專利名稱：：異噻唑衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以2-(烷硫基)苯甲醛肟類作為原料的1，2-苯并異噻唑類及3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的新的制造方法。進(jìn)而，涉及以由本發(fā)明得到的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類作為原料的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類的制造方法。1-(1，2-苯并異噻唑3-基)哌嗪類是作為中樞神經(jīng)疾病治療劑(抗精神病藥)和作為神經(jīng)緩解劑或制造它所必需的中間原料的有用化合物。
背景技術(shù)：
：以往，作為1，2-苯并異噻唑類及3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的制造方法，已知可舉出如下方法(A)Ann.Chim.(Rome)53(5)，577-87(1963)(無收率記載)(B)Synthesis(1)，58-60(1978)(收率Y＝71％)(C)德國專利公開3530089(1986)(收率Y＝77％)(D)日特開昭63-83085號公報(收率Y＝53％)可是，這些制造方法，有如下缺點。(A)及(B)的方法，是1，2-苯并異噻唑的制造方法的例子，但關(guān)于作為原料使用的2-取代苯甲醛肟，在工業(yè)上有利的制造方法并沒有記載，詳細(xì)情況不明。另外，收率也不高。(C)及(D)的方法，是3-氯-1，2-苯并異噻唑的制造方法的例子。(C)的方法，作為原料使用的1，2-苯并異噻唑-3-酮價錢高，而收率不高。(D)的方法，由于以價高的鄰巰基苯甲酸作為初始原料，收率也低，所以難說是工業(yè)上有利的方法。這樣，通過公知的任何方法，在工業(yè)上有利地制造1，2-苯并異噻唑類及3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類，都是困難的。發(fā)明的公開本發(fā)明者們，鑒于上述狀況，進(jìn)行了銳意研究，提供了在工業(yè)上有利而且不使用價高的原料，簡易、經(jīng)濟(jì)有利地制造1，2-苯并異噻唑類及3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的方法。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使鹵化合物與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，可得到用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類。(式中，R1表示碳數(shù)1～4的烷基、R2表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者鹵原子)。進(jìn)而，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，通過用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類和鹵化劑反應(yīng)，可得到用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類。(式中，X表示氯原子或溴原子、R2表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者鹵原子)。而且，發(fā)現(xiàn)連續(xù)進(jìn)行上述的2個反應(yīng)，用于2-(烷硫基)苯甲醛肟類的環(huán)化反應(yīng)的鹵化合物即使殘留在系統(tǒng)內(nèi)，對于以下的鹵化工序也沒有特別的影響，所以可在同一反應(yīng)器中進(jìn)行上述2個反應(yīng)，即在一個反應(yīng)器中，可從用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類，得到用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類。進(jìn)而，通過用本發(fā)明制造方法得到的用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類和用通式(IV)表示的哌嗪類反應(yīng)，可得到用通式(V)表示的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類，而完成本發(fā)明。(式中，X表示氯原子或溴原子、R2表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者鹵原子，R3表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的取代亞烷基)。即，本發(fā)明的要點是涉及(1)用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類的制造方法，其特征在于使鹵化合物與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用。(2)上述(1)所述的制造方法，其中，鹵化合物是亞硫酰氯。(3)上述(1)所述的制造方法，其中，鹵化合物是氯氧化磷。(4)上述(1)～(3)中任何一項所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟。(5)用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的制造方法，其特征在于用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類和鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)。(6)上述(5)所述的制造方法，其中，鹵化劑是氯或溴。(7)上述(5)所述的制造方法，其中，鹵化劑是磺酰氯。(8)上述(5)～(7)中任何一項所述的制造方法，其中，用通式(II)表示的化合物是1，2-苯并異噻唑。