專利名稱：新的環(huán)己烷化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的環(huán)己烷化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。由于本發(fā)明的化合物的抑制血管生成活性，所以其具有重要的治療用途。
血管生成(或新血管形成)定義為新的毛細血管的發(fā)育和生長。血管生成過程在許多生理狀況中是心需的，這些狀況包括胚胎發(fā)育，創(chuàng)傷的正常治愈，月經(jīng)后子宮內(nèi)膜的發(fā)育。除了在這些狀況中的血管生成外，正常成年人的血管生成很稀少，生成血管壁的內(nèi)皮細胞的有絲分裂很慢，細胞再生周期以年計算。
異常的血管生成(也就是說由于致病綜合癥刺激新血管的生長)是許多疾病如明顯的糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風濕性關節(jié)炎、血管瘤(haemangiomas)和固體瘤生長的既定特征。在其他疾病如冠狀動脈疾病中血管生成也可以起重要的作用。
在腫瘤學領域中已經(jīng)證明固體瘤的生長完全取決于經(jīng)常的新血管的發(fā)育，對于一些癌的轉(zhuǎn)移，該發(fā)育與原發(fā)性瘤的生長大小有關系(J.Folkman，New Engl.Med.，285(1971)，1182-1185)。
藥物治療(即用血管生成抑制劑)可以終止原發(fā)性瘤的生長，阻礙或減少形成轉(zhuǎn)移，阻礙繼發(fā)性生長的出現(xiàn)。所述血管生成抑制劑也可以用于治療上述的存在血管生產(chǎn)活性的非腫瘤疾病。
血管生成抑制劑在文獻中描述。本發(fā)明化合物的現(xiàn)有技術特別由專利申請EP-A-357061和JP-A-01-233275說明，其中分別描述煙曲霉素(fumagillol)化合物(式(A))和卵假散囊菌素(o-valicine)化合物(式(B)) 本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術的化合物的不同是它們完全由合成得到，由于2-位碳原子上的取代基不是甲氧基和3-位碳原子上的取代基與上述式(A)和(B)中所述的取代基不同，因而使不對稱中心得到徹底控制和得到全新的分子。
為了得到活性較高、更有特效、同時毒性又較低的活性組分，治療要求需要新的抑制血管生成化合物的不斷開發(fā)這一事實支配了新結(jié)構的研究。
更具體地說，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物和其純的或混合物形式的可能的幾何異構體、非對映異構體和對映體 式中·R選自下列基團 ·A和B是這樣的A代表甲基而B代表-OR1基，或僅在R代表(δ)基時，A代表氫而B選自-CH2-OH和-CH2-OR1基或A代表 基，而B選自羥基和-OR1基，或A和B與連接它們的碳原子和-CH2-O-基一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)，·C和D是這樣的C代表羥基而D選自氫和溴，或僅在R代表(δ)基時，C代表OR1基而D選自氫和溴，或僅在R代表(δ)基時，C和D同時代表氫，或C和D，與連接它們的碳原子和-O-基一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)，或與連接它們的碳原子和-O-CO-O-基一起形成二氧雜環(huán)，或C和D一起形成鍵，·Y選自-CO-和-CH(OR1)-基，·R1代表 基，·R2選自氫、任意取代的烷基和任意取代的芳基，·R3代表氫，任意取代的烷基和任意取代的芳烷基，·R4選自任意取代的烷基、氨基、任意取代的烷基氨基、任意取代的二烷基氨基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜芳烷基和任意取代的鏈烯基，·R5代表任意取代的烷基，·R6選自任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜芳基和任意取代的雜芳烷基，應理解的是—術語“烷基”、“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“芳烷基”和“雜芳烷基”中的烷基鏈表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，—術語“芳基”表示選自苯基和萘基的基團，—術語“雜芳基”表示選自吡啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚基和異氮雜茚基的基團，—術語“鏈烯基”表示選自乙烯基和異丙烯基的基團，—與烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和鏈烯基聯(lián)系起來的術語“任意取代的”表示這些基團在非環(huán)部分和/或在合適時在環(huán)部分可以被一個或多個選自下列的化學個體任意取代—羥基，—鹵素，選自氟、氯、溴和碘，—三鹵代甲基，—硝基，—氨基、烷基氨基、二烷基氨基，—含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，—羧基，—含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，和—含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈?；?。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于將根據(jù)E.J.Corey和J.P.Dittami，J.A.C.S.，(1985)，107，256-257描述的操作方法得到的式(II)化合物 根據(jù)需要的式(I)化合物，進行一個或多個下列反應a)引入式(I)定義的R基在丁基鋰存在下，在無水極性溶劑如甲苯或乙醚或其混合物中，在惰性氣氛和在溫度-78℃至0℃下，加入式(III)或式(IV)化合物 式中R2和R3同式(I)定義，X代表鹵原子，得到R分別代表(β)或(α)的化合物，可將上面定義的R代表(α)或(β)的化合物進行催化加氫，得到R代表式(I)定義的(δ)的化合物。
