專利名稱：：喹啉羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作抗菌劑有效成分的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷基喹啉-3-羧酸衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，以及以其為有效成分的抗菌劑。
背景技術(shù)：
：作為在喹啉骨架的1位上有環(huán)丙基的喹諾酮類合成抗菌劑，環(huán)丙氟喹沙辛(TheMerckIndex，11版，2315)是已知的。為改進(jìn)環(huán)丙氟喹沙辛的抗菌作用、水溶性等物理化學(xué)性質(zhì)以及安全性之目的，此化合物的5、7、8位改性化合物已有諸多合成。例如，特開昭62-215572號公報中公開了在有5位氨基和8位甲基的喹啉骨架的7位上引進(jìn)了哌嗪基的如下化合物。然而，在有5位氨基和8位甲基的喹啉骨架的7位上引進(jìn)了3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷基的化合物則是技術(shù)上未知的。以往報告的喹諾酮類合成抗菌劑，雖然有高效抗菌活性，但也有光毒性、誘發(fā)染色體異常和誘發(fā)痙攣等安全性方面的問題。關(guān)于喹諾酮類合成抗菌劑的這些問題，在以下各文獻(xiàn)中有詳細(xì)說明Quino1oneAntimicrobia1Agents(喹諾酮抗菌劑)第2版第26章，D.C.Hooper和J.S.Wolfson編，美國微生物學(xué)會出版，華盛頓，1993年，第489頁(光毒性，誘發(fā)染色體異常，誘發(fā)痙攣等)；變異原性試驗，2(3)，p.154，1993(染色體異常等)；和Environ.Mol.Mutagen.，13，p.238，1989(染色體異常等)。本發(fā)明的目的是提供具有高抗菌作用，同時減輕了光毒性、誘發(fā)染色體異常和誘發(fā)痙攣等副作用的喹諾酮類合成抗菌劑。關(guān)于喹諾酮合成抗菌劑的結(jié)構(gòu)與副作用的關(guān)系，從先有技術(shù)來看，有如下的一般可預(yù)測性。(A)作為喹啉骨架的8位取代基，氯原子或甲基這樣一些在一定程度上體積大的取代基就抗菌活性而言是較好的，但以氯原子作為8位取代基的化合物，其光毒性或誘發(fā)染色體異常等副作用較強(qiáng)，而有甲基的化合物，其誘發(fā)染色體異常等副作用較強(qiáng)；(B)可以用氨基、鹵原子、甲基等作為喹啉骨架的5位取代基，但這些取代基使抗菌活性減弱，或者使光毒性或誘發(fā)染色體異常等副作用增強(qiáng)；和(C)若引進(jìn)3-氨基吡咯烷類作為喹啉骨架的7位取代基，則可以改善抗菌活性，但也會增強(qiáng)誘發(fā)染色體異常等副作用。本發(fā)明者等人為達(dá)到上述目的而進(jìn)行深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與上述的一般可預(yù)測性相反，5位氨基、8位甲基和7位3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷基同時并存的1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物是具有高抗菌作用而且減輕了光毒性、誘發(fā)染色體異常和誘發(fā)痙攣等副作用的高安全性化合物，從而提出了本發(fā)明的專利申請(平成6年專利申請第215213號)。本發(fā)明者等人進(jìn)一步進(jìn)行研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)，上述化合物通式所包含的化合物中，有特定立體結(jié)構(gòu)取代基的光學(xué)活性化合物兼?zhèn)涮貏e優(yōu)異的抗菌性和極高的安全性，從而完成了本發(fā)明。發(fā)明公開按照本發(fā)明第一方面，提供了下述式(I)所示的5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸和5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-I，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(式中帶*的不對稱碳是S配置，R1表示甲基或乙基)，及其藥理學(xué)上可接受的鹽。而且也提供了含有上述化合物作為有效成分的醫(yī)藥和抗菌劑。作為本發(fā)明的較好方面，提供了5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸及其藥理學(xué)上可接受的鹽，以及含有上述化合物作為有效成分的醫(yī)藥和抗菌劑。此外，按照本發(fā)明的另一個方面，提供了下述式(II)所示的5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物和5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物(式中帶*的不對稱碳是S配置，R1表示甲基或乙基，R2表示氫原子、低級烷基或BF2基，R3和R4各自獨立地表示氫原子或氨基保護(hù)基，但R2、R3和R4不能同時是氫原子)。此化合物可用作制造上述化合物(I)的中間體。發(fā)明最佳實施形態(tài)本發(fā)明的化合物(I)，如果愿意，可轉(zhuǎn)化成鹽、較好是藥理學(xué)上可接受的鹽，而且也可以從生成的所述鹽游離出堿或酸而轉(zhuǎn)化成游離形態(tài)的化合物。作為藥理學(xué)上可接受的鹽，可以用酸加成鹽或堿加成鹽。此外，以任意結(jié)晶形態(tài)存在的本發(fā)明化合物(I)及其鹽，以及本發(fā)明化合物(I)及其鹽的任意水合物，也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為酸加成鹽，可以用諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，或乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、扁桃酸鹽、10-莰磺酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、5-氧代四氫呋喃-2-羧酸鹽或2-羥基戊二酸鹽等有機(jī)酸鹽等。作為堿加成鹽，可以用諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或銨鹽等無機(jī)堿鹽，或乙醇胺鹽或N，N-二烷基乙醇胺鹽等有機(jī)堿鹽等。在本發(fā)明的化合物(II)中，R2表示氫原子、低級烷基或BF2。作為低級烷基，可以使用1～6個碳、較好1～4個碳的直鏈或枝鏈烷基，較好可以使用諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基等。作為R3和R4所示的各自氨基保護(hù)基，只要是能使該氨基在不應(yīng)參與反應(yīng)的體系中實質(zhì)上是惰性的而且在特定的脫保護(hù)反應(yīng)條件下容易斷裂而使氨基再生的，任何基團(tuán)都可以使用。例如，可以使用諸如低級烷酰基、鹵代低級烷?；?、芳羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基或低級烷氧羰基、烷基甲硅烷基或芳烷基等。在使用這些保護(hù)基的情況下，因作為R3使用的保護(hù)基種類而異，R4可以是保護(hù)基也可以是氫原子，可由從事該職業(yè)的人適當(dāng)選擇。例如，當(dāng)使用低級烷?