專利名稱：2－氨基甲?；?,4,5,6－四氫吡嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的2-氨基甲?；?1，4，5，6-四氫吡嗪
其中R1、R2和R3是相同的或不同的，而且各為直鏈或支鏈的C1-C8烷基，C5-C6環(huán)烷基、C6-C7亞甲基環(huán)烷基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，或其中的R1和R2聯(lián)在-起，并與該環(huán)外的非羰基的碳原子C1，構(gòu)成一個(gè)5-6節(jié)的環(huán)脂族的環(huán)，而R3有上述的含義，或其中的R3是氫而R1和R2是相同或不同的并具有上述的含義，本發(fā)明還涉及該化合物的制造方法及其用途。
EP-A541168述及幾種HIV-1蛋白酶抑制劑，它們是由各種結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成的，而且它們的結(jié)構(gòu)以哌嗪-2-羧基酰胺部分為特征。一種特別適宜的HIV蛋白酶是式VI的化合物
該化合物含有作為結(jié)構(gòu)組成部分的該哌嗪-2-叔丁基羧基酰胺。該HIV蛋白酶抑制劑，一種抗愛滋病的藥，作為“L-735,524”也是已知的。其合成已述于EP-A 541 168以及Askin等人的Tetrahedron Lett.35(1994)673中。
迄今為止，為合成通式VII的2-氨基甲?；哙褐挥袕?fù)雜的多步合成方法，
其中R1，R2和R3具有對式I所述的含義，需要以該化合物作為制備上述的HIV蛋白酶抑制劑的中間產(chǎn)物。比如，Tetrahedron Lett，35(1994)673述及了用2-吡嗪羧酸作原料制備2-氨基甲?；哙貉苌锏乃碾A段合成，該衍生物是被哌嗪環(huán)的4位上的叔丁氧基羰基保護(hù)的。而2-吡嗪羧酸本身的制備又需要多階段合成(Ann.Chemica 48(1958)239)。這種合成途徑就工業(yè)上制備2-氨基甲?；哙憾允沁^于復(fù)雜，而且會使得由其制成的該抗愛滋病藥劑，比如VI的價(jià)格不可接受地昂貴。
本發(fā)明的目的在于提供一種新的中間產(chǎn)物及其制造方法，這樣就可用較簡單的而不復(fù)雜的工藝制造EP-A541 168中所公開的HIV蛋白酶抑制劑的該哌嗪-2-羧基酰胺結(jié)構(gòu)的構(gòu)成部分，從而還可制造這些HIV蛋白酶抑制劑本身。
我們已得知用通式I的2-氨基甲?；?1，4，5，6-四氫哌嗪完成了本發(fā)明，
其中R1，R2和R3是相同的或不同的，而且各為直鏈的或支鏈的C1-C8的烷基、C5-C6的環(huán)烷基、C6-C7的亞甲基環(huán)烷基、C6-C10的芳基或C7-C12的芳烷基，或R1和R2被連在一起，并與環(huán)外的非羰基的碳原子C1一起構(gòu)成一個(gè)5-6節(jié)的環(huán)脂族的環(huán)，而R3具有上述含義，或其中R3是氫，而R1和R2是相同或不同的并具有上述含義。
我們還找到了制造通式I的2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氫吡嗪的方法，該法包括使式III的1，4，5，6-四氫-2-氰基吡嗪與一種化合物反應(yīng)，
該化合物在存有布朗斯臺德酸、路易斯酸、或布朗斯臺德酸和路易斯酸的混合物時(shí)，在-70℃-130℃的溫度下形成中間產(chǎn)物的碳陽離子，而該化合物有式IV或V的結(jié)構(gòu)，
其中R1，R2和R3具有對式I所述的含義，R5是氫，直鏈或支鏈的C1-C7的烷基、C5-C6的環(huán)烷基、C6-C10的芳基或C7-C12的芳烷基，而Z是可在所述的布朗斯臺德酸和/或路易斯酸的條件下被去除的離去基團(tuán)。
