專利名稱：2,4－二氯吡啶類化合物轉(zhuǎn)化為2－芳氧基－4－氯吡啶類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將2，4-二氯吡啶類化合物轉(zhuǎn)化為2-芳氧基-4-氯吡啶類化合物的方法。本方法可用于制備3，6-二-(C1-C4)烷基-4-氯-2-(2，4，6-三取代苯氧基)吡啶類化合物，它們是合成有藥理活性的2-苯氧基吡啶衍生物的中間體。此類衍生物是促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子(CRF)的拮抗劑，能用于治療多種神經(jīng)機能紊亂。上述有藥理活性化合物、其制備方法及其用于治療神經(jīng)系亂的藥效已記載在同樣待審的1994年6月8日提交的美國專利08/255,514號申請中，本發(fā)明整體參考了此項專利申請。
本發(fā)明涉及制備下述如式I的化合物
其中R1代表(C1-C4)烷基，R2代表甲基或乙基，R3，R4，R5各自獨立地表示(C1-C4)
烷基、(C1-C4)烷氧基或其藥學允許的鹽，是通過將如式II化合物，其中R1，R2同
上和式III化合物，其中R3，R4，R5同上，在能對式III化合物去質(zhì)子化的堿、非必須的有機金屬鹵化物或氧化物和適當溶劑的存在下，能合成化合物I，然后非必須地將式I化合物轉(zhuǎn)化成其藥學允許的鹽。
反應(yīng)中適宜的堿包括氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銨、正丁基鋰和(C1-C4)烷醇鋰、烷醇鈉或烷醇鉀。適宜的有機金屬鹵化物或氧化物包括溴化、碘化或氯化亞銅(I)、氧化銅(II)、氧化亞銅、金屬銅和氯化三烷基錫。適宜的溶劑包括四氫呋喃(THF)、二甲亞砜(DMSO)、乙腈、二氯甲烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、N，N-二烷基乙酰胺、2，4，6-三甲基吡啶、N，N-二烷基甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)、六甲基磷酰胺和甲苯。反應(yīng)溫度可以在約0℃～約180℃之間，優(yōu)選的溫度是近室溫至約150℃。
涉及上述過程的本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案為式I化合物中R1，R2，R3，R4和R5都是甲基，溶劑為吡啶，有機金屬鹵化物或氧化物為碘化亞銅(I)，堿為叔丁醇鉀。
本發(fā)明的另一實施方案涉及上述式II化合物與式III化合物的反應(yīng)，其中溶劑選自二甲亞砜(DMSO)、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉和它們的混合物，堿選自氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，有機金屬鹵化物或氧化物選自溴化亞銅、碘化亞銅和氯化亞銅。
本發(fā)明的其他方案涉及上述式II化合物與式III化合物的反應(yīng)，其中(A)溶劑為吡啶、DMSO或吡啶與DMSO的混合物，或(B)堿為氫化鈉或叔丁醇鉀；(C)有機金屬鹵化物或氧化物為碘化亞銅、溴化亞銅或氯化亞銅；(D)溶劑為吡啶，式II化合物的R1、R2都為甲基，式III化合物的R3、R4、R5也都為甲基。(E)溶劑為吡啶，式II化合物和式III化合物的R1～R5為甲基，堿為叔丁醇鉀；或(F)溶劑為吡啶，式II化合物和式III化合物的R1～R5都是甲基，有機金屬鹵化物或氧化物為碘化亞銅，溴化亞銅或氯化亞銅。
式I化合物是合成促皮質(zhì)激素釋放因子CRF拮抗劑2-苯氧基吡啶衍生物的中間體，上述拮抗劑可通過拮抗CRF用于治療各種紊亂。例如炎性紊亂如風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、氣喘、銀屑病和變態(tài)反應(yīng)；全身性焦慮性紊亂；恐慌；恐怖癥；強迫觀念與行為性紊亂；創(chuàng)傷后的應(yīng)激紊亂；應(yīng)激反應(yīng)引起的睡眠紊亂；痛感，如由纖維瘤引起的；情緒紊亂如抑郁，包括嚴重的抑郁、單純抑郁發(fā)作、復發(fā)性抑郁、兒童受虐待而引發(fā)的抑郁和產(chǎn)后抑郁；胸腺機能紊亂；兩極性機能紊亂；循環(huán)情感性氣質(zhì)；疲勞綜合癥；應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)的頭疼；癌癥；過敏性腸綜合癥；克羅恩氏??；痙攣性結(jié)腸；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經(jīng)變性型疾病如早老性癡呆、帕金森病和亨亭頓氏??；胃腸疾?。贿M食紊亂，例如，神經(jīng)性壓食癥與貪食癥；出血性應(yīng)激；藥物依賴與成癮(包括對酒精、可卡因、海洛因和苯二氮類及其他藥物的依賴性)；酒精和藥物戒斷性綜合癥；應(yīng)激引發(fā)精神病發(fā)作；甲狀腺疾病綜合癥；Antidiarrhetic激素(ADH)不當性綜合癥；肥胖；不孕癥；頭外傷；脊髓外傷；局部缺血性神經(jīng)元損傷(包括大腦局部缺血，如海馬局部缺血)；興奮毒生神經(jīng)元損傷；癲癇；卒中；免疫功能異常，包括由應(yīng)激反應(yīng)引起的動物免疫功能異常，(如豬的應(yīng)激反應(yīng)綜合癥、牛轉(zhuǎn)運性(shipping)熱、馬的纖維生顫動發(fā)作、母雞孵小雞時的免疫低下、羊肌萎縮性側(cè)索硬化和狗的人-動物相互關(guān)系相關(guān)應(yīng)激反應(yīng))；肌肉痙攣；尿失禁；Alzheimer型老年性癡呆；多梗死性(multiinfarct)癡呆；肌萎縮性側(cè)索硬化；包括人在內(nèi)的哺乳類動物的血糖過少等等。
