專利名稱：用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的取代的氮雜環(huán)丁－2－酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的單環(huán)β-內(nèi)酰胺化合物，它們的制備方法，用于它們的制備方法的中間體，含有它們的藥物組合物和它們?cè)谥委?，尤其在治療?dòng)脈粥樣硬化中的用途。
結(jié)合脂蛋白的磷脂酶A2(Lp-PLA2)。酶的序列、其分離和純化方法、分離的編碼酶的核酸、用編碼酶的DNA轉(zhuǎn)化的重組宿主細(xì)胞在專利申請(qǐng)WO95/00649(SmithKline Beecham plc)中被描述。用作酶的抑制劑的建議的治療用途包括動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、心肌梗塞形成、再灌注(reperfusion)損傷和急性和慢性炎癥。稍后的專利申請(qǐng)(WO95/09921，Icos Corporation)和在《(Native》(Tjoelker等人，374卷，1995年4月，549)中相應(yīng)的文章描述了相同的酶，雖然稱其為“血小板活化因子乙?；饷浮?PAF乙酰基水解酶)，并建議它們具有作為調(diào)節(jié)病理炎性活動(dòng)的治療蛋白的可能。
在將低密度脂蛋白(LDL)轉(zhuǎn)化為它的氧化形式過(guò)程中，Lp-PLA2是將卵磷脂轉(zhuǎn)化成溶血卵磷脂的主要原因。酶已知將氧化卵磷脂的sn-2酯水解得到溶血卵磷脂和氧化改性的脂肪酸。Lp-PLA2作用的兩種產(chǎn)物對(duì)溶血卵磷脂，一種氧化LDL的組分是生理活性的，其已知是循環(huán)單核細(xì)胞的潛在的化學(xué)誘引劑。因此，溶血卵磷脂由于是在動(dòng)脈中載有膽固醇酯的細(xì)胞積累的主要原因，因而被認(rèn)為對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化起主要作用。因此，抑制Lp-PLA2酶被預(yù)期停止這些巨噬細(xì)胞富集損傷的產(chǎn)生(通過(guò)抑制溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酯的形成)，因而用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。
氧化改性的LDL的增加的溶血卵磷脂含量也被認(rèn)為是在動(dòng)脈粥樣硬化患者中觀察到的內(nèi)皮機(jī)能障礙的主要原因，Lp-PLA2抑制劑因而被證實(shí)在治療這種癥狀方面是有效的。Lp-PLA2抑制劑還可用于顯示內(nèi)皮機(jī)能障礙的其它疾病，包括糖尿病、高血壓、心絞痛和后局部缺血和再灌注。
Lp-PLA2抑制劑還可一般應(yīng)用于任何包含活性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的癥狀，因?yàn)樗羞@些細(xì)胞類型表達(dá)Lp-PLA2。這些疾病的實(shí)例包括牛皮癬。
Lp-PLA2抑制劑還可一般應(yīng)用于任何包含與Lp-PLA2活性結(jié)合的脂質(zhì)過(guò)氧化作用產(chǎn)生兩種有害產(chǎn)物，溶血卵磷脂和氧化改性脂肪酸的癥狀。這些疾病包括上述疾病動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、腦炎疾病，例如早老性癡呆、心肌梗塞形成、再灌注損傷、膿毒病和急性和慢性炎癥。其它的這類疾病包括各種神經(jīng)精神疾病，例如精神分裂癥(參見精神病理學(xué)通報(bào)，31，159-165，1995)。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一系列用作Lp-PLA2抑制劑的化合物。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物
其中R1和R2可以是相同或不同的，每個(gè)選自氫、鹵素或選擇性地取代的C(1-8)烷基；R5是可被選擇性地取代的芳基或芳基C(1-4)烷基；X是連接基團(tuán)；Y是選擇性地取代的芳基；和n是0，1或2。
式(I)化合物是Lp-PLA2抑制劑，因此被預(yù)期用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和其它上述疾病。
R1和R2的代表性實(shí)例包括氫、溴、甲基和乙基，選擇性地被羥基取代。合適的是，R1和R2均是氫，或R1和R2之一是氫，R1和R2的另一個(gè)是甲基(得到反式-甲基)，優(yōu)選R1和R2均是氫。
在R3中，芳基的代表性實(shí)例包括苯基和萘基。合適的R3是芳基C(1-3)烷基。R3的合適實(shí)例包括苯基、芐基、2-苯基乙基和3-苯基丙基，其中苯環(huán)可選擇性地被多達(dá)三個(gè)取代基取代。顯然選擇性的取代基可位于芳基部分和/或烷基部分(如果存在的話)。R3是選擇性地取代的芐基，優(yōu)選取代基在4-位上。R3中苯基或萘基的合適取代基包括鹵素、羥基、C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基、羧基、C(1-6)烷氧基羰基、C(2-6)鏈烯氧基羰基、羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。R3更優(yōu)選是4-羧基芐基或其相應(yīng)的C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。
n優(yōu)選是1或2，更優(yōu)選是1。
優(yōu)選S(O)nR3是選擇性地取代的芐基亞磺酰基，更優(yōu)選4-羧基芐基亞磺?；蚱湎鄳?yīng)的C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。
X合適的是直接鍵；基團(tuán)X’(CH2)m，其中X’是CO，CONR5，COO，CONR5CO或CONHO，其中R5是氫或C(1-6)烷基，m是0或1-12的整數(shù)；或選擇性地被X’斷裂的C(1-12)亞烷基鏈。X的代表性實(shí)例包括CO(CH2)m，CONH(CH2)m，COO(CH2)m，CONHCO(CH2)m，CONHO(CH2)m和C(1-12)亞烷基。X’優(yōu)選是CO或CONR5，更優(yōu)選CONH。優(yōu)選m是1、2、5、6、7或9，優(yōu)選6。優(yōu)選X是CONH(CH2)6。
Y合適的是苯環(huán)，其選擇性地被多達(dá)三個(gè)其它取代基取代。合適的取代基包括鹵素、羥基、C(1-8)烷基和C(1-8)烷氧基。Y優(yōu)選是被鹵素選擇性地取代的苯基，更優(yōu)選是4-氯或4-氟-苯基，最優(yōu)選4-氟-苯基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然理解，β-內(nèi)酰胺環(huán)的C-4是手性中心，其將導(dǎo)致存在立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括了所有這些立體異構(gòu)體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然理解，在其中n是1的式(I)化合物中，即亞砜化合物，SO基團(tuán)的存在將在分子中引入附加的手性中心，因而導(dǎo)致存在額外的立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這種立體異構(gòu)體。
在式(I)的優(yōu)選化合物中，在C-4和SO部分的相對(duì)構(gòu)型是R，S和S，R，在最優(yōu)選的化合物中，C-4和SO部分的絕對(duì)構(gòu)型分別是R和S。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)‘烷基’和類似術(shù)語(yǔ)，例如‘烷氧基’包括所有直鏈和支鏈異構(gòu)體。其代表性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷基的合適的取代基包括例如鹵素、氰基、偶氮、硝基、羧基、C(1-6)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單或二C(1-6)烷基氨基甲酰基、磺基、氨磺?；?、單或二C(1-6)烷基氨磺酰基、氨基、單或二C(1-6)烷基氨基、酰氨基、脲基、C(1-6)烷氧基羰基氨基、2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基、芳基、雜環(huán)基、羥基、C(1-6)烷氧基、酰氧基、氧基、?；?-噻吩并、C(1-6)烷硫基、C(1-6)烷基亞磺?；?、C(1-6)烷基磺?；㈦炕?、C(1-6)烷氧基亞氨基、肼基、亞肼基、苯并羥肟?；?benzohydroximoyl)、胍基、脒基和亞氨基烷基氨基。
本文中所用，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括，除非特別指出，苯基或芐基任選可被至多5個(gè)，優(yōu)選至多3個(gè)取代基取代。
芳基的合適取代基包括，例如，鹵素、氰基、C(1-6)烷基、C(3-7)環(huán)烷基、C(1-6)烷氧基、鹵素C(1-6)烷基、羥基、氨基、單或二C(1-6)烷基氨基，酰氨基、硝基、羧基、C(1-6)烷氧基羰基、C(2-6)鏈烯氧基羰基、C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基、C(2-6)鏈烯氧基羰基C(1-6)烷基、C(1-6)烷基羰基氧基、羧基C(1-6)烷氧基、C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷氧基、C(2-6)鏈烯氧基羰基C(1-6)烷氧基、C(1-6)烷基羰基氧基、C(1-6)烷硫基、C(1-6)烷基亞磺酰基、C(1-6)烷基磺?；?、氨磺?；?、單和二C(1-6)烷基氨磺?；被柞；魏投﨏(1-6)烷基氨基甲?；碗s環(huán)基。
用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)‘鹵素’和‘鹵代’分別包括氟、氯、溴和碘，和氟代、氯代、溴代和碘代。式(I)的優(yōu)選化合物包括(4R，SS/4S，SR)-N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)-N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)-N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)-4-(苯基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS)-4-(苯基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(3-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲基苯基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-羧基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-異丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-乙氧基羰基芐基)亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-羧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-甲氧基羰基芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]-乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-異丙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-乙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(烯丙氧基羰基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(羧基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；(4R，SS/4S，SR)-4-(芐基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(芐基亞磺酰基)-1-(9-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-芐基-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(9-苯基壬基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-[(6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)己基]-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧基羰基)芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)4-芐基亞磺?；?1-(2-苯乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-羧基芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)。
由于本發(fā)明的化合物，尤其是式(I)化合物將用作藥物組合物，應(yīng)理解它們以基本上純的形式提供，例如至少50％純度，更合適的為至少75％純度，優(yōu)選至少95％純度(％按重量比計(jì)算)。式(I)化合物的不純的制備方法可用于制備用于藥物組合物中的更純的形式。盡管本發(fā)明的中間體化合物的純度不是太關(guān)鍵的，但人們?nèi)菀桌斫?，?duì)于式(I)化合物，基本上純的形式是優(yōu)選的，如果可能，本發(fā)明的化合物以結(jié)晶形式得到。
當(dāng)某些本發(fā)明的某些化合物由有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶的溶劑會(huì)存在于結(jié)晶產(chǎn)物中。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括了這種溶劑化物。同樣，某些本發(fā)明的化合物可由含水溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶，在這種情況下，會(huì)形成水合水。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括化學(xué)當(dāng)量水合物以及含有通過(guò)例如凍干過(guò)程產(chǎn)生的不同量的水的化合物。此外，不同的結(jié)晶條件會(huì)導(dǎo)致形成不同多晶型的結(jié)晶產(chǎn)物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括了式(I)化合物的所有多晶型物。
本發(fā)明的化合物是結(jié)合脂蛋白的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制劑，因此被預(yù)期用于治療，尤其是治療動(dòng)脈粥樣硬化。因而，在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療的式(I)化合物。式(I)化合物是由Lp-PLA2形成溶血卵磷脂的抑制劑，因而，在包含內(nèi)皮機(jī)能障礙的任何疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、心絞痛形成和局部缺血和再灌注后的疾病中具有普遍用途。此外，式(I)化合物可一般應(yīng)用于任何包含與Lp-PLA2活性結(jié)合的脂質(zhì)過(guò)氧化作用的疾病例如除了動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病之外，其它疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、腦炎疾病，例如早老性癡呆、心肌梗塞形成、再灌注損傷、膿毒病和急性和慢性炎癥。其它的這類疾病包括各種神經(jīng)精神疾病，例如精神分裂癥(參見精神病理學(xué)通報(bào)，31，159-165，1995)。
其它用途包括活性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的任何疾病，因?yàn)樗羞@些細(xì)胞類型表達(dá)Lp-PLA2。這些疾病的實(shí)例包括牛皮癬。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了與酶Lp-PLA2有關(guān)的疾病的方法，其包括根據(jù)需要用治療有效量的酶的抑制劑治療患者。這些疾病將與增加的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的含量有關(guān)；與形成溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸；與與Lp-PLA2活性結(jié)合的脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)；或與內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)。
本發(fā)明的化合物還可與抗高脂血或抗動(dòng)脈粥樣化或抗糖尿病或抗心絞痛或消炎或抗高血壓藥結(jié)合治療上述疾病。其實(shí)例包括膽固醇合成抑制劑，例如，statins、抗氧化劑，例如，丙丁酚、胰島素敏化劑、鈣通道拮抗劑和消炎藥，例如NSAIDs。
在治療應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物通常以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物形式給藥。因而，本發(fā)明另一方面提供了一種含有式(I)化合物和可藥用的載體的藥物組合物。
合適的藥物組合物包括適合于口服或胃腸外給藥或用作栓劑的藥物組合物。
在口服給藥時(shí)是活性的式(I)化合物可配制成液體，例如糖漿、懸浮液或乳液體、片劑、膠囊和錠劑。
液體制劑通常由在合適液體載體，例如乙醇、甘油、非水溶劑，例如聚乙二醇、油或水與懸浮劑、防腐劑、香料或著色劑中的化合物或可藥用的鹽的懸浮液或溶液組成。
片劑形式的組合物可采用通常用于制備固體制劑的合適可藥用的載體制備。這種載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可通過(guò)常規(guī)包膠囊方法制備。例如，用標(biāo)準(zhǔn)載體制備含有活性組分的小丸，然后充入硬明膠膠囊；或者用任何合適的可藥用的載體，例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油制備分散液或懸浮液，隨后將分散液或懸浮液充入軟明膠膠囊。
典型的胃腸外組合物由在無(wú)菌含水載體或胃腸外可用的油，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的式(I)化合物的溶液或懸浮液組成。此外，溶液可被凍干，然后在給藥前合適的溶劑重新構(gòu)成溶液。
典型的栓劑制劑含有在以這種方式給藥時(shí)活性的式(I)化合物和粘合和/或潤(rùn)滑劑，例如聚二醇、明膠或椰子脂或其它低熔點(diǎn)植物或合成蠟或脂肪。
組合物優(yōu)選是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。
用于口服給藥的每個(gè)劑量單元含有優(yōu)選1-500mg(對(duì)于胃腸外給藥優(yōu)選含有0.1-25mg)式(I)化合物。
式(I)化合物對(duì)于成人患者的日劑量可以是例如1mg-1000mg，優(yōu)選1mg-500mg的口服劑量，或0.1mg-100mg，優(yōu)選0.1mg-25mg的靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量，化合物可每天給藥1-4次?；衔锖线m的是給藥一個(gè)式中各符號(hào)的定義同上。
即，化合物(I-2)可以通過(guò)脫除化合物(II-2)中的羥基保護(hù)基(P)來(lái)制備。
在該反應(yīng)中，羥基保護(hù)基被脫除，同時(shí)進(jìn)行異構(gòu)化，成為E-異構(gòu)體。因此，不需要單獨(dú)的異構(gòu)化成E-異構(gòu)體的步驟，從而可以以高產(chǎn)率和高純度制得化合物(I-2)。
該反應(yīng)可在與方案1反應(yīng)的條件相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
這樣制得的化合物(I-2)可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)提純。
可用作方案4反應(yīng)原料的化合物(II-2)可優(yōu)選按下述方案5進(jìn)行制備。
方案5
式中各符號(hào)的定義同上。
即，化合物(II-2)可通過(guò)使化合物(IV)與化合物(III-1)和/或其鹽反應(yīng)來(lái)制備?；衔?III-1)的鹽包括與方案2中羥胺的鹽相同的那些鹽。
該反應(yīng)的反應(yīng)條件與方案2的反應(yīng)條件相同。
這樣制得的化合物(II-2)可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)提純。
可用作方案2或5的原料的化合物(IV)可優(yōu)選按下述方案6進(jìn)行制備。
方案6的式(I)化合物用如下式(V)的胺NHR5(CH2)mY (V)或如下式(VI)的羥胺NH2OR5(CH2)mY(VI)其中R5、Y和m是如上定義的；在合適的酰胺或異羥肟酸鍵形成條件下(分別)處理如下式(IV)的酸方便地制備
其中n、R1、R2和R3是如上定義的。
合適的條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括使用活性劑，例如氯甲酸乙酯或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，在合適的溶劑，例如氯仿或二甲基甲酰胺中，在-10至20℃的溫度下。
式(IV)的酸可通過(guò)用2-溴乙酸酯在如上所述的烷基化條件下處理式(II)化合物，隨后用標(biāo)準(zhǔn)條件水解所形成的中間體酯得到。
其中X表示基團(tuán)COOR5(CH2)m(酯)的式(I)化合物可方便地用酯基轉(zhuǎn)移條件通過(guò)如下式(VII)的酯的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備
其中R6是C(1-6)烷基；n、R1、R2和R3是如上定義的。
合適的條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括例如在甲苯中，在催化量的甲醇鈉和醇存在下加熱。合適的是，式(VII)化合物是其中R6是甲基的甲酯。
式(VII)化合物可通過(guò)用2-溴乙酸烷基酯，在如上所述的烷基化條件下處理式(II)化合物得到。
式(VII)化合物是新的化合物，它用作式(I)化合物的中間體。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(VII)化合物。
式(VII)化合物也是酶Lp-PLA2抑制劑，因而用于治療上述式(I)化合物中描述的各種疾病。
另外，其中X表示基團(tuán)COOR5(CH2)m(酯)的式(I)化合物可通過(guò)用醇Y(CH2)mOH或它們的活性衍生物，例如甲苯磺酸酯處理式(IV)化合物制備。
此外，其中n是0的式(I)化合物可用如下式(IX)的烷基化劑R3Z(IX)其中R3和Z如上定義的；在烷基化條件下，例如在溶劑，例如乙腈中在約25℃的溫度下處理如下式(VIII)的化合物制備
其中R1、R2和R3是如上定義的。
式(VIII)化合物可通過(guò)由相應(yīng)的4-乙?；虼s環(huán)丁酮通過(guò)用硝酸銀和堿，在合適的溶劑，例如甲醇中處理得到。
如果需要，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法，可以拆分式(I)的非對(duì)映體化合物的混合物。例如亞砜(n＝1)可通過(guò)色譜法或結(jié)晶分離。手性純化合物可通過(guò)手性色譜法、由手性純中間體或采用手性試劑或催化的手性合成制備。合適的手性中間體可通過(guò)拆分或手性誘導(dǎo)或使用手性試劑，尤其是天然手性分子，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。對(duì)于手性合成，常規(guī)的手性起始物料是青霉素衍生物，它具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的優(yōu)選C-4構(gòu)型。這由如下方案說(shuō)明
起始物料(4-甲氧基芐基-6-溴青霉素酸-1-氧化物)的制備方法在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，179-188中描述。
本發(fā)明將用如下實(shí)施例說(shuō)明。在這些實(shí)施例中，亞砜化合物非對(duì)映體指的是R，R/S，S或R，S/S，R構(gòu)型。這種構(gòu)型最初由限制數(shù)目的化合物的X-射線分析得到，然后根據(jù)它們的1HNMR譜外推至其余的化合物。除非另有說(shuō)明，所有化合物是外消旋的。手性化合物描述為4R或S，SR或S，其中4描述在氮雜環(huán)丁酮的C4位置的中心，S描述亞砜中心。當(dāng)?shù)玫絹嗧炕旌衔飼r(shí)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)對(duì)于兩者(50∶50混合物)或?qū)τ谥饕悩?gòu)體(例如90∶10混合物)給出。所有化合物由NMR表征，大多數(shù)還用微量分析和質(zhì)譜表征。制備例制備例1.6-(4-甲氧基苯基)己胺a.6-溴-1-(4-甲氧基苯基)己烷將6-溴己酰氯(50g，0.2mol)在無(wú)水二氯甲烷(40ml)中的溶液在5分鐘內(nèi)滴加至氯化鋁(31g，0.2mol)在無(wú)水二氯甲烷(100ml)中的懸浮液中，保持溫度為20-23℃。將混合物在室溫下攪拌30分鐘得到黃色溶液。加入在無(wú)水二氯甲烷(30ml)中的苯甲醚(23g，0.2mol)，在室溫下攪拌20小時(shí)。在10分鐘內(nèi)加入三乙基硅烷(59.9g，0.515mol)，期間保持溫度25-35℃。在室溫下攪拌溶液60分鐘，傾入冰/水(200g)中。有機(jī)層用鹽水和水洗滌直至溶液的pH為中性。干燥(硫酸鎂)和減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物，將其在90-110℃/0.5mbar減壓蒸餾。合并含產(chǎn)物的餾分，由硅膠快速色譜法純化，用己烷作洗脫劑，得到無(wú)色油狀物(18.33g，33％)。b.N-(4-甲氧基芐基)-6-己基苯鄰二甲酰基亞胺將6-溴-1-(4-甲氧基苯基)己烷(26.5g，0.1mol)溶解在DMF(140ml)中，加入苯鄰二甲?；鶃啺封?36.2g，0.2mol)，混合物在100℃下攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘余物溶解在乙醚中，過(guò)濾出過(guò)量的苯鄰二甲?；鶃啺封洝Ｓ盟礈鞛V液，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到黃色固體，將其由乙醚/石油醚重結(jié)晶得到淺黃色固體(20.6g，61％)，mp63-65℃。c.6-(4-甲氧基苯基)己胺將N-(4-甲氧基芐基)-6-己基苯鄰二甲酰基亞胺(19.9g，60mmol)溶解在乙醇(300ml)中，加入肼單水合物(8.9g，0.11mol)。將混合物回流加熱3小時(shí)，過(guò)濾，殘余物用乙醇洗滌，蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在乙醚中，過(guò)濾和用乙醚充分洗滌。蒸發(fā)濾液，得到黃色油狀物，將其蒸餾純化得到透明油狀物，bp108-110℃，0.02mbar。制備例2.6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)己胺根據(jù)制備例1的一般方法，由3，5-二叔丁基-4-羥基苯酚制備標(biāo)題化合物。制備例3. 6-(3-氯苯基)己胺a.6-(3-氯苯基)己炔-1-醇將3-氯碘苯(14.3g，60mmol)、四(三苯基膦)鈀(2.1g，1.8mmol)和5-己炔-1-醇(5.9g，60mmol)在三乙胺(120ml)中的攪拌混合物在25℃攪拌3小時(shí)，在水和乙醚之間分配。分離出醚層，用乙醚提取水層。合并的乙醚提取物用1N鹽酸洗滌并干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)乙醚，殘余物用硅膠快速色譜法純化，使用二氯甲烷作洗脫劑。蒸發(fā)合適的餾分得到產(chǎn)物油狀物(11.5g，92％)。b.1-(苯二酰亞氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔將6-(3-氯苯基)己炔-1-醇(11.5g，55mmol)、三苯膦(14.5g，55mmol)和苯鄰二甲?；鶃啺?8.1g，55mmol)在無(wú)水THF(110ml)中的溶液用DEAD(9.6g，55mmol)在THF(20ml)中的溶液處理幾分鐘。在16小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚處理。除去沉淀的固體，蒸發(fā)濾液，殘余物用硅膠快速色譜法純化，用二氯甲烷作洗脫劑。蒸發(fā)合適的餾分得到固體產(chǎn)物(16.5g，89％)。c.6-(3-氯苯基)己胺將1-(苯二酰亞氨基)-6-(3-氯苯基)己炔(10g，30mmol)在甲醇(100ml)中的懸浮液用氧化鉑(250mg)處理，混合物在50psi氫化72小時(shí)。按間隔再加入催化劑，當(dāng)氫氣的理論攝入量完成時(shí)，過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液得到棕色油狀物(9.5g，96％)。將其溶解在ISM99(100ml)中用肼水合物(2.8g，56mmol)在回流條件下處理16小時(shí)。將混合物冷卻至5℃，以過(guò)濾除去沉淀的固體。蒸發(fā)濾液得到油狀物，將其溶解在乙醚中用水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)得到棕色油狀物(5.8g，98％)。制備例4.6-(3，5-二氯苯基)己胺用制備例3的一般方法制備標(biāo)題化合物，得到油狀物。制備例5. 4-(4-(烯丙基氧羰基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮a.4-(溴甲基)苯甲酸烯丙基酯將4-(溴甲基)苯甲酸(103g，0.48mol)懸浮于磺酰氯(200ml)中，加入二甲基甲酰胺(1ml)。將混合物回流加熱直至透明，蒸發(fā)，與甲苯(2×150ml)共沸。將得到的油狀物溶解于二氯甲烷中，滴加到冷卻的吡啶(42ml)和烯丙醇(40ml)在二氯甲烷中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，隨后用水、2M鹽酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)溶液，蒸發(fā)得到4-(溴甲基)苯甲酸烯丙基酯(98g，84％收率)。1HNMRδ(CDCl3)4.61(2H，s，CH2)，4.82(2H，m，CH2O)，5.34(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，7.45(2H，d，Ph-H)，8.03(2H，d，Ph-H).b.4-(乙酰硫甲基)苯甲酸烯丙基酯將在無(wú)水二甲基甲酰胺(100ml)中的4-(溴甲基)苯甲酸烯丙基酯(98g，0.4mol)滴加到硫代乙酸鉀(46g，0.4mol)在無(wú)水二甲基甲酰胺(200ml)中的冷卻懸浮液中。移去冷浴，將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯(x3)提取。用水和鹽水洗滌合并的提取物。干燥混合物，蒸發(fā)得到4-(乙酰硫基甲基)苯甲酸烯丙基酯，為橙色油狀物(100g，100％收率)。1H NMRδ(CDCl3)2.36(3H，s，COCH3)，4.13(2H，s，CH2)，4.82(2H，m，CH2O)，5.32(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，7.35(2H，d，Ph-H)，7.98(2H，d，Ph-H).c.4-(4-(烯丙基氧羰基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮將在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的烯丙基醇(27ml)滴加至叔丁醇鉀(4.93g，0.044mol)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中的溶液中。在攪拌5分鐘后，滴加4-(乙酰硫基甲基)苯甲酸烯丙基酯(10.1g，0.04mol)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中的溶液。在攪拌15分鐘后，滴加4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮(5.16g，0.04mol)溶液。將混合物攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，水相用乙酸乙酯提取。合并的提取物用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯-汽油)得到4-(4-(烯丙基氧基羰基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(9.1g，82％收率)。1H NMRδ(CDCl3)2.84(1H，dd，H3a)，4.31(1H，dd，H3b)，3.88(2H，s，S-CH2)，4.68(1H，dd，H4)，4.78(2H，m，CH2O)，5.35(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，6.07(1H，單峰，N-H)，7.40(2H，d，Ph-H)，8.03(2H，d，Ph-H).制備例6.4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮a.4-(溴甲基)苯基乙酸烯丙基酯無(wú)色油狀物，95％收率。1H NMRδ(CDCl3)3.7(2H，s)，4.5(2H，s)，4.6(2H，m)，5.25(2H，m)，5.9(1H，m)，7.15-7.4(4H，dd)b.4-(乙酰硫基甲基)苯基乙酸烯丙基酯無(wú)色油狀物，96％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.36(3H，s)，3.6(2H，s)，4.1(2H，s)，4.65(2H，m)，5.25(2H，m)，5.9(1H，m)，7.23(4H，dd)c.4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮黃色油狀物，69％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.81-2.88(1H，dd)，3.26-3.35(1H，dd)，3.65(2H，s)，3.83(2H，s)，4.6(2H，m)，4.68(1H，dd)，5.20-5.32(2H，m)，5.60(1H，寬峰)5.8-6.0(1H，m)，7.21-7.31(4H，dd)用于其它胺的參考文獻(xiàn)6-苯基己胺Morse M.A.等人，Cancer Research，1991，18466-(4-氯苯基)己胺Lamattina J.L.EP138464 A2 850424(CA103142000)6-(4-羥基苯基)己胺Goodwin B.L.等人，Xenobiotica，1994，24(2)，1294-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮Clauss K等人，Annalen，1974，539實(shí)施例實(shí)施例1. 4-(芐硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮a.4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮將鈉(8.1g，0.35mol)溶解于乙醇(250ml)中，在保持溫度20-25℃下在20分鐘內(nèi)滴加芐硫醇(45.2g，0.37mol)，期間在混合物中鼓入氮?dú)狻?5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，在保持溫度在5℃的條件下在15分鐘內(nèi)滴加4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮(45.0g，0.35mol)在乙醇(50ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，減壓蒸發(fā)至干。加入水(400ml)，混合物用二氯甲烷(2×300ml)提取，提取物干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)至油狀物。將油狀物冷卻至-20℃，用乙醚(400ml)研制，以過(guò)濾分離得到白色固體(50.2g，79％)，mp50-51.0℃。1H NMRδ(CDCl3)2.86(1H，m，H3a)，3.30(1H，m，H3b)，3.85(2H，s，SCH2)，4.68(1H，m，H4)，7.31(5H，m，Ph-H).b.4-(芐硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮在4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(5.5g，28.5mmol)、四正丁基溴化銨(0.9g，2.85mmol)和1-溴-4-苯基丁-2-酮(7.1g，31.3mmol)在無(wú)水THF(100ml)中的冷卻(冷水浴)溶液中加入新鮮粉末氫氧化鉀(1.8g，31.3mmol)，混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌2小時(shí)。加入水將產(chǎn)物提取入乙酸乙酯中，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至油狀物。用乙醚處理得到產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體(3.12g，32％)mp79-81℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.58(2H，m，CH2CO)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Ph)，2.96(1H，dd，J＝2.2，15.2Hz，H3a，)，3.17，3.98(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，3.43(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz，H3b)，3.70(2H，s，SCH2)，4.89(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.15-7.33(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，70.9；H，6.3；N，4.3％；C20H21NO2S理論值C，70.8；H，6.2；N，4.1％實(shí)施例2.(4R，SR/4S，SS)4-(芐基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮將4-(芐硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮(3.1g，9.2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷卻至-50至-60℃，在攪拌下在30分鐘內(nèi)滴加m-氯過(guò)苯甲酸(1.9g，11mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。在-50至-60℃下再30分鐘后，反應(yīng)混合物與飽和亞硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉混合物一起振動(dòng)，分離出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到固體。由乙酸乙酯兩次重結(jié)晶得到(4R，SR/4S，SS)4-(芐基亞磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.8g，27％)，mp147-9℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.89(2H，m，CH2Ph)，2.93(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3a)，3.36(1H，dd，J＝1.8，14.8Hz，H3b)，3.72，4.37(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，3.9(2H，s，CH2SO)，4.70(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz，H4)，7.12-7.40(10H，m.Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，67.5；H，6.0；N，4.0％；C20H21NO3S理論值C，67.6；H，6.0；N，3.9％-實(shí)施例3.(4R，SS/4S，SR)4-(芐基亞磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮蒸發(fā)上述重結(jié)晶得到的合并的濾液，殘余物從乙醇中重結(jié)晶兩次，主要得到(4R，SS/4S，SR)4-(芐基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮(1.2g，37％)，mp110-11℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.45(1H，dd，J＝2.3，15.4Hz，H3a)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.89(2H，m，CH2Ph)，3.03(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3b)，3.94，4.12(each 1H，d，J＝13.0Hz，CH2SO)，4.19，4.37(each 1H，d，J＝19.2Hz，NCH2)，4.65(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.12-7.40(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，67.5；H，6.1；N，4.1％；C20H21NO3S理論值C，67.6；H，6.0；N，3.9％實(shí)施例4.4-(芐基磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮在4-(芐硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁酮(0.6g，1.76mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冷卻(冰浴)溶液中在攪拌下滴加m-氯過(guò)苯甲酸(0.92g，5.3mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。移去冰浴，在1.5小時(shí)后，用碳酸氫鈉飽和水溶液和亞硫酸鈉飽和水溶液的混合物洗滌溶液。水層用二氯甲烷反提取，干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，蒸發(fā)得到油狀物，將其從乙醚中結(jié)晶(0.56g，86％)mp131-3℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.69(2H，t，J＝6.9Hz，CH2CO)，2.9(2H，m，CH2Ph)，2.94(1H，dd，J＝2.1，10.8Hz，H3a)，3.14(1H，dd，J＝5.1，15.4Hz，H3b)，3.82，4.35(each 1H，d，J＝18.8Hz，NCH2)，4.28(2H，s，SO2CH2)，4.89(1H，dd，J＝2.3，5.1Hz，H4)，7.14-7.43(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，64.5；H，5.8；N，3.8％；C20H21NO4S理論值C，64.7；H，5.7；N，3.8％如下化合物(實(shí)施例5至25)用實(shí)施例1-4的一般方法制備。當(dāng)顯示時(shí)，比率表示由1HNMR測(cè)定的相對(duì)非對(duì)映體比率(4R，SR/4S，SS4R，SS/4S，SR)。實(shí)施例5.4-(芐硫基)-1-(2-苯基-2-氧代乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，48％收率。1H NMRδ(CDCl3)3.02(1H，dd，J＝15.25，2.00Hz，H3a)，3.27(1H，dd，J＝15.25，5.15Hz，H3b)，3.72(1H，d，J＝21.76，COCH2)，3.75(2H，s，SCH2)，4.70(1H，d，J＝18.3，COCH2)，5.08(1H，dd，J＝5.13，2.39，H4)，7.08-7.29(5H，m，Ph-H)，7.44-7.50(2H，m，Ph-H)，7.57-7.64(1H，m，Ph-H)，7.76-7.80(2H，m，Ph-H).實(shí)施例6.(4R，SR/4S，SS)4-(芐基亞磺?；?-1-(2-苯基-2-氧代乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色固體，11.5％收率，mp130-31℃實(shí)驗(yàn)值C，65.8；H，5.2；N，4.4％；C18H17NO3S理論值C，66.0；H，5.2；N，4.3％實(shí)施例7(4R，SS/4S，SR)4-(芐基亞磺?；?-1-(2-苯基-2-氧代乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色固體，非對(duì)映體比率15∶85，15％收率，mp92-93℃實(shí)驗(yàn)值C，65.8；H，5.3；N，4.4％；C18H17NO3S理論值C，66.0；H，5.2；N，4.3％實(shí)施例8.4-(芐硫基)-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮a.1-溴-9-苯基壬-2-酮將6-溴己酰氯(49.7g，0.233mol)在無(wú)水二氯甲烷(40ml)中的溶液在5分鐘內(nèi)滴加至氯化鋁(31.0g，0.233mol)在無(wú)水二氯甲烷(100ml)中的懸浮液中，保持溫度為20-23℃。將混合物在室溫下攪拌30分鐘得到黃色溶液。加入在無(wú)水二氯甲烷(30ml)中的苯(18.2g，0.233mol)，在室溫下攪拌20小時(shí)。在10分鐘內(nèi)加入三乙基硅烷(59.9g，0.515mol)，期間保持溫度25-35℃。在室溫下攪拌溶液60分鐘，傾入冰/水(200g)中。得到部分分離，有機(jī)層用鹽水和水洗滌幾次直至溶液的pH為中性。將有機(jī)溶液干燥(硫酸鎂)和減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物，將其在90-110℃/0.5mbar減壓蒸餾。合并含產(chǎn)物的餾分，由硅膠快速色譜法純化，用己烷作洗脫劑，得到6-溴-1-苯基己烷，為無(wú)色油狀物(18.33g，33％)。
將6-溴-1-苯基己烷(18.02g，0.075mol)溶解在丙酮(300ml)中，加入NaI(44.85g，0.299mol)，將混合物回流加熱18小時(shí)。將其過(guò)濾，減壓蒸發(fā)丙酮得到殘余物，將其用正戊烷(150ml)提取。過(guò)濾出不溶解的物質(zhì)，蒸發(fā)濾液得到6-碘-1-苯基己烷無(wú)色液體(21.22g，99％)。
將6-碘-1-苯基己烷(17.43g，0.061mol)、乙酰基丙酮(6.66g，0.067)和碳酸鉀(8.41g，0.061mol)溶解于無(wú)水純乙醇(75ml)中，將溶液回流加熱18小時(shí)。在冷卻至室溫后，過(guò)濾溶液，減壓蒸發(fā)得到油狀物。將其在乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)之間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)得到橙色油狀物(15.27g)。將其用硅膠快速色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯作洗脫劑得到9-苯基壬-2-酮，無(wú)色油狀物(7.12g，54％)。
將溴(5.21g，0.033mol)加入9-苯基壬-2-酮(7.12g，0.033mol)在無(wú)水甲醇(75ml)中的溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水(50ml)，在室溫下持續(xù)攪拌18小時(shí)。加入乙醚(175ml)和水(100ml)，有機(jī)層用稀碳酸氫鈉、水(x2)洗滌，干燥(硫酸鎂)和減壓蒸發(fā)得到油狀物(5.39g)。加入石油醚(40℃-60℃，50ml)將混合物冷卻至-10℃，過(guò)濾。將得到的固體重新溶解于乙醚(40ml)中，減壓蒸發(fā)得到油狀物(4.06g)，將其進(jìn)一步用硅膠色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑得到1-溴-9-苯基壬-2-酮，為淺黃色固體(3.80g，39％)。b.4-(芐硫基)-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮雜環(huán)丁酮無(wú)色油狀物，66％收率1H NMRδ(CDCl3)，1.3(6H，m，(CH2)3)，1.55(4H，m，CH2CH2Ph，CH2CH2CO)，2.24，(2H，m，CH2CO)，2.60(2H，t，J＝7.5 Hz，CH2Ph)，2.97(1H，dd，J＝2.2，15.2Hz，H3a)，3.21，4.01(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，3.43(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz，H3b)，3.73(2H，s，SCH2)，4.93(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.14-7.35(10H，m，Ph-H).實(shí)施例9.(4R，SR/4S，SS)4-(芐基亞磺?；?-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色固體，25％收率，mp133-5℃1H NMRδ(CDCl3)，1.30(m，6H，(CH2)3)，1.58(4H，m，CH2CH2Ph，CH2CH2CO)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CO)，2.59(2H，t，J＝7.9Hz，CH2Ph)，2.94(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3a)，3.36(1H，dd，J＝1.7，14.9Hz，H3b)，3.79，4.42(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，3.91(2H，s，SOCH2)，4.77(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz，H4)，7.15-7.4(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，70.3；H，7.2；N，3.4％；C25H31NO3S理論值C，70.6；H，7.3；N，3.3％實(shí)施例10.(4R，SS/4S，SR)4-(芐基亞磺?；?-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮非對(duì)映體比率1∶9，無(wú)色固體，30％收率，mp75-6℃1H NMRδ(CDCl3)，1.3(m，6H，(CH2)3)，1.58(4H，m，CH2CH2Ph，CH2CH2CO)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz，CH2CO)，2.43(1H，dd，J＝2.3，15.2Hz，H3a)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz，CH2Ph)，3.02(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3b)，3.94，4.13(each 1H，d，J＝13.0Hz，SOCH2)，4.19，4.38(each 1H，d，J＝18.7Hz，NCH2)，4.65(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.14-7.43(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，70.4；H，7.3；N，3.4％；C25H31NO3S理論值C，70.6；H，7.3；N，3.3％實(shí)施例11.4-(2-甲氧基芐硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，62％收率1H NMRδ(CDCl3)，2.60(2H，m，CH2CO)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Ph)，3.01(1H，dd，J＝2.2，15.2Hz，H3a)，3.23，4.00(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，3.43(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz，H3b)，3.72(2H，d，J＝2.4Hz，SCH2)，3.83(3H，s，OCH3)，4.95(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)6.81-6.92(2H，m，3，5-(2-CH3OPh)-H)，7.15-7.32(7H，m，4，6-(2-CH3OPh)-H，Ph-H).實(shí)施例12.(4R，SR/4S，SS)4-(2-甲氧基芐基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，8％收率，mp90-2℃1H NMRδ(CDCl3)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.88(2H，m，CH2Ph)，3.00(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3a)，3.46(1H，dd，J＝1.9，14.8Hz，H3b)，3.70，4.35(each 1H，d，J＝18.4Hz，NCH2)，3.88(3H，s，OC2H3)，4.00(2H，s，SCH2)，4.75(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz，H4)，6.90-7.38(9H，m，Ph-H+CH3OPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，65.3；H，6.0；N，3.9％；C21H23NO4S理論值C，65.4；H，6.0；N，3.6％實(shí)施例13.(4R，SS/4S，SR)4-(2-甲氧基芐基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，非對(duì)映體比率1∶3，25％收率1H NMRδ(CDCl3)，2.49(1H，dd，J＝2.2，15.4Hz，H3a)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.89(2H，m，CH2Ph)，3.04(1H，dd，J＝5.1，15.4Hz，H3b)，3.87(3H，s，OCH3)，4.09(2H，s，SCH2)，4.19，4.36(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，4.69(1H，dd，J＝2.3，5.0Hz，H4)，6.89-7.34(9H，m，Ph-H+CH3OPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，64.8；H，6.1；N，3.8％；C21H23NO4S.0.17H2O理論值C，64.9；H，6.1；N，3.6％實(shí)施例14.4-(4-氟芐硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，41％收率1H NMRδ(CDCl3)，2.64(2H，m，CH2CO)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Ph)，2.95(1H，dd，J＝2.3，15.3Hz，H3a)，3.3.4.06(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，3.42(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3b)，3.67(2H，s，SCH2)，4.88(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，6.84-7.33(9H，m，Ph-H，4-FPh-H).實(shí)施例15.(4R，SR/4S，SS)4-(4-氟芐基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，16％收率，mp152-4℃1H NMRδ(CDCl3)，2.74(2H，t，J＝7.0Hz，CH2CO)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz，CH2Ph)，2.95(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3a)，3.35(1H，dd，J＝1.8，14.8Hz，H3b)，3.76，4.40(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，3.85(2H，m，SCH2)，4.73(1H，dd，J＝2.2，4.7Hz，H4)，7.04-7.32(9H，m，Ph-H，4-FPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，64.2；H，5.4；N，3.9％；C20H20FNO3S理論值C，64.3；H，5.4；N，3.8％實(shí)施例16.(4R，SS/4S，SR)4-(4-氟芐基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，26％收率，mp114-6℃1H NMRδ(CDCl3)，2.60(1H，dd，J＝2.3，15.2Hz，H3a)，2.71(2H，m，CH2CO)，2.91(2H，m，CH2Ph)，3.15(1H，dd，J＝5.1，15.2Hz，H3b)，3.96(2H，m，SCH2)，4.19，4.38(each 1H，d，J＝18.7Hz，NCH2)，4.65(1H，dd，J＝2.4，5.1Hz，H4)，7.05-7.33(9H，m，Ph-H，4-FPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，64.1；H，5.5；N，3.9％；C20H20FNO3S理論值C，64.3；H，5.4；N，3.8％實(shí)施例17.4-(4-甲氧基芐硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶，74％收率，mp70-71℃1H NMRδ(CDCl3)2.60(1H，t，J＝7.13Hz，CH2Ph)，2.86(1H，t，J＝7.59Hz，COCH2)，2.96(1H，dd，J＝15.25，2.20Hz，H3a)，3.24(1H，d，J＝18.53Hz，NCH2)，3.42(1H，dd，J＝15.25，5.11Hz，H3b)，3.66(2H，s，SCH2)，3.76(3H，s，OCH3)，4.02(1H，d，J＝18.53Hz，NCH2)，4.88(1H，dd，J＝5.10，2.39Hz，H4)，6.79-6.84(2H，m，Ph-H)，7.16-7.32(7H，m，Ph-H).實(shí)施例18.(4R，SR/4S，SS)4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，20％收率，mp155-157℃實(shí)驗(yàn)值C，64.5；H，6.0；N，3.5％；C21H23NO4S0.3H2O理論值；C，64.5；H，6.1；N，3.6％實(shí)施例19.(4R，SS/4S，SR)4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，80％以上非對(duì)映體，mp92-93℃，31％收率實(shí)驗(yàn)值C，64.7；H，6.0；N，3.5％C21H23NO4S0.2H2O理論值C，64.8；H，6.1；N，3.6％實(shí)施例20. 4-(苯乙基硫基)-N-(苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，80％收率1H NMRδ(CDCl3)2.65-2.97(9H，m，S-CH2CH2，COCH2CH2，H3a)，3.39(1H，dd，J＝15.22，5.00Hz，H3b)，3.50and4.17(1H each，d，J＝18.48Hz，N-CH2)，4.83(1H，dd，J＝4.99，2.34Hz，H4)，7.14-7.33(10H，m，Ph-H).實(shí)施例21.(4R，SR/4S，SS)4-(苯乙基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，8％收率，mp163-165℃實(shí)驗(yàn)值C，68.0；H，6.2；N，4.0％；C21H23NO3S理論值C，68.3；H，6.3；N，3.8％實(shí)施例22.(4R，SS/4S，SR)4-(苯乙基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，14.5％收率，mp91-92℃實(shí)驗(yàn)值C，68.08；H，6.32；N，3.86％；C21H23NO3S理論值C，68.3；H，6.3；N，3.8％實(shí)施例23.4-(3-苯基丙硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，67％收率1H NMRδ(CDCl3)，1.87(2H，m，SCH2CH2)，2.47(2H，m，CH2CO)，2.72(4H，m，2xCH2Ph)，2.9(2H，t，J＝7.1Hz，CH2S)，2.96(1H，dd，J＝2.2，15.2Hz，H3a)，3.48(1H，dd，J＝5.0，15.2Hz，H3b)，3.63，4.23(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，4.86(1H，dd，J＝2.3，5.0Hz，H4)，7.14-7.32(10H，m，Ph-H).實(shí)施例24.(4R，SR/4S，SS)4-(3-苯基丙基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，25％收率，mp136-8℃1H NMRδ(CDCl3)，2.11(2H，m，SOCH2CH2)，2.49(2H，m，SOCH2)，2.78(4H，m，2xCH2Ph)，2.91(2H，m，CH2CO)，3.15(1H，dd，J＝4.8，14.7Hz，H3a)，3.55(1H，dd，J＝1.7，14.7Hz，H3b)，3.78，4.44(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，4.66(1H，dd，J＝2.2，4.8Hz，H4)，7.14-7.35(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，68.6；H，6.4；N，3.8％；C22H25NO3S理論值C，68.9；H，6.6；N，3.7％實(shí)施例25.(4R，SS/4S，SR)4-(苯基丙基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，13％收率，mp65-6℃1H NMRδ(CDCl3)，2.12(2H，m，SOCH2CH2)，2.54(2H，m，SOCH2)，2.55-2.94(7H，m，2xCH2Ph+CH2CO+H3a)，3.33(1H，dd，J＝5.2，15.1Hz，H3b)，4.20，4.40(each 1H，d，J＝18.7Hz，NCH2)，4.66(1H，dd，J＝2.2，4.8Hz，H4)，7.14-7.35(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，68.6；H，6.5；N，3.9％；C22H25NO3S理論值C，68.9；H，6.6；N，3.7％實(shí)施例26.反式3-甲基-4-(芐硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮在氮?dú)鈿夥蘸?10℃下，將反式-3-甲基-4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(0.73g，3.5mmol)在無(wú)水THF(5ml)中的溶液在5分鐘內(nèi)滴加至氫化鈉(60％油分散液，0.15g，3.8mmol)在無(wú)水THF(10ml)中的懸浮液?；旌衔镌?10℃攪拌10分鐘，在-10℃下在5分鐘內(nèi)加入在無(wú)水THF(10ml)中的1-溴-4-苯基丁-2-酮(0.79g，3.5mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，傾入冰/水中。分層，用乙酸乙酯提取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到油狀物。將其用硅膠快速色譜法純化，用石油醚40-60℃/乙酸乙酯3∶1，2∶1得到無(wú)色固體(0.34g，27％)，mp69-71℃。1H NMRδ(CDCl3)1.34(3H，d，J＝7Hz，SCH3)，2.55(2H，m，CH2Ph)，2.85(2H，t，J＝8Hz，COCH2CH2)，3.11，3.97(each 1H，d，J＝18Hz，NCH2)，3.15(1H，m，H3)，3.70(2H，m，SCH2)，4.50(1H，d，J＝2Hz，H4)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)實(shí)施例27.(4R，SR/4S，SS)反式3-甲基-4-(芐基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮采用實(shí)施例2的一般方法，由反式3-甲基-4-(芐硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮制備，得到白色固體，40％收率，mp87-94℃。1H NMRδ(CDCl3)1.23(3H，d，J＝7Hz，CH3)，2.71(2H，m，CH2Ph)，2.9(3H，m，COCH2+H3)，3.91，4.09(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.17，4.39(each 1H，d，J＝19Hz，NCH2)，4.38(1H，d，J＝2Hz，H4)，7.1-7.4(10H，m，Ph-H)實(shí)驗(yàn)值C，68.1；H，6.3；N，4.0％；C21H23NO3S理論值C，68.3；H，6.3；N，3.8％實(shí)施例28.(4R，SS/4S，SR)反式3-甲基-4-(芐基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮采用實(shí)施例2和3的一般方法，由反式3-甲基-4-(芐硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮制備，得到白色固體，非對(duì)映體比率1∶4，19％收率，mp114-17℃。1H NMRδ(CDCl3)1.43(3H，d，J＝8Hz，CH3)，2.7(2H，m，CH2Ph)，2.9(2H，m，COCH2)，3.65，4.37(each 1H，d，J＝19Hz，NCH2)，3.82(1H，m，H3)，3.93(2H，m，SOCH2)，4.44(1H，d，J＝2Hz，H4)，7.1-7.4(10H，m，Ph-H)實(shí)驗(yàn)值C，68.1；H，6.3；N，4.0％；C21H23NO3S理論值C，68.3；H，6.3；N，3.8％實(shí)施例29.N-(6-苯基己基)-(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a.(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯在4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(5.0g，25mmol)、溴乙酸甲酯(4.6g，30mmol)和四丁基溴化銨(0.9g，0.28mmol)在無(wú)水THF(150ml)中的溶液中加入粉末氫氧化鉀(1.7g，30mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后加入水(50ml)。用乙酸乙酯(3×150ml分批)提取溶液，干燥(硫酸鎂)合并的提取物并蒸發(fā)。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用石油醚60-80℃∶乙酸乙酯4∶1作洗脫劑得到(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯，黃色油狀物(5g，70％)1H NMRδ(CDCl3)2.96(1H，dd，J＝2.5，16Hz H3a)，3.24，3.99(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.4(1H，dd，J＝5，12.5Hz H3b)，3.70(3H，s，OCH3)，3.77(2H，s，SCH2)，4.92(1H，m，H4)，7.28(5H，m，Ph-H)b.(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸向(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯(2.5g，9.4mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中在0℃下滴加1N氫氧化鈉溶液(9.9g，9.9mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，蒸發(fā)至干。加入水(50ml)，用稀鹽酸酸化溶液至pH3，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相，蒸發(fā)，殘余物用重結(jié)晶(己烷/乙醚)純化得到(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸白色固體(1.3g，55％)，mp110-111℃。
1H NMRδ(CDCl3)2.99(1H，dd，J＝6.87，17.5Hz，H3a)，3.27，4.06(each 1H，d，J＝18.40Hz，NCH2)，3.39(1H，dd，J＝5，15.4Hz，H3b)，3.77(2H，s，SCH2)，4.91(1H，m，H4)，7.27(5H，m，Ph-H).c.N-(6-苯基己基)-(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺將6-苯基己胺(Morse M.A.等人，Cancer Research，1991，1864)，(7.0g，40mmol)在DMF(20ml)中的溶液加入DCC(8.2g，40mmol)、羥基苯并三唑(5.3g，39mmol)和(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸(10g，39mmol)中，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯(250ml)，過(guò)濾沉淀，用稀碳酸氫鈉、水(x2)洗滌濾液，干燥(硫酸鎂)蒸發(fā)得到油狀物，其用硅膠快速色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脫劑，得到白色固體(11.2g，70％)，mp65-70℃。實(shí)施例30.(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺將N-(6-苯基己基)-(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(18.0g，43.8mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液冷卻至-70℃，在攪拌下在60分鐘內(nèi)滴加m-氯過(guò)苯甲酸(6.7g，43.8mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液。在-60℃再反應(yīng)3小時(shí)后，反應(yīng)混合物與飽和亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉的混合物一起振動(dòng)。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到固體，將其用乙醚研制并過(guò)濾。由乙酸乙酯中兩次重結(jié)晶得到(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(3.8g，20％)mp138-140℃。實(shí)驗(yàn)值C，67.4；H，6.9；N，6.8％；C24H30N2O3S理論值C，67.6；H，7.1；N，6.6％實(shí)施例31.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺上述濾液用己烷稀釋，過(guò)濾，靜置沉淀出標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶固體(4.5g，24％)，mp107-108℃。實(shí)驗(yàn)值C，67.4；H，7.1；N，6.8％；C24H30N2O3S理論值C，67.6；H，7.1；N，6.6％用實(shí)施例29-31的方法制備如下化合物(實(shí)施例32-57)。顯示時(shí)，比率表示由1H NMR測(cè)定的相對(duì)非對(duì)映體比率(4R，SR/4S，SS∶4R，SS/4S，SR)。實(shí)施例32.N-芐基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，49％收率，mp89-90℃1H NMRδ(CDCl3)2.94(1H，dd，J＝2.5，5.25Hz，H3a)，3.37(1H，dd，J＝2.5，5Hz，H3b)，3.65，3.76(each 1H，d，J＝15.0Hz，NCH2)，3.76(2H，s，SCH2)，4.4(2H，m，NHCH2)，4.81(1H，m，H4)，6.33(1H，bs，NH)，7.20-7.37(10H，m，Ph-H).實(shí)施例33.(4R，SR/4S，SS)N-芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色結(jié)晶固體，8％收率，mp192-193℃實(shí)驗(yàn)值C，63.8；H，5.7；N，8.0％；C19H20N2O3S理論值C，64.0；H，5.7；N，7.9％實(shí)施例34.(4R，SS/4S，SR)N-芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率15∶85，36％收率，mp181-182℃實(shí)驗(yàn)值C，63.4；H，5.5；N，7.7％；C19H20N2O3S0.2H2O理論值C，63.5；H，5.7；N，7.8％實(shí)施例35.N-(苯基丁基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色油狀物，100％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.5-1.7(4H，m，CH2CH2)，2.63(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.93(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.26(2H，m，NCH2)，3.36(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.53，3.70(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.79(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.07(1H，br s，NH)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)實(shí)施例36.(4R，SR/4S，SS)N-(苯基丁基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率4∶1，15％收率，mp161-2℃1H NMRδ(CDCl3)1.5-1.7(4H，m，CH2CH2)2.62(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.95(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.26(2H，m，NHCH2)，3.45(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.71，4.10(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.88，4.04(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.51(1H，m，H4)，6.65(1H，br s，NH)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)實(shí)驗(yàn)值C，66.2；H，6.5；N，7.0％；C22H26N2O3S理論C，66.3；H，6.6；N，7.0％實(shí)施例37.(4R，SS/4S，SR)N-(苯基丁基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率5∶95，30％收率，mp107-8℃1H NMRδ(CDCl3)1.5-1.7(4H，m，CH2CH2)，2.63(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.85(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.15(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.3(2H，m，NHCH2)，3.90，4.23(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.97，4.15(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，7.1-7.4(11H，m，2xPh-H+NH)實(shí)驗(yàn)值C，66.1；H，6.5；N，7.1％；C22H26N2O3S理論值C，66.3；H，6.6；N，7.0％實(shí)施例38.N-(9-苯基壬基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色油狀物，84％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.28-1.48(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz，PhCH2)，2.92，2.98(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，3.2(2H，m，NHCH2)，3.34，3.40(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.56，3.72(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.81(1H，m，H4)，6.0(1H，m，NH)，7.2(10H，m，2xPh-H)實(shí)施例39.(4R，SR/4S，SS)N-(9-苯基壬基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率4∶1，8％收率，mp124-128℃1H nmrδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz，PhCH2)，2.93，2.97(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.44，2.48(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz，H3)，3.7，4.1(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.9，4.13(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.5(1H，m，H4)，6.59(1H，m，NH)，7.16-7.41(10H，m，2xPh-H)實(shí)驗(yàn)值C，68.9；H，7.5；N，5.6％；C27H36N2O3S理論值C，69.2；H，7.7；N，6.0％實(shí)施例40.(4R，SS/4S，SR)N-(9-苯基壬基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率4∶6，48％收率，mp123-128℃1H nmrδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz，PhCH2)，2.85-2.97(1H，mH3)，3.1-3.5(3H，m，NHCH2，H3)，3.7-4.2(4H，m，SOCH2，NCH2)，4.5-4.6(1H，2xm，H4)，6.68(m，NH′)，7.17-7.42(10H，m，2xPh-H)實(shí)驗(yàn)值C，69.3；H，7.8；N，6.1％；C27H36N2O3S理論值C，69.2；H，7.7；N，6.0％實(shí)施例41.N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺黃色油狀物，88％收率。