在通式I的化合物中的可相同或不同的基團(tuán)R1、R2和R3是直鏈或支鏈的C1-C8的烷基，比如是甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-丁基、異丁基、n-戊基或2-乙基己基，特別優(yōu)選的是甲基；或亞甲基環(huán)戊基或亞甲基環(huán)己基；或C5-C6的環(huán)烷基，如環(huán)戊基或環(huán)己基；或C6-C10的芳基，如苯基或萘基，優(yōu)選的是苯基；或C7-C12的芳烷基，優(yōu)選的是芐基。
基團(tuán)R1和R2也可連在一起，并與該環(huán)外的、非羰基的碳原子C1一起構(gòu)成5-6節(jié)的環(huán)脂族的環(huán)，如環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)。
基團(tuán)R3還可與R1和R2不同，而且可為氫，在此情況下R1和R2可具有上述的含義。
尤為優(yōu)選的化合物是式II的2-叔丁基氨基羰基-1，4，5，6-四氫吡嗪。
為制取這些化合物，將，比如用EP-A 175 364中方法，以簡單的原料，和一階段的合成而獲得的式III的1，4，5，6-四氫-2-氰基吡嗪與可在存在布朗斯臺德酸，路易斯酸，或布朗斯臺德酸和路易斯酸的混合物時(shí)轉(zhuǎn)變成中間產(chǎn)物碳陽離子的而且其通式為式IV或V的化合物反應(yīng)。
顯然，通式IV的化合物中的基團(tuán)R1、R2和R3具有上述的對通式I的化合物所述的含義。基團(tuán)Z是離去基團(tuán)，它在布朗斯臺德酸和/或路易斯酸的條件下是可被消除，而且其在本文所述的反應(yīng)條件下的消除導(dǎo)致了該中間產(chǎn)物碳陽離子在該反應(yīng)混合物中原地形成，它立即與原料化合物II反應(yīng)，結(jié)果形成本發(fā)明的通式I的化合物。離去基團(tuán)Z的例子是羥基OH、醚基OR4或酯基
和鹵原子，如氯、溴或碘原子。雖然含氧的離去基團(tuán)優(yōu)選用布朗斯臺德酸或其與路易斯酸的混合物去除，鹵原子也優(yōu)選用路易斯酸或其與布朗斯臺德酸的混合物去除。
離去基團(tuán)Z中的基團(tuán)R4原則上可按需選擇，因?yàn)椋鼈兺ǔο鶊F(tuán)Z的敏感性無特殊的意義。比如，R4可以是直鏈或支鏈的C1-C20，優(yōu)選是C1-C8的烷基，C3-C8，優(yōu)選是C5-C6的環(huán)烷基、C6-C10的芳基，優(yōu)選是苯基，或C7-C12的芳烷基，優(yōu)選是芐基。若需要，該R4基團(tuán)還可被取代，但這種取代基對消除基團(tuán)Z的敏感性基本上無任何意義。作為基團(tuán)Z，羥基是尤為適宜的，因?yàn)樗浅Ｒ子诒幌?br> 優(yōu)選的化合物IV的例子是叔醇、叔醚，如甲基叔丁基醚，或1，1-二甲基乙基鹵，如1，1-二甲基乙基氯。叔丁醇特別優(yōu)選被用作化合物IV。
用本發(fā)明的方法，以相同的效果用通式V的化合物替代式IV的化合物是可能的，
而且這些化合物在本發(fā)明的工藝的反應(yīng)條件下同樣也易于形成中間產(chǎn)物碳陽離子。通式V的化合物中的基團(tuán)R1和R2可以相同或不同，而且具有上文對R1和R2所述的含義?；鶊F(tuán)R5可為氫，直鏈或支鏈的C1-C7烷基、C5-C6的環(huán)烷基、C6-C10的芳基或C7-C11的芳烷基。異丁烯是特別優(yōu)選的化合物V。
為制備本發(fā)明的化合物，將式III的原料與式IV或V的化合物反應(yīng)，III/IV或III/V的摩爾比通常為1∶1-1∶10，優(yōu)選是1∶1.5-1∶5，而更優(yōu)選是1∶1.5-1∶3。相對III大為過量的化合物IV和V也是可用的，比如化合物IV和V還可作為共溶劑使用。