可將R代表式(I)定義的(α)的化合物受氧化劑如間氯過苯甲酸或二甲基二氧雜丙環(huán)作用，得到R代表式(I)定義的(γ)的化合物，b)引入式(I)定義的Y基在如上所述引入R基時將式(II)化合物的甲氧基官能團轉(zhuǎn)化為酮官能團，在需要時，可以將Y代表-CO-的化合物受還原劑如硼氫化鈉作用，得到相應的醇，再將其與式(V)的異氰酸酯作用R4-CONCO (V)式中R4同式(I)定義，以便得到Y(jié)代表-CH(OR1)-，R1同式(I)定義的化合物，c)引入A和B的各個基團對于A和B與連接它們的碳原子和-CH2-O-基一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)的式(I)化合物，不需進行任何轉(zhuǎn)化，因為在上面定義的式(II)的起始物料中已經(jīng)存在環(huán)氧乙烷環(huán)，—對于A代表甲基和B代表-OR1基的式(I)化合物，按照下述反應使上面定義的式(II)化合物中存在的環(huán)氧乙烷環(huán)反應 —對于R代表上面定義的(δ)基，A代表氫和B選自-CH2-OH和-CH2-OR1的式(I)化合物，按照下述反應使上面定義的式(II)中存在的環(huán)氧乙烷環(huán)反應 式中R4同式(I)定-—對于A代表 基和B選自羥基和-OR1基的式(I)化合物，按照下述反應使上面定義的式(II)中存在的環(huán)氧乙烷環(huán)反應 式中R4、R5和R6同式(I)定義，X代表鹵原子，d)引入C和D的各個基團—對于C代表羥基和D代表溴的式(I)化合物，按照下述反應，將在引入R基時得到的式(VIII)合成中間體(參見上面a)節(jié))與溴化劑如N-溴代琥珀酰亞胺反應 式中R同上面定義，—對于C代表羥基和D代表氫的式(I)化合物，按照下述反應使上面定義的式(VIII)合成中間體反應 式中R同上面定義，可以將上面定義的式(IX)和式(X)化合物的羥基官能團通過與式R4-CONCO(R4同上面定義)的異氰酸酯作用甲氨酰化，得到D選自氫和溴和C代表OR1基的式(I)化合物，—C和D不是上面定義的那些取代基的式(I)化合物，按照下述反應方案由式(VIII)化合物得到 式中R和R4同上面定義，可以任意將全部合成中間體和式(I)化合物用通用的提純方法提純，在需要和合適時用通用的分離方法分離成幾何異構體和/或非對映異構體和/或?qū)τ丑w。
C和D與連接它們的碳原子和-O-基一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)的式(I)化合物也可以按照下述反應得到 式中R同上面定義，R代表上面定義的(δ)基的式(I)化合物優(yōu)選通過在氯化鈰(III)存在下，在四氫呋喃中，在合適溫度如-78℃下，式(XI)化合物與式(II)化合物作用得到 式中R2和R3同上面定義。
上面說明的本發(fā)明方法中描述的各個反應應以本技術領域熟練的技術人員根據(jù)本說明書后面描述的實施例決定的化學上合適的順序進行。通常，R基在合成開始時引入，甲氨酰化反應在合成過程的最后階段進行。
式(I)化合物具有重要的藥理性質(zhì)。實際上這些化合物是有效的血管生成抑制劑，其具有比參照化合物低得多的毒性。因此，它們具有優(yōu)良的治療指數(shù)。
這些化合物在治療上用作抗腫瘤劑，用于抑制轉(zhuǎn)移的形成和生長和治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風濕性關節(jié)炎、血管瘤和冠狀動脈疾病，更一般的是治療由血管生成疾病引起的或與血管生成疾病有關的癥狀。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包括僅僅式(I)化合物，其可能的純的或混合物形式的幾何異構體和/或非對映異構體和/或?qū)τ丑w，或所述化合物與一種或多種惰性無毒的賦形劑或載體的組合。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可以特別提及的是適用于經(jīng)口、腸胃外、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸、經(jīng)舌、經(jīng)皮、經(jīng)眼或經(jīng)呼吸給藥的制劑，特別是片劑或糖錠劑、舌下片劑、明膠膠囊劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚膠、貼劑(patches)、可注射或可飲用制劑、氣溶膠和眼或鼻滴劑。
使用的劑量根據(jù)病人的年齡和體重、給藥途徑、治療征候的性質(zhì)和可能的有關治療而變化，每天0.01至1g，以一次和多次劑量給藥。
下列實施例說明本發(fā)明，但是無論如何不限制本發(fā)明。起始物料是已知的或用已知的操作方法制備的。
實施例1(3S*，4S*，5R*，6R*)-5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 步驟A4-羥基-6-甲氧基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯將54ml叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，91.89mmol)在氮氣氛下滴加入冷卻到-78℃的4.62ml(45.41mmol)(順，反)-2-溴-2-丁烯在140ml無水乙醚中的溶液中。然后將混合物在-78℃攪拌5分鐘，隨后在0℃攪拌1小時。向該溶液中滴加冷卻到-78℃的6-甲氧基-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯-4-酮(根據(jù)E.J.Corey和J.P.Dittami(J.A.C.S.(1985)，107，256-257)描述的操作方法制備)(4g；25.94mmol)在40ml無水甲苯中的溶液。在-78℃攪拌1小時后，反應混合物倒入10％氯化銨水溶液(400ml)中。反應混合物用乙醚(400ml)稀釋，并萃取。有機相經(jīng)一般處理產(chǎn)生油狀剩余物，用硅膠進行色譜分離(洗脫戊烷/乙酸乙酯，7∶1)，得到3.4g(16.17mmol)預期產(chǎn)物。收率60％。