1H nmrδ(DMSO-d6350K)1.25-1.57(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，m，PhCH2)，2.79-2.95(4H，m，NCH3，H3)，3.1-3.3(2H，m，NCH2)，3.32，3.35(1H，dd，J＝5.2，14.8Hz，H3)，3.45，4.09(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2C＝O)，3.84(2H，s，SCH2)，4.94(1H，m，H4)，7.14-7.32(10H，m，2xPh-H)實(shí)施例42.(4R，SR/4S，SS)N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色油狀物，非對(duì)映體比率55∶45，67％收率1H NMRδ(DMSO-d6350K)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.86(4H，m，NCH3，H3)，3.02-3.26(m，NCH2CH2，H3)，3.81-4.4(4H，m，SOCH2，NCH2C＝O)，4.81，4.90(1H，2xm，H4)，7.12-7.35(10H，m，2xPh-H)實(shí)驗(yàn)值C，65.4；H，6.9；N，6.3％；C25H32N2O3S理論值C，68.1；H，7.3N，6.4％實(shí)施例43.(4R，SS/4S，SR)N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色油狀物，13％收率1H nmrδ(DMSO-d6350K)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.86(4H，m，NCH3，H3)，3.1-3.3(m，NCH2，H3)，4.01(2H，m，SOCH，NCHC＝O)，4.17(1H，d，J＝12.9Hz，SOCH)，4.37(2H，d，J＝17.4Hz，NCHC＝O)，4.81(1H，m，H4)，7.13-7.35(10H，m，2xPh-H)實(shí)驗(yàn)值C，65.3；H，6.8；N，6.1％；C25H32N2O3S理論值C，68.1；H，7.3N，6.4％實(shí)施例44.N-[6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)己基]-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺黃色油狀物， 83％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(26H，m，4xCH2+6xCH3)，2.50(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.95(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.25(2H，q，J＝7Hz，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.55，3.71(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.82(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，5.03(1H，s，OH)，6.02(1H，br s，NH)，6.96(2H，s，HOPh-H)，7.3(5H，m，Ph-H)實(shí)施例45.(4R，SS/4S，SR)N-[6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)己基]-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺淺棕色玻璃狀物，33％收率1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.7(26H，m，4xCH2+6xCH3)，2.50(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.88(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.17(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.3(2H，m，NHCH2)，3.89，4.25(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.99，4.19(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.61(1H，m，H4)，5.02(1H，s，OH)，6.96(2H，s，HOPh-H)，7.25(1H，br s，NH)，7.3-7.5(5H，m，Ph-H)FoundC，68.9；H，8.3；N，5.0％；C32H46N2O4S requiresC，69.3；H，8.4；N，5.0％實(shí)施例46.N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺黃色油狀物，77％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.54(2H，t，J＝15Hz，CH2PhOCH3)，2.95(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.55，3.71(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.78(3H，s，OCH3)，3.81(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.01(1H，br s，NH)，6.82，7.07(each 2H，d，J＝8.5Hz，CH3OPh-H)，7.3(5H，m，Ph-H)實(shí)施例47.(4R，SR/4S，SS)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，10％收率，mp129-133.5℃1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.56(8H，m，CH2CH2CH2CH2)，2.52(2H，t，J＝7.25Hz，CH2Ph-OMe)，2.94(1H，dd，J＝14.75，4.5Hz，H3b)，3.20(2H，m，NHCH2)，3.45(1H，dd，J＝14.75，2.0Hz，H3a)，3.71，4.23(2H，dd，J＝15.5，15.5Hz，SOCH2Ph)，3.78(3H，s，OCH3)，3.88，4.04(2H，dd，J＝13.0，12.75Hz，N-CH2)，4.53(1H，m，H4)，6.66(1H，s，NH)，6.78-6.83，7.06-7.09(2H，2H，m，CH2-Ph-OMe)，7.22-7.26，7.36-7.40(3H，2H，m，SOCH2Ph).FoundC，64.9；H，6.6；N，6.1％；C25H32N2O4S requiresC，65.8；H，7.1；N，6.1％實(shí)施例48.(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁1-基)乙酰胺淺黃色固體，29％收率，mp85-88℃1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.63(8H，m，CH2CH2CH2CH2)，2.53(2H，t，J＝7.25Hz，CH2Ph)，2.88(1H，dd.J＝15.25，2.5Hz，H3a)，3.13-3.31(3H，m，NHCH2，H3b)，3.78(3H，s，OCH3)，3.85-4.28(4H，m，NCH2，SOCH2Ph)，4.61(1H，m，H4)，6.78-6.84，7.05-7.10(2H，2H，m，CH2-Ph-OMe)，7.18(1H，s，CONH)，7.23-7.27，7.37-7.44(3H，2H，m，SOCH2Ph).實(shí)驗(yàn)值C，65.5；H，6.8；N，6.0％；C25H32N2O4S理論值C，65.8；H，7.1；N，6.1％實(shí)施例49.N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺淺黃色固體，89％收率，mp60-62℃。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.90，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.3(2H，m，NHCH2)，3.33，3.40(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.56，3.71(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.81(1H，m，H4)，6.05(1H，m，NH)，7.05-7.36(9H，m，2xPh-H)實(shí)施例50.(4R，SR/4S，SS)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，17％收率，mp178-179℃1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.99(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.44，3.49(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz，H3)，3.68，4.13(each 1H，d，J＝17.4Hz，NCH2)，3.87，4.05(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.50(1H，m，H4)，6.65(1H，m，NH)，7.07-7.40(9H，m，2xPh-H)實(shí)驗(yàn)值C，62.5；H，6.3；N，6.3％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％.實(shí)施例51.(4R，SS/4S，SR)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，非對(duì)映體比率1∶9，39％收率，mp103-104℃1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.87，2.90(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz，H3)，3.16，3.20(each 1H，d，J＝5.3，15.3Hz，H3)，3.26(2H，m，NHCH2)，3.87，4.25(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.98，4.19(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.6(1H，m，H4)，7.07-7.41(10H，m，2xPh-H，NH)實(shí)驗(yàn)值C，62.5；H，6.3；N，6.2％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％.實(shí)施例52.N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺淺黃色油狀物，69％收率1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.63Hz，ArCH2)，2.95(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3a)3.24(1H，m，NHCH2)，3.38(1H，dd，J＝5.13，15.4Hz，H3b)，3.64(2H，dd，J＝16.8Hz，COCH2N)，3.81(2H，s，ArCH2S)，4.81(1H，m，J＝2.5Hz，5.0Hz，H4)，6.0(1H，m，NHC＝O)，7.0-7.36(9H，m，9xArH)實(shí)施例53.(4R，SR/4S，SS)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率36∶1，37％收率，mp158-159℃實(shí)驗(yàn)值C，58.2；H，5.7；N，5.7％；C24H28Cl2N2O3S理論值C，58.2；H，5.7；N，5.7％實(shí)施例54.(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率1∶9，22％收率，mp108-109℃實(shí)驗(yàn)值C，58.2；H，5.6；N，5.7％；C24H28Cl2N2O3S理論值C，58.2；H，5.7；N，5.7％實(shí)施例55.N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺淺黃色油狀物，75％收率1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.63Hz，ArCH2)，2.95(1H，dd，J＝2.5，15.5Hz，H3a)，3.24(2H，m，J＝17.5Hz，NHCH2)，3.38(1H，dd，J＝5.25，15.25Hz，H3b)，3.64(2H，dd，J＝16.87Hz，COCH2N)，3.82(2H，s，ArCH2S)，4.81(1H，m，H4)，6.06(1H，m，NH)，7.0-7.36(8H，m，8xArH)實(shí)施例56.(4R，SR/4S，SS)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率36∶1，18％收率，mp147-148℃實(shí)驗(yàn)值C，62.3；H，6.1；N，6.2％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％.實(shí)施例57.(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，非對(duì)映體比率14∶86，49％收率，mp74-75℃實(shí)驗(yàn)值C，62.4；H，6.2；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H.6.3；N，6.1％實(shí)施例58.N-6-(4-羥基苯基)己基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺黃色油狀物，23％收率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.52(2H，t，J＝15Hz，CH2PhOH)，2.95(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.21(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.53，3.72(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.76(2H，s，SCH2)，4.83(1H，m，H4)，5.37(1H，s， OH)，5.97(1H，br s，NH)，6.75，7.02(each 2H，d，J＝8.5Hz，HOPh-H)，7.3(5H，m，Ph-H)實(shí)施例59.(4R，SR/4S，SS)和(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-羥基苯基)己基-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色玻璃狀固體，非對(duì)映體比率1∶2，79％收率，mp38-49℃1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.58(16H，m，2xCH2CH2CH2CH2)，2.52(4H，t，J＝7.0Hz，2xCH2Ph)，2.83(1H，dd，J＝15.0，2.0Hz，H3a)，2.90(1H，dd， J＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.12-3.25(5H，m，2xNHCH2，H3b)，3.40(1H，dd，J＝15.0，2.5Hz，H3a)，3.72-4.21(8H，m，2xSOCH2Ph，2xN-CH2)，4.56(1H，m，H4)，4.64(1H，m，H4)，6.08(1H，s，OH)，6.17(1H，s，OH)6.63(1H，m，NH)，6.71-6.77，6.97-7.04(4H，5H，m，2xCH2Ph-OH，NH)，7.22-7.29，7.35-7.39(4H，6H，m，2xSOCH2Ph).實(shí)驗(yàn)值C，63.47；H，6.53；N，6.24％；C24H30N2O4S理論值C，65.13；H，6.83；N，6.33％實(shí)施例60.N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧羰基)芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a.4-(4-(乙氧羰基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮黃色油狀物，62％收率1H NMRδ(CDCl3)1.40(3H，t，J＝7.13Hz，O-CH2CH3)，2.85(1H，dd，couplingindeterminate，H3a)，3.31(1H，dd，coupling indeterminate，H3b)3.88(2H，s，S-CH2)，4.38(2H，q，J＝7.13Hz，O-CH2CH3)，6.10(1H，br.singlet，N-H)，7.40(2H，d，J＝8.36Hz，Ph-H)，8.01(2H，d，J＝8.34Hz，Ph-H)b.N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧羰基)芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色油狀物，59％收率1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.71(13H，m，CH2CH2，OCH2CH3)，2.56-2.62(2H，m，Ph-CH2)，2.93(1H，dd，coupling indeterminate，H3a)，3.18-3.27(2H，m，NH-CH2)，3.38(1H，dd，J＝15.37，5.14Hz，H3b)，3.52and3.80(1H each，d，J＝16.64Hz，N-CH2)，4.37(2H，q，J＝7.13Hz，O-CH2CH3)，4.85(1H，dd，coupling indeterminate，H4)，6.01(1H，br.triplet，N-H)，7.14-7.29(5H，m，Ph-H)，7.39(2H，d，J＝8.34Hz，Ph-H)，8.00(2H，d，J＝8.30Hz，Ph-H).實(shí)施例61.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧羰基)芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色結(jié)晶固體，25％收率，mp101-103℃實(shí)驗(yàn)值C，64.69；H，6.64；N，5.72％C27H34N2O5S理論值C，65.04；H，6.87；N，5.62％實(shí)施例62.N-(6-苯基己基)-4-(4-氯芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺a.4-(4-氯芐硫基)氮雜環(huán)丁酮結(jié)晶固體，72％收率，mp73-74℃1H NMRδ(CDCl3)2.86(1H，m，H3a)，3.32(1H，m，H3b)，3.81(2H，s，S-CH2)，4.68(1H，dd，J＝5.07，2.46Hz，H4)，6.04(1H，br.singlet，N-H)，7.24-7.33(4H，m，Ph-H).b.N-(6-苯基-1-基)-4-(4-氯芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色油狀物，41％收率1H NMRδ(CDCl3)1.28-1.35(4H，m，CH2CH2)，1.40-1.51(2H，m，CH2)，1.53-1.60(2H，m，CH2)，2.60(2H，t，J＝7.65Hz，Ph＝CH2)，2.92(1H，dd，J＝15，37，2.40Hz，H3a)，3.23(2H，dt，4lines，NH-CH2)，3.38(1H，dd，J＝15.36，5.16Hz，H3b)，3.54and3.82(1H each，d，J＝16.65Hz，N-CH2)，3.78(2H，s，S-CH2)，4.83(1H，dd，J＝5.15，2.43Hz，H4)，7.14-7.30(9H，m，Ph-H).實(shí)施例63.(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己-1-基)-4-(4-氯芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺白色結(jié)晶固體，mp155-156℃，10％收率實(shí)驗(yàn)值C，62.2；H，6.2；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％實(shí)施例64.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己-1-基)-4-(4-氯芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺mp92-93℃，33％收率實(shí)驗(yàn)值C，62.4；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％實(shí)施例65.反式N-(6-苯基己基)-(4-芐硫基-3-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色油狀物，65％收率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(11H，m，4xCH2+CH3)，2.59(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，3.2(3H，m，NHCH2+H3)，3.50，3.70(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.80(2H，s，SCH2)，4.42(1H，d，J＝2Hz，H4)，6.04(1H，br s，NH)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)實(shí)施例66.反式N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺?；?3-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色半固體，非對(duì)映體比率4∶6，85％收率1H NMRδ(CDCl3)1.1-1.7(11H，m，4xCH2+CH3)，2.59(2H，m，CH2Ph)，3.25(2.6H，m，NHCH2+H3)，3.7-4.3(3.4H，m，SOCH2+H4+H3′)，6.65(0.6H，br s，NH)，7.1-7.4(10.4，m，2xPh-H+NH′)實(shí)驗(yàn)值C，67.2；H，7.3；N，6.0％；C25H32N2O3S理論值C，68.2；H，7.3；N，6.4％通過(guò)如上述實(shí)施例4的一般方法氧化相應(yīng)的硫化物制備如下化合物(實(shí)施例67-69)。實(shí)施例67.N-(6-苯基己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，65％收率，mp104-105℃實(shí)驗(yàn)值C，64.7；H，6.6；N，6.3％；C24H30N2O4S理論值C，65.1；H，6.8；N，6.3％實(shí)施例68.N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，90％收率，mp115-116℃實(shí)驗(yàn)值C，55.2；H，5.4；N，5.4％；C24H28Cl2N2O4S.0.65H2O理論值C，55.1；H，5.6；N，5.4％實(shí)施例69.N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺白色固體，3％收率，mp95-98℃實(shí)驗(yàn)值C，61.0；H，6.2；N，6.0％；C24H29ClN2O4S.0.12C6H14理論值C，60.9；H，6.3；N，5.8％實(shí)施例70.4-(芐硫基)-1-(3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮將4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(1.1g，5.5mmol)在無(wú)水THF(10ml)中的溶液在-20℃和氮?dú)鈿夥障略?0分鐘內(nèi)滴加入氫化鈉(0.13g，5.6mmol)在無(wú)水THF(10ml)中的懸浮液中。在-55℃下，在10分鐘內(nèi)滴加3-苯基-1-(三氟甲磺酰氧基)丙烷(1.5g，5.6mmol)在無(wú)水THF(10ml)中的溶液。在攪拌1小時(shí)后，將混合物傾入冰/水(50g)中，通過(guò)白色硅藻土載體(hyflo)過(guò)濾，減壓蒸發(fā)THF，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用鹽水(x2)洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓蒸發(fā)，用硅膠快速色譜法純化，用5∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脫得到標(biāo)題化合物，黃色油狀物(1.4g，81％)。1H NMRδ(CDCl3)2.58(2H，m，CH2)，2.58(2H，t，J＝15Hz，CH2Ph)，2.9，3.2(each 2H，m，H-3&NCH2)，3.73(2H，s，SCH2)，4.51(1H，m，H-4)，7.2(10H，m，2xPh-H)實(shí)施例71.(4R，SR/4S，SS)4-芐基亞磺?；?1-(3-苯丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮使用實(shí)施例2的一般方法由4-(芐硫基)-1-(3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮制備。得到的產(chǎn)物為白色固體，非對(duì)映體比率97∶3，19％收率，mp93-96℃1H NMRδ(CDCl3)1.83-1.94(2H，m，CH2CH2CH2)，2.57-2.69(2H，m，CH2Ph)，2.76(1H，dd，J＝14.5，4.5Hz，H3b)，3.22-3.39(3H，m，N-CH2，H3a)，3.83，3.98(2H，dd，J＝13.0，13.0Hz，SOCH2Ph)，4.22(1H，m，H4)，7.13-7.41(10H，m，CH2Ph，SOCH2Ph).實(shí)驗(yàn)值C，69.5；H，6.5；N，4.5％；C19H21NO2S理論值C，69.7；H，6.5；N，4.3％實(shí)施例72(4R，S/4S，SR)4-芐基亞磺?；?1-(3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮由上述重結(jié)晶過(guò)程得到的母液被重新加工得到標(biāo)題化合物，為淺綠色油狀物，非對(duì)映體比率80∶20，14％收率1H NMRδ(CDCl3)1.90-2.04(2H，m，CH2CH2CH2)，2.41(1H，dd，J＝15.0，2.4Hz，H3a)，2.59-2.64(2H，m，CH2Ph)，2.84(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.41-3.49(2H，m，N-CH2)，3.94-4.05(2H，dd，J＝13.0，13.0Hz，SOCH2Ph)，4.23-4.26(1H，m，H4)，7.15-7.39(10H，m，SOCH2Ph，CH2Ph).實(shí)驗(yàn)值C，66.0；H，6.4；N，3.3％；C19H21NO2S理論值C，69.7；H，6.5；N，4.3％用實(shí)例70-71的一般方法，制備如下化合物(實(shí)施例73-75)。實(shí)施例73. 4-芐硫基-1-(2-苯基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮淺棕色油狀物，60％收率1H NMRδ(CDCl3)2.8-2.9(3H.m，CH2Ph+H3)，3.1，3.5(each 1H，m，NCH2)，3.18(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.66(2H，dd，J＝14Hz，SCH2)，4.35(1H，m，H4)，7.1-7.4(10H，m，2xPh-H)實(shí)施例74.(4R，SR/4S，SS)4-芐基亞磺?；?1-(2-苯乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色固體，16％收率，mp98-101℃1H NMRδ(CDCl3)2.71(1H，dd，J＝2.15Hz，H3)，2.88(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，3.29(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.3(1H，m，NCH2)，3.7-3.9(3H，m，NCH2+SOCH2)，3.9(1H，m，H4)，7.1-7.4(10H，m，Ph-H)實(shí)驗(yàn)值C，68.7；H，6.1；N，4.5％；C18H19NO2S理論值C，69.0；H，6.1；N，4.5％實(shí)施例75.(4R，SS/4S，SR)4-芐基亞磺?；?1-(2-苯乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色固體，27％收率，mp88-9℃。1H NMRδ(CDCl3)2.40(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，2.85(1H，dd，5，15Hz，H3)，3.0(2H，m，CH2CH2Ph)，3.62，3.76(each 1H，m，NCH2)，3.92，4.03(each 1H，d，SOCH2)，4.16(1H，m，H4)，7.2-7.4(10H，m，Ph-H)實(shí)驗(yàn)值C，68.8；H，6.2；N，4.7％；C18H19NO2S理論值C，69.0；H，6.1；N，4.5％實(shí)施例76. 4-芐硫基-1-(4-苯基丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮將4-(芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(1.1g，5.5mmol)在無(wú)水THF(10ml)中的溶液在-20℃和氮?dú)鈿夥障略?0分鐘內(nèi)滴加入氫化鈉(0.13g，5.6mmol)在無(wú)水THF(10ml)中的懸浮液中。在-55℃下，在10分鐘內(nèi)滴加1-碘代-4-苯基丁烷(1.4g，5.5mmol)在無(wú)水THF(10ml)中的溶液。在攪拌18小時(shí)后，將混合物傾入冰/水(50g)中，通過(guò)hyflo過(guò)濾，減壓蒸發(fā)THF，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用鹽水(x2)洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物，用硅膠快速色譜法純化，用5∶1，3∶1隨后1∶1石油醚/乙酸乙酯洗脫得到標(biāo)題化合物，黃色油狀物(0.25g，14％)。1H NMRδ(CDCl3)1.5(4H，m，2xCH2)，2.6(2H，m，CH2Ph)，2.85，3.2(each 2H，m，H-3&NCH2)，3.73(2H，s，SCH2)，4.54(1H，m，H-4)，7.2(10H，m，2xPh-H)實(shí)施例77.(4R，SS/4S，SR)4-芐基亞磺?；?1-(4-苯丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮使用實(shí)施例30的一般方法由4-(芐硫基)-1-(4-苯丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮制備。得到的產(chǎn)物在經(jīng)快速色譜法純化后為黃色油狀物，76％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.61-1.66(8H，m，2xCH2CH2CH2CH2)，2.47(1H，dd，J＝15.0，1.50Hz，H3a)，2.60(4H，m，2xCH2Ph)，2.83(1H，dd，J＝14.5，4.5Hz，H3b)，2.93(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.29-3.50(5H，m，2xN-CH2，H3a)，3.98，4.06(2H，dd，J＝13.25，13.25Hz，SOCH2Ph)，3.83，3.93(2H，dd，J＝6.25，6.25Hz，SOCH2Ph)，4.28(1H，m，H4)，4.31(1H，m，H4)，7.12-7.39(20H，m，2xCH2Ph，2xSOCH2Ph).實(shí)驗(yàn)值C，69.2；H，6.9；N，4.5％；C20H23NO2S理論值C，70.2；H，6.8；N，4.1％實(shí)施例78.[(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸對(duì)-甲氧基芐基酯a.[(3S，4R)-4-乙?；蚧?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸對(duì)-甲氧基芐基酯在-65至-70℃下，將臭氧化的氧氣通過(guò)2-[(3S，4R)-4-乙?；蚧?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸對(duì)-甲氧基芐基酯(Osbome N.F.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1994，179)(20.16g，0.0456mol)在乙酸乙酯(400ml)中的溶液鼓泡，直到得到永久的蘭色溶液。通過(guò)通入氧氣除去過(guò)量的臭氧，隨后滴加三甲基膦(53.8ml，0.456mol)。15分鐘后，使溶液溫?zé)嶂潦覝?，放?6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物由甲苯重新蒸發(fā)兩次，然后溶解于乙酸乙酯(300ml)中，與對(duì)甲苯磺酸(2g)在水(100ml)中的溶液一起劇烈攪拌1.5小時(shí)。在用水稀釋后，分離出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯進(jìn)一步提取。合并的提取物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯-石油醚)得到產(chǎn)物10.6g，為淺棕色油狀物(58％)。b.(3S，4R)-3-溴-1-(對(duì)-甲氧基芐氧基羰基甲基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-硫醇銀將[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸對(duì)-甲氧基芐基酯(4.13g，0.01mol)在甲醇(90ml)中的溶液在攪拌下在弱光下加入硝酸銀(2.27g，0.0133mol)在甲醇(90ml)中的溶液中。隨后在冰冷卻下加入三乙胺(1.87ml，0.0133mol)，在5-10℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將混合物重新冷卻(冷卻浴)，過(guò)濾出沉淀的固體，用冰冷的甲醇洗滌兩次，隨后用己烷洗滌得到標(biāo)題化合物，收率4.6g(96％)。c.[(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸對(duì)-甲氧基芐基酯將(3S，4R)-3-溴-1-(對(duì)-甲氧基芐氧基羰基甲基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-硫醇銀(4.6g，0.0099mol)在乙腈(100ml)中的溶液在氮?dú)庀掠闷S基溴(1.76ml，0.015mol)處理，混合物在弱光下攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷處理，過(guò)濾出沉淀的鹽。蒸發(fā)濾液，殘余物用快速色譜法純化(硅膠，乙酸乙酯-石油醚)得到標(biāo)題化合物3.37g，油狀物(76％)。1H NMRδ(CDCl3)，3.39，4.02(each 1H，d，J＝18.1Hz，NCH2)，3.76(2H，s，SCH2)，3.81(3H，s，OCH3)，4.61，4.91(each 1H，d，J＝1.6Hz，H3+H4)，5.08(2H，m，OCH2)，6.89(2H，m，3，5-(4-CH3OPh)-H)，7.22-7.33(7H，m，Ph-H+2，6-(4-CH3OPh)-H).實(shí)施例79.(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-1-(4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a)2-[(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸對(duì)-甲氧基芐基酯將2-[(3S，4R)-4-硫醇基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸對(duì)-甲氧基芐基酯的銀鹽(10g，20mmol)在乙腈(100ml)中的溶液用芐基溴(4g，24mmol)處理，將得到的混合物回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，殘余物用快速色譜法純化，用1∶1乙醚∶戊烷作洗脫劑。蒸發(fā)合適的餾分得到產(chǎn)物，為白色固體(5.8g，59％)，mp70-72℃。1H NMRδ(CDCl3)1.93(3H，s，CH3)，2.23(3H，s，CH3)，3.66(1H，dd，J＝2.9，17.5Hz，SCH2)，3.79(3H，s，OCH3)，4.52(1H，d，J＝1.8Hz，H3)，4.95(1H，d，J＝1.9Hz，H4)， 5.08(2H，q，J＝12.0Hz，CO2CH2)，6.846.90(2H，m，2，6Ph-H)，7.13-7.31(7H，m，3.5Ph-H，Ph-H).b)(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴氮雜環(huán)丁-2-酮在-78℃，將臭氧化的氧氣鼓泡通過(guò)2-[(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸對(duì)-甲氧基芐基酯(2g，4mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液，用紅外光譜學(xué)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)在1780cm-1的譜帶消失時(shí)，加入甲醇(4ml)與痕量的甲醇鈉和二甲硫醚(1ml)，在室溫下持續(xù)攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用快速色譜法純化，用1∶1乙醚∶戊烷作洗脫劑。蒸發(fā)合適的餾分得到產(chǎn)物，無(wú)色油狀物(0.7g，64％)。1H NMRδ(CDCl3)3.87(2H，s，SCH2)，4.52(1H，m，H4)，4.69(1H，d，H3)5.85(1H，bs，NH)，7.18-7.39(5H，m，Ph-H).c)N-(6-苯基己基)[(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺用N-(6-苯基己基)溴乙酰胺(0.8g，2.6mmol)、粉末氫氧化鉀(0.2g，3mmol)和四丁基氫氧化銨(0.1g，0.3mmol)處理(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴氮雜環(huán)丁-2-酮(0.7g，2.6mmol)在THF(25ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，在乙醚和鹽水之間分配。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，用3∶1乙醚∶戊烷作漂白劑。蒸發(fā)合適的餾分得到標(biāo)題化合物，油狀物(0.63g，53％)。1H NMRδ(CDCl3)1.21-1.66(8H，m，(CH2)4)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.48，3.82(each 1H，d，J＝16Hz，NCH2)，3.21(2H，h，J＝6.00Hz，CH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.83(2H，s，SCH2)，4.59(1H，d，J＝1.6Hz，H4)，4.89(1H，d，J＝1.6Hz，H3)，6.04(1H，bt，NH)，7.14-7.36(10H，m，Ph-H).