；鳛镽3時，一般使用氫原子作為R4，而當(dāng)使用芐基作為R3時，可以引進(jìn)烷基甲硅烷基或其它芐基作為R4。此外，當(dāng)R3和R4同時成為保護(hù)基時，可以列舉鄰苯二甲酰亞胺基或馬來酰亞胺基。作為低級烷酰基，可以使用1～6個碳、較好1～4個碳的直鏈或枝鏈烷?；?，較好可以使用諸如甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；⑷谆阴；取Ｗ鳛辂u代低級烷?；?，可以使用在上述烷?；嫌?個或2個以上相同或不同鹵原子取代的基團(tuán)。作為鹵原子，可以使用氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中任何一種。例如，較好的是氟乙酰基、二氟乙?；?、三氟乙?；?、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙酰基等。作為芳羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基或芳烷基結(jié)構(gòu)中的芳基，可以使用6～10個碳的有取代或無取代芳基，例如苯基、對甲氧基苯基、對氯苯基或萘基等。作為芳羰基，較好的是苯甲酰基等，而作為芳氧羰基，較好的是苯氧羰基等。作為芳烷氧羰基，較好的是諸如芐氧羰基或?qū)籽趸S氧羰基等，而作為芳烷基，較好的是芐基或?qū)籽趸S基。作為低級烷氧羰基，較好的是諸如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基等。作為烷基甲硅烷基，可以使用三甲基甲硅烷基等。這些化合物中，較好的是R3為低級烷氧羰基而R4為氫原子的化合物，尤其好的是R3為叔丁氧羰基而R4為氫原子的化合物。當(dāng)R2、R3和R4所示的基團(tuán)有1個或2個以上不對稱碳時，這個(些)不對稱碳可以有任意立體配置。此外，式(II)所示的本發(fā)明化合物中，在R2為氫原子的情況下，或在由于R3和R4的種類而使該氨基顯示堿性的情況下，有時可使化合物(II)形成酸加成鹽或堿加成鹽。作為這樣的酸加成鹽或堿加成鹽，較好可以使用以上說明的、藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽。本發(fā)明的化合物(I)和(II)可以按照諸如平成6年專利申請第215213號說明書中公開的方法制備。更具體地說，按照第一方面的制備方法，化合物(I)所示化合物可通過使以下通式(III)所示的7-鹵代喹啉-3-羧酸衍生物(式中R2表示氫原子或低級烷基，X表示鹵原子，較好是氟原子或氯原子，尤其好的是氟原子)與以下通式(IV)所示的吡咯烷衍生物(式中R1、R3、R4和*表示與上述相同的含義)在溶劑中在堿的存在或不存在下反應(yīng)制備化合物(II)，然后如有必要，進(jìn)行R3與R4的脫保護(hù)和R2酯的水解來制備。通式(III)所示化合物與通式(IV)所示化合物的反應(yīng)中使用的溶劑，只要其本身在反應(yīng)中是惰性的而且不妨礙反應(yīng)，無論哪一種都可以。例如，可以使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等醇類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷三酰胺等非質(zhì)子傳遞極性溶劑；苯、甲苯等芳香族烴類溶劑；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁等有機(jī)堿類溶劑，或這些的混合溶劑等。作為必要時可使用的堿，可以列舉諸如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。當(dāng)使用吡啶等有機(jī)堿作為溶劑時，由于溶劑本身起到堿的作用，因而有時不必添加堿。反應(yīng)可在從冰冷卻下到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。當(dāng)R2為低級烷基時，酯的水解可以用其本身已知的方法利用酸或堿進(jìn)行。在酸性水解中可使用鹽酸、硫酸等酸，在堿性水解中可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿。這些酸或堿可以作為水溶液使用，也可以作為甲醇、乙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等有機(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑的溶液使用。反應(yīng)可在從室溫到溶劑加熱回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。R3和R4的氨基脫保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)保護(hù)基種類用適當(dāng)方法進(jìn)行。例如，當(dāng)R3為低級烷?；?、鹵代低級烷?；鶗r，可參照上述水解反應(yīng)條件處理化合物(II)來制備化合物(I)。而當(dāng)用叔丁氧羰基等酯型基作為R3時，無需溶劑或在乙酸、乙酸乙酯、二噁烷、水、甲醇、乙醇或其混合物等溶劑中，必要時在茴香醚或茴香硫醚等陽離子清除劑的存在下，通過用鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸等酸處理，就可以容易地進(jìn)行脫保護(hù)。反應(yīng)可在從冰冷卻下到溶劑加熱回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。按照第二方面的制備方法，化合物(I)可通過使如下通式(V)所示的硼衍生物(式中X表示與上述相同的含義)與上述通式(IV)所示的吡咯烷衍生物在溶劑中在堿的存在或不存在下反應(yīng)制備化合物(II)，然后如有必要，進(jìn)行R2的脫螯合作用和R3與R4的脫保護(hù)來制備。上述脫螯合反應(yīng)一般可通過在堿的存在或不存在下用質(zhì)子傳遞極性溶劑處理來進(jìn)行。在上述第二方面的制備方法中，作為通式(V)所示化合物與通式(IV)所示化合物的反應(yīng)中使用的溶劑，只要其本身在反應(yīng)中是惰性的而且不妨礙反應(yīng)，無論哪一種都可以。例如，可以使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等醇類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、六甲基磷三酰胺等非質(zhì)子傳遞極性溶劑；苯、甲苯等芳香族烴類溶劑；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁等有機(jī)堿類溶劑；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類溶劑或這些的混合溶劑等。作為必要時可使用的堿，可以列舉諸如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。當(dāng)使用吡啶等有機(jī)堿作為溶劑時，由于溶劑本身起堿的作用，因而有時不必添加堿。反應(yīng)可在從冰冷卻下到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。此外，作為可在脫螯合反應(yīng)中使用的質(zhì)子傳遞極性溶劑，可以使用諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等醇類溶劑，水，或這些的混合溶劑。