步驟B5-溴-6，6-二甲氧基-4-羥基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷將3.4g(19.32mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入冷卻到0℃的3.4g(16.17mmol)在步驟中A得到的化合物在160ml甲醇中的溶液中。在0℃攪拌15分鐘后將反應混合物蒸發(fā)。將油狀剩余物溶于可乙酸乙酯中。有機相經(jīng)處理后用硅膠色譜提純(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，8∶1)，得到3.2g(9.96mmol)預期產(chǎn)物。收率62％。
步驟C5-溴-4-羥基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮在室溫將1.9g(9.96mmol)對甲苯磺酸加入3.2g(9.96mmol)在步驟B中得到的化合物在120ml丙酮/水混合物(3∶2)中的溶液中。薄層色譜分析之后反應完全時，蒸發(fā)出丙酮。剩余的的水相用乙酸乙酯中(200ml)萃取。有機相經(jīng)一般處理后得到2.23g(8.1mmol)預期產(chǎn)物。收率81％。
步驟D5-溴-4，6-二羥基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷在室溫將137mg(3.6mmol)硼氫化鈉分成小份加入1g(3.63mmol)步驟C中得到的化合物在110ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液中。在用薄層色譜分析之后反應完全時，將反應混合物濃縮，溶于甲醇中，再濃縮。用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，4∶1)分離后，得到0.46g(1.66mmol)預期產(chǎn)物。收率46％。
步驟E(3S*，4S*，5R*，6R*)-5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷在氮氣氛下將0.26ml(3.087mmol)氯乙酰基異氰酸酯滴加入冷卻至0℃的0.46g(1.66mmol)步驟D中得到的化合物在10ml無水二氯甲烷中的溶液中。在0℃攪拌30分鐘后將10ml水加入反應混合物中，攪拌1小時。有機相經(jīng)一般的處理后，得到0.46g(1.16mmol)乳脂凍狀的預期產(chǎn)物。收率70％。
實施例2(3S*，4R*，5R*，6R*)-5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(2，3-二甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 將1.12g(4.74mmol)72％3-氯過苯甲酸加入0.46g(1.16mmol)實施例1中得到的化合物在30ml二氯甲烷中的溶液中。反應混合物在室溫攪拌5小時。過濾出反應過程中生成的固體。有機相經(jīng)一般處理和用硅膠色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯，3∶2)提純兩次后，得到0.146g(0.354mmol)乳脂凍狀預期化合物。收率48％。
元素分析(實驗式C14H19BrClNO6分子量412.66)C H N Br Cl實驗值％40.76 4.78 3.4219.00 8.00計算值％40.75 4.64 3.3919.36 8.60實施例3(3S*，4S*，5R*，6R*)-5-溴-6-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-羥基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 步驟A4-羥基-6-甲氧基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]-5-辛-5-烯 按照實施例1步驟A中描述的操作方法，從9.2ml(0.104mmol)2-溴-1-丙烯，115ml叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，0.196mol)在335ml無水乙醚中的溶液和7.88g(51.2mmol)6-甲氧基-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯-4-酮在80ml無水甲苯中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，7∶1)分離后，得到0.94g(4.79mmol)異構體A和5.82g(19.24mmol)異構體B。收率67％。
步驟B5-溴-6，6-二甲氧基-4-羥基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟B中描述的操作方法，從8.37g(42.67mmol)步驟A中得到的異構體B和8.25g(46.97mmol)N-溴代琥珀酰亞胺在420ml甲醇中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，9∶1)分離兩次后，得到10.01g(32.52mmol)預期化合物。收率76％。