通過(guò)實(shí)施例2和3中所述的方法，由(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺制備實(shí)施例80和81。實(shí)施例80.(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺白色結(jié)晶，mp115-117℃，17.5％收率實(shí)驗(yàn)值C，57.9；H，6.0；N，6.0％；C24H29N2O3S理論值C，57.0；H，5.8；N，5.5％實(shí)施例81.(3S，4R，SS)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp105-107℃，15％收率實(shí)驗(yàn)值C，57.5 H，6.0；N，5.5％；C24H29N2O3S理論值C，57.0；H，5.8；N，5.5％實(shí)施例82.(4R，SS/4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺用如下方法中的一種處理(3S，4R，SS)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺得到(4R，SS/4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺，為混合物，其NMR譜與實(shí)施例30和31的混合物相同。a.
在活性鋅粉(51.7mg，0.79mmol)在二氯甲烷(1.2ml)和乙酸(0.4ml)的攪拌懸浮液中加入N-(6-苯基己基)[(4R)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(0.2g，0.4mmol)。1小時(shí)后，用二氯甲烷-水稀釋混合物，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到油狀物。由乙酸乙酯中結(jié)晶得到產(chǎn)物48mg(28％)，為4R，SS∶4R，SR比率為6∶1的非對(duì)映體混合物，mp120-1℃。蒸發(fā)濾液，殘余物用乙醚處理得到第二種產(chǎn)物50mg(30％)，為非對(duì)映體的3∶1混合物，mp108-11℃。b.
將N-(6-苯基己基)[(4R)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(0.3g，0.59mmol)和10％披鈀炭(50mg)在乙醇中的懸浮液用碳酸氫鈉(50mg，0.59mmol)在少量水中的溶液處理，在50psi下氫化2小時(shí)。通過(guò)hyflo過(guò)濾催化劑，蒸發(fā)濾液得到油狀物，其用水處理，用二氯甲烷提取三次。干燥(硫酸鎂)合并的提取物，蒸發(fā)得到油狀物，其從乙醚中結(jié)晶得到產(chǎn)物0.17g，為非對(duì)映體4R，SS∶4R，SR比率為3∶1的混合物，mp110-13℃。實(shí)施例83.(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-1-(4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a)((3S，4R)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸在-5至-10℃下，在[(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸對(duì)-甲氧基芐基酯(3.03g，0.0067mol)在甲醇(50ml)中的溶液中滴加1M氫氧化鉀溶液(7.4ml)，并攪拌。2小時(shí)后，蒸發(fā)甲醇，殘余物用水稀釋，用乙醚提取兩次，水層在冰冷卻下酸化至pH3(2M HCl)。沉淀的油狀物不久結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物0.9g(41％)，mp138-40℃。b)(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-1-(4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺如實(shí)施例29中所述用6-苯基己胺處理上述乙酸得到標(biāo)題化合物，其具有與實(shí)施例79相同的圖譜。實(shí)施例84.(4R，SS)-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺參見實(shí)施例154-157。實(shí)施例85.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a.N-[6-(4-氟苯基)己基]-1-溴乙酰胺在0-5℃，用在二氯甲烷(10ml)中的溴乙酰溴(2.07g)處理6-(4-氟苯基)己胺(2.0g)和Hunig堿(1.33g)在無(wú)水二氯甲烷(25ml)中的冷卻的溶液。在加工和色譜法純化后得到N-[6-(4-氟苯基)己基]-1-溴乙酰胺無(wú)色固體，2.71g，mp50-51℃。b.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺在氫氧化鉀(0.7g)和四正丁基溴化銨(0.4g)存在下，用上述在THF中的溴乙酰胺(4g)處理4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁酮(2.65g)，色譜法純化后得到N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(3.8g，65％收率)，無(wú)色結(jié)晶，mp53-5℃。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.58(4H，m)，2.56(2H，t)，2.94(1H，dd)，3.24(2H，m)，3.37(1H，dd)，3.61(1H，d)，3.75(1H，d)，3.77(2H，s)，3.79(3H，s)，4.79(1H，dd)，6.09(1H，m)，6.82-7.26(8H，m).實(shí)施例86.N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例29的方法依次用1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉乙基)碳化二亞胺N-甲基對(duì)苯磺酸鹽和在二甲基甲酰胺中的6-(2，4-二氟苯基)己胺處理(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，mp65-66℃，73％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.35，3.39(1H，dd， J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.57，3.71(each 1H，d，J＝16.4Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SOCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.02(1H，m，NH)，6.76-7.33(8H，m，2Ph-H)；νC＝O1774cm-1實(shí)驗(yàn)值C，64.5；H，6.3；N，6.5％；C24H28F2N2O2S理論值C，64.6；H，6.3；N，6.3％通過(guò)實(shí)施例29、85或86所述方法的一種制備如下酰胺，實(shí)施例87-96。實(shí)施例87.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺白色結(jié)晶，mp65-6℃，89％收率；實(shí)驗(yàn)值C，63.1；H，6.5；N，6.1％；C25H31ClN2O3S理論值C，63.2；H，6.6；N，5.9％實(shí)施例88.N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp53-54℃，77％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.39(4H，m，4xCH2)，1.44-1.60(4H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.91，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.34，3.40(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.56，3.71(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SOCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.09(1H，m，NH)，6.82-7.33(8H，m，2Ph-H)；νC＝O1776cm-1實(shí)驗(yàn)值C，64.2；H，6.3；N，6.2％；C24H28F2N2O2S理論值C，64.6；H，6.3；N，6.3％實(shí)施例89.N-(7-苯基庚-1-基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺白色結(jié)晶固體，mp63-65℃，96％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.63(10H，m)，2.59(2H，t)，2.93(1H，dd)，3.22(2H，dt)，3.36(1H，dd)，3.50，3.71(each1H，d)，3.81(2H，s)，4.81(1H，dd)，6.05(1H，br.單峰，7.13-7.36(10H，m).實(shí)施例90.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺白色固體，mp87-88℃，88％收率；實(shí)驗(yàn)值C，62.0；H，6.2；N，6.0％；C26H31ClN2O4S理論值C，62.1；H，6.2；N，5.6％實(shí)施例91.N-(5-苯基戊基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色油狀物，70％收率；；1H NMRδ(CDCl3)1.38-1.65(6H，m，(CH2)3)，2.6(2H，t，J＝7.75Hz)，2.89-2.96(1H，dd，J＝2.5，15HzH3a)，3.32(2H，q，J＝6.68Hz，NHCH2)3.34(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.59，3.70(each 1H，d，J＝17.00Hz，NCH2)，3.8(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.07(1H，bs，NH)，7.14-7.33(10H，m，Ph-H).實(shí)施例92.N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp73-5℃，91％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.54(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.94(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.23(2H，m，NCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.56，3.71(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.06(1H，br s，NH)，7.0-7.4(9H，m，Ph-H+BrPh-H)實(shí)施例93.N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色油狀物，97％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.94(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.23(2H，m，NCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.56，3.72(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.81(1H，m，H4)，6.07(1H，br s，NH)，6.9-7.4(9H，m，Ph-H+FPh-H)實(shí)施例94.N-[5-(4-氯苯基)戊基]-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色油狀物，63.4％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.36-1.62(6H，m，3xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.58Hz，ArCH2)，2.94(1H，dd，2.44Hz，15.38Hz，H3a)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.36(1H，dd，J＝5.17Hz，15.38Hz，H3b)，3.62&3.55(1H each，J＝16.8Hz，NCH2)，3.80(2H，，SCH2Ph)，4.78(1H，dd，J＝2.46Hz，5.16Hz，H4)，6.05(1H，m，NHC＝O)，7.06-7.33(9H，m，9xArH)實(shí)施例95.N-[6-(2-氯苯基)己基]-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色油狀物，84％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.34-1.67(8H，m，4xCH2)，2.71(2H，t，J＝7.7Hz，ArCH2)，2.94(1H，dd，2.5Hz，15.4Hz，H3a)，3.21(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5.2Hz，15.4Hz，H3b)，3.55，3.72(1H each，J＝16.75Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2Ph)，4.82(1H，dd，J＝2.5Hz，5.2Hz，H4)，6.09(1H，m，NHC＝O)，7.10-7.33(9H，m，9xArH)實(shí)施例96.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺淺橙色油狀物，36％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.59(10H，m)，2.55(2H，m)，2.94(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.53and3.83(1H each，d)，3.96(2H，s)，4.83(2H，m)，5.27-5.45(2H，m)，5.92-6.09(2H，m)7.07(1H，d)，7.22(1H，d)，7.39(1H，d)，8.02(1H，d).實(shí)施例97.N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺無(wú)色固體，mp63-4℃，79％收率1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.31(3H，s，ArCH3)，2.55(2H，t，J＝7.61Hz，ArCH2)，2.94(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3a)，3.23(2H，m，J＝13.75Hz，NHCH2)，3.38(1H，dd，J＝5.17，15.37Hz，H3b)，3.63(2H，dd，J＝16.75Hz，COCH2N)，3.81(2H，s，ArCH2S)，4.80(1H，m，J＝5.14，2.47Hz，H4)，6.00(1H，m，NH)，7.03-7.36(9H，m，9xArH)通過(guò)實(shí)施例86的方法，用苯基己醇代替胺制備實(shí)施例98和99。實(shí)施例98.(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸6-苯基己基酯無(wú)色油狀物，33％收率，1H NMRδ(CDCl3)1.35-1.60(8H，m，4xCH2)，2.61(2H，t，J＝7.64Hz，ArCH2)，3.01(1H，dd，2.12Hz，5.37Hz，H3a)3.39(1H，dd，J＝5.1Hz，15.26Hz，H3b)，3.25，4.00(1H each，J＝18.09Hz，NCH2)，3.77(2H，s，SCH2Ph)，4.05(2H，m，OCH2)，4.93(1H，dd，J＝2.37Hz，5.07Hz，H4)，7.15-7.31(10H，m，10xArH).實(shí)施例99.[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸6-(4-氯苯基)己基酯無(wú)色油狀物，27％收率，1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.68(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.61Hz，ArCH2)，2.97(1H，dd，2.17Hz，15.17Hz，H3a)，3.40(1H，dd，J＝5.1Hz，15.25Hz，H3b)，3.25，4.00(1H each，J＝18.10Hz，NCH2)，3.77(2H，s，SCH2Ph)，4.10(2H，m，OCH2)，4.93(1H，dd，J＝2.37Hz，5.10Hz，H4)，7.10-7.35(9H，m，9xArH)實(shí)施例100. 1-(9-苯基壬基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷用NaH(0.18g)處理在THF中的4-芐硫基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷(1.35g)，然后用三氟甲磺酸9-苯基壬基酯(2.8g)處理得到標(biāo)題化合物，無(wú)色油狀物，1.9g，68％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.60(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.8，3.2(each 2H，m，H3+NCH2)，3.76(2H，s，SCH2)，4.59(1H，m，H4)，7.15-7.35(10H，m，Ph-H)通過(guò)如實(shí)施例2和3中所述用mCPBA處理相應(yīng)的硫化物制備如下亞砜(實(shí)施例101-130)。當(dāng)描述為非對(duì)映體1時(shí)，化合物主要是4R，SR/4S，SS，而非對(duì)映體2主要是4R，SS/4S，SR。實(shí)施例101.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色結(jié)晶，mp147-9℃，19％收率實(shí)驗(yàn)值C，63.2；H，6.5；N，6.0％；C25H31FN2O4S理論值C，63.3；H，6.6；N，5.9％實(shí)施例102.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色結(jié)晶，mp97-9℃，48％收率實(shí)驗(yàn)值C，63.1；H，6.4；N，5.8％；C25H31FN2O4S理論值C，63.3；H，6.6，N，5.9％實(shí)施例103.N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp153℃，19％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m.4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.94，2.98(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.44，3.48(1H，dd.J＝2.0，14.8Hz，H3)，3.70，4.12(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.89，4.05(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.51(1H，m，H4)，6.64(1H，m，NH)，6.72-7.41(8H，m，2Ph-H)；νC＝O1791cm-1實(shí)驗(yàn)值C，62.3；H，6.1；N，6.1％；C24H28F2N2O3S理論值C，62.3；H，6.1；N，6.1％實(shí)施例104.N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp114-116℃，46％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.87，2.90(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，3.16，3.19(1H，dd，J＝5.6，15.2Hz，H3)，3.27(2H，m，NHCH2)，3.88，4.25(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.99，4.20(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，6.72-7.41(9H，m，2Ph-H，NH)；νC＝O1793cm-1實(shí)驗(yàn)值C，62.3；H，6.1；N，6.2％；C24H28F2N2O3S理論值C，62.3；H，6.1；N，6.1％實(shí)施例105.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色結(jié)晶，mp147-9℃，32％收率實(shí)驗(yàn)值C，61.0；H，6.2；N，6.0％；C25H31ClN2O4S理論值C，61.2；H，6.4；N，5.7％實(shí)施例106.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色結(jié)晶，mp102-3℃，31％收率實(shí)驗(yàn)值C，60.6；H，6.2；N，5.8％；C25H31ClN2O4S.0.3H2O理論值C，60.5；H，6.4；N，5.6％實(shí)施例107.N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp171℃，20％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1/36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.54(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.99(1H，dd，J＝4.7，14.9Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.43，3.48(1H，dd，J＝2.2，14.9Hz，H3)，3.70，4.12(each 1H，d，J＝17.4Hz，NCH2)，3.89，4.05(each 1H，d，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.51(1H，m，H4)，6.72(1H，m，NH)，6.87-7.41(8H，m，2Ph-H)；νC＝O1791cm-1實(shí)驗(yàn)值C，62.3；H，6.1；N，6.2％；C24H28F2N2O3S理論值C，62.3；H，6.1；N，6.1％實(shí)施例108.N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色固體，mp115-116℃，58％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，2xCH2)，1.50-1.60(4H，m，2xCH2)，2.54(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.87，2.92(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz，H3)，3.16，3.19(1H，dd，J＝5.4，15.3Hz，H3)，3.27(2H，m，NHCH2)，3.88，4.25(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.98，4.21(each 1H，d，J＝13.0Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，6.85-7.41(9H，m，2Ph-H，NH)νC＝O1793cm-1實(shí)驗(yàn)值C，62.4；H，6.1；N，6.1％；C24H28F2N2O3S理論值C，62.3；H，6.1；N，6.1％實(shí)施例109.N-(7-苯基庚-1-基)-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色結(jié)晶固體，mp143-144℃，27％收率；實(shí)驗(yàn)值C，67.7；H，7.1；N，6.3％；C25H32N2O3S0.1H2O理論值C，67.9；H，7.3；N，6.3％實(shí)施例110.N-(7-苯基)庚-1-基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色結(jié)晶固體，mp133-34℃，40％收率；實(shí)驗(yàn)值C，67.8；H，7.1；N，6.3％；C25H32N2O3S理論值C，68.2；H，7.3；N，6.4％實(shí)施例111.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)形成白色結(jié)晶，mp188-9℃，17％收率實(shí)驗(yàn)值C，60.1；H，6.0；N，5.5％；C26H31ClN2O5S理論值C，60.2；H，6.0；N，5.4％實(shí)施例112.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)形成白色結(jié)晶，mp140-41℃，51％收率實(shí)驗(yàn)值C，60.1；H，6.0；N，5.4％；C26H31ClN2O5S理論值C，60.2；H，6.0；N，5.4％實(shí)施例113.N-(6-苯基己-1-基)-(4-乙氧基羰基芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色結(jié)晶，mp177-178℃，8.4％收率實(shí)驗(yàn)值C，64.3；H，6.7；N，5.7％；C27H34N2O5S0.3H2O理論值C，64.3；H，6.9；N，5.6％實(shí)施例114.N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)白色結(jié)晶固體，mp110-112℃，30％收率實(shí)驗(yàn)值C，61.7；H，6.1；N，5.1％C28H33ClN2O5S理論值C，61.7；H，6.1；N，5.1％實(shí)施例115.N-(5-苯基戊基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp140-142℃，6.5％收率νC＝O1790，1690cm-1實(shí)驗(yàn)值C，66.6；H，6.7；N，6.8％，C23H28N2O3S理論值C，67.0；H，6.8；N，6.8％實(shí)施例116.N-(5-(4-氯苯基)戊基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)形成白色結(jié)晶，mp146-47℃，31.5％收率實(shí)驗(yàn)值C，61.94；H，6.1；N，6.8％；C23H27ClN2O3S理論值C，61.8；H，6.1；N，6.3％實(shí)施例117.N-(5-(4-氯苯基)戊基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色結(jié)晶，mp117-19℃，53.8％收率實(shí)驗(yàn)值C，61.7；H，5.9；N，6.4％；C23H27ClN2O3S理論值C，61.8；H，6.1；N，6.3％實(shí)施例118.N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色結(jié)晶，mp96-8℃，35.2％收率實(shí)驗(yàn)值C，61.82；H，6.18；N，6.14％；C24H29ClN2O3S.0.3H2O理論值C，61.81；H，6.40；N，6.01％實(shí)施例119.N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色結(jié)晶，mp86-8℃，57％收率實(shí)驗(yàn)值C，62.6；H，6.2；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％實(shí)施例120.N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp177-9℃，30％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.53(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.95(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.21(2H，m，NCH2)，3.44(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.72，4.10(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.89，4.04(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.54(1H，m，H4)，6.74(1H，br s，NH)，7.0-7.4(9H，m，Ph-H+BrPh-H)；νC＝O1792cm-1實(shí)驗(yàn)值C，56.9；H，5.7；N，5.6％；C24H29BrN2O3S理論值C，57.0；H，5.8；N，5.5％實(shí)施例121.N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色固體，mp111-3℃，45％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.54(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.88(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.18(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25(2H，m，NCH2)，3.89，4.24(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.98，4.19(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.62(1H，m，H4)，7.0-7.4(10H，m，Ph-H+BrPh-H+NH)；νC＝O1793cm-1實(shí)驗(yàn)值C，57.0；H，5.7；N，5.6％；C24H29BrN2O3S理論值C，57.0；H，5.8；N，5.5％實(shí)施例122.N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp163-4℃，33％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.96(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.22(2H，m，NCH2)，3.46(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.71，4.12(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.89，4.06(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.53(1H，m，H4)，6.70(1H，br s，NH)，6.9，7.1(4H，2xm，F(xiàn)Ph-H)，7.25，7.35(5H，2xm，Ph-H)；νC＝O1791cm-1實(shí)驗(yàn)值C，64.8；H，6.5；N，6.2％；C24H29FN2O3S理論值C，64.8；H，6.6；N，6.3％實(shí)施例123.N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色固體，mp118-9℃，35％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.89(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.18(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25(2H，m，NCH2)，3.89，4.24(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.99，4.19(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，6.93，7.10(4H，2xm，F(xiàn)Ph-H)，7.2-7.5(6H，m，Ph-H+NH)；νC＝O1793cm-1實(shí)驗(yàn)值C，64.8；H，6.5；N，6.2％；C24H29FN2O3S理論值C，64.8；H，6.6；N，6.3％實(shí)施例124.(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸6-苯基己基酯(2∶1，非對(duì)映體2∶非對(duì)映體1)無(wú)色結(jié)晶，mp64-7℃，80％收率；實(shí)驗(yàn)值C，66.5；H，6.8；N，3.3％；C24H29NO4S.0.8CH2Cl2理論值C，66.6；H，6.9；N，3.1％實(shí)施例125.(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸6-(4-氯苯基)己基酯無(wú)色油狀物，25％收率；實(shí)驗(yàn)值C，61.3；H，6.1；N，3.1％；C24H28ClNO4S0.14CH2Cl2理論值C，61.2；H，6.0；N，3.0％實(shí)施例126.1-(9-苯基壬基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp87-8℃，10％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.85，(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25(2H，m，NCH2)，3.40(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.86，4.01(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.33(1H，m，H4)，7.15-7.45(10H，m，Ph-H)νC＝O1777cm-1實(shí)施例127. 1-(9-苯基壬基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(75％非對(duì)映體2)無(wú)色固體，mp59-61℃，34％收率；1H NMRδ(CDCl3)(Dia2)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.46(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，2.59(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.96，(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.37(2H，m，NCH2)，3.98，4.07(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.37(1H，m，H4)，7.15-7.40(10H，m，Ph-H)實(shí)施例128.N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺無(wú)色固體，mp156-7℃，29％收率實(shí)驗(yàn)值C，67.9；H，7.1；N，6.3％；C25H32N2O3S理論值C，68.2；H，7.3；N，6.4％實(shí)施例129.N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺無(wú)色固體，mp94-5℃，59％收率實(shí)驗(yàn)值C，68.0；H，7.2；N，6.3％；C25H32N2O3S理論值C，68.2；H，7.3；N，6.4％實(shí)施例130.N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-((4-羧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)將N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)(1.25g)、四三苯膦鈀(0)(80mg)、三苯膦(635mg)和吡咯烷酮(171mg)在二氯甲烷(100ml)中的溶液在25℃攪拌16小時(shí)。用色譜法純化反應(yīng)混合物(細(xì)硅膠，二氯甲烷-50％在二氯甲烷中的丙酮)，無(wú)需濃縮，得到N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-((4-羧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)，白色固體，mp195-197℃，62％收率。實(shí)驗(yàn)值C，59.0；H，5.7；N，5.5％；C25H29ClN2O3S0.1H2O理論值C，59.2；H，5.8；N，5.5％通過(guò)如實(shí)施例4中所述用過(guò)量m-CPBA處理相應(yīng)的硫化物或亞砜得到如下的砜(實(shí)施例131-144)。實(shí)施例131.N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色結(jié)晶，mp115-8℃，37％收率實(shí)驗(yàn)值C，61.0；H，6.3；N，5.7％；C25H31FN2O5S理論值C，61.2；H，6.4；N，5.7％實(shí)施例132.N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp130-131℃，68％收率1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.97，3.03(1H，dd，J＝2.6，15.42Hz，H3)，3.08，3.14(1H，dd，J＝5.0，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.84，3.94(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，4.31，4.37(each 1H，d，J＝14.3Hz，SO2CH2)，4.81(1H，m，H4)，6.0(1H，m，NH)，6.72-7.44(9H，m，2Ph-H)νC＝O1797cm-1實(shí)驗(yàn)值C，60.1；H，5.9；N，5.9％；C24H28F2N2O4S理論值C，60.2；H，5.9；N，5.9％實(shí)施例133.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色結(jié)晶，mp118-20℃，94％收率實(shí)驗(yàn)值C，59.0；H，6.1；N，5.5％；C25H31ClN2O5S理論值C，59.2；H，6.2；N，5.5％實(shí)施例134.N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp114-115℃，％收率1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.36(4H，m，4xCH2)，1.50-1.60(4H，m.4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.97，3.03(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，3.08，3.14(1H，dd，J＝5.0，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.84，3.94(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，4.31，4.37(each 1H，d，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.83(1H，m，H4)，6.04(1H，m，NH)，6.82-7.44(9H，m，2Ph-H)νC＝O1797cm-1實(shí)驗(yàn)值C，60.1；H，5.9；N，5.9％；C24H28F2N2O4S理論值C，60.2；H，5.9；N，實(shí)施例136.N-(7-苯基庚-1-基)-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺形成白色結(jié)晶固體，mp114-115℃，85％收率實(shí)驗(yàn)值C，64.9；H，6.9；N，6.1％；C25H32N2O4S0.3H2O理論值C，65.0；H.7.1；N，6.1％實(shí)施例137N-[6-(4-氯苯基)己基]-(4-(4-羧基芐基磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色結(jié)晶，mp173-4℃，40％收率實(shí)驗(yàn)值C，56.9；H，5.7；N，5.1％；C26H31ClN2O6S0.5H2O理論值C，56.8；H，6.0；N，5.1％實(shí)施例138.N-[5-(4-氯苯基)戊基]-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色結(jié)晶，mp109-10℃，81.7％收率實(shí)驗(yàn)值C，59.6；H，5.7；N，6.0％；C23H27ClN2O4S理論值C，59.7；H，5.89；N，6.1％實(shí)施例139.N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色結(jié)晶，mp81-3℃，84％收率實(shí)驗(yàn)值C，60.5；H，6.1；N，5.9％；C24H29ClN2O4S.理論值C，60.5；H，6.1；N，5.9％實(shí)施例140.N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp132-3℃，76％收率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，3.02(1H，dd，J＝2.15Hz，H3)，3.10(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25(2H，m，NCH2)，3.85，3.94(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，4.34(2H，s，SO2CH2)，4.82(1H，m，H4)，6.0(1H，br s，NH)，6.9，7.15(4H，2xm，F(xiàn)Ph-H)，7.4(SH，m，Ph-H)；νC＝O1797cm-1實(shí)驗(yàn)值C，62.5；H，6.3；N，6.2％；C24H29FN2O4S理論值C，62.6；H，6.4；N，6.1％實(shí)施例141.