通過本發(fā)明可合成式I化合物，它是制備有藥效活性的CRF拮抗劑的中間體，上述拮抗劑具體如下上述化合物中，B代表-NR6R7，-NHCHR6R7，-OCHR6R7或-SCHR6R7；
R1～R5同上；R6代表(C1-C6)烷基，并可非必須地被1～2個R8取代，R8分別獨立地選自羥基，氟，氯，溴，碘，CF3或(C1-C4)烷氧基，其中所說的(C1-C6)烷基及(C1-C4)烷氧基的(C1-C4)烷基部分中，可非必須地含有一個碳-碳雙鍵或三鍵；R7代表C1-C12烷基、芳香基或(C1-C4亞烷基)芳香基(芳香基是指苯基，萘基，噻嗯基，苯并噻嗯基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并咪唑基，吲哚基或苯并噁唑基)；3～8元環(huán)烷基或C1-C6亞烷基環(huán)烷基(所說的環(huán)烷基或C1-C6亞烷基環(huán)烷基中的環(huán)烷基部分應(yīng)至少為4元環(huán)，環(huán)上的1-2個碳原子可非必須地被氧原子、硫原子或N-R9取代，R9代表氫或C1-C4烷基)；上述R7基團都可非必須地分別獨立地被1～3個氯、氟或C1-C4烷基取代基取代，；或被單取代，取代基選自溴，碘，C1-C6烷氧基，-O-CO-(C1-C6烷基)，-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S(C1-C6烷基)，CN，NO2，-SO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)，上述(C1-C12)烷基或是(C1-C4亞烷基)芳香基中C1-C4亞烷基部分，可非必須地含有一個碳碳雙鍵或三鍵。
另外，-NR6R7也可以形成5～8元飽和碳環(huán)，非必須地含有1～2個碳碳雙鍵，并且1～2個環(huán)碳原子可非必須地被氧原子或硫原子取代。
在1994年6月8日提交的美國專利08/255,514號申請中，已陳述了上述有藥效活性的化合物。本申請全文參考了該專利申請。該申請也涉及上述化合物的制備方法及其藥學上允許的鹽(以下簡稱為活性劑)。
此活性劑可單獨或結(jié)合藥學允許的載體以單劑量或多劑量給藥。適宜的藥學允許的載體有惰性固體稀釋劑或填充劑，無菌水溶液，多種有機溶劑?；钚詣┡c藥學允許的載體的組合物可做成多種劑型，如片劑、散劑，錠劑，糖漿劑，注射劑等。若為必要，還有在上述藥物組合物中加入添加劑，如芳香劑，粘合劑，賦型劑等。在口服片劑中，加入的賦型劑有枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣等可與加入的崩解劑，如淀粉、甲基纖維素、藻酸或硅酸鹽復合物共用，并加入粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，蔗糖，明膠，阿拉伯樹膠。另外，還可加入片劑中常用潤滑劑，如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或滑石。類似的固型混合物還可以作為填料制成軟或硬明膠膠囊。優(yōu)選材料包括用乳糖或乳中糖類與高分子量聚乙二醇。此外，還能制成用于口服的水性混懸劑或甘香酒劑，活性劑可與各種甜味劑或芳香劑，著色劑或染料，以及如果必要乳化劑或懸化劑，以及稀釋劑(包括水、乙醇、丙烯、乙二醇、甘油或它們的混合物)的混合物配合。
經(jīng)口腔以外的給藥，可使用溶有活性劑的芝麻油、花生油、含水丙二醇或無菌水溶液。這些水溶液如有必要應(yīng)為適當?shù)木彌_液，液態(tài)稀釋劑首先應(yīng)以足量鹽或葡萄糖調(diào)節(jié)至等滲。上述水溶液特別適于靜脈、肌肉、皮下、腹膜內(nèi)注射。上述無菌溶液用介質(zhì)均為本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)技術(shù)容易得到的。
活性劑的有效劑量取決于給藥方法，以及醫(yī)生熟知的病人的年齡、體重、癥狀等多種因素。劑量也取決于要治療的特定疾病。治療應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)疾病、免疫紊亂、Alzheimer氏病、胃腸疾病、神經(jīng)生厭食癥、出血性應(yīng)激反應(yīng)、藥物與酒精戒斷綜合癥時，常用劑量為約0.1-約50mg/kg病人體重/日。