(9)用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的制造方法，其特征在于鹵化合物與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類，得到的該1，2-苯并異噻唑類與鹵化劑反應(yīng)。(10)上述(9)所述的制造方法，其中，鹵化合物是亞硫酰氯。(11)上述(9)所述的制造方法，其中，鹵化合物是氯氧化磷。(12)上述(9)所述的制造方法，其中，鹵化劑是氯或溴。(13)上述(9)所述的制造方法，其中，鹵化劑是磺酰氯。(14)上述(9)～(13)中任何一項所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟類，以及(15)用通式(V)表示的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類的制造方法，其特征在于鹵化合物與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并并噻唑類，接著，使鹵化劑與得到的該1，2-苯并異噻唑類反應(yīng)，得到用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類，進(jìn)而，使該3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類與用通式(IV)表示的哌嗪類反應(yīng)。實施本發(fā)明的最佳方案以下，對于本發(fā)明，加以詳細(xì)地說明。本發(fā)明的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的制造方法中，作為原料使用的2-(烷硫基)苯甲醛肟類可通過對應(yīng)的2-(烷硫基)苯并異噻唑和羥胺反應(yīng)而容易得到的。因此，本發(fā)明的特征在于可通過將鹵化合物作為環(huán)化劑與工業(yè)上可容易得到的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，選擇性優(yōu)良地進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，制成1，2-苯并異噻唑、另外，可通過1，2-苯并異噻唑類與鹵化劑反應(yīng)，不使用高價原料，可高收率地得到3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類、而且在一個反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)進(jìn)行這2個反應(yīng)，可從2-(烷硫基)苯甲醛肟類，收率極高，且容易地得到3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類。進(jìn)而，通過由本發(fā)明得到的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類與哌嗪類反應(yīng)，可制造1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類。上述通式(I)中的R1表示碳數(shù)1～4的烷基。作為用R1表示的烷基，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。這些之中，作為R1的優(yōu)選例子，可舉出甲基、乙基、正丙基、叔丁基。另外，通式(I)、(II)、(III)及(V)中的R2，具體地，表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或者鹵原子。用R2表示的烷基的例子，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。作為用R2表示的烷氧基的例子，可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。用R2表示的羧基的酯的例子，可舉出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等。作為用R2表示的鹵原子，可舉出氯原子、溴原子等。這些之中，作為R2的優(yōu)選例子，可舉出氫原子、氯原子、硝基。作為本發(fā)明所用的，用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類的具體例子，例如，可舉出如下例子。2-(甲硫基)苯甲醛肟、2-(乙硫基)苯甲醛肟、2-(正丙硫基)苯甲醛肟、2-(叔丁硫基)苯甲醛肟、5-甲基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、5-丁基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、2-甲硫基-3-硝基苯甲醛肟、4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛肟、4-羧基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苯甲醛肟。這些之中，從容易得到等方面看，優(yōu)選的可使用2-(甲硫基)苯甲醛肟、2-(乙硫基)苯甲醛肟、2-(正丁硫基)苯甲醛肟、2-(叔丁硫基)苯甲醛肟。作為用于從本發(fā)明的2-(烷硫基)苯甲醛肟類得到1，2-苯并異噻唑類的工序的鹵化合物，可舉出亞硫酰氯、氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、磺酰氯、磺酰溴等，但是從反應(yīng)選擇性看，優(yōu)選的使用亞硫酰氯或氯氧化磷。鹵化合物使用量，以2-(烷硫基)苯甲醛肟為基礎(chǔ)計，通常，為0.8～3.0倍摩爾，優(yōu)選的是1.0～2.0倍范圍。鹵化合物的使用量不足0.8倍摩爾時，未反應(yīng)的2-(烷硫基)苯甲醛肟變多，另一方面，超過3.0倍摩爾后，也得不到相應(yīng)的效果，在經(jīng)濟(jì)上是不利的。作為使鹵化合物作用，得到1，2-苯并異噻唑類工序使用的反應(yīng)溶劑，只要對于反應(yīng)是惰性溶劑，則沒有特別限制。