[4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸6-苯基己基酯無(wú)色油狀物，2.3％收率1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.65(8H，m，4xCH2)，2.60(2H，t，J＝7.64Hz，ArCH2)，2.95(1H，dd，2.35Hz，15.35Hz，H3a)，3.11(1H，dd，J＝5.12Hz，15.39Hz，H3b)，3.72，4.27(1H each，J＝18.3Hz，NCH2)，4.34(2H，s，SCH2Ph)，4.11(2H，m，OCH2)，4.91(1H，dd，J＝2.36Hz，5.08Hz，H4)，7.15-7.43(10H，m，10xArH)實(shí)施例142.[4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸6-(4-氯苯基)己基酯無(wú)色結(jié)晶，mp77-9℃，50％收率實(shí)驗(yàn)值C，60.3；H，5.9；N，3.0％；C24H28ClNO5S理論值C，60.3；H，5.9；N，2.9％實(shí)施例143. 1-(9-苯基壬基)-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷無(wú)色固體，mp69-70℃，59％收率1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m，7xCH2)，2.59(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.92(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)3.1(2H，m，H3+NCH2)，3.4(1H，m，NCH2)，4.28(2H，s，SCH2)，4.50(1H，m，H4)，7.1-7.5(10H，m，Ph-H)；νC＝O1782cm-1實(shí)驗(yàn)值C，70.0；H，7.6；N，3.4％；C25H33NO3S理論值C，70.2；H，7.8；N，3.3％實(shí)施例144.N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺無(wú)色固體，mp125-6℃，67％收率實(shí)驗(yàn)值C，65.3；H，6.8；N，6.0％；C25H32N2O4S理論值C，65.8；H，7.1；N，6.1％實(shí)施例145.N-(6-苯基己?；?-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a.4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺書號(hào).50516/06 1在-10℃和氮?dú)鈿夥障拢?，1’-羰基二咪唑(1，1’-carbonyldidimidazole)(0.71g，4.38mmol)處理攪拌的(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸(1.0g，3.98mmol)在無(wú)水四氫呋喃(25ml)中的溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。將氨氣鼓泡通過(guò)反應(yīng)混合物30分鐘，將反應(yīng)混合物再攪拌60分鐘，用乙酸乙酯(75ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和減壓蒸發(fā)。以柱色譜法純化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫得到產(chǎn)物，無(wú)色固體，mp127-128℃(0.92g，92％收率)。1H nmrδ(CDCl3)2.93，2.99 1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.36.3.42(1H，dd.J＝6.2，15.4Hz，H3)，3.47，3.79(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.82(2H，s，SCH2)，4.85(1H，m，H4)，5.62(1H，bs，NH)，6.07(1H，bs，NH)，7.23-7.38(5H，m，Ph-H)b.6-苯基己酰氯用亞硫酰氯(3.0ml，41.4mmol)處理6-苯基己酸(2.5g，13mmol)，回流攪拌3小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去亞硫酰氯，然后在92-95℃/0.1mbar精餾得到產(chǎn)物，無(wú)色油狀物(2.57g，94％收率)。c.N-(6-苯基己酰基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺在氮?dú)鈿夥蘸?10℃下，將4-(芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(0.63g，2.52mmol)在無(wú)水THF(15ml)中的溶液加入氫化鈉(60％油分散液，0.10g，2.5mmol)在無(wú)水THF中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在-10℃攪拌10分鐘，在-10℃下在2分鐘內(nèi)滴加在無(wú)水THF(5ml)中的6-苯基己酰氯(0.58g，2.75mmol)進(jìn)行處理。移去冷浴，在攪拌60分鐘后，反應(yīng)混合物用氫化鈉(50mg，1.25mol)和6-苯基己酰氯(0.29g，1.38mmol)在無(wú)水THF(2ml)中的溶液處理?；旌衔飻嚢?0分鐘，傾入冰/鹽水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和減壓蒸發(fā)得到橙色油狀物。將其用柱色譜法重復(fù)純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1至1∶1)得到無(wú)色油狀物(0.22g，21％收率，含有10％6-苯基己酸)。1H nmrδ(CDCl3)1.3-1.7(6H，m，3xCH2)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz，NHCOCH2)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.96，3.02(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.39，3.45(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3)，3.61，4.32(each 1H，d，J＝18.8Hz，NCH2CO)，3.76(2H，m，SCH2)，4.9(1H，m，H4)，7.1-7.3(10H，m，2xPh-H)，8.17(1H，m，NH)實(shí)施例146.N-(6-苯基己?；?-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺如實(shí)施例2中用mCPBA處理N-(6-苯基己?；?-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺得到標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體50∶50混合物。無(wú)色固體，mp153-156℃，37％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.36(4H，m，2xCH2)，1.64(8H，m，4xCH2)，3.39(4H，m，2xPhCH2)，2.48，2.52(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，2.60(4H，m，2xNCH2)，2.96，2.99(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.03，3.07(1H，dd，J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.39，3.43(1H，J＝2.0，14.8Hz，H3)，3.9-4.6(8H，m，2xNCH2，2xSOCH2)，4.72(1H，m，H4)，4.81(1H，m，H4)，7.16-7.40(20H，m，4xPh-H)，849(1H，s，NH)，9.01(1H，s，NH)；νC＝O1787cm-1實(shí)驗(yàn)值C，65.3；H，6.4；N，6.4％；C24H28N2O4S理論值C，65.4；H，6.4；N，6.4％實(shí)施例147.N-(5-苯基戊氧基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺用實(shí)施例1和86中描述的方法用N-(5-苯基戊基)羥胺處理(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸得到N-(5-苯基戊氧基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，為無(wú)色油狀物，55％收率。1H NMRδ(DMSO 350K)1.31-1.43(2H，m，CH2)，1.53-1.67(4H，m，2xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.85，2.91(1H，dd，J＝2.4，15.0Hz，H3)，3.41(1H，d，J＝18.2Hz，1 of NCH2)，3.74-3.91(5H，m，1 of NCH2，SCH2，NHOCH2)，4.87(1H，m，H4)，7.10-7.35(10H，m，2xPh-H)，10.8(1H，m，NH).
用mCPBA處理N-(5-苯基戊氧基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，在如實(shí)施例2和3中所述加工后得到兩種化合物。實(shí)施例148.N-(5-苯基戊氧基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp178-179℃，23％收率1H NMRδ(DMSO 350K)1.34-1.38(2H，m，CH2)，1.56-1.62(4H，m，2xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，3.0-3.17(2H，m，H3)，3.65，3.40(each 1H，m，SOCH2)，3.75(2H，t，J＝6.5Hz，NHOCH2)，3.85，4.10(each 1H，d，J＝13Hz，NCH2)，4.87(1H，m，H4)，7.14-7.35(10H，m，2xPh-H)，10.9(1H，m，NH)；νC＝O1777cm-1實(shí)驗(yàn)值C，63.8；H，6.5；N，6.5％；C23H28N2O4S(+1.0％H20)理論值C，63.8；H，6.6；N，6.5％實(shí)施例149.N-(5-苯基戊氧基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色油狀物，39％收率1H NMRδ(DMSO 350K)1.36(2H，m，CH2)，1.56-1.61(4H，m，2xCH2)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.9，3.2(2H，m，H3)，3.75(2H，t，J＝6.6Hz，NHOCH2)，3.9，4.05(each 1H，m，SOCH2)，4.04，4.20(each 1H，d，J＝12.9Hz，NCH2)，4.79(1H，m，H4)，7.16-7.37(10H，m，2xPh-H)，10.95(1H，m，NH)；νC＝O1788cm-1實(shí)驗(yàn)值C，63.7；H，6.6；N，6.2％；C23H28N2O4S(+1.4％C4H8O2，1.0％H2O)理論值C，63.7；H，6.7；N，6.4％實(shí)施例150.R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺通過(guò)實(shí)施例29中所述的方法用二環(huán)己基碳化二亞胺和6-(4-氯苯基)己胺處理R-(-)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸[通過(guò)與辛可尼定[α]D25＝-43℃(c＝1，CHCl3)形成的鹽的重結(jié)晶由相應(yīng)的外消旋酸制備]得到R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，無(wú)色固體，mp71℃，83％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.47-1.6(4H，m，2xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.92，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.22-3.24(2H，m，NHCH2)，3.33，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.54，3.72(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(1H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.11(1H，m，NH)，7.07-7.33(9H，m.2xPh-H)νC＝O1776cm-1；[α]D＝+36.0°(c＝1.1％w/v in CHCl3)at 25℃實(shí)驗(yàn)值C，64.8；H，6.5；N，6.4％；C24H29ClN2O2S理論值C，64.8；H，6.6；N，6.3％實(shí)施例151.S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺由相應(yīng)的外消旋酸通過(guò)與辛可尼或二甲氧基馬錢子堿形成的鹽的重結(jié)晶制備4S-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸，[α]D25＝+43℃(c＝1.1％，CHCl3)。根據(jù)實(shí)施例29的方法用4-(氯苯基)己胺處理該手性純的酸得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，mp69-70℃，73％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.47-1.6(4H，m，2xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，3.22-3.24(2H，m，NHCH2)，3.35，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.54，3.72(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(1H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.11(1H，m，NH)，7.05-7.36(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1776cm-1；[α]D＝36.3°(c＝0.9％w/v in CHCl3)at 25℃實(shí)驗(yàn)值C，64.5；H，6.5；N，6.3％C24H29ClN2O2S理論值C，64.8；H，6.6；N，6.3％實(shí)施例152. 4R，SR-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺在25℃，用在二氯甲烷(70ml)中的(+)-(8，8-二氯樟腦基磺酰基)噁丙啶(0.3g)處理4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(0.5g)16小時(shí)，在色譜法(硅膠/乙酸乙酯)純化后，得到標(biāo)題化合物，無(wú)色固體，mp159-160℃，(0.21g，41％收率)。
1H nmrδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.98(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.44，3.48(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz，H3)，3.68，4.13(each 1H，d，J＝17.4Hz，NCH2)，3.88，4.05(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.50(1H，m，H4)，6.65(1H，m，NH)，7.07-7.40(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1791cm-1；[α]D＝-166.91°(c＝1.08％w/v in CHCl3)at 25℃實(shí)驗(yàn)值C，62.2；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％實(shí)施例153. 4S，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺在25℃，用在二氯甲烷(75ml)中的(-)-(8，8-二氯樟腦基磺酰基)噁丙啶(0.67g)處理4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(1g)16小時(shí)，在色譜法(硅膠/乙酸乙酯)純化后，得到標(biāo)題化合物，無(wú)色固體，mp159℃，(0.95g，83％收率)；1H nmrδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.93，2.99(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.44，3.49(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz，H3)，3.68，4.13(each 1H，d，J＝17.4Hz，NCH2)，3.88，4.05(each 1H，d，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.50(1H，m，H4)，6.65(1H，m，NH)，7.07-7.40(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1791cm-1；[α]D＝+169.2°(c＝1.0％w/v in CHCl3)at 25℃實(shí)驗(yàn)值C，62.4；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％實(shí)施例154. 4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)根據(jù)實(shí)施例30的方法，用在二氯甲烷(40ml)中的mCPBA(0.355g/65％純度)處理4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(0.59g)，在從丁酮重復(fù)重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物，無(wú)色固體，mp139-140℃，16％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.5-1.65(4H，m，2xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.87，2.91(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.16，3.20(1H，dd，J＝5.2，15.6 Hz，H3)，3.22-3.32(2H，m，NHCH2)，3.87，4.26(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.97，4.18(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，7.08-7.41 (10H，m，2xPh-H，NH)；νC＝O1793cm-1實(shí)驗(yàn)值C，61.6；H，6.1；N，6.1％；C24H29ClN2O3S.0.26H2O理論值C，61.9；H，6.4；N，6.0％實(shí)施例155. 4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)在-70至-74℃，用在二氯甲烷(1500ml)中的mCPBA(26.3g/65％純度)處理4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(52.2g)120分鐘。在用亞硫酸鈉和碳酸氫鈉水溶液處理后，干燥有機(jī)層，蒸發(fā)得到亞砜非對(duì)映體(2∶1)的65∶35混合物(53.1g)。將其與其它類似物料合并，在采用Merck 50mm自裝填柱的Septech 800C設(shè)備中，用制備性HPLC分離，用Lichrosphere 10um硅膠(220g)作固定相，60％乙醇/40％正己烷作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，無(wú)色固體，mp139-140℃，35％總收率。[α]D＝+126.4°(c＝1.004％，w/v，在氯仿中)，25℃；實(shí)驗(yàn)值C，62.5；H，6.2；N，6.2％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％；圖譜與實(shí)施例154相同。實(shí)施例156.4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)將R-(+)-1，1’-聯(lián)萘酚(0.256g)在25℃懸浮于甲苯(20ml)中，加入Ti(OiPr)4(0.134m1)和水(0.168ml)。在1小時(shí)后，加入在甲苯(12ml)中的4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(2.07g)，將混合物攪拌30分鐘，加入叔丁基氫過(guò)氧化物(1.36ml)，混合物攪拌66小時(shí)。在色譜法純化后，分離出亞砜非對(duì)映體(4R，SS∶4R，SR)的6∶1混合物(1.6g，75％)。通過(guò)在混合物中加入0.222g 4S，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺除去4R，SR異構(gòu)體，由混合物中結(jié)晶4R，SR/4S，SS外消旋體，和由母液結(jié)晶4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(1.19g，55％，無(wú)色固體，mp139-140℃)。圖譜和物理性質(zhì)與實(shí)施例154相同。實(shí)施例157. 4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)a.R-(-)(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸將9.11gR-(-)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸溶解于250ml無(wú)水二氯甲烷中，冷卻至-70℃。以脈沖式在溶液中通入臭氧直至所有起始物料消耗。用氧氣吹掃反應(yīng)混合物，使其溫?zé)嶂潦覝?。在溶液中加入三苯?～)10mg，隨后蒸發(fā)得到油狀物/固體(10.7g)。在室溫下將雙組分混合物在氯仿(100ml)中研制，使得油狀物溶解。過(guò)濾出固體，發(fā)現(xiàn)主要是非對(duì)映體1(4R，SR)(4.55g，46％)(～90％非對(duì)映體1)，mp142-144℃。蒸發(fā)濾液至干，得到玻璃狀物質(zhì)，通過(guò)hplc.其主要(94％)是非對(duì)映體2(4R，SS)(4.6g，47％)mp未測(cè)。
1H nmrδ2.95(1H，dd，H3)，3.29(1H，dd，H3)，3.78-4.24(4H，m，NCH2，SOCH2)，4.81(1H，m，H4)，7.36(5H，m.Ar-H)b.在室溫下，將在無(wú)水二甲基甲酰胺中的4-氯苯基己胺(1.31g，0.0074mol)加入在無(wú)水二甲基甲酰胺(50ml)中的1-羥基苯并三唑(0.96g)，N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.52g)和上述(a)制備的4R，SS-(-)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸(2g)的混合物，攪拌兩小時(shí)。在含水加工后，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，從乙酸乙酯重結(jié)晶，分離標(biāo)題化合物，為與相應(yīng)的4R，SR異構(gòu)體一起的94∶6混合物(1.66g，55％)mp133-134℃。實(shí)施例158. 4S，SR-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)使用實(shí)施例156中所述的方法，但用S-(-)-1，1’-聯(lián)萘酚R-(+)-1，1’-聯(lián)萘酚，用4R，SR-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺代替4S，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，由4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，mp139-140℃，44％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.5-1.65(4H，m，2xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz，PhCH2)，2.87，2.91(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.16，3.20(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3)，3.22-3.32(2H，m，NHCH2)，3.87，4.26(each 1H，d，J＝17.1Hz，NCH2)，3.97，4.18(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.60(1H，m，H4)，7.08-7.41(10H，m，2xPh-H，NH)；νC＝O1793cm-1；[α]D＝-124.11°(c＝1.1％w/v in CHCl3)at 25℃；實(shí)驗(yàn)值C，62.4；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％實(shí)施例159. 4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺用色譜法由實(shí)施例156制備的反應(yīng)混合物分離出標(biāo)題化合物，無(wú)色固體，mp145℃，18％收率；1Hnmr(CDCl3)δ1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t.J＝7.6Hz，PhCH2)，2.96，3.02(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，3.09，3.13(each 1H.d，J＝5.1，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.85，3.94(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，4.34(2H，dd，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.83(1H，m，H4)，6.1(1H，m，NH)，7.07-7.43(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1797cm-1；[α]D＝-34.7°(c＝1.0％w/v in CHCl3)at 25℃實(shí)驗(yàn)值C，60.3；H，6.0；N，5.9％；C24H29ClN2O4S理論值C，60.4；H，6.1；N，5.9％實(shí)施例160. 4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺如實(shí)施例4中所述，通過(guò)用mCPBA處理4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，mp147℃，62％收率；1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.96，3.03(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，3.09，3.12(each 1H，d，J＝5.1，15.4Hz，H3)，3.25(2H，m，NHCH2)，3.85，3.94(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，4.34(2H，dd，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.83(1H，m，H4)，6.1(1H，m，NH)，7.08-7.43(9H，m，2xPh-H)；νC＝O1798cm-1；[α]D＝+36.3°(c＝1.1％w/v in CHCl3)at 25℃實(shí)驗(yàn)值C，60.3；H，6.0；N，5.9％；C24H29ClN2O4S理論值C，60.4；H，6.1；N，5.9％實(shí)施例161。4R-N-(6-苯基己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺采用實(shí)施例29中所述的方法，用二環(huán)己基碳化二亞胺和6-苯基己胺處理4R-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸(實(shí)施例84)得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，mp46-47℃，49％收率；1H nmrδ(CDCl3)1.33(4H，m，2xCH2)，1.5-1.65(4H，m，2xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，PhCH2)，2.92，2.96(1H，dd，J＝2.4.15.2Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.35，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.56，3.71(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.0(1H，m，NH)，7.15-7.4(10H，m，2xPh-H)；νC＝O1776cm-1；[α]D＝+6.6°(c＝1.1％w/v in ethanol)at 25℃實(shí)驗(yàn)值C，70.0；H，7.2；N，6.9％；C24H30N2O2S理論值C，70.2；H，7.4；N，6.8％實(shí)施例162. 4R，SR-N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺用異丙醇鈦IV(14mg，0.0494mmol)和水(25mg，1.34mmol)處理在無(wú)水甲苯(2ml)中的S-(-)-1，1’-聯(lián)萘酚(28mg，0.98mmol)。將暗橙色混合物攪拌60分鐘，用在無(wú)水甲苯(1ml)中的R-N-(6-苯基己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(200mg，0.487mmol)溶液處理。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后，用叔丁基氫過(guò)氧化物(70％水溶液，0.14ml，1.02mmol)處理，持續(xù)攪拌3.5小時(shí)。用柱色譜法純化，用乙酸乙酯至15∶1乙酸乙酯∶乙醇洗脫，由乙酸乙酯中重結(jié)晶得到產(chǎn)物，為淺黃色固體，mp145℃(0.079g，38％收率)。1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H.m，2xCH2)，1.5-1.65(4H，m，2xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.8 Hz，PhCH2)，2.93，2.97(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.45，3.48(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz，H3)，3.70，4.12(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.88，4.06(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.50(1H，m，H4)，6.65(1H，m，NH)，7.16-7.4(10H，m，2xPh-H)；νC＝O1789cm-1實(shí)驗(yàn)值C，65.7；H，6.7；N，6.3％；C24H30N2O3S理論值C，67.6；H，7.1；N，6.6％實(shí)施例163.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺通過(guò)實(shí)施例85a中描述的方法，用N-(6-(4-氟苯基)己基)-1-溴乙酰胺處理4-(4-烯丙基氧基羰基芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，43％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.90，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.35，3.41(1H，dd，J＝5.1，15.4Hz，H3)，3.53，3.78(each1H，d，J＝16.6Hz，NCH2)，3.86(2H，s，SCH2)，4.83(3H，m，CO2CH2，H)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(2H，m，NH，CH2＝CH)，6.94(2H，m，4-FPh-H)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz，4-CO2allylPh-H)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz，4-CO2allylPh-H)用如實(shí)施例2和3中所述的方法，用mCPBA處理N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，隨后重結(jié)晶得到實(shí)施例164和165中描述的化合物。實(shí)施例164.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp190-191℃，24％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.95，2.98(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.42，3.46(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz，H3)，3.76，4.09(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，3.95，4.01(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.59(1H，m，H)，4.84(2H，m，CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.47(1H，m，NH)，6.95(2H，m，4-FPh-H)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.36(2H，d，J＝8Hz，4-CO2allylPh-H)，8.09(2H，d，J＝8Hz，4-CO2allylPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，63.3；H，6.2；N，5.4％.C2H33FN2O5S理論值C，63.6H，6.3；N，5.3％實(shí)施例165.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色固體，mp115-117℃，53％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.91，2.95(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，3.27(3H，m，NHCH2，H3)，3.94，4.22(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.04，4.18(each1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.65(1H，m，H4)，4.84(2H，m，CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.95(3H，m，4-FPh-H，NH)，)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.36(2H，m，4-CO2allylPh-H)，8.09(2H，m，4-CO2allylPh-H).νC＝O1795cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，63.5；H，6.2；N，5.4％.C28H33FN2O5S理論值C，63.6；H，6.3；N，5.3％實(shí)施例166.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-羧基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)
用吡咯烷(0.048g，0.675mmol)在無(wú)水二氯甲烷(1ml)中的溶液處理N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)(0.35g，0.662mmol)、三苯膦(0.18g，0.686mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(22mg)的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌22小時(shí)。用色譜法純化，用二氯甲烷，1∶1二氯甲烷∶丙酮，50∶50∶1二氯甲烷∶丙酮∶冰醋酸洗脫，用二氯甲烷和乙醚洗滌，得到產(chǎn)物，為無(wú)色固體，mp185-186℃(67％收率)。