步驟C5-溴-4-羥基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮按照實施例1步驟C中描述的操作方法，從4.58g(14.89mmol)步驟B中得到的化合物和4.25g(22.33mmol)對甲苯磺酸在400ml丙酮/水混合物(3∶2)中的溶液開始進行制備，得到3.54g(13.56mmol)預期化合物。收率91％。
步驟D5-溴-4，6-二羥基-4-羥基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從4.34g(16mmol)步驟C中得到的化合物和0.64g(16mmol)硼氫化鈉在550ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，得到3.2g(12.16mmol)預期化合物。收率73％。
步驟E(3S*，4S*，5R*，6R*)-5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從1.03g(3.9mmol)步驟D中得到的化合物和0.62ml(7.3mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?0ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，得到2.14g(5.6mmol)預期化合物。
實施例4(3S*，4S*，5R*，6R*)-5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 按照實施例2中描述的操作方法，從2.14g(5.6mmol)實施例3中得到的粗化合物和1.93g(11.2mmol)72％3-氯過苯甲酸在55ml二氯甲烷中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯，3∶1)分離兩次后，得到0.99g(2.26mmol)兩種預期的非對映異構體的乳脂凍狀混合物(73/27)。收率84％。
元素分析(實驗式C13H17BrClNO6分子量398.64)C H N Br Cl實驗值％ 40.30 4.203.6719.00 9.50計算值％ 39.17 4.303.5120.04 8.89實施例5(3S*，4S*，6R*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 步驟A4，6-二羥基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷將1.8ml(6.78mmol)三丁基氫化錫加入0.94g(3.39mmol)實施例1步驟D中得到的化合物在35ml無水甲苯中的溶液中。反應混合物進行攪拌并加熱至回流。在薄層色譜分析之后反應完全時，混合物冷卻后蒸發(fā)。油狀剩余物溶于乙酸乙酯中，加入在15ml水中的3g氟化鉀。攪拌15分鐘后過濾出生成的三丁基氟化錫。有機相經(jīng)一般的處理和用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，2∶1)提純后，得到0.32g(1.61mmol)預期的反式化合物和0.31g(1.56mmol)預期的順式化合物。收率94％。
步驟B(3S*，4S*，6R*)-6-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-羥基-4-(1-甲基丙烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從0.32g(1.61mmol)步驟A中得到的反式化合物和0.245ml(2.91mmol)氯乙酰基異氰酸酯在10ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，得到0.5g(1.57mmol)預期化合物。收率97％。
實施例6(3S*，4R*，6R*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(2，3-二甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷(反式異構體) 按照實施例2中描述的操作方法，從0.5g(1.57mmol)實施例5中得到的化合物和0.38g(3.14mmol)72％3-氯過苯甲酸在25ml二氯甲烷中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，1∶1)分離后，得到0.33g(0.99mmol)預期化合物。收率63％。
元素分析(實驗式C14H20ClNO6分子量333.77)C H NCl實驗值％50.886.454.01 10.45計算值％50.386.044.20 10.62實施例7(3S*，4R*，6R*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(2，3-二甲基-2-環(huán)氧乙烷基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷(順式異構體) 按照實施例6中描述的操作方法，從實施例5步驟A中得到的順式異構體開始進行制備，按照實施例5步驟B中描述的操作方法處理，得到0.145g(0.43mmol)預期化合物。收率64％。
元素分析(實驗式C14H20ClNO6分子量333.77)C H N Cl實驗值％ 50.736.40 4.1310.76計算值％ 50.386.04 4.2010.62實施例8(3S*，4S*，6R*)-6-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-羥基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷
步驟A4，6-二羥基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例5步驟A中描述的操作方法，從2.16g(8.2mmol)實施例3步驟D中得到的化合物和4.4ml(16.4mmol)三丁基氫化錫在85ml無水甲苯中的溶液開始進行制備，得到1.74g(9.44mmol)預期化合物。