例如，可舉出正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等的烴類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等的鹵化烴類等。其中，優(yōu)選的是使用一氯苯、甲苯。溶劑的使用量，對于2-(烷硫基)苯甲醛肟為基礎(chǔ)計，通常是1～30倍(重量)。反應(yīng)溫度，通常在-30～50℃范圍，優(yōu)選的是-20～10℃范圍。若反應(yīng)溫度超過50℃，副反應(yīng)成了問題，另一方面，若不足-30℃，由于在實用上反應(yīng)速度過慢，所以不好。反應(yīng)時間因反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑種類而異，不能一概而言，但通常為1～40小時的范圍。從這樣得到的反應(yīng)混合物，分離精制作為目的化合物的1，2-苯并異噻唑類的方法，可通過常規(guī)方法，直接晶析，或萃取后重結(jié)晶，但對這些沒有特別限制。另外，為了不分離精制本發(fā)明中得到的1，2-苯并異噻唑，而在一個反應(yīng)器中制造通式(III)的化合物，也可直接按照如下工序進(jìn)行。作為這樣得到的，目的化合物的，用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類的具體例子，如下所示。1，2-苯并異噻唑、5-甲基-1，2-苯并異噻唑、5-丁基-1，2-苯并異噻唑、6-甲氧基-1，2-苯并異噻唑、7-硝基-1，2-苯并異噻唑、6-氯-1，2-苯并異噻唑、6-羧基-1，2-苯并異噻唑、6-甲氧羰基-1，2-苯并異噻唑。用于從本發(fā)明的1，2-苯并異噻唑類，得到3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類工序的鹵化劑，可以使用氯、溴、磺酰氯、磺酰溴、氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷等。其使用量，對于1，2-苯并異噻唑為基礎(chǔ)計，通常是0.8～3.0倍摩爾，優(yōu)選的是1.0～2.0倍摩爾范圍。鹵化劑的使用量不足0.8倍摩爾時，未反應(yīng)的1，2-苯并異噻唑類變多，另一方面，超過3.0倍摩爾使用，也得不到相應(yīng)的效果，在經(jīng)濟(jì)上不利。用于使鹵化劑反應(yīng)，得到3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類工序的反應(yīng)溶劑，只要對于反應(yīng)是惰性溶劑，沒有特別限制。例如，可舉出正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等的鹵化烴類等。溶劑的使用量，對于1，2-苯并異噻唑為基礎(chǔ)計，通常是1～30倍(重量)。另外，也可直接使用得到1，2-苯并異噻唑類工序中的反應(yīng)溶劑。反應(yīng)溫度，通常是30～150℃、優(yōu)選的是50～100℃范圍。若反應(yīng)溫度超過150℃，副反應(yīng)成了問題，另一方面，若不足30℃，實用上反應(yīng)速度過慢，不好。反應(yīng)時間，因反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑種類不同而異，不能一概而言，但通常是1～30小時的范圍。從這樣得到的反應(yīng)混合物中，分離精制作為目的化合物的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的方法，可通過常規(guī)方法，直接晶析，或蒸出溶劑后減壓蒸餾、或萃取、重結(jié)晶等方法進(jìn)行，但對此沒有限制。另外，為了不分離精制在本發(fā)明中得到的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類，而在一個反應(yīng)器中制造通式(V)的化合物，也可直接進(jìn)入下一個工序。作為這樣得到的目的化合物，用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的具體例子，如下所示。3-氯-1，2-苯并異噻唑、3-溴-1，2-苯并異噻唑、3-氯-5-甲基-1，2-苯并異噻唑、5-丁基-3-氯-1，2-苯并異噻唑、3-氯-6-甲氧基-1，2-苯并異噻唑、3-氯-7-硝基-1，2-苯并異噻唑、3，6-二氯-1，2-苯并異噻唑、6-羧基-3-氯-1，2-苯并異噻唑、3-氯-6-甲氧羰基-1，2-苯并異噻唑。將3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類和用通式(IV)表示的哌嗪類進(jìn)行反應(yīng)，制造用通式(V)表示的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類的方法是公知的。但是，通過本發(fā)明方法，使鹵化合物，與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，變成用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類，再使鹵化劑與其作用，變成用通式(III)表示的化合物，再使用通式(IV)表示的哌嗪類與其作用，得到用通式(V)表示的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類的方法，由于是用一個反應(yīng)器，從容易得到的原料，進(jìn)行一系列反應(yīng)，得到目的化合物的方法，所以，與以往方法相比較，在工業(yè)上是有利的。通式(IV)、(V)中的R3表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的取代亞烷基。用R3表示的烷基，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)己基等。作為用R3表示的碳數(shù)1～6的取代亞烷基，可舉出亞胺基亞丁基(imidobutylene)、酰胺基亞丁基(amidobutylene)、(5-吲哚)亞乙基等。另外，作為用通式(V)表示的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類的具體例子，如下所示。