1H NMRδ(DMSO)1.26(4H，m，2xCH2)，1.38(2H，m，CH2)，1.50(2H，m，CH2)，2.96，2.99(1H，dd，J＝2，15.2Hz，H3)，3.06(2H，m，NHCH2)，3.84，4.09(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.13，4.31(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.84(1H，m，H4)，7.05(2H，m，4-FPh-H)，7.19(2H，m，4-FPh-H)，7.47(2H，d，J＝8Hz，4-CO2allylPh-H)，7.93(2H，d，J＝8Hz，4-CO2allylPh-H)，8.10(1H，m，NH)，13(1H，bs，CO3H).實(shí)驗(yàn)值C，60.9；H，5.9；N，5.7％.C25H29FN2O5S.0.136H2O理論值C，61.2；H，6.0；N，5.7％實(shí)施例167.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-異丙基氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)向N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-羧基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(0.3g，0.6mmol)在N-甲基-吡咯烷-2-酮(4ml)中的溶液中加入無(wú)水碳酸鉀(0.7g，5mmol)和2-碘代丙烷(0.9g，5mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，用鹽水處理，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，用a)乙酸乙酯和b)乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)作洗脫劑。蒸發(fā)合適的餾分得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(0.3g，75％)，mp119℃。1H NMRδ(CDCl3)1.33-1.41(10H，m)，1.45-1.58(4H，m)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，2.92(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz)，3.15-3.40(3H，m)，3.93and4.24(each 1H，d，J＝18Hz)，4.30and4.22(each 1H，d，J＝15Hz)，4.69(1H，m)，5.25(1H，m)，6.86-7.15(5H，m)，7.35(2H，m)，8.07(2H，m).實(shí)驗(yàn)值C，63.05；H，6.46；N，5.24C28H35FN2O5S理論值C，63.38；H，6.65；N，5.24％以類似的方法制備如下化合物(實(shí)施例168，169)。實(shí)施例168.N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)乳白色固體，mp113℃，68％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.03(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，1.80(2H，m，CH2CH3)2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.90，2.94(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.22(3H，m，NHCH2，H3)，3.94，4.22(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.04，4.18(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.30(2H，t， J＝6.6Hz，CO2CH2)，4.65(1H，m，H4)，6.95(3H，m，4-FPh-H，NH)，)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.36(2H，m，4-CO2propylPh-H)，8.07(2H，m，4-CO2propylPh-H).νC＝O1795cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，62.4；H，6.4；N，5.3％.C28H35FN2O5S.1％H2O理論值C，62.7；H，6.7；N，5.2％實(shí)施例169.N-(6-{4-氟苯基}己基)-[4-(4-乙氧基羰基芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)灰白色固體，82％收率，mp130-31℃。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(11H，m)，2.55(2H，t)，2.91(1H，dd)，3.25(1H，dd)，3.27(2H，m)，3.94&4.23(each 1H，d，J＝20Hz)，4.17&4.02(each 1H，d，J＝12.5Hz)，4.39(2H，q)，4.65(1H，dd)，7.01(5H，m)，7.35&8.07(each 2H，d，J＝8.27Hz).實(shí)驗(yàn)值C，62.6；H，6.3；N，5.4％C29H33FN2O5S理論值C，62.8；H，6.4；N，5.4％實(shí)施例170.N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-羧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺在實(shí)施例166中所述的條件下處理N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-烯丙基氧基羰基芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，62％收率。1H NMRδ1.24(4H，bm)，1.41-1.51(4H，bm)，2.50(3H，t，J＝7.4Hz)，2.87-2.93(1H，bdd)，3.09-3.47(4H，m)3.6-3.80(3H，m)，4.86(1H，bm)，6.75(1H，bm)，6.86-6.96(2H，m)，7.03-7.09(2H，m)，7.26(2H，m)，7.97(2H，m)實(shí)施例171.N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺將N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-羧基芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(1g，2.1mmol)溶液于無(wú)水二氯甲烷(5ml)中，在攪拌下用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(6ml 2M己烷溶液)處理3小時(shí)。除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作洗脫劑，蒸發(fā)合適的餾分得到標(biāo)題化合物，油狀物(0.27g，26％收率)。1H NMRδ1.32(4H，bm)，1.4-1.7(4H，bm)，2.56(3H，t，J＝7.4Hz)，2.9(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz)，3.15-3.35(3H，m)，3.4-4.0(7H，m)，4.86(1H，m，)，5.99(1H，bm)，6.90-6.98(2H，m)，7.07-7.13(2H，m)，7.40(2H，m)，7.97(2H，m)實(shí)施例172.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-甲氧基羰基芐基)亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)如實(shí)施例2和3中所述，用mCPBA處理N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺得到標(biāo)題化合物，蠟狀固體，26％收率。1H NMRδ1.34(8H，m)1.4-1.7(4H，m)，155-1.70(4H，m)，2.50(3H，t)，2.95(1H，dd)，3.15-3.3(3H，m)，3.9-4.3(7H，m)，4.6(1H，m)，6.94(2H，t)，7.12(2H，t)，7.36(2H，d)，8.06(2H，d)νC＝O1795cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，61.72；H，6.17；N，5.5％.C26H31FN2O5S理論值C，62.13；H，6.22；N，5.6％實(shí)施例173.N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-異丙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)采用實(shí)施例169中所述的方法，用異丙基碘處理N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-羧基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)(實(shí)施例130)得到標(biāo)題化合物，白色結(jié)晶，78％收率，mp114.5℃。實(shí)驗(yàn)值C，61.45；H，6.35；N，5.26％.C28H35ClN2O5S理論值C，61.47；H，6.45；N，5.12％.實(shí)施例174.N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)采用實(shí)施例169中所述的方法，用正丙基碘處理N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-羧基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)(實(shí)施例130)得到標(biāo)題化合物，白色粉末，69％收率，mp104℃。
1H NMRδ(CDCl3)1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(4H，m)，1.55(4H，m)，1.81(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.9Hz)，2.89(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz)，3.23(3H，m)，3.90and4.16(each 1H，d，J＝17.1Hz)，4.00and4.27(each1H，d，J＝12.9Hz)，4.32(t，J＝7.4Hz)，4.63(1H，m)，7.01(1H，bm)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz).實(shí)施例175.N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-乙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)采用實(shí)施例169中所述的方法，用乙基碘處理N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-羧基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)(實(shí)施例130)得到標(biāo)題化合物，白色粉末，70％收率，mp124℃。
1.33(4H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(4H，m)，2.56(t，J＝7.4Hz)，2.88(1H，dd，J＝＜2，17.7Hz)，3.19-3.27(3H，m)，3.90and4.19(each 1H，d，J＝17.1Hz)，4.01and4.16(each 1H，d，J＝12.9Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz，7.01(1H，bm)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz).實(shí)施例176.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)芐基)硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺通過(guò)實(shí)施例85a中描述的方法，用N-(6-(4-氟苯基)己基)-1-溴乙酰胺處理4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)芐硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，16％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m)，2.56(2H，t)，3.00-2.95(1H，dd)，2.97&3.57(each 1H，dd)，3.23(1H，m)，3.42(1H，dd)，3.65(2H，s)，3.77(2H，q)，4.59(2H，m)，4.88(1H，dd)，5.23-5.32(2H，m)，5.9(1H，m)，6.1(1H，t)，6.9-7.30(8H，m)如實(shí)施例2和3中所述用mCPBA處理N-(6-(4-氟苯基)己基)-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，得到實(shí)施例178和179中所述的化合物。實(shí)施例177.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體1)白色結(jié)晶固體，16％收率，mp132-33℃。實(shí)驗(yàn)值C，63.3；H，6.3；N，5.0％.C29H35FN2O5S0.5H2O理論值C，63.2；H，6.6；N，5.1％實(shí)施例178.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)白色結(jié)晶固體，56％收率，mp106-9℃。實(shí)驗(yàn)值C，64.2；H，6.4；N，5.1％.C29H35FN2O5S理論值C，64.2；H，6.4；N，5.2％實(shí)施例179.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)芐基)硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺在實(shí)施例166中所述的條件下處理N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)芐基)硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，87％收率，mp。1H NMRδ(CDCl3)1.21(4H，m)1.45(2H，m)，1.58(4H，m)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84and3.47(each 1H，d，J＝16.9Hz)，2.90 (1H，dd，J＝＜2，16.6Hz)，3.14(2H，m)，3.39(3.64(2H，s)，3.69(2H，dd，J＝7.7，14.3Hz)，4.86(1H，m)，6.29(1H，bm)，6.91-7.26(8H，m).實(shí)施例180.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體1)在-78℃下，將臭氧鼓泡通過(guò)N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)芐基)硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(1.5g，3mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，直至淺蘭色永久存在。用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)混合物，使混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)至干。殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.49g，33％)mp160-61℃。1H NMRδ(DMSO-d6)1.26(4H，m)，1.38(2H，m)，1.53(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(3H，m)，3.14(1H，dd，J＝1.6，＞12Hz)，3.57(2H，s)，3.57and4.00(each 1H，d，J＝21.6Hz)，3.80and4.10(each1H，J＝13.2Hz)，4.89(1H，m)，7.05-7.26(8H，m)，7.98(1H，bm)，12.3(1H，bs).實(shí)施例181.N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)芐基)亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)蒸發(fā)上述重結(jié)晶的濾液得到非對(duì)映體2，含有非對(duì)映體1雜質(zhì)(比率65∶35)(0.31g，20％)mp125-129℃。1HNMRδ(DMSO-d6)1.26(4H，m)，1.37(2H，m)，1.51(2H，m)，2.55(2H，m)，2.91(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz)，3.06(2H，m)，3.29(1H，m)，3.57(2H，s)，3.99-4.21(4H，m)，4.82(1H，m)，7.05-7.29(8H，m)，8.13(1H，bm)，12.32(1H，bs).實(shí)施例182.N-2，4-二氯芐基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺在實(shí)施例86所述的條件下用2，4-二氯苯甲胺處理(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸得到標(biāo)題化合物，無(wú)色固體，mp132-133℃，72％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.93，2.97(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.36，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.56，3.70(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH3)，3.76(2H，s，SCH2)，4.47(2H，m，NHCH2)，4.80(1H，m，H4)，6.5(1H，m，NH)，7.20-7.34(7H，m，Ph-H，2，4-diClPh-H)，7.38(1H，d，J＝2Hz，2，4-diClPh-H).νC＝O1776cm-1實(shí)驗(yàn)值C，55.8；H，4.5；N，6.9％.C19H18Cl2N2O2S理論值C，55.8；H，4.4；N，6.8％如實(shí)施例2和3中所述，用mCPBA處理N-2，4-二氯芐基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，然后重結(jié)晶得到實(shí)施例183和184中所述的化合物。mCPBA處理N-2，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺得到實(shí)施例185的化合物。實(shí)施例183.N-2，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp224-226℃，16％收率。1H nmrδ(DMSO)3.03，3.07(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.15，3.18(1H，dd，J＝1.6，14.8Hz，H3)，3.78，4.16(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.85，4.14(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz，NHCH2)，4.93(1H，m，H4)，7.32-7.42(7H，m，Ph-H，2，4-diClPh-H)，7.61(1H，d，J＝2Hz，2，4-diClPh-H)，8.62(1H，m，NH).實(shí)驗(yàn)值C，51.7；H，4.2；N，6.4％.C19H18Cl2N2O3S理論值C，53.7；H，4.3；N，6.6％實(shí)施例184.N-2，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色固體，mp162-163℃，45％收率。1H nmrδ(DMSO)2.91，2.95(1H，dd，J＝2.2，15.4Hz，H3)，3.30(1H，m，H3)，3.97，4.21(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.05，4.20(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.34(2H，d，J＝5.8Hz，NHCH2)，4.83(1H，m，H4)，7 32-7.42(7H，m，Ph-H，2，4-diClPh-H)，7.60(1H，d，J＝2Hz，2，4-diClPh-H)，8.72(1H，m，NH)νC＝O1793cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，53.5；H，4.4；N，6.6％.C19H18Cl2N2O3S理論值C，53.7；H，4.3；N，6.6％實(shí)施例185.N-2，4-二氯芐基-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp163-164℃，77％收率。1H nmrδ(DMSO)3.08(1H，m，H3)，3.30(1H，m，H3)，3.77，4.19(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.34(2H，m，NHCH2)，4.66，4.77(each 1H，d，J＝13.4Hz，SO2CH2)，5.09(1H，m，H)，7.38(7H，m，Ph-H，2，4-diClPh-H)，7.62(1H，m，2.4-diClPh-H)，8.67(1H，m，NH).νC＝O1796cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，51.5；H，4.1；N，6.3％.C9H18Cl2N2O4S理論值C，51.7；H，4.1；N，6.4％實(shí)施例186.N-3，4-二氯芐基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺在實(shí)施例86所述的條件下用3，4-二氯苯甲胺處理(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸得到標(biāo)題化合物，無(wú)色固體，mp90-91℃，68％收率。1H nmrδ(CDCl3)2.94，2.98(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.36，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.6Hz，H3)，3.62，3.70(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.79(2H，s，SCH2)，4.38(2H，m，NHCH3)，4.80(1H，m，H4)，6.5(1H，m，NH)，7.12(1H，m，3，4-diClPh-H)，7.26-7.40(7H，m，Ph-H，3，4-diClPh-H).νC＝O1778cm-1實(shí)驗(yàn)值C，55.8；H，4.5；N，6.9％.C19H18Cl2N2O2S理論值C，55.8；H，4.4；N，6.8％
如實(shí)施例2和3中所述，用mCPBA處理N-3，4-二氯芐基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，然后重結(jié)晶得到實(shí)施例187和188中所述的化合物。mCPBA處理N-3，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺得到實(shí)施例189的化合物。實(shí)施例187.N-3，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp213-214℃，14％收率。1H nmrδ(DMSO)3.03，3.06(1H，dd，J＝4.4，14.8Hz，H3)，3.15，3.18(1H，dd，J＝2，14.8Hz，H3)，3.78，4.14(each 1H，d，J＝17.2Hz.NCH2)，3.85，4.14(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.29(2H，d，J＝6Hz，NHCH2)，4.93(1H，m，H4)，7.25(1H，m，3，4-diClPh-H)，7.31-7.40(5H，m，Ph-H)，7.52-7.56(2H，m，3，4-diClPh-H)，8.62(1H，m，NH).實(shí)驗(yàn)值C，53.0；H，4.3；N，6.5％.C19H18Cl2N2O3S理論值C，53.7；H，4.3；N，6.6％實(shí)施例188.N-3，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)無(wú)色固體，mp155-156℃，33％收率。1H nmrδ(DMSO)2.91，2.95(1H，dd，J＝2.2，15.3Hz，H3)，3.30(1H，m，H3)，3.96，4.18(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.05，4.20(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz，NHCH3)，4.83(1H，m，H4)，7.27(1H，m，3，4-diClPh-H)，7.31-7.37(5H，m，Ph-H)，7.54-7.57(2H，m，3.4-diClPh-H)，8.72(1H，m，NH).νC＝O1795cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，53.7；H，4.3；N，6.5％.C19H18Cl2N2O3S理論值C，53.7；H，4.3；N，6.6％實(shí)施例189.N-3，4-二氯芐基-(4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp173-174℃，86％收率。1H nmrδ(DMSO)3.08(1H，m，H3)，3.30(1H，m，H3)，3.76，4.18(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz，NHCH2)，4.66，4.77(each 1H，d，J＝13.4Hz，SO2CH2)，5.09(1H，m，H4)，7.27(1H，m，3，4-diClPh-H)，7.38(5H，s，Ph-H)，7.53-7.59(2H，m，3，4-diClPh-H)，8.66(1H，m，NH)實(shí)驗(yàn)值C，51.6；H，4.2；N，6.4％.C19H18Cl2N2O4S理論值C，51.7；H，4.1；N，6.4％實(shí)施例190.(3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a.(3S，4R)-(4-芐硫基-3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸將(3S，4R)-(4-芐硫基-3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯(2.87g，0.00957mol)(實(shí)施例305)在甲醇(50ml)中的懸浮液冷卻至10℃，在40分鐘內(nèi)加入1N氫氧化鈉水溶液(9.6ml)。移去冷卻浴，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，蒸發(fā)除去甲醇，用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌。水萬(wàn)能和稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯(x2)提取。合并有機(jī)提取物，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到油狀物。由乙醚-石油醚中沉淀得到產(chǎn)物，無(wú)色固體，1.15g(42％，mp132-134℃)。b.(3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺在實(shí)施例86所述的條件下用6-(4-氟苯基)己胺處理(3S，4R)-(4-芐硫基-3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸得到標(biāo)題化合物，無(wú)色油狀物，85％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.51，3.81(each 1H，d，J＝16.5Hz，NCH2)，3.83(2H，s，SCH2)，4.58(1H，d，J＝1.7Hz，H4)，4.79(1H，d，J＝1.7Hz，H3)，5.80(1H，m，NH)，6.95(2H，m，4-FPh-H)，(2H，m，4-FPh-H)，7.30(5H，m，Ph-H)在實(shí)施例2和3所述的條件下，用mCPBA處理(3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺得到實(shí)施例191和192中所述的化合物。實(shí)施例191.(SR，3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp135-136℃，18％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，3.22(2H.m，NHCH2)，3.80，4.13(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.08，4.23(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.67(1H，d，J＝1.6Hz，H4)，5.38(1H，d，J＝1.6Hz，H3)，6.47(1H.m，NH)，6.95(2H，m，4-FPh-H)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.39(5H，m，Ph-H).νC＝O1808cm-1.[α]Dat 25℃＝-117.4(0.973％w/v CHCl3).實(shí)驗(yàn)值C，60.1；H，5.8；N，5.9％.C24H28ClFN2O3S理論值C，60.2；H，5.9；N，5.9％實(shí)施例192.(SS，3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp87-89℃，52％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.6(8H，m4xCH2).2.56(2H，t，J＝7.6Hz.CH2Ph)，3.26(2H，m，NHCH3)，3.92，4.28(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.10，4.18(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.65(1H，d，J＝2Hz，H4)，4.72(1H，d，J＝2Hz，H2)，6.95(2H，m，4-FPh-H)，7.09(1H，m，NH)，7.10(2H，m，4-FPh-H)，7.39(5H，m.Ph-H).νC＝O1809cm-1.[α]Dat 25℃＝+75.3(0.908％w/v CHCl3).實(shí)驗(yàn)值C，60.2；H，5.9；N，5.9％.C24H28ClFN2O3S理論值C，60.2；H，5.9；N，5.9％實(shí)施例193.N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-芐硫基-3-((R)-(羥基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(a).(3S，4R)-4-芐硫基-3-((R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氮雜環(huán)丁酮如實(shí)施例1a中所述用芐基硫醇鈉處理(3S，4R)-4-乙酸基-3-(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氮雜環(huán)丁酮得到標(biāo)題化合物，蠟狀固體，mp69-70℃，95％收率。1H NMRδ(CDCl3)0.01(6H，2xs，SiCH3)，0.83(9H，s，tBu-H)，1.13(3H，d，J＝6Hz，CH3)，3.14(1H，m，H3)，3.82(2H，s，SCH2)，4.15(1H，m，CH3CH)，4.75(1H，d，J＝2Hz，H4)，5.36(1H，br s，NH)，7.28(5H，m，Ph-H)b.N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-芐硫基-3-((R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺如實(shí)施例85中所述用N-(6-(4-氟苯基)己基)-1-溴乙酰胺處理(3S，4R)-4-芐硫基-3-(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氮雜環(huán)丁酮得到標(biāo)題化合物，無(wú)色油狀物，54％收率。1H NMRδ(CDCl3)0.01(6H，2xs，SiCH3)，0.82(9H，s，tBu-H)，1.07(3H，d，J＝6Hz，CH3)，1.3-1.6(8H，m，4xCH2)2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，3.14(1H，m，H3)，3.25(2H，m，NHCH2)，3.54，3.81(2H，2xd，J＝17Hz，NCH2)，3.82(2H，s，SCH2)，4.20(1H，m，CH3CH)，4.75(1H，d，J＝2Hz，H4)，6.40(1H，br t，NH)，6.95，7.10(4H，2xm，F(xiàn)Ph-H)，7.30(5H，m，Ph-H)(c)N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-芐硫基-3-((R)-羥基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺將N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-芐硫基-3-((R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(2.68g，4.57mmol)和冰醋酸(0.4ml)溶解在無(wú)水THF(50ml)中，加入在THF中的四丁基氟化銨摩爾溶液(6.9ml；6.9mmol)。將溶液回流加熱24小時(shí)，加入更多的TBAF(2ml；2mmol)，再回流加熱24小時(shí)。將溶液傾入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分離，用水和鹽水洗滌有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到棕色固體，將其從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶得到乳白色固體(1.69g)，mp102-4℃，78％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(11H，m，4xCH2+CH3)，2.34(1H，br s，OH)2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，3.20(3H，m，NHCH2+H3)，3.31，3.92(2H，2xd，J＝17Hz，NCH2)，3.79(2H，s，SCH2)，4.34(1H，m，CH3CH)，4.76(1H，m，H4)，6.64(1H，br t，NH)，6.95，7.09(4H，2xm，F(xiàn)Ph-H)，7.25(5H，m，Ph-H)實(shí)施例194.N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-芐基亞磺?；?3-((R)-(羥基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)如實(shí)施例2中所述用mCPBA處理N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-芐硫基-3-((R)-(羥基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，mp164-7℃，17％收率1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.7(11H，m，4xCH2+CH3)，2.45(1H，m.OH)2.56(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，3.25(2H，m，NHCH2)，3.40(1H，m，H3)，3.8-4.25(4H，m，NCH2+SOCH2)，4.33(1H，m，CH3CH)，4.69(1H，m，H4)，6.95，7.09(4H，2xm，F(xiàn)Ph-H)，7.2-7.5(6H，m，Ph-H+NH).νC＝O1782cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，63.6；H，6.7；N，5.8％.C26H33FN2O4S理論值C，63.9；H，6.8；N，5.7％實(shí)施例201.N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a.(4-甲氧基苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯在4-(4-甲氧基苯基硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(H.Gu等人，J.Org.Chem.1990，55，5655)(11.6g，55mmol)、溴乙酸甲酯(9.2g，60mmol)和四丁基溴化銨(1.8g，0.56mmol)在無(wú)水THF(300ml)中的溶液中加入粉末氫氧化鉀(3.4g，60mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后加入水(100ml)。用乙酸乙酯(3×150ml分批)提取溶液，干燥(硫酸鎂)合并的提取物并蒸發(fā)。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1到2∶1)作洗脫劑得到產(chǎn)物，固體，mp101-103℃，58％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.80(1H，dd，J＝2.2，15HzH3a)，3.34(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.72 (3H，s，OCH3)，3.77，4.29(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.80(3H，s，SCH3)，5.07(1H，m，H4)，6.87(2H，d，J＝10Hz，2，6Ph-H)，7.35(2H，d，J＝10Hz，3，5Ph-H).b.(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸向(4-甲氧基苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯(5.2g，18mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中在0℃下滴加1N氫氧化鈉溶液(20ml，20mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，蒸發(fā)至干。加入水(50ml)，用稀鹽酸酸化溶液至pH3，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)相，蒸發(fā)，殘余物用重結(jié)晶(己烷/乙醚)純化得到產(chǎn)物，白色固體，mp78-79℃，79％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.80(1H，dd，J＝1.9，15Hz，H3a)，3.34(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.80(3H，s，OCH3)，3.82，4.30(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，5.06(1H，m，H4)，6.40(1H，bs，NH)，6.87(2H，d，J＝6.8Hz，2，6Ph-H)，7.35(2H，d，J＝6.8Hz，3，5Ph-H).c.N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺將6-苯基己胺(Morse M.A.等人，Cancer Research，1991，1864)，(1.4g，8mmol)在DMF(50ml)中的溶液加入DCC(1.6g，8mmol)、羥基苯并三唑(1.0g，8mmol)和(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸(2.1g，8mmol)中，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯(250ml)，過(guò)濾沉淀物，用稀碳酸氫鈉、水(x2)洗滌濾液，干燥(硫酸鎂)蒸發(fā)得到油狀物，其用硅膠快速色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)作洗脫劑，得到產(chǎn)物，無(wú)色固體，77％收率。1H NMRδ(CDCl3)1.34-1.47(10H，m，(CH2)5)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz，CH2)，2.83(1H，dd，J＝2.2，15Hz，H3a)，3.18-3.36(3H，m，CH2，H3b)，3.78(3H，s，OCH3)，3.80，3.99(each 1H，d，J＝15Hz，NCH2)，4.95(1H，m，H4)，6.23(1H，bt，NH)，6.87(2H，d，J＝6.8Hz，2，6Ph-H)，7.14-7.39(7H，m，3，5Ph-H4Ph-H).實(shí)施例202.(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺將N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(2.5g，5.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷卻至-70℃，在攪拌下在60分鐘內(nèi)滴加m-氯過(guò)苯甲酸(1.0g，6.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在-60℃下再3小時(shí)后，反應(yīng)混合物與飽和亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉混合物一起振動(dòng)，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到固體。將其用乙醚研制，過(guò)濾。由乙酸乙酯中兩次重結(jié)晶得到(RC，RS/SC，SS)N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(0.4g，14％)，mp123-125℃。實(shí)驗(yàn)值C，64.9；H，6.6；N，6.3％；C24H30N2O4S理論值C，65.1；H，6.8；N，6.3％實(shí)施例203.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺蒸發(fā)濾液得到蠟狀固體，將其用硅膠色譜法進(jìn)一步純化，得到膠狀固體，為非對(duì)映體9∶1混合物，主要是標(biāo)題化合物。實(shí)驗(yàn)值C，64.0；H，6.8；N，6.1％；C24H30N2O4S0.4EtOAc理論值C，64.3；H，7.0；N，5.9％實(shí)施例204.N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺將N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(2.0g，5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷卻至-70℃，在攪拌下在60分鐘內(nèi)滴加m-氯過(guò)苯甲酸(2.0g，11mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在20℃再反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)混合物與飽和亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉的混合物一起振動(dòng)。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到固體，將其由乙酸乙酯中重結(jié)晶得到白色固體，1.2g(53％收率，mp 93-95℃)。實(shí)驗(yàn)值C，62.7；H，6.6；N，6.2％；C24H30N2O5S理論值C，62.9；H，6.6；N，6.1％實(shí)施例205.N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a.4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)氮雜環(huán)丁-2酮將鈉(0.9g，39mmol)溶解于乙醇(150ml)中，在保持溫度20-25℃下在20分鐘內(nèi)滴加3，4-二甲氧基硫代苯酚(5.9g，35mmol)，期間在混合物中鼓入氮?dú)狻?5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，在保持溫度在5℃的條件下在15分鐘內(nèi)滴加4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮(4.3g，33mmol)在乙醇(50ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，減壓蒸發(fā)至干。加入水(400ml)，混合物用二氯甲烷(2×300ml)提取，提取物干燥(硫酸鎂)并減壓蒸發(fā)至油狀物。將油狀物冷卻至-20℃，用乙醚(400ml)研制，以過(guò)濾分離得到白色固體(4.1g，52％)，mp145-6℃。1H NMRδ(CDCl3)2.85(1H，m，H3a)，3.31(1H，m，H3b)，3.88(3H，s，O-CH3)，3.89(3H，s，O-CH3)，4.92(1H，dd，J＝4.92，2.30 Hz，H4)，6.30(1H，br.singlet，N-H)，6.85(1H，d，J＝8.30Hz，Ph-H)，7.00(1H，d，J＝2.04Hz，Ph-H)，7.09(1H，dd，J＝8.25，2.06Hz，Ph-H).b.(4-(3，4-二甲氧基苯基)硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯將在無(wú)水THF(10ml)中的氫化鈉(0.5g，12mmol)冷卻至-5℃，在氮?dú)鈿夥障略?5分鐘內(nèi)滴加4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(3g，12mmol)在無(wú)水THF(20ml)中的溶液。15分鐘后，分批加入溴乙酸甲酯(2g，12mmol)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物小心地傾入鹽水/冰水中，加入乙酸乙酯(100ml)。有機(jī)層用鹽水(x2)洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到黃色油狀物，用硅膠快速色譜法純化，石油醚/乙酸乙酯洗脫得到標(biāo)題化合物，黃色油狀物(0.96g，25％收率)。c.(4-(3，4-二甲氧基苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸根據(jù)實(shí)施例201b的一般方法制備，得到黃色油狀物。d-N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例201c的一般方法制備，得到無(wú)色油狀物。