也可以使用在這些溶劑中添加了乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、六甲基磷三酰胺、苯、甲苯、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等非質(zhì)子傳遞溶劑的混合溶劑。用為脫螯合反應(yīng)中必要時可使用的堿，可以列舉諸如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。反應(yīng)可以在從冰冷卻下到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。在作為起始原料用于這些制備方法的化合物中，通式(III)和(V)所示的化合物可通過諸如以下流程中所示方法制備。此流程中的化合物(VII)是特開昭62-215572號公報中公開的已知化合物，X的含義同上，Y是鹵原子。以下說明流程中的反應(yīng)。在使3-甲基-2，4，5-三鹵代苯甲酸(VII)硝化得到化合物(VIII)的步驟1中，可以用硝酸、硝石、硝酸銨等作為硝化劑，而且可以用硫酸、乙酸、乙酸酐、三氟乙酸酐、發(fā)煙硫酸等作為溶劑。所得到的化合物(VIII)按照步驟2用亞硫酰二氯、草酰氯等氯化劑處理，轉(zhuǎn)化成酰氯形態(tài)(IX)。在使用溶劑的情況下，可以使用氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶劑，必要時可在N，N-二甲基甲酰胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)。從乙醇、丙二酸二乙酯和鎂制備的乙氧基鎂丙二酸二乙酯與上述化合物(IX)在苯、甲苯等溶劑中縮合得到化合物(X)后(步驟3)，化合物(X)在鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸等酸的存在下與水加熱，同時進(jìn)行水解和脫羧，得到化合物(XI)(步驟4)。然后，使化合物(XI)在乙酸酐中與原甲酸乙酯反應(yīng)，得到化合物(XII)(步驟5)。此反應(yīng)如有必要可在氯化鋅等路易斯酸的存在下進(jìn)行。所得到的化合物(XII)在溶劑中與環(huán)丙胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成化合物(XIII)(步驟6)。作為溶劑，只要其本身在反應(yīng)中是惰性的，而且不妨礙反應(yīng)，無論哪一種都可以使用。例如，可以用甲醇、乙醇等醇類溶劑，氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑，苯、甲苯等芳香族烴類溶劑，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞極性溶劑等。然后，化合物(XIII)在溶劑中用堿閉環(huán)，得到化合物(XIV)(步驟7)。作為堿，可以使用碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等；作為溶劑，可以使用二噁烷、四氫呋喃等醚類溶劑，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子傳遞極性溶劑等。在這個反應(yīng)中，必要時可以使用催化劑。例如，可以使用冠醚、溴化四丁銨、溴化芐基三乙銨等催化劑。所得到的化合物(XIV)可用阮內(nèi)鎳、鈀/炭、氧化鉑等催化劑接觸還原，或者在酸條件下用鐵、錫、鋅等金屬還原，制備化合物(IIIa)(步驟9)。作為溶劑，可以用乙酸、水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等，在用金屬還原時可以用鹽酸、乙酸、氫溴酸等酸?；衔?IIIa)在鹽酸、乙酸、氫溴酸等酸性條件下在水、乙酸、醇、含水醇等溶劑中水解，得到化合物(IIIb)。然后，化合物(IIIb)在醚、丙酮、甲基·異丁基酮等溶劑中與三氟化硼二乙醚配合物反應(yīng)，可以得到化合物(V)。盡管按流程說明了各反應(yīng)，但在實施例中還要更具體地說明制備方法。此外，通式(IV)所示吡咯烷衍生物中R4為氫原子的化合物，可以用諸如以下流程中所示方法來制備。流程中，化合物(XV)是特表平6-508136號公報中公開的已知化合物，R1和R3的含義同上，X表示鹵原子、三氟甲磺酸根(Triflate)等離去基團(tuán)。以下說明流程中的反應(yīng)。步驟1是在堿的存在下，化合物(XI)在溶劑中作用于烷基化劑得到化合物(XVI)的步驟。作為堿，較好可以使用諸如二異丙基氨基化鋰(LDA)或二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰等；作為溶劑，較好可以使用諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑。反應(yīng)可在-75℃到室溫的范圍內(nèi)進(jìn)行。步驟2是化合物(XVI)在溶劑中用還原劑處理得到氨基受保護(hù)的化合物(XVII)的步驟。作為還原劑，較好可以使用諸如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁等，而作為溶劑，較好可以使用諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃等醚類溶劑。反應(yīng)可以在-40℃到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。步驟3是化合物(XVII)在催化劑存在下在溶劑中氫解得到氨基脫保護(hù)的化合物(XVIII)的步驟。作為催化劑，較好可以采用諸如阮內(nèi)鎳、鈀/炭或氧化鉑等加氫用催化劑。溶劑種類，除非妨礙反應(yīng)否則沒有特別限定，可以使用諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類溶劑；含水醇類溶劑；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子傳遞極性溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類溶劑等。作為氫源，除氫氣外，還可以使用環(huán)己二烯、甲酸、甲酸銨等。步驟4是在堿的存在或不存在下，在溶劑中使(R3)2O或R3Z作用于化合物(XVIII)，得到氨基受保護(hù)的化合物(XIX)的步驟。作為堿，可以使用諸如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶等有機(jī)堿；或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機(jī)堿。作為溶劑，可以使用諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類溶劑；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子傳遞極性溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類溶劑；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑。反應(yīng)可在冰冷卻下到溶劑加熱回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。步驟5是在堿的存在或不存在下，在溶劑中使甲磺酰氯與化合物(XIX)縮合，得到2個羥基分別被磺酰化的化合物(XX)。作為堿，可以使用諸如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶等有機(jī)堿；或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機(jī)堿。