布朗斯臺德酸或路易斯酸或這二者的混合物適于相對于氰基吡嗪III過量地使用，如一倍-五倍摩爾過量，優(yōu)選是約3倍摩爾過量地使用。將用相對于III為較高摩爾過量的這些酸而無不利影響也是可能的。比如，在本發(fā)明的方法中可采用布朗斯臺德酸作溶劑，以使這些酸相對于化合物III過量10-100倍摩爾。
向該反應(yīng)混合物中加化合物III、IV和V的順序一般是不嚴(yán)格的，而且可按需選擇。該布朗斯臺德酸或路易斯酸可首先被加入反應(yīng)器中，或加在已首先加于此反應(yīng)器中的反應(yīng)物III、IV和V中。
優(yōu)選使用的布朗斯臺德酸是那些pKa小于或等于4的布朗斯臺德酸。pKa是酸強(qiáng)度的量度，而且例如在H.R.Christen的Grudlagen derallgemeinen and anorganischen Chemie，(第7版，第357-365頁，Otto SalleVerlag，法蘭克福1982)或在K.P.C Vollhardt，N.E.Schore的“有機(jī)化學(xué)”(第2版，第1.88-190頁，W.H.Freeman and Company，紐約1994)中已被說明和定義。適宜的布朗斯臺德酸的例子是氫鹵酸，如氫氟酸、氫氯酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、雜多酸，如十二磷鉬酸(H3PMo12O40·nH2O)，十二硅鉬酸(H4SiMo12O40·nH2O)、十二、磷鎢酸(H3PW12O40·nH2O)或十二硅鎢酸(H4SiW12O40·7H2O)，多磷酸，強(qiáng)羧酸和鹵羧酸，如甲酸、三氟乙酸或三氯乙酸，磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸或P-甲苯磺酸，四氟硼酸或高氯酸。這些布朗斯臺德酸與其它的布朗斯臺德酸，包括較弱的即，它們的pKa大于4的布朗斯臺德酸混合使用也是有益的。非常適于本發(fā)明的方法的有，比如硫酸和乙酸的混合物。該布朗斯臺德酸可不稀釋地，用在該反應(yīng)條件下為惰性的溶劑溶解地，或與之混合地使用，該溶劑比如是諸如四氫呋喃、二惡烷、二丁基醚或二甲氧基乙烷之類的醚，鹵化的烴，如四氯甲烷，或脂族的或芳族的烴，如苯。采用非均勻態(tài)的布朗斯臺德酸，如諸如磺化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物、磺化的聚苯乙烯、Nafion樹脂之類的酸性的離子交換樹脂、磺化的碳或沸石，比如諸如ZSM-5或ZSM-10沸石、絲光沸石、β-沸石，或Y-沸石之類的硼碳烷硅酮(Pentasils)沸石，酸性磷酸鋁，或?yàn)榉蔷鶆驊B(tài)的布朗斯臺德酸的浸漬了硫酸、磷酸或雜多酸的二氧化鋯。
在本發(fā)明中用，比如氯化鋁、鈦的鹵化物，如四氯化鈦、鋯的鹵化物，如四氯化鋯、四價(jià)錫的氯化物、有機(jī)錫的鹵化物，如氯化三丁基錫、溴化三丁基錫、碘化三丁基錫，四價(jià)鈦的醇鹽，如四甲醇鈦、四乙醇鈦或四異丙醇鈦、鋅的鹵化物；如氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅，硅的鹵化物，如四氯化硅，硼的鹵化物及其與醇類或醚類的加成配合物，如四氟化硼、三氟化硼的二乙基醚合物、三氟化硼的甲醇配合物、三氯化硼、三溴化硼或稀土金屬的三氟甲磺酸鹽，如三氟甲磺酸鑭或三氟甲磺酸釔的目前常規(guī)用于進(jìn)行有機(jī)反應(yīng)的幾乎全部路易斯酸取代該布朗斯臺德酸或與布朗斯臺德酸混合使用是可能的。該路易斯酸可不稀釋地，用上述的與布朗斯臺德酸共同使用的溶劑中之一中溶解或混合地使用，或與一種或多種布朗斯臺德酸混合地使用。當(dāng)采用布朗斯臺德酸/路易斯酸的混合物時(shí)，用較弱的布朗斯臺德酸，如乙酸或較高級的羧酸，比如三氯化硼/乙酸的混合物也是有益的。