1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.7(8H，m，4xCH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.89(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.23(2H，m，NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.73，3.96(each 1H，d，J＝17Hz，NCH2)，3.87(6H，s，2xOCH3)，4.99(1H，m，H4)，6.16(1H，br s，NH)，6.8-7.3(8H，m，Ph-H+(CH3O)2Ph-H)實(shí)施例206.(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例202&3的一般方法制備，得到黃色樹膠狀物，33％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.35-1.62(8H，m，CH2CH2CH2CH2)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz，CH2Ph)，3.15-3.45(4H，m，H3a，H3b，NH-CH2)，3.43，3.82(2H，dd，J＝17.0，17.0Hz，N-CH2)，3.90-3.92(6H，s，2xOCH3)，4.67(1H，m，H4)，6.75(1H，s，NH)，6.96-7.29(8H，m，Ar-H，SO-Ph-(OMe)2).實(shí)施例207.(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例202&3的一般方法制備，得到白色固體，mp126-128℃，26％收率。1H nmrδ(CDCl3)1.35-1.59(8H，m，CH2CH2CH2CH2)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz，CH2Ph)，2.78(1H，ddJ＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.28(2H，m，NH-CH2)，3.47(1H，dd，J＝15.0，2.0Hz，H3a)，3.87，4.20(2H，dd，J＝17.0，17.0Hz，N-CH2)，3.93(6H，s，2xOCH3)，4.51(1H，m，H4)，6.73(1H，s，NH)，6.98-7.28(8H，m，Ar-H，SO-Ph-(OMe)2).實(shí)施例208.N-(6-苯基己基)-(4-(4-氯苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例201的方法由4-(4-氯苯基硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(H.Gu等人，J.Org.Chem.，1990，55，5655)制備。白色結(jié)晶固體，mp52-4℃，80％。1H NMRδ(CDCl3)，1.33(4H，m，NCH2CH2(CH2)2)，1.48(2H，m，CH2CH2PhCl)，1.63(2H，m，NCH2CH2)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz，CH2PhCl)，2.88(1H，dd，J＝2.3，15.3Hz，H3a)，3.21(2H，m，NHCH2)，3.43(1H，dd，J＝5.0，15.3Hz，H3b)，3.73，4.00(each1H，d，J＝16.6Hz，NCH2)，5.12(1H，dd，J＝2.3，5.0Hz，H4)，7.15-7.39(Ph-H+ClPh-H).實(shí)施例209. 4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮在4-苯硫基氮雜環(huán)丁-2-酮(Iwata-Reuyl等人，J.Nat.Prod.，1993，56(8)，1373)(1.9g，11mmol)、四正丁基溴化銨(0.4g，1.1mmol)和1-溴-4-苯基丁-2-酮(Tetrahdron，1970，26，5611)(2.7g，11.8mmol)在無(wú)水THF(75ml)中的冷卻(冷水浴)溶液中加入新鮮粉末氫氧化鉀(1.8g，31mmol)，混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。加入水將產(chǎn)物提取入乙酸乙酯中，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至油狀物。用乙醚/石油醚(bp40-60)處理得到產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體(1.8g，51％)mp62-4℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.63(4H，m，CH2CO+CH2Ph)，2.85(3H，m，CH2Ph+H3a)，3.44(1H，dd，J＝5.0，15.1Hz，H3b)3.73，4.27(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，5.21(1H.dd，J＝2.3，4.9Hz，H4)，6.97-7.40(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，70.0；H，5.9；N，4.4％；C19H19NO2S理論值C，70.1；H，5.9；N，4.3％根據(jù)實(shí)施例209的一般方法制備如下化合物(實(shí)施例210至215)。用于實(shí)施例210和211的(R)和(S)-4-苯基硫基氮雜環(huán)丁酮由A.Basak，Synth.Commun.23，1985，1993中描述的方法制備。實(shí)施例210.(S)-4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，54％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.63(4H，m，CH2CO+CH2Ph)，2.85(3H，m，CH2Ph+H3a)，3.44(1H，dd，J＝5.0，15.1Hz，H3b)3.73，4.27(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，5.21(1H，dd，J＝2.3，4.9Hz，H4)，6.97-7.40(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，69.9；H，6.0；N，4.4％；C19H19NO2S理論值C，70.1；H，5.9；N，4.3％[a]D＝+92.7°(c0.49，chloroform，25℃)實(shí)施例211.(R)-4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，63％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.63(4H，m，CH2CO+CH2Ph).2.85(3H，m，CH2Ph+H3a)，3.44(1H，dd，J＝5.0，15.1Hz，H3b)3.73，4.27(each 1H，d，J＝18.5Hz，NCH2)，5.21(1H，dd，J＝2.3，4.9Hz，H4)，6.97-7.40(10H，m，Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，69.3；H，5.9；N，4.4％；C19H19NO2S.0.2H2O理論值C，69.4；H，5.9；N，4.3％；[a]D＝-88.7°(c0.47，chloroform，25℃)實(shí)施例212. 4-(2-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮a.4-(2-甲氧基苯硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮采用實(shí)施例205a中的一般方法，由2-甲氧基硫代苯酚制備，得到白色結(jié)晶固體，mp103-5℃，81％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.95(1H，m，H3a)，3.39(1H，m，H3b)，3.90(1H，s，CH3OPh)，4.98(1H，dd，J＝2.4，5.0Hz，H4)，6.33(1H，s，NH)，6.96(2H，m，3.5-(2-CH3OPh)-H)，7.39(2H，m，4，6-(2-CH3OPh)-H).b.4-(2-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，76％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.59(2H，m，CH2CO)，2.81(2H，m，CH2Ph)，2.93(1H，dd，J＝1.7，14.9Hz，H3a)，3.36(1H，dd，J＝5.0，15.1Hz，H3b)，3.77，4.22(each 1H，d，J＝18.6Hz，NCH2)，3.86(3H，s，OCH3)，5.27(1H，dd，J＝2.3，4.9 Hz，H4)，6.90(2H，m，3.5-(2-CH3OPh)-H)，7.12-7.39(7H，m，4，6-(2-CH3OPh)-H+Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，67.6；H，6.0；N，3.9％；C20H21NO3S理論值C，67.6；H，6.0；N，3.9％實(shí)施例213. 4-(3，4-二甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮無(wú)色油狀物，77％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.63-2.70(2H，m.CH2Ph)，2.77-2.90(3H，m，COCH2，H3a)，3.38(1H，dd，J＝15.03，4.96Hz，H3b)，3.77and4.26(1H each，d，J＝18.41Hz，N-CH2).3.86and3.87(3H each，s，OCH3)，5.11(1H，dd，J＝4.94，2.29，H4)，6.79(1H，d，J＝8.26，Ph-H)，6.90-6.98(2H，m，Ph-H)，7.12-7.32(5H，m，Ph-H).實(shí)施例214. 4-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮a.4-(3-甲氧基苯硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮采用實(shí)施例205a中的一般方法，由3-甲氧基硫代苯酚制備，得到白色結(jié)晶固體，mp55-6℃，86％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.90(1H，m，H3a)，3.38(1H，m，H3b)，3.80(3H，s，OCH3)，5.026.96-7.03(2H，m，Ph-H)，7.23-7.30(1H，m，Ph-H).b.4-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮黃色油狀物，86％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.50-2.97(5H，m，CH2CH2，H3a)，3.45(1H，dd，J＝15.0，4.97Hz，H3b)，3.73，4.27(1H each，d，J＝18.55Hz，N-CH2)，3.78(3H，s，OCH3)，5.24(1H，dd，J＝4.97，2.34Hz，H4)，6.84(1H，m，Ph-H)，6.91-6.96(2H，m，Ph-H)，7.12-7.31(6H，m，Ph-H).實(shí)施例215. 4-(4-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp57-58℃，80％收率實(shí)驗(yàn)值C，67.4；H，6.0；N，4.1％；C20H21NO3S理論值C，67.8；H，6.0；N，3.9％實(shí)施例216.(4R，SR/4S，SS)-4-(4-苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮將4-苯硫基-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)-2-丁酮(2.3g，9mmol)在二氯甲烷(80ml)中溶液冷卻至-50至-60℃，在攪拌下在40分鐘內(nèi)滴加m-氯過(guò)苯甲酸(1.5g，9mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液。在-50至-60℃再反應(yīng)2小時(shí)，加入另一部分m-氯過(guò)苯甲酸(61mg，0.35mmol)，持續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物隨后與亞硫酸鈉飽和水溶液和碳酸氫鈉飽和溶液的混合物一起振動(dòng)，收集有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)，將其從乙醚和二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶得到產(chǎn)物，白色結(jié)晶固體，mp125-6℃，27％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.78(2H，m，CH2CO)，2.87(1H，dd，J＝4.7，15.0Hz，H3a)，2.94(2H，m，CH2Ph)，3.42(1H，dd，J＝2.0，15.0Hz，H3b)，3.85，4.46(each 1H，d，J＝18.9Hz，CH2N)，4.73(1H，dd，J＝2.1，4.7Hz，H4)，7.17-7.35(5H，m，Ph-H)，7.55(5H，s，SOPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，66.7；H，5.7；N，4.2％；C19H19NO3S理論值C，66.8；H，5.6；N，4.1％實(shí)施例217.(4R，SS/4S，SR)-4-(苯基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮蒸發(fā)實(shí)施例216的合并的濾液，用快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚)純化殘余物。由乙醚中結(jié)晶產(chǎn)物得到產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體，mp111-3℃，16％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.38-2.62(2H，m，CH2CO)，2.81(2H，m，CH2Ph)，3.13-3.30(2H，m，H3a+H3b)，3.73，4.30(each 1H，d，J＝18.8Hz，CH2N)，4.80(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz，H4)，7.11-7.33(5H，m，Ph-H)，7.50-7.65((5H，m，SOPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，66.4；H，5.6；N，4.3％；C19H19NO3S理論值C，66.8；H，5.6；N，4.1％根據(jù)實(shí)施例216和217的方法，制備如下化合物(實(shí)施例218-26)。實(shí)施例218.(4R，SR)-4-(苯基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp123-4℃，由實(shí)施例211的收率為26％。1H NMRδ(CDCl3)，2.78(2H，m，CH2CO).2.87(1H，dd，J＝4.7，15.0Hz，H3a)，2.94(2H，m，CH2Ph)，3.42(1H，dd，J＝2.0，15.0Hz，H3b)，3.85，4.46(each 1H，d，J＝18.9Hz，CH2N)，4.73(1H，dd，J＝2.1，4.7Hz，H4)，7.17-7.35(5H，m，Ph-H)，7.55(5H，s，SOPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，66.3；H，5.6；N，4.4％；C19H19NO3S.0.15H2O理論值C，66.3；H，5.7；N，4.1％[a]D＝-309.69°(c0.42，氯仿25C)實(shí)施例219.(4R，SS)-4-(苯基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp49-51℃，由實(shí)施例211的收率為6％。1H NMRδ(CDCl3)，2.38-2.62(2H，m，CH2CO)，2.81(2H，m，CH2Ph)，3.13-3.30(2H，m，H3a+H3b)，3.73，4.30(each 1H，d，J＝18.8Hz，CH2N)，4.80(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz，H4)，7.11-7.33(5H，m，Ph-H)，7.50-7.65(5H，m，SOPh-H).實(shí)驗(yàn)值C，66.3；H，5.7；N，4.5％；C19H19NO3S.0.15CH3CN理論值C，66.7；H，5.6；N，4.6％[a]D＝+161.8°(c0.1，氯仿，25℃)實(shí)施例220.(4R，SR/4S，SS)-4-(2-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp129-31℃，12％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.79(3H，m，H3a+CH2CO)，2.96(2H，m，CH2Ph)，3.35(1H，dd，J＝1.6，14.9Hz，H3b)，3.87(3H，s，OCH3)，3.93，4.50(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，5.13(1H，dd，J＝2.1，4.7Hz，H4)，6.93(1H，d，3-(2-CH3OPh)-H)，7.16-7.34(6H，Ph-H+5-(2-CH3OPh)-H)，7.49(1H，m，4-(2-CH3OPh)-H)，7.67(1H，dd，6-(2-CH3OPh)-H).實(shí)驗(yàn)值C，64.0；H，5.8；N，3.9％；C20H21NO4S.0.2H2O理論值C，64.0；H，5.8；N，3.7％實(shí)施例221.(4R，SS/4S，SR)-4-(2-甲氧基苯基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp85-7℃，31％收率。1H NMRδ(CDCl3)，2.20，2.44(2H，m，CH2CO)，2.67(2H，m，CH2Ph)，3.26-3.45(2H，m，H3a+H3b)，3.39，4.22(each 1H，d，J＝19.1Hz，NCH2)，3.85(3H，s，OCH3)，5.36(1H，dd，J＝2.5，4.9Hz，H4)，6.83(1H，d，3-(2-CH3OPh)-H)，7.08-7.32(6H，m，5-(2-CH3OPh)-H+Ph-H)，7.46(1H，m，4-(2-CH3OPh)-H)，7.76(1H，dd，6-(2-CH3OPh)-H).實(shí)驗(yàn)值C，64.2；H，5.7；N，3.7％；C20H21NO4S理論值C，64.7；H，5.7；N，3.8％實(shí)施例222.(4R，SS/4S，SR)-4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp110-112℃，11％收率。實(shí)驗(yàn)值C，62.6；H，5.8；N，3.7％；C21H23NO5S理論值C，62.8；H，5.8；N，3.5％實(shí)施例223.(4R，SR/4S，SS)-4-(3-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp94-95℃，15％收率。實(shí)驗(yàn)值C，64.4；H，5.7；N，3.9％；C20H21NO4S理論值C，64.7；H，5.7；N，3.8％實(shí)施例224.(4R，SS/4S，SR)-4-(3-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp88-90℃，4％收率。實(shí)驗(yàn)值C，64.4；H，5.7；N，3.9％；C20H21NO4S理論值C，64.7；H，5.7；N，3.8％實(shí)施例225.(4R，SR/4S，SS)-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp154-155℃，42％收率。實(shí)驗(yàn)值C，64.6；H，5.8；N，3.9％；C20H21NO4S理論值C，64.7；H，5.7；N，3.8％實(shí)施例226.(4R，SS/4S，SR)-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮白色結(jié)晶固體，mp67-69℃，13.5％收率。實(shí)驗(yàn)值C，64.6；H，5.8；N，3.9％；C20H21NO4S理論值C，64.7；H，5.7；N，3.8％施例227.4-(苯基磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮在4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁酮(0.5g，1.54mmol)在二氯甲烷(20ml)中冷卻和攪拌的溶液中滴加m-氯過(guò)苯甲酸(0.66g，3.84mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。移去冷卻浴，加入另一部分m-氯過(guò)苯甲酸(0.13g，0.75mmol)以完成反應(yīng)。在30分鐘后，反應(yīng)混合物與亞硫酸鈉飽和水溶液和碳酸氫鈉飽和溶液的混合物一起振動(dòng)，收集有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到在石油醚中結(jié)晶的油狀物，將其從二氯甲烷-乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，白色固體0.45g(82％)，mp110-11℃。1H NMRδ(CDCl3)，2.68(2H，m，CH2CO)，2.89(2H，t，CH2Ph)，3.06(1H，dd，J＝1.9，15.3Hz，H3a)，3.35(1H.dd，J＝5.2，15.1Hz，H3b)，3.94，4.41(each 1H，d，J＝18.8Hz，CH2N)，5.02(1H，dd，J＝2.2，5.2Hz，H4)，7.15-7.34(5H，m，Ph-H)，7.58-7.89(5H，m，SO2Ph-H).實(shí)驗(yàn)值C，63.4；H，5.4；N，4.2％；C19H19NO4S理論值C，63.9；H，5.4；N，3.9％實(shí)施例228. 4-(2-甲氧基苯基磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮根據(jù)實(shí)施例227的一般方法制備，為白色結(jié)晶固體，mp122-3℃，70％收率。1H NMR δ(CDCl3)，2.44(2H，m，CH2CO)，2.57(2H，m，CH2Ph)，3.37(2H，m，H3a+H3b)，3.67，4.36(each 1H，d，J＝19.0Hz，NCH2)， 3.93(3H，s，OCH3)，5.49(1H，dd，J＝2.7，4.7Hz，H4)，6 99(1H，d，3-(2-CH3OPh)-H)，7.11-7.33(6H，m，5-(2-CH3OPh)-H+Ph-H)，7.63(1H，m，4-(2-CH3OPh)-H)，7.93(1H，dd，6-(2-CH3OPh)-H).實(shí)驗(yàn)值C，61.8；H，5.5；N，3.7％；C20H21NO5S理論值C，62.0；H，5.5；N，3.6％實(shí)施例229.N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺a.6-(3-氯苯基)己炔-1-醇將3-氯碘苯(14.3g，60mmol)、四(三苯基膦)鈀(2.1g，1.8mmol)和5-己炔-1-醇(5.9g，60mmol)在三乙胺(120ml)中的混合物在25℃攪拌3小時(shí)，在水和乙醚之間分配。分離出醚層，用乙醚提取水層。合并的乙醚提取物用1N鹽酸洗滌并干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)乙醚，殘余物用硅膠快速色譜法純化，使用二氯甲烷作洗脫劑。蒸發(fā)合適的餾分得到產(chǎn)物醇油狀物(11.5g，92％)。b.1-(苯二酰亞氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔將6-(3-氯苯基)己炔-1-醇(11.5g，55mmol)、三苯膦(14.5g，55mmol)和鄰苯二甲酰基亞胺(8.1g，55mmol)在無(wú)水THF(110ml)中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(9.6g，55mmol)在THF(20ml)中的溶液處理幾分鐘。在16小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚處理。除去沉淀的固體，蒸發(fā)濾液，殘余物用硅膠快速色譜法純化，用二氯甲烷作洗脫劑。蒸發(fā)合適的餾分得到產(chǎn)物，固體(16.5g，89％)。c.6-(3-氯苯基)己胺將1-(苯二酰亞氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔(10g，30mmol)在甲醇(100ml)中的懸浮液用氧化鉑(250mg)處理，混合物在50psi氫化72小時(shí)。按間隔再加入催化劑，當(dāng)達(dá)到氫氣的理論攝入量時(shí)，過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液得到棕色油狀物(9.5g，96％)。將其溶解在乙醇(100ml)中用肼水合物(2.8g，56mmol)在回流條件下處理16小時(shí)。將混合物冷卻至5℃，以過(guò)濾除去沉淀的固體。蒸發(fā)濾液得到油狀物，將其溶解在乙醚中用水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)得到棕色油狀物(5.8g，98％)。d.N-[6-(4-氯苯基)己基]-1-溴乙酰胺在0-5℃，用在二氯甲烷(50ml)中的溴乙酰溴(19.0g)處理6-(4-氯苯基)己胺(20g)和Hunig堿(12.15g)在無(wú)水二氯甲烷(250ml)中的冷卻的溶液。在加工和色譜法純化后得到N-[6-(4-氯苯基)己基]-1-溴乙酰胺白色固體，(20.4g，65％收率)mp 63-65℃。e.4-甲基苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-酮在乙醇中的乙醇鈉存在下，由4-甲基苯基硫酚和4-乙酸基氮雜環(huán)丁酮制備4-甲基苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-酮，分離出乳白色固體，mp105-107℃，4.3％收率；1H NMRδ(CDCl3)2.35(3H，s，CH3)，2.85，3.32(each 1H，dd，J＝2.5，15Hz，H3a)，3.34，3.40(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，4.93(1H，m，H4)，5.03(1H，m，H4)，6.41(1H，bs，NH)，7.14(2H，d，J＝10Hz，Ph-H)，7.36(2H，d，J＝10Hz，Ph-H).f.N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺在18-冠醚-6(～5mg)和溴化四丁基銨(1.44g)存在下，用在無(wú)水THF(100ml)中的N-[6-(4-氯苯基)己基]-1-溴乙酰胺(4.3g)處理4-甲基苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-酮(2.5g)，用色譜法純化后得到N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(2.35g，43％收率)，為無(wú)色微棱晶，mp63-65℃。1H NMRCH2)，2.89，2.90(each 1H，dd，J＝2.5，15Hz，H3a)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz，NHCH2)3.34，3.40(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.80，3.96(each 1H，dd，J＝19.00Hz，NCH2)，5.03(1H，m，H4)，6.14(1H，bs，NH)，7.06-7.32(8H，m，Ph-H).實(shí)施例230.(R，R/S，S)N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺如實(shí)施例202用mCPBA處理N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺，由非對(duì)映體混合物結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物，為白色微棱晶，mp133-134，32％收率。νC＝O1790，1690cm-1實(shí)驗(yàn)值C，62.3；H，6.2；N，6.0％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％實(shí)施例231.(R，S/S，R)N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺蒸發(fā)實(shí)施例230中結(jié)晶的母液得到標(biāo)題化合物，蠟狀固體，mp未測(cè)，11％收率；νC＝O1791，1690cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，60.2；H，6.0；N，5.8％；C24H29ClN2O3S.1H2O理論值C，60.5；H，6.5；N，5.9％實(shí)施例232.N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺如實(shí)施例204中用mCPBA(2當(dāng)量)處理N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺得到標(biāo)題化合物，為白色微棱晶，mp132-133℃，71％收率；νC＝O1794，1690cm-1實(shí)驗(yàn)值C，60.1；H，6.1；N，5.9％；C24H29ClN2O4S理論值C，60.4；H，6.1；N，5.9％實(shí)施例233.(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺水合物在實(shí)施例201中所述的條件下，用6-(4-氯苯基)己胺處理(4-苯基硫基-2-氧代)氮雜環(huán)丁-1-基丁酸得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶，mp57-9℃，96％收率；實(shí)驗(yàn)值C，61.3；H，6.3；N，6.3％；C23H27ClN2O2S.H2O理論值C，61.5；H，6.3；N，6.5％上述外消旋化合物(實(shí)施例233)由高效液相色譜法在手性載體上分離，得到所構(gòu)成的對(duì)映體(實(shí)施例234，35)。實(shí)施例234.(-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺水合物無(wú)色油狀物，[α]D20＝-59.9(CHCl3，c＝0.2％w/v)實(shí)施例235.(+)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺水合物無(wú)色油狀物，[α]D20＝+56.0(CHCl3，c＝0.3％)如實(shí)例202和203中所述用mCPBA處理(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺得到如下亞砜(實(shí)施例236，237)實(shí)施例236.(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色固體，mp110-111℃，23％收率實(shí)驗(yàn)值C，61.7；H，6.1；N，6.3％；C23H27ClN2O3S理論值C，61.8；H，6.1；N，6.3％實(shí)施例237.(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺無(wú)色晶體，mp85-88℃，30％收率實(shí)驗(yàn)值C，61.9；H，6.1；N，6.3％；C23H27ClN2O3S理論值C，61.8；H，6.1；N，6.3％高效液相色譜法在手性載體上分離(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(實(shí)施例236)得到構(gòu)成的對(duì)映體(實(shí)施例238和239)。實(shí)施例238.(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp115-118℃，[α]D20＝-238.6(CHCl3，c＝0.04％w/v)實(shí)施例239.(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp166-118.5℃，[α]D20＝+251.5(CHCl3，c＝0.03％)高效液相色譜法在手性載體上分離(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(實(shí)施例237)得到構(gòu)成的對(duì)映體(實(shí)施例240和241)。實(shí)施例240.(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp115-116.5℃，[α]D20＝+188.6(CHCl3，c＝0.04％w/v)實(shí)施例241.(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp113-115℃，[α]D20＝-212.8(CHCl3，c＝0.04％)實(shí)施例242.N-[6-(4-氯苯基)己基)-4-苯基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺用在二氯甲烷中的mCPBA處理(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基)-4-苯基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶，mp144-146℃，92％收率；實(shí)驗(yàn)值C，59.6；H，5.9；N，6.1％；C23H27ClN2O4S理論值C，59.7；H，5.9；N，6.1％高效液相色譜法在手性載體上分離(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(實(shí)施例242)得到構(gòu)成的對(duì)映體(實(shí)施例243，244)。實(shí)施例243.(-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp106-109℃，[α]D20＝-67.7(CHCl3，c＝0.07％w/v)實(shí)施例244.(+)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色固體，mp110-111℃，[α]D20＝+69.1(CHCl3，c＝0.08％)實(shí)施例245.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺用實(shí)施例201描述的方法制備標(biāo)題化合物，分離得到無(wú)色結(jié)晶，mp84-86℃，94％收率。實(shí)驗(yàn)值C，62.4；H，6.3；N，6.1％；C24H29ClN2O3S理論值C，62.5；H，6.3；N，6.1％如實(shí)施例202和203所述，用mCPBA處理N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺得到如下亞砜非對(duì)映體(實(shí)施例246，247)。實(shí)施例246.(R，R/S，S-)N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色結(jié)晶，mp114-116℃，39％收率實(shí)驗(yàn)值C，60.1；H，6.0；N，6.0％；C24H29ClN2O4S理論值C，60.4；H，6.1；N，實(shí)施例247.(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺無(wú)色結(jié)晶，mp74-77℃，39％收率實(shí)驗(yàn)值C，60.5；H，6.0；N，5.9％；C24H29ClN2O4S理論值C，60.4；H，6.1；N，5.9％實(shí)施例248.N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺用mCPBA處理(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶，mp105-7℃，91％收率。實(shí)驗(yàn)值C，58.6；H，5.9；N，5.8％；C24H29ClN2O5S理論值C，5 8.5；H，5.9；N，5.7％實(shí)施例249.N-芐基-[4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺在實(shí)施例86中所述的條件下用芐胺處理(4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，74％收率。
1H NMRδ(CDCl3)2.80，2.86(1H，dd，J＝2.3，15.2Hz，H3)，3.29，3.35(1H，dd，J＝5，15.2Hz，H3)，3.79(3H，s，OCH3)，3.85，4.05(eachlH，d，J＝16.7Hz，NCH2)，4.43(2H，d，J＝5.7Hz，NHCH2)，4.97(1H，m，H4)，6.51H，m，NH)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz，4-OCH3Ph-H)，7.24-7.35(7H，m，Ph-H，4-OCH3Ph-H).νC＝O1775cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，64.0 H，5.8；N，8.1％.C19H20N2O3S理論值C，64.0；H，5.7 N，7.9％如實(shí)施例2和3所述，用mCPBA處理N-芐基-[4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺，然后重結(jié)晶得到實(shí)施例150和151所述的化合物。實(shí)施例250.N-芐基-[4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體1)無(wú)色固體，mp165℃，35％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.75，2.81(1H，dd，J＝4.7，15Hz，H3)，3.41，3.47(1H，dd，J＝2.2，15Hz，H3)，3.86(3H，s，OCH3)，3.99，4.16(each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.47(2H，m，NHCH2)，4.55(1H，m，H4)，7.05(2H，m，4-OCH3Ph-H)，7.1(1H，m，NH)，7.33(5H，m，Ph-H)，7.47(2H，m，4-OCH3Ph-H).νC＝O1791cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，61.3 H，5.4；N，7.5％C19H20N2O4S理論值C，61.3；H，5.4 N，7.5％實(shí)施例251.N-芐基-[4-(4-甲氧基苯基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)泡沫，21％收率。