溶劑種類，除非妨礙反應(yīng)否則沒有特別限定，可以使用諸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子傳遞極性溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類溶劑；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類溶劑；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類溶劑。反應(yīng)可以在從冰冷卻下到溶劑加熱回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。步驟6是在溶劑中或無溶劑條件下，在堿的存在或不存在下，使芐胺與化合物(XX)反應(yīng)，制備1位有保護(hù)的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷衍生物(XXI)的步驟。作為堿，可以使用諸如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶等有機(jī)堿；或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機(jī)堿。溶劑種類，除非妨礙反應(yīng)否則沒有特別限定，例如，可以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子傳遞極性溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類溶劑；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑；乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二異丙醚等醚類溶劑。反應(yīng)可以在冰冷卻下到200℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。步驟7是在催化劑的存在下，使1位有保護(hù)的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷衍生物(XXI)在溶劑中氫解，制備1位脫保護(hù)的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基(或乙基)吡咯烷衍生物(IV)的步驟。作為催化劑，較好可以使用諸如阮內(nèi)鎳、鈀/炭或氧化鉑等加氫用催化劑。溶劑種類，除非妨礙反應(yīng)否則沒有特別限定，例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類溶劑；含水醇類溶劑；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等非質(zhì)子傳遞極性溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類溶劑等。作為氫源，除氫氣外，還可以使用環(huán)己二烯、甲酸、甲酸銨等。此外，雖然按照流程說明了各反應(yīng)，但在實施例中還要更具體地說明制備方法。含有從上述化合物(I)5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸和5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸及其藥理學(xué)上可接受的鹽組成的一組中選擇的至少一種化合物作為有效成分的醫(yī)藥制劑，可作為抗菌劑使用。這樣的抗菌劑通常以膠囊劑、錠劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等經(jīng)口給藥劑型，或注射劑、栓劑、點眼劑、眼膏劑、點耳劑或外皮用劑型給藥，用于治療和/或預(yù)防人體或哺乳動物的感染癥之目的。這些制劑可以用藥理學(xué)上、制劑學(xué)上能允許的添加劑按常法制備。在經(jīng)口劑型和栓劑的制備中，可以使用賦形劑(乳糖、D-甘露糖醇、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素等)、崩解劑(羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣等)、粘結(jié)劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉等)、包衣劑(羥丙基甲基纖維素、白糖、氧化鈦等)、增塑劑(聚乙二醇)等、基劑(聚乙二醇、硬脂等)等制劑用添加劑。此外，在注射劑或者點眼劑或點耳劑的制備中，可以使用能構(gòu)成水基劑型或用時溶解型劑型的溶劑或溶解助劑(注射用蒸餾水、生理食鹽水、丙二醇等)、pH調(diào)節(jié)劑(無機(jī)或有機(jī)的酸或堿)、等滲劑(食鹽、葡萄糖、甘油等)、穩(wěn)定劑等制劑用添加劑。進(jìn)而，在眼軟膏劑或外皮用劑的制備中，可以使用適合于作為軟膏劑、霜劑、貼劑的基劑的制劑用添加劑(白凡士林、聚乙二醇、甘油、液體石蠟、棉布等)。當(dāng)上述抗菌劑以治療、預(yù)防人體的感染病癥為目的給藥時，成人一日經(jīng)口給藥10～1000mg左右、非經(jīng)口給藥1～500mg左右，可一日一次或分?jǐn)?shù)次給藥。當(dāng)然，較好是因治療或預(yù)防的目的、感染部位或病原菌種類、患者的年齡或癥狀等而異，適當(dāng)增減。實施例以下用實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于這些實施例。例1本發(fā)明化合物(I)的制備2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸36.6g，分多次每次少許添加到內(nèi)溫55～70℃、攪拌下的濃硫酸370ml與70％硝酸61.2ml的混合酸中，在室溫攪拌2小時。把反應(yīng)液傾入冰中，用異丙醚萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后干燥、濃縮，得到黃色結(jié)晶30.6g。NMR譜δ(CD3OD)ppm2.29(3H，t，J＝2Hz)(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙二酸二乙酯2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸27.0g、草酰氯19.5ml、二氯甲烷270ml、N，N-二甲基甲酰胺數(shù)滴的懸浮液在室溫攪拌2小時。反應(yīng)液減壓濃縮，得到2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰氯。另一方面，向鎂3.08g的無水乙醇6.4ml懸浮液中加四氯化碳數(shù)滴，在50℃加熱下滴加丙二酸二乙酯19.2ml的無水乙醇12ml溶液，在同一溫度下加熱攪拌1.5小時。反應(yīng)液減壓濃縮后，向殘留物中加入甲苯使之溶解，再次濃縮。向殘留物的甲苯30ml溶液中，在冰冷卻攪拌下滴加2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰氯的甲苯30ml溶液，在室溫攪拌2小時。反應(yīng)液中添加5％硫酸100ml，用乙醚萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后干燥、濃縮，得到褐色油狀物質(zhì)47.3g。