步驟B(3S*，4S*，6R*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(丙烯-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從1.74g(9.44mmol)上述步驟中得到的粗化合物和1.5ml(17.6mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?5ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，得到1.87g(6.15mmol)預期化合物。
實施例9(3S*，4S*，6R*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 按照實施例2中描述的操作方法，從1.66g(5.5mmol)實施例8中得到的化合物和1.9g(11.0mmol)72％3-氯過苯甲酸在60ml二氯甲烷中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯，3∶2)分離兩次后，得到1.4g(4.38mmol)預期化合物。收率80％。
元素分析(實驗式C13H18ClNO6分子量319.74)C H N Cl實驗值％ 48.735.79 4.4211.53計算值％ 48.835.67 4.3811.09實施例10(3S*，4S*，5R*，6R*)-5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 步驟A5-溴-4-羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷-6-酮在氮氣氛下將74ml(0.118mol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加入冷卻至-78℃的25ml(0.157mol)5-苯基戊炔在400ml無水乙醚中的溶液中。該溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后在0℃攪拌75分鐘。將冷卻至-78℃的6-甲氧基-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯-4-酮(11g，71.33mmol)在80ml無水甲苯中的溶液滴加到上述溶液中。在-78℃攪拌1小時后，反應混合物倒入10％氯化銨水溶液(1000ml)中。有機相經(jīng)一般處理，得到22g(74mmol)4-羥基-6-甲氧基-4-(5-苯基戊烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烯(2個異構體)油狀剩余物，其不提純直接用于下面步驟中。
在10gLindlar催化劑存在下，將22g(74mmol)上述異構體混合物在610ml苯中的溶液加氫7小時，過濾和蒸發(fā)后，得到22g(73m-mol)4-羥基-6-甲氧基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯油狀剩余物，其不提純直接用于下面步驟中。
將13.94g(78.32mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入冷卻至0℃的22g(73mmol)上述混合物在100ml甲醇中的溶液中。在0℃攪拌30分鐘后反應混合物蒸發(fā)。油狀剩余物溶于乙酸乙酯中。有機相經(jīng)一般處理和用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，3∶1)提純后，得到5個下述比例的異構體8.62g(20.85mmol)異構體A，5.19g(12.55mmol)異構體B，6.89g(16.67mmol)異構體C和E的混合物和3.1g(7.5mmol)異構體D。 按照實施例1步驟C中描述的操作方法，從8.62g(20.9mmol)異構體A、B、C或D和4g(21mmol)對甲苯磺酸在250ml丙酮/水混合物(3∶2)中的溶液開始進行制備，得到5.06g(13.78mmol)預期化合物。收率66％。
步驟B5-溴-4，6-二羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從5.06g(13.78mmol)上述步驟中得到的化合物和0.29g(7.66mmol)硼氫化鈉在550mml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，4∶1)分離后，得到3.85g(10.42mmol)預期化合物。收率76％。
步驟C5-溴-6-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從1g(2.7mmol)上述步驟中得到的化合物和0.42ml(5.03mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?0ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，5∶2)分離后，得到0.497g(1.017mmol)預期化合物。收率38％。
元素分析(實驗式C21H27BrClNO5分子量488.81)C H N Cl Br實驗值％53.075.582.936.00 8.00計算值％51.605.572.8716.357.2實施例11(3S*，4R*，6S*)-6-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 步驟A(3S*，4R*，6S*)-4，6-二羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例5步驟A中描述的操作方法，從1.02g(2.77mmol)實施例10步驟B中得到的異構體C和1.2ml(4.52mmol)三丁基氫化錫在25ml無水甲苯中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，3∶1)分離后，得到0.54g(1.86mmol)預期化合物。收率67％。