以下舉例說明本發(fā)明的新制備工藝，但不本發(fā)明不受此限制。實施例4-氯-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶在配有機械攪拌器、回流冷凝器和氮氣入口的2升燒瓶中加入250ml吡啶，置于冰浴中冷卻，然后加入42.5g(0.312mmol)2，4，6-三甲基苯酚和35.1g(0.313mol)叔丁醇鉀。加熱到室溫，再加入50.0g(0.284mol)2，4-二氯-3，6-二甲基吡啶和13.5g(0.071mol)碘化亞銅，回流2小時。接著，冷卻到0℃，用500ml己烷稀釋反應(yīng)物，并加入1000ml的飽和氯化銨溶液NH4Cl，混合。再加熱到室溫，攪拌過夜。溶液分層后，有機層用3×125ml的1M氫氧化銨(NH4OH)，2×250ml的3N氫氧化鈉(NaOH)，1×250ml的1N鹽酸(HCl)和1×250ml水洗滌，用硫酸鈉Na2SO4干燥后，濾出固體并用己烷洗滌。濾液真空濃縮為棕色油。殘留物與250ml甲醇混合，攪拌過夜。真空過濾生成的漿狀物，得到的灰白色固體再用甲醇洗滌，干燥，得到31.6g(40.4％)的目標化合物；1HNMR(CDCl3)ppm6.88(s，2H)，6.78(s，1H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04(s，6H)濾液真空濃縮為油狀，殘留物中加入50ml甲醇混合，攪拌過夜后，生成的漿狀物冷卻到0℃，真空過濾。再用最少量的甲醇洗滌，干燥，又得到附加的16.1g(20.5％)產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法，其特征在于，由式II化合物與式III化合物反應(yīng)，在該制備工序中，有能脫質(zhì)子的堿存在、非必須地在有機金屬鹵化物或氧化物存在和在適當溶劑中反應(yīng)，然后非必須地將式I目的轉(zhuǎn)化為其藥學允許的鹽；
式I化合物或其藥學允許的鹽中，R1代表(C1-C4)烷基；R2代表甲基或乙基；R3，R4，R5分別獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基；
式II化合物中R1，R2同上；
式III化合物中R3，R4，R5也同上。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的堿，選自氫化鈉，氫化鉀，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化銨，C1-C4烷基醇鋰、C1-C4烷基醇鈉或鉀，以及正丁基鋰。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的有機金屬鹵化物或氧化物，選自氧化銅(II)，氧化亞銅(I)，金屬銅，氯化三烷基錫，以及溴化、碘化或氯化亞銅。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的溶劑，選自四氫呋喃、二甲亞砜、乙腈、二氯甲烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、N，N-二烷基乙酰胺、2，4，6-三甲基吡啶、N，N-二烷基乙酰胺、N，N-二烷基甲酰胺、六甲基磷酰胺、甲苯以及上述溶劑的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，所制備的式I化合物中，R1、R2、R3、R4和R5均為甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的溶液是吡啶、喹啉或2，4，6-三甲基吡啶。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中所述的溶劑是吡啶、喹啉或2，4，6-三甲基吡啶。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的堿是叔丁醇鉀。
9.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中所述的堿是叔丁醇鉀。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的有機金屬鹵化物或氧化物是鹵化亞銅(I)。
11.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中所述的有機金屬鹵化物或氧化物是鹵化亞銅(I)。
12.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中所述的溶劑是吡啶，有機金屬鹵化物或氧化物是碘化亞銅，堿是叔丁醇鉀。
13.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的溶劑是吡啶或DMSO或吡啶與DMSO的混合物。
14.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的堿是氫化鈉或叔丁醇鉀。
15.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其中所述的溶劑是吡啶。
16.如權(quán)利要求15所述的制備方法，其中所述的有機金屬鹵化物或氧化物是鹵化亞銅(I)。
全文摘要
本發(fā)明涉及將2,4－二氯吡啶類化合物轉(zhuǎn)變?yōu)?－芳氧基－4－氯吡啶類化合物的方法,包括合成式Ⅰ化合物或其藥學允許的鹽,其中R
文檔編號C07D213/00GK1186486SQ95197885
公開日1998年7月1日 申請日期1995年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日
發(fā)明者Y·L·陳, S·G·魯格里 申請人:輝瑞大藥廠