本發(fā)明的工藝在基本上無水的條件下便于進(jìn)行。一般來說，I的產(chǎn)率隨該反應(yīng)混合物中的水含量的升高而降低。然而，當(dāng)水含量為反應(yīng)混合物總重量的3％時(shí)，還未發(fā)現(xiàn)任何對此工藝的結(jié)果不利的后果。當(dāng)使用具有較大的吸收水分子傾向的布朗斯臺德酸，如硫酸或磷酸時(shí)，可容許該反應(yīng)混合物中的較高的水含量而無不利的影響，因?yàn)橥ㄟ^該酸的水合作用將水從該反應(yīng)混合物中去除。比如，在本發(fā)明的工藝中可以用市售濃縮的硫酸或磷酸。
本發(fā)明的工藝一般在-70-130℃，優(yōu)選是-20-30℃，尤其在0-5℃的溫度下，在大氣壓或提高的壓力下，優(yōu)選是在該反應(yīng)系統(tǒng)的自身壓力下進(jìn)行。
本發(fā)明的工藝可間歇地，如在被攪動(dòng)的容器中進(jìn)行，或連續(xù)地，如在串連的被攪動(dòng)的容器中或管狀反應(yīng)器中進(jìn)行。
該反應(yīng)混合物通過與水，冰或冰水的水解作用在-20-40℃時(shí)被方便地操作。任何適宜的堿可用來中和過量的酸?？扇苡谒?，或部分溶于水的有機(jī)堿，如較低級的脂族胺，吡啶，哌啶，或無機(jī)堿，如氨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等是有益的。在低于5℃的溫度下，用濃度為0.5-40％的堿金屬氫氧化物水溶液是特別優(yōu)選的。
產(chǎn)物I可用常規(guī)技術(shù)，如沉降、過濾、離心分離或相分離方法分離，特別是通過用與水不混容的，或在水中只有有限溶解度的溶劑，在存有鹽時(shí)萃取而分離。用與水不混容的溶劑，如甲基叔丁基醚或乙酸乙酯連續(xù)萃取是尤為優(yōu)選的。但也可采用任何其它的在水中只有有限溶解度的，而產(chǎn)物I在其中有適宜溶解度的溶劑。
產(chǎn)物I可通過從有機(jī)溶劑，水或水和/或有機(jī)溶劑的混合物中重結(jié)晶，或通過蒸餾而被提純。
本發(fā)明通式I的2-氨基甲?；臍溥拎?，尤其是式II的2-叔丁基氨基羰基-1，4，5，6-四氫吡嗪的優(yōu)點(diǎn)是它們可直接用低成本原料獲得。另外，用化合物I作制備適宜的通式VII的2-氨基甲?；哙旱难苌锏脑峡s短了制備這些哌嗪衍生物VII的合成途徑，因而通過幾個(gè)步驟也縮短了含這些作為結(jié)構(gòu)組成部分的哌嗪衍生物的，并公開于EP-A541 168中的HIV蛋白酶抑制劑，特別是式VI的制劑L-735,524的合成途徑，從而降低了它們的制造成本。因此，在本發(fā)明的式I的中間產(chǎn)物中，為了獲得所需的通式VII的2-氨基甲酰基-哌嗪衍生物，則只需使該四氫吡嗪環(huán)中的雙鍵氫化。因而通式VII的哌嗪衍生物可用低成本而易得的原料，以總計(jì)僅三個(gè)合成步驟獲得，所述步驟包括這里的制備式III的2-氰基-1，4，5，6-四氫吡嗪。
將2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氫吡嗪I催化氫化成式VII的2-氨基甲?；哙貉苌锟梢猿Ｒ?guī)方法，用多相或單相催化劑進(jìn)行。
可用的多相氫化催化劑原則上是所有的適于使C-C雙鍵氫化的氫化催化劑。含有至少一種選自元素周期表的VIII族的元素的市售氫化催化劑，如被載帶的鉑、銠或鈀催化劑，或阮內(nèi)鎳，特別是載于活性碳上的銠的、載于三氧化二鋁上的銠的、載于活性碳上的鈀或鉑的、載于硫酸鋇上的鈀的，或載于石墨上鈀或鉑的催化劑或二氧化鉑催化劑都是優(yōu)選的。若需要，該2-氨基甲?；臍溥拎篒中的雙鍵的氫化可在存有旋光活性的羧酸或磺酸，比如，蘋果酸，扁桃酸、或樟腦磺酸時(shí)進(jìn)行，這種氫化在原地產(chǎn)生了帶有所得的2-氨基哌嗪衍生物VII的外消旋物的，這些酸的相應(yīng)的非對映結(jié)構(gòu)的鹽，接著可例如通過分級結(jié)晶和消除以這種方式分離的鹽中的酸而使其被分級成相應(yīng)的對映結(jié)構(gòu)的2-氨基甲酰基哌嗪衍生物VII。