步驟B(3S*，4R*，6S*)-6-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從0.54g(1.86mmol)上述步驟中得到的化合物和0.29ml(3.5mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?8ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，2∶1)提純后，得到0.24g(0.59mmol)預期化合物和0.38g(0.72mmol)實施例12的化合物。收率32％。
元素分析(實驗式C21H28ClNO5分子量409.91)C H N實驗值％62.797.183.32計算值％61.536.893.42實施例12(3S*，4R*，6S*)-4，6-二氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 該二甲氨?；幕衔锇凑諏嵤├?1中描述的操作方法得到。收率39％。
元素分析(實驗式C24H30Cl2N2O7分子量529.42)C H N實驗值％ 54.255.945.47計算值％ 54.455.715.29實施例13(3S*，4R*，5S*，6S*)-5-溴-6-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-羥基-4-[3-(3-苯基戊基)環(huán)氧乙烷-2-基]-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 步驟A5-溴-4-羥基-4-(5-苯基戊烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮在5gLindlar催化劑存在下，將4-羥基-6-甲氧基-4-(5-苯基戊炔-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烯-按照實施例10的步驟A中描述的操作方法得到的粗異構體混合物(10.67g；35.52mmol)在300ml苯中的溶液加氫1小時，在過濾和蒸發(fā)后，得到10.67g(35.5mmol)4-羥基-6-甲氧基-4-(5-苯基戊烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯(2個異構體)油狀剩余物，其不提純直接用于下面步驟中。將7.58g(42.6mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入冷卻至0℃的10.67g(35.5mmol)上述混合物在360ml甲醇中的溶液中。在0℃攪拌15分鐘后將反應混合物蒸發(fā)。油狀剩余物溶于乙酸乙酯中。有機相經(jīng)一般處理和用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，5∶1)提純后，得到下述比例的2個異構體1.5g(3.65mmol)異構體A和3.14g(7.63mmol)異構體B。 按照實施例1步驟C中描述的操作方法，從1.5g(3.65mmol)上面得到的異構體A和0.84g(4.4mmol)對甲苯磺酸在125ml丙酮/水混合物(3∶2)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯，9∶1)分離后，得到0.9g(2.46mmol)預期化合物。收率78％。
步驟B5-溴-4，6-二羥基-4-(5-苯基戊烯-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從0.9g(2.46mmol)上述步驟A中得到的化合物和45mg(1.19mmol)硼氫化鈉在100ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，3∶1)分離后，得到0.26g(0.71mmol)預期化合物。收率21％。
步驟C5-溴-4，6-二羥基-4-[3-(3-苯基戊基)環(huán)氧乙烷-2-基]-1-氧雜-螺[2.5]辛烷將0.26g(0.71mmol)上述步驟中得到的化合物溶于30ml冷卻至-20℃的二甲基二氧雜丙環(huán)中。反應混合物從-20℃至室溫攪拌幾小時，然后濃縮。得到的油狀剩余物用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，4∶1)分離。得到26mg(0.068mmol)非對映異構體A和93mg(0.24mmol)非對映異構體B。收率44％。 步驟D(3S*，4R*，5S*，6S*)-5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-[3-(3-苯基戊基)環(huán)氧乙烷-2-基]-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從93mg(0.24mmol)上述步驟C中得到的化合物和40ml(0.45mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，1.2∶1)分離后，得到50mg(0.1mmol)預期化合物。收率41％。