1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪、1-(5-甲基-1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪、1-(6-甲氧基-1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪、3-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑、3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑、3-(4-環(huán)己基-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑、N-〔4-{4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基}丁基〕環(huán)己烷-1，2-二羧基亞胺基、5-〔2-{4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基}乙基〕6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。以下，用實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的任何限制。實施例11，2-苯并異噻唑的合成在裝有攪拌機(jī)、溫度計、冷卻器的300ml四口燒瓶中，預(yù)先加入100g的一氯苯，在氮氣氛下，加入2-(甲硫基)苯甲醛肟33.4g(0.2摩爾)。在攪拌下，在-10～-15℃下，滴入亞硫酰氯25.2g(0.21摩爾)，在相同溫度下，反應(yīng)1小時。反應(yīng)終了后，將反應(yīng)液升溫到室溫，蒸出溶劑后，進(jìn)行減壓蒸餾，得到1，2-苯并異噻唑(沸點115～116℃/15mmHg、熔點39-40℃)26.2g。相對于2-(甲硫基)苯甲醛肟的收率為97％。實施例2～61，2-苯并異噻唑類的合成除了將原料改為表1所示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類之外，其他與實施例1相同，得到相應(yīng)的1，2-苯并異噻唑類。對于各個原料的收率如表1所示。另外，分離方法是根據(jù)1，2-苯并異噻唑的物性，通過直接晶析、或萃取后重結(jié)晶等而進(jìn)行的。表1</tables>*相對于2-(烷硫基)苯甲醛肟類的1，2-苯并異噻唑類的收率實施例7除了將在實施例1中添加亞硫酰氯，改成添加氯氧化磷32.2g(0.21摩爾)之外，其他與實施例1相同，得到1，2-苯并異噻唑20.3g，相對于2-(甲硫基)苯甲醛肟的收率為75％。實施例83-氯-1，2-苯并異噻唑類的合成在裝有攪拌機(jī)、溫度計、冷卻器的300ml四口燒瓶中，預(yù)先加入一氯苯100g，在氮氣氛下，添加1，2-苯并異噻唑27.0g(0.2摩爾)。在攪拌下，在70～80℃下滴入磺酰氯32.4g(0.22摩爾)，在相同溫度下，反應(yīng)1小時。反應(yīng)終了后，蒸出溶劑，減壓蒸餾，得到3-氯-1，2-苯并異噻唑(沸點116～118℃/5mmHg、熔點38-40℃)32.5g。相對于1，2-苯并異噻唑的收率是96％。實施例9-123-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的合成除了將原料及鹵化劑，改變成表2所示的1，2-苯并異噻唑類、鹵化劑之外，其他與實施例8相同地，得到相應(yīng)的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類。對于各個原料的收率，如表2所示。另外，分離方法，是根據(jù)3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的物性，通過直接晶析、或萃取后重結(jié)晶等進(jìn)行的。表2</tables>*相對于1，2-苯并異噻唑類的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的收率實施例133-氯-1，2-苯并異噻唑的合成(用一個反應(yīng)器的反應(yīng))在裝有攪拌機(jī)、溫度計、冷卻器的300ml四口燒瓶中，預(yù)先加入一氯苯100g，在氮氣氛下，添加2-(甲硫基)苯甲醛肟33.4g(0.2摩爾)。在攪拌下，在-10～-15℃下，滴入亞硫酰氯25.2g(0.21摩爾)，在相同溫度下，反應(yīng)1小時。反應(yīng)終了后，在含有1，2-苯并異噻唑的該反應(yīng)液中，在攪拌下，70～80℃下，繼續(xù)通入氯15.6g(0.22摩爾)，在該溫度下，反應(yīng)1小時。反應(yīng)終了后，蒸出溶劑后，減壓蒸餾，得到3-氯-1，2-苯并異噻唑32.6g。相對于2-(甲硫基)苯甲醛肟的收率為96％。實施例141-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪的合成(用一個反應(yīng)器的反應(yīng))在裝有攪拌機(jī)、溫度計、冷卻器的300ml四口燒瓶中，預(yù)先加入一氯苯100g，在氮氣氛下，添加2-(甲硫基)苯甲醛肟33.4g(0.2摩爾)。在攪拌下，在-10～15℃下，滴入亞硫酰氯25.2g(0.21摩爾)，在該溫度下，反應(yīng)1小時。反應(yīng)終了后，在含有1，2-苯并異噻唑的該反應(yīng)液中，在攪拌下，70～80℃下，繼續(xù)通入氯15.6g(0.22摩爾)，在該溫度下，反應(yīng)1小時。反應(yīng)終了后，蒸出溶劑，得到3-氯-1，2-苯并異噻唑33.1g。接著，在氮氣氛下，添加哌嗪49.0g(0.57摩爾)，升溫到100℃后，在該溫度下，反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液添加到100g水中后，過濾析出物，干燥，得到1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪的粗結(jié)晶32.3g。