙基)-亞氨基茋的混合物；然后使N-(3-鹵代丙基)-亞氨基茋和N-(2-羥乙基)-哌嗪反應(yīng)生成羥乙哌。
文檔編號C07D223/22GK1162956SQ95196046
公開日1997年10月22日 申請日期1995年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月9日
發(fā)明者丹尼爾拉·古特曼, 米什爾·阿什卡 申請人:塔羅制藥工業(yè)有限公司, 塔羅制藥美國公司