上述的適于使2-氨基甲酰基吡嗪的C-C雙鍵氫化的被載帶的催化劑一般含有以該催化劑總重量為基準(zhǔn)的0.1-10％(重量)，優(yōu)選是0.5-8％(重量)的適當(dāng)?shù)你K金屬，而若買不到這些催化劑時(shí)，可通過用鉑金屬化合物浸漬適當(dāng)?shù)妮d體用常規(guī)方法制成。
用含有元素周期表的VIII族元素的，而且在其中該元素與相同或不同的配位體，優(yōu)選是羧基和/或磷配位體相配合的市售催化劑作單相氫化催化劑也是可能的。這些單相催化劑的例子是化合物Rh(PPh3)3Cl、HRuCl(PPh3)、HRuCl(CO)(己基二苯基膦)3、RuH2(CO)(PPh3)3或RuH2(PPh3)3，其中的PPh3指的是三苯基膦。當(dāng)然，用共它的膦配位體，如三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三異丙基膦、三丁基膦、三辛基膦、三癸基膦、三環(huán)戊基膦、三環(huán)己基膦、三甲苯基膦、環(huán)己基二苯基膦、四苯基二膦基甲烷、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、四甲基二膦基甲烷、四乙基二膦基甲烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、四-t-丁基-二膦基甲烷、1，2-雙(二甲基膦基)乙烷，1，2-雙(二乙基膦基)乙烷，1，2-雙(二丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二異丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丁基膦基)乙烷、1，2-雙(二-t-丁基膦基)乙烷、1，2-雙(二環(huán)己基膦基)乙烷，及EP-A279 018、EP-A311 619、WO 90/06 81O和EP-A 71 281中所述的雙膦配位體替代三苯基膦也是可能的。除上述專利申請中所述的方法外，可用常規(guī)方法，如在Houben-weyl的Methoden der OrganischenChemie(卷XII/1，第4版，第17-65頁及第182-186頁)，Thieme，Stuttgart，1963和卷E1，第4版，第106-199頁)Thieme，Stugttgart，1982)中所述方法制備烷基膦和芳基膦配位體。
當(dāng)采用這些類型的單相催化劑時(shí)，該氫化照例導(dǎo)致了相關(guān)的2-氨基甲?；哙篤II的外消旋物，它可以所述的方式，即用旋光的羧酸或磺酸，被解析成(resolved into)其對映體。
為將2-氨基甲?；臍溥拎篒的C-C雙鍵氫化而采用旋光的單相催化劑也是可能的和有益的，該催化劑是可以將化合物I對映選擇地氫化成有所需構(gòu)型的相應(yīng)的2-氨基甲?；哙篤II的。
為此所用的市售的催化劑是帶有適用于對映選擇氫化化合物I的C-C雙鍵的旋光膦配位體的各種含銠，釕，鈀，或鉑的單相催化劑，比如是旋光的銠、釕、鈀或鉑與手性膦配位體4，5-雙(二苯基膦基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷(DIOP)，2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)或雙(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)形成的配合物。
單相催化劑的用量一般為每摩爾欲被氫化的2-氨基甲酰基四氫吡嗪I用0.0001-0.1摩爾的催化劑。當(dāng)然用更多或更少的單相催化劑也是可能的，結(jié)果是縮短或延長氫化時(shí)間。