1H NMRδ(CDCl3)3.23(2H，m，2xH3)，3.35，3.89(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，3.83(3H，s，OCH3)，4.39，4.57(2H，2xd of d，J＝6，15Hz，NHCH2)，4.65(1H，m，H4)，6.90(2H，m，4-OCH3Ph-H)，7.26-7.50(7H，m，Ph-H，4-OCH3Ph-H)，7.60(1H，m，NH).νC＝O1790cm-1.實(shí)驗(yàn)值C，60.9；H，5.5；N，7.4％.C19H20N2O4S理論值C，61.3；H，5.4 N，7.5％實(shí)施例301(4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯在實(shí)施例29a所述的條件下，用溴乙酸甲酯(5.3g)處理4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-2-酮(7g)得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，mp45-46℃，(5.9，64％)。實(shí)施例302(4-甲氧基苯硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯在4-(4-甲氧基苯基硫基)氮雜環(huán)丁-2-酮(H.Gu等人，J.Org.Chem.1990，55，5655)(11.6g，55mmol)、溴乙酸甲酯(9.2g，60mmol)和四丁基溴化銨(1.8g，0.56mmol)在無(wú)水THF(300ml)中的溶液中加入粉末氫氧化鉀(3.4g，60mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后加入水(100ml)。用乙酸乙酯(3×150ml分批)提取溶液，干燥(硫酸鎂)合并的提取物并蒸發(fā)。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1到2∶1)作洗脫劑得到產(chǎn)物，固體，mp101-103℃，58％收率。1H NMRδ(CDCl3)2.80(1H，dd，J＝2.2，15Hz H3a)，4(1H，dd，J＝5，15Hz，H3b)，3.72(3H，s，OCH3)，3.77，4.29(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.80(3H，s，SCH3)，5.07(1H，m，H4)，6.87(2H，d，J＝10Hz，2.6Ph-H)，7.35(2H，d，J＝10Hz，3.5Ph-H).實(shí)施例303(4-苯硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯在實(shí)施例1b中所述的條件下用溴乙酸甲酯(7.5g)4-苯硫基氮雜環(huán)丁-2-酮(Iwata-Reuyl等人，J.Nat.Prod.，1993，56(8)，1373)(8g)得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(6g，53％收率)。1H NMRδ(CDCl3)2.87(1H，dd，H3a)，3.42(1H，dd，H3b)，3.70(3H，s，CH3)，3.75，4.29(each1H，d，NCH2)，5.22，(1H，dd，H4)，7.26-7.46(5H，m，Ph-H).實(shí)施例304[(3S，4R)-4-芐硫基-3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯a.(6S)-氯青霉烷酸甲酯1-氧化物將(6S)-氯青霉烷酸甲酯(13.34g，0.0534mol)(Tet.Lett.No11，p1205-1210，1966)在二氯甲烷(200ml)中的溶液冷卻至-70℃，用3-氯過(guò)氧苯甲酸(16.76g，0.0354mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液處理1小時(shí)，期間保持溫度-70℃。移去冷浴，將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.5g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物依次用10％亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(硅膠，石油醚-乙酸乙酯)純化得到無(wú)色油狀物，14.1g(99％)。b.2-[(3S，4R)-4-乙?；蚧?3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸甲酯將(6S)-氯青霉烷酸甲酯1-氧化物(13.94g，0.0625mol)、乙酐(24.7ml，0.2618mol)和三異丙基膦(14.25ml，0.0578mol)在苯(150ml)中的混合物在回流下攪拌21小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物從二甲苯中重新蒸發(fā)兩次。橙色油狀物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用三乙胺(0.53g，0.00524mol)處理，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用5％檸檬酸水溶液、鹽水、5％碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到棕色油狀物。蒸餾除去揮發(fā)性雜質(zhì)，色譜法(硅膠，二氯甲烷)純化，然后從石油醚中沉淀得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體，6.7g(44％，mp62-63℃)。c.[(3S，4R)-4-乙酰基硫基-3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸甲酯在-65至-70℃下，將臭氧化的氧氣通過(guò)2-[(3S，4R)-4-乙?；蚧?3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(7.6g，0.026mol)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液鼓泡，直到得到永久的蘭色溶液。通過(guò)通入氧氣除去過(guò)量的臭氧，隨后滴加三甲基膦(30.7ml，0.26mol)。15分鐘后，使溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?9小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物由甲苯重新蒸發(fā)兩次，然后溶解于乙酸乙酯(175ml)中，與對(duì)甲苯磺酸(1.14g)在水(60ml)中的溶液一起劇烈攪拌。在用水稀釋后，分離出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯進(jìn)一步提取。合并的提取物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(硅膠，石油醚-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體3.69g，(56％，mp 82-83℃)。d.(3S，4R)-3-氯-1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-硫醇銀將[(3S，4R)-4-乙?；蚧?3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸甲酯(3.64g，0.0145mol)在甲醇(125ml)中的溶液在攪拌下在弱光下加入硝酸銀(3.2g，0.0188mol)在甲醇(55ml)中的溶液中。隨后在冰冷卻下加入三乙胺(2.6ml，0.0187mol)，反應(yīng)混合物在5-10℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌40分鐘。過(guò)濾混合物，固體用甲醇(x2)和己烷洗滌得到標(biāo)題化合物，4.19g(92％)。e.[(3S，4R)-4-芐硫基-3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸甲酯將(3S，4R)-3-氯-1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-硫醇銀(4.12g，0.013mol)在乙腈(125ml)中的溶液在氮?dú)庀掠闷S基溴(2.3ml，0.0193mol)處理，混合物在黑暗下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物用快速色譜法(硅膠，石油醚-乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物，無(wú)色固體，2.93g(75％，mp77-79℃)。1H nmr(CDCl3)3.57，4.0(eachlH，d，J＝18Hz，NCH2)，3.72(3H，s，CH3)，3.82(2H，s，SCH2)，4.62(1H，d，J＝1.7Hz，H4)，4.87(1H，d，J＝1.7Hz，H3)，7.3(5H，m，Ph-H)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中R1和R2可以是相同或不同的，每個(gè)選自氫、鹵素或C(1-8)烷基；R3是可被選擇性地取代的芳基或芳基C(1-4)烷基；X是連接基團(tuán)；Y是選擇性地取代的芳基；和n是0，1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2均是氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是芳基C(1-3)烷基。
4.權(quán)利要求1至3之一的化合物，其中在R3中，芳基是被選擇性地取代的苯基。
5.權(quán)利要求1至4之一的化合物，其中R3是被選擇性地取代的芐基。
6.權(quán)利要求1至5之一的化合物，其中，R3是4-羧基芐基或其相應(yīng)的C(1-6)烷基或C(2-6)鏈烯基酯。
7.權(quán)利要求1至6之一的化合物，其中n是1。
8.權(quán)利要求1至7之一的化合物，其中S(O)nR3是4-羧基芐基亞磺?；蚱湎鄳?yīng)的C(1-6)烷基或C(2-6)鏈烯基酯。
9.權(quán)利要求1至8之一的化合物，其中X是直接鍵；基團(tuán)X’(CH2)m，其中X’是CO，CONR5，COO，CONR5CO或CONHO，其中R5是氫或C(1-6)烷基，m是0或1-12的整數(shù)；或選擇性地被X’斷裂的C(1-12)亞烷基鏈。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中X是CO(CH2)m，CONH(CH2)m，COO(CH2)m，CONHCO(CH2)m，CONHO(CH2)m和C(1-12)亞烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中X是CONH(CH2)6。
12.權(quán)利要求1至11之一的化合物，其中Y是苯環(huán)，其選擇性地被多達(dá)三個(gè)其它取代基取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Y是被鹵素選擇性地取代的苯基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Y是4-氯或4-氟-苯基。
15.權(quán)利要求1至14之一的化合物，其中在C-4和SO基團(tuán)的相對(duì)構(gòu)型是R，S和S，R。
16.權(quán)利要求1至15之一的化合物，其中C-4和SO基團(tuán)的絕對(duì)構(gòu)型分別是R和S。
17.式(I)化合物，其選自4-(芐硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-(芐基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-(芐基亞磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(芐基磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(芐硫基)-1-(2-苯基-2-氧乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-(芐基亞磺酰基)-1-(2-苯基-2-氧代乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-(芐基亞磺酰基)-1-(2-苯基-2-氧代乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(芐硫基)-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-(芐基亞磺?；?-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-(芐基亞磺?；?-1-(9-苯基-2-氧代壬基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(2-甲氧基芐硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-(2-甲氧基芐基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-(2-甲氧基芐基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(4-氟芐硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-(4-氟芐基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-(4-氟芐基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(4-甲氧基芐硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-(4-甲氧基芐基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(苯乙基硫基)-N-(苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-(苯乙基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-(苯乙基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(3-苯基丙硫基)-N-(苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-(3-苯基丙基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-(3-苯基丙基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；反式3-甲基-4-(芐硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)反式3-甲基-4-(芐基亞磺?；?-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)反式3-甲基-4-(芐基亞磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；N-(6-苯基己基)-(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-芐基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺N-(4-苯基丁基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(4R，SR/4S，SS)N-(苯基丁基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(4R，SS/4S，SR)N-(苯基丁基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(9-苯基壬基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-(9-苯基壬基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(9-苯基壬基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-甲基-N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-[6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)己基]-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-[6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)己基]-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-6-(4-羥基苯基)己基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)和(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-羥基苯基)己基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧羰基)芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧羰基)芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-苯基己-1-基)-4-(4-氯芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己-1-基)-4-(4-氯芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己-1-基)-4-(4-氯芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；反式N-(6-苯基己基)-(4-芐硫基-3-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；反式N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺?；?3-甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-苯基己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；4-(芐硫基)-1-(3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-芐基亞磺?；?1-(3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-芐基亞磺酰基-1-(3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-芐硫基-1-(2-苯基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)4-芐基亞磺?；?1-(2-苯基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-芐基亞磺酰基-1-(2-苯基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(芐硫基)-1-(4-苯基丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)4-芐基亞磺酰基-1-(4-苯基丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；[(3S，4R)-4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸對(duì)-甲氧基芐基酯；(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-1-(4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺酰基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(3S，4R，SS)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(4R，SS/4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(3S，4R)-N-(6-苯基己基)-1-(4-芐硫基-3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS)-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-[6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(7-苯基庚-1-基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(5-苯基戊基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[5-(4-氯苯基)戊基]-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(2-氯苯基)己基]-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺；(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸6-苯基己基酯；[4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸6-(4-氯苯基)己基酯；1-(9-苯基壬基)-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷；N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(7-苯基庚-1-基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(7-苯基庚-1-基)-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-苯基己-1-基)-(4-乙氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(5-苯基戊基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(5-(4-氯苯基)戊基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-[5-(2-氯苯基)戊基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(6-(4-溴苯基)己基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸6-苯基己基酯(2∶1，非對(duì)映體2∶非對(duì)映體1)；(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸(6-(4-氯苯基)己基酯；1-(9-苯基壬基)-4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(非對(duì)映體1)；1-(9-苯基壬基)-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷(75％非對(duì)映體2)；N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺；N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己-1-基)-((4-羧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)N-[6-(4-氟苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(2，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基芐基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(3，4-二氟苯基)己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(7-苯基庚-1-基)-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-(4-(4-羧基芐基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-[5-(4-氯苯基)戊基]-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[5-(2-氯苯基)己基]-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-(4-氟苯基)己基)-4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；[4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸6-苯基己基酯；[4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸6-(4-氯苯基)己基酯；1-(9-苯基壬基)-4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁烷；N-[6-(4-甲基苯基)己基]-[4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺；N-(6-苯基己?；?-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-苯基己?；?-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(5-苯基戊氧基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(5-苯基戊氧基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(5-苯基戊氧基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；4R，SR-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；4S，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；4R，SS-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；4R，SR-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；4R-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；4S-N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；4R-(6-苯基己基)-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；4R，SR-N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙基氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-羧基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-異丙基氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基}己基)-[4-(4-乙氧基羰基芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-羧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-(4-甲基羧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-甲氧基羰基芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-異丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-乙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(烯丙基氧基羰基甲基)芐基)硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-烯丙基氧基羰基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)芐基)硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-2，4-二氯芐基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-2，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-2，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-2，4-二氯芐基-(4-芐基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-3，4-二氯芐基-(4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-3，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-3，4-二氯芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-3，4-二氯芐基-(4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-芐硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(SR，3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(SS，3S，4R)-N-(6-{4-氟苯基}己基)-(3-氯-4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-芐硫基-3-((R)-(羥基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-(4-氟苯基)己基)-(3S，4R)-4-芐基亞磺?；?3-((R)-羥基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-苯基己基)-(4-(4-氯苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(S)-4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(R)-4-(苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(2-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(3，4-二甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(4-甲氧基苯硫基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)-4-(4-苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(苯基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR)-4-(苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS)-4-(苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)-4-(2-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(2-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)-4-(3-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(3-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SR/4S，SS)-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(苯基磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；4-(2-甲氧基苯基磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-甲基苯基)磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺水合物；(-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺水合物；(+)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺水合物；(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基)-4-苯基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(-)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(+)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(R，R/S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-芐基-[4-(4-甲氧基苯基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺；N-芐基-[4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體1)；N-芐基-[4-(4-甲氧基苯基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)。
18.式(I)的化合物，其選自(4R，SS/4S，SR)-N-(6-苯基己基)-(4-(4-甲氧基苯基)亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)-N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)-N-(6-苯基己基)-(4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)-4-(苯基亞磺酰基)-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS)-4-(苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(3，4-二甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(3-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-N-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲基苯基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(+)-(R，S或S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(-)-(R，R或S，S)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-苯基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(R，S/S，R)-N-[6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-甲氧基苯基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；
19.式(I)的化合物，其選自N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-烯丙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-羧基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-異丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氟苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-乙氧基羰基芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-羧基芐硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-甲氧基羰基芐基)亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]-乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-異丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-丙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(4-乙氧基羰基芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(烯丙氧基羰基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-[6-(4-氟苯基)己基]-[4-(4-(羧基甲基)芐基)亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酰胺(非對(duì)映體2)；(4R，SS/4S，SR)-4-(芐基亞磺酰基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)-4-(芐基亞磺?；?-1-(9-苯基-2-氧代丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-芐基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(9-苯基壬基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-[(6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)己基]-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SR/4S，SS)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-6-(4-甲氧基苯基)己基-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS)N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-(3-氯苯基)己基)-(4-芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)N-(6-苯基己基)-(4-(4-乙氧基羰基)芐基亞磺?；?2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；N-(6-(3，5-二氯苯基)己基)-(4-芐基磺酰基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰胺；(4R，SS/4S，SR)4-芐基亞磺酰基-1-(2-苯基乙基)氮雜環(huán)丁-2-酮；(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；(3S，4R，SR)-N-(6-苯基己基)-4-芐基亞磺?；?3-溴-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-羧基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-甲氧基羰基芐基亞磺?；?-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-(4-烯丙氧基羰基芐基亞磺酰基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基乙酰胺(非對(duì)映體2)；和[(3S，4R)-4-芐基硫基-3-氯-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基]乙酸甲酯。
20.藥物組合物，含有式(I)的化合物和可藥用的載體。
21.用于治療的式(I)化合物。
22.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物在制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物在制備用于治療糖尿病、高血壓、心絞痛形成、后局部缺血、再灌注、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、心肌梗塞形成、再灌注損傷、膿毒病和急性和慢性炎癥、腦炎疾病，例如早老性癡呆、神經(jīng)精神疾病，例如精神分裂癥和牛皮癬。
24.一種治療與酶Lp-PLA2有關(guān)的疾病的方法，其包括根據(jù)需要用治療有效量的酶的抑制劑治療患者。
25.權(quán)利要求24的方法，其中這些疾病與增加的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的含量有關(guān)。
26.權(quán)利要求24的方法，其中這些疾病與形成溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸有關(guān)。
27.權(quán)利要求24的方法，其中這些疾病與Lp-PLA2活性結(jié)合的脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)。
28.權(quán)利要求24的方法，其中這些疾病與內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)。
29.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物與其它用于治療的選自抗高血酯、抗動(dòng)脈粥樣化、抗糖尿病、抗心絞痛、消炎或抗高血壓藥的治療活性劑結(jié)合用于治療。
30.一種制備權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的方法，其包括(i)用如下式(III)的烷基化劑ZCH2XY (III)其中Z是離去基團(tuán)；和X和Y是如上定義的；在烷基化條件下處理如下式(II)的氮雜環(huán)丁酮
其中n、R1、R2和R3是如上定義的；(ii)當(dāng)其中X表示基團(tuán)CONR5(CH2)m或CONHOR5(CH2)m時(shí)，用如下式(V)的胺NHR5(CH2)mY (V)或如下式(VI)的羥胺NH2OR5(CH2)mY(VI)其中R5、Y和m是如上定義的；在酰胺或異羥肟酸(hydroxamate)鍵形成條件下處理如下式(IV)的酸
其中n、R1、R2和R3是如上定義的；(iii)當(dāng)其中X表示基團(tuán)COOR5(CH2)m時(shí)，用酯基轉(zhuǎn)移條件通過(guò)如下式(VII)的酯的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)
其中R6是C(1-6)烷基；n、R1、R2和R3是如上定義的；(iv)當(dāng)其中X表示基團(tuán)COOR5(CH2)m時(shí)，用醇Y(CH2)mOH或它們的活性衍生物在成酯條件下處理如上定義的式(IV)化合物；或(v)用如下式(IX)的烷基化劑R3Z (IX)其中R3和Z如上定義的；在烷基化條件下處理如下式(VIII)的化合物
其中R1、R2和R3是如上定義的。
31.如權(quán)利要求30中定義的式(VII)化合物。
32.用于治療的如權(quán)利要求30中定義的式(VII)化合物。
33.式(VII)化合物，其選自(4-芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯；(4-(4-甲氧基芐基硫基)-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯；(4-甲氧基芐基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯；(4-苯基硫基-2-氧代氮雜環(huán)丁-1-基)乙酸甲酯。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號(hào)C07D205/09GK1175246SQ95197606
公開日1998年3月4日 申請(qǐng)日期1995年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日
發(fā)明者D·M·B·希基, D·達(dá)那克, C·A·雷克, R·J·艾夫, D·G·吐 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司