NMR譜δ(CDCl3)ppm1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，2.33(3H，t，J＝2Hz)，3.36，14.18(total1H，eachs)，4.07(2H，q，J＝7.5Hz)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)乙酸乙酯(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙二酸二乙酯45.3g、對甲苯磺酸30mg和水120ml的混合液加熱回流50分鐘。冷卻后，反應(yīng)液用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌后干燥、濃縮，得到褐色油狀物質(zhì)34.2g。NMR譜δ(CDCl3)ppm1.26，1.34(total3H，eacht，J＝7Hz)，2.33，2.35(toral3H，eacht，J＝2.5Hz)，3.91，5.48，12.34(total2H，eachs)，4.20，4.28(total2H，eachq，J＝7Hz)3-環(huán)丙基氨基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基裝甲酰)丙烯酸乙酯(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)乙酸乙酯31.9g、原甲酸乙酯26.2ml、乙酸酐23.8ml的混合液加熱回流1小時。反應(yīng)液減壓濃縮，得到褐色油狀物質(zhì)3-乙氧基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯46.2g。上述化合物45.4g的乙醇328ml溶液在冰冷卻下攪拌，同時滴加環(huán)丙胺9.6ml，在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用柱色譜法[硅膠，正己烷-二氯甲烷(1∶1)]精制，得到黃色結(jié)晶28.8g。用異丙醚重結(jié)晶，得到熔點115～115.5℃的黃色針狀結(jié)晶。元素分析值C16H15F3N2O5理論值C，51.62；H，4.06；N，7.52實測值C，51.57；H，3.92；N，7.531-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯向3-環(huán)丙基氨基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯27.1g的二噁烷270ml溶液中添加60％氫化鈉3.2g，在室溫攪拌1小時。向反應(yīng)液中加水300ml，濾取析出的結(jié)晶，得到無色結(jié)晶19.5g。此結(jié)晶用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得到熔點為260～263℃的無色針狀晶體。元素分析值C16H14F2N2O5理論值C，54.55；H，4.01；N，7.95實測值C，54.51；H，4.00；N，7.905-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯18.5g、阮內(nèi)鎳10ml、乙酸300ml的懸浮液在常溫常壓下進(jìn)行1.5小時接觸加氫。濾去催化劑之后，將濾液濃縮。向得到的殘留物中加10％碳酸鉀水溶液150ml，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥、濃縮，得到微黃色結(jié)晶14.8g。用乙腈重結(jié)晶，得到熔點為182.5～185.5℃的微黃色針狀晶體。元素分析值C16H16F2N2O3理論值C，59.62；H，5.00；N，8.69實測值C，59.74；H，5.08；N，8.605-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯14.8g、90％乙酸150ml、濃鹽酸37.2ml的混合液加熱回流2小時。濾取析出的結(jié)晶，水洗，得到黃色結(jié)晶11.8g。用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得到熔點為290.5℃(分解)的黃色結(jié)晶。元素分析值C14H12F2N2O3理論值C，57.15；H，4.11；N，9.52實測值C，57.10；H，4.03；N，9.53[5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-三氫-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4]二氟硼(5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物)5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸5.00g、三氟化硼二乙醚3.13ml和甲基·異丁基酮75ml的混合物加熱回流1小時。冷卻后，濾取結(jié)晶，用二乙醚洗滌，得到黃色結(jié)晶5.38g。NMR譜δ(DMSO-d6)ppm1.08-1.15(2H，m)，1.21-1.30(2H，m)，2.67(3H，d，J＝2.5Hz)，4.52-4.59(1H，m)，7.28(2H，br-s)，9.10(1H，s)(2S，3R)-N-芐基-3-甲基-N-(9-苯基芴-9-基)天冬氨酸二甲酯向六甲基二硅氮烷608ml的四氫呋喃溶液3.2升中，在氮氣流下，在-10℃攪拌的同時，滴加正丁基鋰(1.66M)的正己烷溶液1966ml，在-8～4℃攪拌30分鐘。將(2S)-N-芐基-N-(9-苯基芴-9-基)天冬氨酸二甲酯942g的四氫呋喃溶液3.2升滴加到保持于-28～-23℃的反應(yīng)液中，在-26～-24℃攪拌30分鐘。此混合物冷卻到-65～-64℃后，滴加甲基碘143ml，在-73～-65℃攪拌1.5小時，隨后在-30～-21℃攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水3.8升之后，在冰冷卻下攪拌15分鐘，分液。水相用乙酸乙酯萃取，萃取液與前面的有機(jī)相合并后，用飽和食鹽水洗滌。萃取液用芒硝干燥后，減壓蒸出溶劑，殘留物用甲醇洗滌，得到無色結(jié)晶880g。再用甲醇重結(jié)晶，得到熔點為153～155℃的無色板狀晶體。元素分析值C33H31NO4理論值C，78.39；H，6.18；N，2.77實測值C，78.41；H，6.15；N，2.75旋光度〔α〕D20-344.5°(c＝1，CHCl3)用同樣方法，得到以下化合物。(2S，3R)-N-芐基-3-乙基-N-(9-苯基芴-9-基)天冬氨酸二甲酯性狀無色板狀晶(MeOH)熔點162.5～163.5℃元素分析值C34H33NO4理論值C，78.59；H，6.40；N，2.70實測值C，78.50；H，6.48；N，2.57旋光度α〕D20-331.8°(c＝1.CHCl3)(2S，3R)-2-「N-芐基-N-(9-苯基芴-9-基)]氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇?xì)浠囦X63g的無水四氫呋喃懸浮液3.0升用冰冷卻，在氮氣流中滴加(2S，3R)-N-芐基-3-甲基-N-(9-苯基芴-9-基)天冬氨酸二甲酯560g的無水四氫呋喃1.8升溶液。在室溫攪拌30分鐘后，在冰冷卻下依次添加水300ml和15％氫氧化鈉水溶液110ml，在室溫攪拌2小時后，濾去不溶物。不溶物用四氫呋喃1升洗滌，濾液與洗液合并，減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用芒硝干燥后，減壓蒸出溶劑，得到無色粘稠液體544g。