化合物I的C-C雙鍵的氫化可連續(xù)地或分批地進(jìn)行。當(dāng)使用多相氫化催化劑時(shí)，該氫化可分批進(jìn)行，如在一攪動(dòng)容器中，用懸浮于該反應(yīng)介質(zhì)中的多相催化劑進(jìn)行，或在一可使該氫化催化劑以懸浮態(tài)存在，或優(yōu)選以固定床的形態(tài)存在的循環(huán)反應(yīng)器中進(jìn)行。當(dāng)此氫化連續(xù)進(jìn)行時(shí)，它可在比如串聯(lián)的攪動(dòng)容器，循環(huán)反應(yīng)器或管狀反應(yīng)器中進(jìn)行，而該多相催化劑也可以懸浮態(tài)存在，或在使用循環(huán)的或管狀反應(yīng)器時(shí)，以固定床的形態(tài)存在。當(dāng)采用該多相催化劑的固定床形態(tài)時(shí)，可與液相工藝和用噴啉工藝進(jìn)行此氫化。用單相催化劑的2-氨基甲?；臍溥拎篒的C-C雙鍵氫化可在攪動(dòng)容器或管狀反應(yīng)器中分批地或連續(xù)地進(jìn)行。
在存在有于所用的氫化條件下為惰性的溶劑時(shí)進(jìn)行將化合物I氫化成相應(yīng)的化合物VII是有益的，該溶劑比如是水，脂族或芳族的烴、醚如二乙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二惡烷，或醇類如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
氫化條件的選擇要僅使2-氨基甲?；臍溥拎篒中的C-C雙鍵被氫化，而避免副反應(yīng)。該氫化一般在0-200℃，優(yōu)選是10-100℃，尤其是20-80℃的溫度下，在0.1-200，優(yōu)選是0.5-100，尤其是1-5巴的壓力下進(jìn)行。通過預(yù)先的簡單試驗(yàn)確定所用的特定的催化劑的最優(yōu)氫化條件是可取的。
可用常規(guī)的收集方法，如結(jié)晶或蒸餾將2-氨基甲酰基哌嗪與自該氫化過程的排出物中分離。所得的2-氨基甲酰基哌嗪VII可按常規(guī)方法，比如EP-A 541168或Tetrahedron Lett.35(1994)673中所述方法合成公開于EP-A 541168的HIV蛋白酶抑制劑，尤其是式VI的L-735，524。
實(shí)施例1制備2-(叔丁基氨基羰基)-1，4，5，6-四氫吡嗪II將96g甲磺酸在氮?dú)夥障录佑谠O(shè)有溫度計(jì)、回流冷凝器及攪拌器的250ml的四頸燒瓶中。在冷至20-23℃的同時(shí)，分批加入10.9g(0.1摩爾)的2-氰基-1，4，5，6-四氫吡嗪III。然后，在45分鐘的過程中，同樣在20-23℃的溫度下，滴加14.8g(0.2摩爾)叔丁醇。然后于室溫下將此混合物攪動(dòng)3小時(shí)。通過隨攪拌將其緩慢地倒入600g冰和100g50％(重量)的氫氧化鈉水溶液中，接著攪動(dòng)2.5小時(shí)而將其進(jìn)行處理。用300g甲基叔丁基醚將所得水相連續(xù)蘋取過夜。在將此甲基叔丁基醚相冷至5℃時(shí)得到了黃色的鹽的產(chǎn)物。在氮?dú)夥障逻^濾和減壓下干燥后得到6.9g結(jié)晶產(chǎn)物。2-(叔丁基氨基羰基)-1，4，5，6-四氫吡嗪II的表征氣相色譜柱50m OV 1701，1μ膜厚，溫度程序50-260℃，10℃/分，停留時(shí)間30.3分。質(zhì)譜m/e183(55％)分子峰，127(60％)、110(88％)、82(90％)、57(45％)、41(43％)、28(100％)。1H-NMR
1.38 ppm Ha(9H)3.02 ppm Hb(2H)3.18 ppm Hc(2H)6.36 ppm Hd(1H)6.98 ppm He(1H)13C-NMR 166.7 ppm C＝O127.0 ppm CH111.2 ppm Cquart.
50.1 ppm Cquart.