通過從甲苯中，將該粗結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪的純結(jié)晶26.3g。相對于2-(甲硫基)苯甲醛肟的收率為60％。產(chǎn)業(yè)上的可利用性采用本發(fā)明的制造方法，可用比以往方法少的工序，而且不使用高價的原料，簡單的工藝就可以高收率地制造出作為精神病藥等醫(yī)藥中間體有用的1，2-苯并異噻唑類及3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類，以及由它們得到的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類。權(quán)利要求1.用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類的制造方法，其特征在于使鹵化合物與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，(式中，R1表示碳數(shù)1～4的烷基、R2表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者鹵原子)。(式中，R2表示與通式(I)中的R2相同定義)2.權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，鹵化合物是亞硫酰氯。3.權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，鹵化合物是氯氧化磷。4.權(quán)利要求1～3中任何一項所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟。5.用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的制造方法，其特征在于使通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類與鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)，(式中，R2表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者鹵原子)。(式中，X表示氯原子或溴原子，R2表示與通式(II)中的R2相同的定義)。6.權(quán)利要求5所述的制造方法，其中，鹵化劑是氯或溴。7.權(quán)利要求5所述的制造方法，其中，鹵化劑是磺酰氯。8.權(quán)利要求5～7中任何一項所述的制造方法，其中，用通式(II)表示的化合物是1，2-苯并異噻唑。9.用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類的制造方法，其特征在于使鹵化合物與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類，使得到的該1，2-苯并異噻唑類與鹵化劑反應(yīng)，(式中，R1表示碳數(shù)1～4的烷基、R2表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者鹵原子)。(式中，R2表示與通式(I)中的R2相同的定義)(式中，X表示氯原子或溴原子，R2表示與通式(II)中的R2相同定義)。10.權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，鹵化合物是亞硫酰氯。11.權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，鹵化合物是氯氧化磷。12.權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，鹵化劑是氯或溴。13.權(quán)利要求9所述的制造方法，其中，鹵化劑是磺酰氯。14.權(quán)利要求9～13中任何一項所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟。15.用通式(V)表示的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類的制造方法，其特征在于使鹵化合物與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類，接著，使鹵化劑與得到的該1，2-苯并異噻唑類反應(yīng)，得到用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類，進(jìn)而，使該3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類與用通式(IV)表示的哌嗪類反應(yīng)，(式中，R1表示碳數(shù)1～4的烷基、R2表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者鹵原子)。(式中，R2表示與通式(I)中的R2相同定義)(式中，X表示氯原子或溴原子，R2表示與通式(I)中的R2相同的定義)。(式中，R3表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的取代亞烷基)。(式中，R2表示與通式(I)中的R2相同定義，R3表示與通式(IV)中的R3相同定義)。全文摘要1,2－苯并異噻唑類的制造方法,其特征在于使鹵化合物與2－(烷硫基)苯甲醛肟類作用,用3－鹵代－1,2－苯并異噻唑類的制造方法,其特征在于使1,2－苯并異噻唑類與鹵代劑進(jìn)行反應(yīng),以及1－(1,2－苯并異噻唑－3－基)哌嗪類的制造方法,其特征在于使哌嗪類與這樣得到的3－鹵代－1,2－苯并異噻唑類反應(yīng)。采用本發(fā)明的制造方法,可用比以往方法少的工序,而且不使用高價的原料,用簡單的工藝就可以高收率地制造出作為精神病藥等醫(yī)藥中間體有用的1,2－苯并異噻唑類及3－鹵代－1,2－苯并異噻唑類,以及由它們得到的1－(1,2－苯并異噻唑－3－基)哌嗪類。文檔編號C07D275/04GK1174551SQ9519748公開日1998年2月25日申請日期1995年12月4日優(yōu)先權(quán)日1994年12月8日發(fā)明者加賀野宏和,五田博,山本干生,坂上茂樹,東藤美紀(jì)申請人:往友精化株式會社