本品不精制就可以用于以下的反應(yīng)，但-部分用柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)精制，得到無色粘稠液體。IR譜ν(liq)cm13324NMR譜δ(CDCl3)ppm0.54(3H，d，J＝7Hz)，1.50-1.60(1H，m)，2.58-2.64(1H，m)，2.84-2.93(1H，m)，3.02-3.10(1H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.22-3.29(1H，m)，4.18(1H，d，J＝15.5Hz)，4.29(1H，d，J＝15.5Hz)，7.17-7.75(18H，m)旋光度〔α〕D20+106.7°(c＝1，CHCl3)用同樣方法，得到以下化合物。(2S，3R)-2-[N-芐基-N-(9-苯基芴-9-基)]氨基-3-乙基丁烷-1，4-二醇性狀無色油狀物質(zhì)IR譜ν(liq)cm-13292NMR譜δ(CDCl3)ppm0.64(3H，t，J＝7.5Hz)，0.81-1.02(2H，m)，1.29-1.38(1H，m)，1.81(2H，br-s)，2.76-2.87(2H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.24-3.35(2H，m)，4.09(1H，d，J＝15Hz)，4.26(1H，d，J＝15Hz)，7.16-7.77(18H，m)旋光度〔α〕D20+158.9°(c＝1，CHCl3)(2S，3R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇(2S，3R)-2-[N-芐基-N-(9-苯基芴-9-基)]氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇60g、20％氫氧化鈀/炭6.0g和甲醇500ml的混合物，在40℃的高壓釜中，在5Kgf/cm2的氫氣壓力下接觸還原2小時。濾去催化劑后，濾液減壓濃縮。向殘留物中添加異丙醇后，濾去不溶物，濾液減壓濃縮，得到無色粘稠液體16.7g。IR譜ν(liq)cm-13360NMR譜δ(CDCl3)ppm0.90(3H，d，J＝7.5Hz)，1.65-1.76(1H.m).2.60-3.00(5H.m).3.50-3.61(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)用同樣方法，得到以下化合物。(2S，3R)-2-氨基-3-乙基丁烷-1，4-二醇性狀黃色油狀物質(zhì)IR譜ν(liq)cm-13360NMR譜δ(CDCl3)ppm0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29-1.49(3H，m)，2.41(4H，br-s)，2.95-3.05(1H，m)，3.57-3.83(4H，m)(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇(2S，3R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇146g的異丙醇500ml溶液中，在室溫攪拌下滴加二碳酸二叔丁酯234g的異丙醇140ml溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，減壓蒸出溶劑，得到淡黃色粘稠液體260g。本品不精制就可以用于以下反應(yīng)，但-部分用柱色譜法(硅膠，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到無色粘稠液體。IR譜ν(liq)cm-13352，1690NMR譜δ(CDCl3)ppm1.03(3H，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，1.75-1.90(1H，m)，2.72(1H，br-s)，3.17(1H，br-s)，3.42-3.80(5H，m)，5.23(1H，br-s)旋光度〔α〕D20-10.4°(c＝1，CHCl3)用同樣方法，得到以下化合物。(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-乙基丁烷-1，4-二醇性狀無色油狀物質(zhì)IR譜ν(liq)cm-13384，1692NMR譜δ(CDCl3)ppm0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38-1.60(3H，m)，1.45(9H，s)，2.77(1H，br-s)，2.84(1H，br-s)，3.60-3.80(5H，m)，5.28-5.35(1H，m)旋光度〔α〕D20-0.4°(c＝1，CHCl3)(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1，4-二(甲磺酰氧基)-3-甲基丁烷(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁烷-1，4-二醇249g和三乙胺34ml的二氯甲烷1600ml溶液用冰冷卻，在攪拌下滴加甲磺酰氯174ml。在室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用水洗滌2次。有機(jī)相用芒硝干燥后，減壓蒸出溶劑。殘留物用異丙醚洗滌，得到淡褐色結(jié)晶341g。IR譜ν(KBr)cm-13336，1676NMR譜δ(CDCl2)ppm1.13(3H，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，2.10-2.22(1H，m)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.81-3.93(1H，m)，4.15-4.26(2H，m)，4.26-4.40(2H，m)，4.85(1H，br-s)旋光度〔α〕D20-26.0°(c＝1，CHCl3)用同樣方法，得到以下化合物。(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1，4-二(甲磺酰氧基)-3-乙基丁烷性狀微褐色結(jié)晶熔點75.5～76.5℃(分解)IR譜ν(KBr)cm-13380，1692NMR譜δ(CHCl3)ppm1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38-1.68(2H，m)，1.45(9H，s)，1.90-2.00(1H，m)，3.047(3H，s)，3.053(3H，s)，4.00-4.09(1H，m)，4.28-4.38(4H，m)，4.80-4.91(1H，m)旋光度〔α〕D20-11.1°(c＝1，CHCl3)(3S，4S)-1-芐基-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基吡咯烷芐胺290ml在室溫攪拌，分多次每次少許添加(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1，4-二(甲磺酰氧基)-3-甲基丁烷100g。在室溫攪拌24小時后，將反應(yīng)混合物傾入冰水600ml中，攪拌30分鐘。抽吸濾取析出的結(jié)晶，得到淡褐色結(jié)晶45.1g。用異丙醚重結(jié)晶，得到熔點為100～102℃的無色針狀結(jié)晶。旋光度〔α〕D20+31.1°(c＝1，CHCl3)用同樣方法，得到以下化合物。