42.2 ppm CH241.7 ppm CH229.2 ppm CH3實(shí)施例2氫化
在50℃和1巴的氫壓力下，用2g載于活性碳上的鈀催化劑于200ml甲醇中使10g化合物II氫化，該催化劑的鈀含量為該催化劑總重量的5％。用氣相色譜法分析經(jīng)過過濾去除了催化劑而得到的溶液，測得以下的產(chǎn)物成份87％的化合物VIII4％的原料II
殘留物少量未鑒別的物質(zhì)及未回收的雜質(zhì)。
％數(shù)據(jù)為面積百分?jǐn)?shù)通過聯(lián)合的GC/MS和與按Tetrahedron Lett.35(1994)673的方法制成的VIII的試樣比較停留時(shí)間鑒定在該實(shí)施例中所得的產(chǎn)物VIII。
權(quán)利要求
1.式I的2-氨基甲?；?1，4，5，6-四氫吡嗪
其中R1，R2和R3是相同或不同的，而且每個(gè)為直鏈或支鏈的C1-C8的烷基，C5-C6的環(huán)烷基、C6-C7的亞甲基環(huán)烷基、C6-C9的芳基或C7-C12的芳烷基，或其中的R1和R2被連在一起并與環(huán)外的非羰基碳原子C1構(gòu)成5-6節(jié)的環(huán)脂族的環(huán)，而R3有上述含義，或其中的R3為氫，而R1和R2是相同或不同的，并具有上述含義。
2.權(quán)利要求1中所要求的式II的2-叔丁基羰基-1，4，5，6-四氫吡嗪
3.制備權(quán)利要求1的式I的2-氨基甲?；?1，4，5，6-四氫吡嗪的方法，它包括使式III的1，4，5，6-四氫-2-氰基哌嗪
與在存有布朗斯臺德酸、路易斯酸或布朗斯臺德酸和路易斯酸的混合物時(shí)及在-70℃-130℃的溫度下構(gòu)成一種中間產(chǎn)物碳陽離子的，并具有式IV或V的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R1，R2和R3有權(quán)利要求1中所述的含義，R5是氫、直鏈或支鏈的C1-C7的烷基、C5-C6的環(huán)烷基、C6-C10的芳基或C7-C11的芳烷基，而Z是可在所述的布朗斯臺德酸和/或路易斯酸的條件下被去除的離去基團(tuán)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中使式III的2-氰基四氫吡嗪與其中的Z是OH、OR4、OOC-R4、Cl、Br或I，而R4是直鏈或支鏈的C1-C20的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、C6-C10的芳基或C7-C12的芳烷基，而R1，R2和R3有權(quán)利要求1中所述含義的式IV的化合物反應(yīng)。
5.權(quán)利要求3和4的方法，其中用pka小于或等于4的布朗斯臺德酸用作布朗斯臺德酸。
6.權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的方法，其中用甲磺酸作布朗斯臺德酸。
7.權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的方法，其中用三氟乙酸作布朗斯臺德酸。
8.權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)的方法，其中用叔丁醇作化合物IV。
9.權(quán)利要求3和7的方法，其中用異丁烯作化合物V。
10.制備含有2-氨基甲?；?1，4-哌嗪二基結(jié)構(gòu)單元的HIV蛋白酶抑制劑的方法，它包括使權(quán)利要求1中所要求的式I的2-氨基甲?；?1，4，5，6-四氫吡嗪氫化
其中的R1、R2和R3有于權(quán)利要求1中所述的含義，而得到相應(yīng)的式VII的2-氨基甲?；哙?，
其中R1，R2和R3有上述的含義，或其對映體，然后用所得的式VII的2-氨基甲酰基哌嗪以常規(guī)方法合成所述的HIV蛋白酶抑制劑，所述的氫化是在存有多相氫化催化劑或能均勻地溶于反應(yīng)介質(zhì)中的氫化催化劑和氫時(shí)進(jìn)行的。
11.權(quán)利要求10的方法，其中將式II的2-叔丁基氨基羰基-1，4，5，6-四氫吡嗪
用于合成式VI的HIV蛋白酶抑制劑
全文摘要
通式Ⅰ的2－氨基甲?；?,4,5,6－四氫吡嗪,其中R
文檔編號C07D241/06GK1170408SQ95196942
公開日1998年1月14日 申請日期1995年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日
發(fā)明者C·卡恩德茲亞, M·亨寧格森, S·多伊 申請人:巴斯福股份公司