(3S，4S)-1-芐基-3-(叔丁氧羰基)氫基-4-乙基吡咯烷性狀無色針狀晶(正己烷)熔點97～98.5℃元素分析值C18H28N2O2理論值C，71.02；H，9.27；N，9.20實測值C，71.02；H，9.55；N，8.93旋光度〔α〕D20+31.9°(c＝1，CHCl3)(3S，4S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基吡咯烷(3S，4S)-1-芐基-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基吡咯烷60.0g、5％鈀/炭6.00g和甲醇500ml的混合物，在40℃的高壓釜中，在5Kggf/cm2的氫氣壓力下接觸還原3小時。濾去催化劑后，濾液減壓濃縮，用正己烷重結(jié)晶，得到熔點為83～85℃的無色針狀晶體38.0g。NMR譜δ(CDCl3)ppm0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，2.20-2.30(1H，m)，2.44-2.53(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝11.5，4.5Hz)，3.15(1H，dd，J＝11，7.5Hz)，3.20-3.30(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.62(1H，br-s)高分辨率質(zhì)譜C10H21N2O2理論值m/z201.1603實測值m/z201.1601旋光度〔α〕D20+19.6°(c＝1，CHCl3)用同樣方法，得到以下化合物。(3S，4S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-乙基吡咯烷性狀淡黃色結(jié)晶熔點63.5～65.5℃IR譜ν(KBr)cm-11712NMR譜δ(CDCl3)ppm0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.33(1H.m).1.39-1.51(1H.m).1.44(9H，s)，1.98-2.08(1H，m)，2.49-2.57(1H，m)，2.75-2.81((1H，m)，3.10-3.24(2H，m)，4.09-4.20(1H，m)，4.68-4.79(1H，m)旋光度〔α〕D20+2.3°(c＝1，CHCl3)5-氨基-7-((3S，4S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸[5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4]二氟硼1.01g、(3S，4S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基吡咯烷0.71g、N，N-二異丙基乙胺0.51ml和二甲基亞砜4.0ml的混合物，在外溫30℃攪拌64小時。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層依次用水、飽和食鹽水洗滌后，干燥、減壓濃縮。所得到的殘留物用柱色譜法(硅膠，二氯甲烷-甲醇(100∶1))精制，所得到的結(jié)晶用二乙醚洗滌，得到黃橙色結(jié)晶0.58g。所得到的結(jié)晶0.58g、三乙胺0.58ml、甲醇11.6ml和1，2-二氯乙烷5.8ml的混合物加熱回流3小時。反應(yīng)液減壓濃縮后，向殘留物中加水，濾取結(jié)晶、水洗，得到黃色結(jié)晶0.52g。用丙酮-二異丙醚重結(jié)晶，得到熔點為178.5～180℃的黃色結(jié)晶。元素分析值C24H31FN4O5理論值C，60.75；H，6.58；N，11.81實測值C，60.59；H，6.55；N，11.73旋光度〔α〕D20-141.9°(c＝0.1，CHCl3)5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸在冰冷卻下，向濃鹽酸0.77ml中添加5-氨基-7-((3S，4S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸0.45g，在室溫攪拌3分鐘后，加水0.77ml，在室溫攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加10％氫氧化鈉，調(diào)至pH11之后，再用10％鹽酸調(diào)至pH8，用二氯甲烷-甲醇(9∶1)萃取。有機(jī)層水洗后干燥、減壓濃縮，得到黃色結(jié)晶。用二氯甲烷-二乙醚重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶0.24g。再用乙醇-二乙醚重結(jié)晶，得到熔點為212.5～213.5℃的黃色結(jié)晶。元素分析值C19H23FN4O3·1/4H2O理論值C，60.23；H，6.25；N，14.79實測值C，60.32；H，6.32；N，14.47旋光度〔α〕D20-159.8°(c＝0.1，DMF)5-氨基-7-((3S，4S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-乙基-1-吡咯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸2.00g、(3S，4S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-吡咯烷2.19g、三乙胺0.95ml和二甲基亞砜8ml的混合物，在內(nèi)溫94～102℃加熱攪拌87小時。把反應(yīng)液添加到冰水40ml中，濾取析出的結(jié)晶，水洗，得到黃褐色結(jié)晶3.41g。用柱色譜法(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)精制，得到黃色泡沫狀物質(zhì)2.01g。NMR譜δ(DlSO-d6)ppm:0.66-0.75(1H，m)，0.80-0.85(1H，m)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.03-1.19(2H，m)，1.30-1.55(2H，m)，1.41(9H，s)，2.16-2.25(1H，m)，2.32(3H，s)，3.13-3.29(1H，m)，3.41-3.52(2H，m)，3.83-3.93(1H，m)，4.10-4.29(2H，m)，6.93-7.10(3H，m)，8.60(1H，s)旋光度〔α〕D20-213.1°(c＝0.1，CHCl3)5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸在冰冷卻和攪拌下，向濃鹽酸2.9ml中分多次每次少許添加5-氨基-7-((3S，4S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-乙基-1-吡咯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸1.70g。在室溫攪拌5分鐘后，加水2.9ml，在室溫攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中添加二氯甲烷5ml、攪拌后，分液，水層用二氯甲烷洗滌2次。向水層中添加10％氫氧化鈉水溶液調(diào)到pH11以上、攪拌20分鐘后，再用10％鹽酸調(diào)至pH8，濾取析出的結(jié)晶、水洗，得到黃色結(jié)晶1.09g。此結(jié)晶用甲醇∶水＝4∶1重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶0.84g。熔點222.5～224.5℃元素分析值C20H25FN4O3·5/4H2O理論值C，58.45；H，6.74；N，13.63實測值C，58.22；H，6.52；N，13.68旋光度〔α〕D20-244.8°(c＝0.1，0.1NHCl)例2試驗例在以下試驗例中，用5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸作為本發(fā)明化合物1，用5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸作為本發(fā)明化合物2，用環(huán)丙氟喹沙辛(TheMerckIndex，第11版，2315)作為對照化合物A，用5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-7-哌嗪基喹啉-3-羧酸(特開昭62-215572號公報)作為對照化合物B。1.對標(biāo)準(zhǔn)菌株和臨床分離菌株的抗菌譜抗菌力(最小發(fā)育抑制濃度MIC)的測定是按照日本化學(xué)療法學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)法(日本化學(xué)療法會志，29(1)，76(1981))，利用標(biāo)準(zhǔn)菌株和從感染癥患者分離的菌株(臨床分離菌株)，以活菌數(shù)為106個/ml進(jìn)行的。結(jié)果列于表1-A、表1-B中。本發(fā)明的化合物(I)，與對照化合物A和B相比，尤其對臨床分離菌株顯示出優(yōu)異的抗菌作用。此外，表中的菌名如下金黃色釀膿葡萄球菌(S.aureus)糞便腸球菌(E.faecalis)大腸埃希氏桿菌或大腸桿菌(E.coli)肺炎桿菌或弗里德蘭德氏桿菌(K.pneumoniae)粘質(zhì)沙雷氏菌或靈桿菌(S.marcescens)泄殖腔腸菌(E.cloacae)乙酸鈣運動失能菌(A.calcoaceticus)表1-A抗菌力(標(biāo)準(zhǔn)菌株，最小發(fā)育抑制濃度μg/ml)</tables>表1B抗菌力(臨床分離菌株，最小發(fā)育抑制濃度μg/ml)</tables>2.染色體異常試驗用取自中國大田鼠的肺細(xì)胞(CHL細(xì)胞)試驗。向培養(yǎng)的細(xì)胞中添加配制的被試驗化合物，以5％CO2在37℃培養(yǎng)6小時。用2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺作為陽性對照。培養(yǎng)6小時后將細(xì)胞冼凈，添加新鮮培養(yǎng)液，再培養(yǎng)18小時。培養(yǎng)結(jié)束前2小時添加コルセシド溶液，培養(yǎng)結(jié)束后制成染色體標(biāo)本。測定用被試驗化合物100μg/ml處理時異常細(xì)胞的出現(xiàn)頻率，結(jié)果表明，本發(fā)明化合物1、對照化合物A和對照化合物B中任何一種，其異常細(xì)胞的出現(xiàn)頻率均不足10％。3.光毒性對Hartley品系雄性豚鼠經(jīng)靜脈內(nèi)給藥被試驗化合物10mg/kg，立即對背部皮膚進(jìn)行90分鐘UVA(A波段紫外線)照射，照射后24小時觀察紫外照射部位的紅斑。出現(xiàn)紅斑的豚鼠頭數(shù)列于表2中。結(jié)果表明，本發(fā)明化合物1沒有顯示光毒性，但對照化合物A可確認(rèn)半數(shù)以上(5例中3例)有光毒性。4.誘發(fā)痙攣1)經(jīng)腹腔內(nèi)(i.p.)給藥對絕食的5周齡ICR品系雄性小鼠經(jīng)口給藥芬布芬(一種消炎藥，聯(lián)苯丁酮酸)100mg/kg，30分鐘后經(jīng)腹腔內(nèi)給藥被試驗化合物100mg/kg，觀察是否誘發(fā)痙攣。誘發(fā)了痙攣的小鼠只數(shù)列于表2中。結(jié)果表明，本發(fā)明化合物1不誘發(fā)痙攣，而對照化合物A有半數(shù)誘發(fā)痙攣。此外，對照化合物B雖不能確認(rèn)明顯的痙攣誘發(fā)作用，但可以確認(rèn)全部出現(xiàn)可視之為痙攣先兆癥狀的鎮(zhèn)靜癥狀。2)經(jīng)腦室內(nèi)(i.c.v.)給藥Wistar品系雄性大鼠(體重180～220g)用戊巴比妥鈉45mg/kg(經(jīng)腹腔內(nèi)給藥)麻醉，用腦定位固定裝置固定大鼠頭部。按照DeGroot(1959)的腦圖譜，在左側(cè)腦室(A6.2，R1.0，H+1.0)的1.5mm上方埋入一根經(jīng)腦室內(nèi)給藥用的0.6mm不銹鋼管作為導(dǎo)入插管。導(dǎo)入插管用牙科粘固劑固定，用直徑0.3mm的不銹鋼管做蓋，經(jīng)皮下給藥1萬單位青霉素G鉀以防感染。在術(shù)后數(shù)日的恢復(fù)期之后，大鼠用于試驗。痙攣誘發(fā)作用的測定，是在經(jīng)腹腔內(nèi)給藥芬布芬50mg/kg之后，利用與聚乙烯管連接、制成比導(dǎo)入插管長1.5mm以便注入到腦室中正確位置(H+1.0)的直徑0.3mm不銹鋼管，在芬布芬給藥30分鐘后對腦室內(nèi)給藥被試驗化合物20μg。觀察4小時以上，看是否出現(xiàn)痙攣。實驗結(jié)束后，向各大鼠腦室內(nèi)分別注入10μl的1％伊文思藍(lán)，切斷腦部，進(jìn)行位置確認(rèn)。誘發(fā)了痙攣的大鼠只數(shù)列于表2中。結(jié)果表明，本發(fā)明化合物1不誘發(fā)痙攣，但對照化合物A和B(每種各3例)全都誘發(fā)痙攣。(參考文獻(xiàn))DeGroot.J.(1959).Theratforebraininstereotaxiccoordinates.Ver.Kon.Ned.Acad.Wet.，Natuurkunde521-40表2光毒性和痙攣誘發(fā)作用</tables>1)可確認(rèn)全部出現(xiàn)可視之為痙攣先兆癥狀的鎮(zhèn)靜癥狀。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的化合物(I)由于有優(yōu)異的抗菌作用，而且不引起光毒性、誘發(fā)染色體異常、誘發(fā)痙攣等副作用，因而作為抗菌劑是極其有用的。此外，本發(fā)明的化合物(II)可用于上述化合物(I)的高效率制備。權(quán)利要求1.以下式(I)所示化合物及其鹽式中帶*號的不對稱碳是S配置，R1表示甲基或乙基。2.5-氨基-7-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸及其鹽。3.由以下式(I)所示化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽組成的醫(yī)藥制劑式中帶*號的不對稱碳是S配置，R1表示甲基或乙基。4.含有以下式(I)所示化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽為有效成分的抗菌劑式中帶*號的不對稱碳是S配置，R1表示甲基或乙基。5.以下式(II)所示化合物式中帶*號的不對稱碳是S配置，R1表示甲基或乙基，R2表示氫原子、低級烷基或BF2基，R3和R4各自獨立地表示氫原子或氨基保護(hù)基，但R2、R3和R4不能同時是氫原子。6.權(quán)利要求5所示化合物，它是以下式(1)所示化合物及其鹽的制備用中間體式中帶*號的不對稱碳是S配置，R1表示甲基或乙基。全文摘要通式(Ⅰ)所代表的5－氨基－7－((3S,4S)－3－氨基－4－甲基(或乙基)－1－吡咯烷基)－1－環(huán)丙基－6－氟－1,4－二氫－8－甲基－4－氧代喹啉－3－羧酸,其藥物上可接受的鹽,和含有所述物質(zhì)作為有效成分的抗菌劑,其中每個帶*號的不對稱碳原子都有S構(gòu)型;R文檔編號C07D401/04GK1183778SQ9519778公開日1998年6月3日申請日期1995年12月20日優(yōu)先權(quán)日1995年1月24日發(fā)明者伊藤安夫,加藤日出男,安田信吾,加戶典幸,吉田敏彥,山本陽一申請人:北陸制藥株式會社