元素分析(實驗式C21H25BrClNO6分子量502.79)C H N實驗值％50.475.122.84計算值％50.175.012.79實施例146-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-(β-苯乙烯基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯 步驟A4-(β-苯乙烯基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯-6-酮按照實施例1步驟A中描述的操作方法，從1.7ml(13mmol)β-溴代苯乙烯，15.3ml叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，26mmol)在40ml無水乙醚中的溶液和1g(6.5mmol)6-甲氧基-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯-4-酮在10ml無水甲苯中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，5∶1，和甲苯/乙酸乙酯，95∶5)分離兩次后，得到0.24g(0.93mmol)異構體A，0.42g(1.63mmol)異構體B和0.18g(0.8mmol)預期產(chǎn)物。收率12％。 步驟B6-羥基-4-(β-苯乙烯基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯按照實施例l步驟D中描述的操作方法，從0.16g(0.71mmol)步驟A中得到的化合物和30mg(0.75mmol)硼氫化鈉在22ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，1∶1)分離后，得到0.14g(0.61mmol)預期化合物。收率87％。
步驟C6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(β-苯乙烯基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從0.14g(0.61mmol)步驟B中得到的化合物和0.1ml(1.14mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?0ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，得到0.25g(0.73mmol)預期化合物。
實施例156-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(2-苯基環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯 按照實施例13步驟C中描述的操作方法，從0.25g(0.73mmol)實施例14中得到的粗化合物在25ml二甲基二氧雜丙環(huán)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，2∶1)分離后，得到90mg(0.25mmol)預期化合物。收率39％。
元素分析(實驗式C18H18ClNO5分子量363.80)C H N實驗值％59.214.983.84計算值％59.434.993.85實施例16(1S*，2S*，5S*，6S*)-5-氯乙酰基氨基甲酰氧基-1-異丙烯基-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷 步驟A5-羥基-1-異丙烯基-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從2g(7.65mmol)實施例3步驟C中得到的5-溴-4-羥基-4-異丙烯基-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮(異構體A)和0.29g(7.66mmol)硼氫化鈉在220ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，4∶1)分離后，得到0.69g(3.79mmol)預期異構體1和1.2g(6.59mmol)預期異構體2。 步驟B(1S*，2S*，5S*，6S*)-5-氯乙酰基氨基甲酰氧基-1-異丙烯基-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從0.53g(2.91mmol)上述步驟A中得到的異構體1和0.46ml(5.41mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?0ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，2∶1)分離后，得到0.77g(2.54mmol)預期化合物。收率87％。
元素分析(實驗式C13H16ClNO5分子量301.73)C HN Cl實驗值％51.725.58 4.6111.90計算值％51.755.35 4.6411.75用步驟A中得到的異構體2在相同操作條件下進行合成，得到實施例29的化合物。
實施例17(1R*，2S*，5S*，6S*)-5-氯乙?；被柞Ｑ趸?1-[(2S*和2R*)-(2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)]-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷 按照實施例2中描述的操作方法，從0.61g(2.01mmol)實施例16中得到的化合物和1.96g(16.1mmol)72％3-氯過苯甲酸在50ml二氯甲烷中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，1∶1)和用RP18HPLC(洗脫劑乙腈/水，20∶80)分離后，得到0.13g(0.41mmol)非對映異構體A和0.08g(0.25mmol)非對映異構體B。收率32％。
非對映異構體A和B的元素分析
(實驗式C13H16ClNO6分子量317.73)非對映異構體AC HN Cl實驗值％ 49.105.04 4.3611.21計算值％ 49.145.08 4.4111.16非對映異構體BC HN Cl實驗值％ 49.184.98 4.4811.52計算值％ 49.145.08 4.4111.16從實施例16中得到的異構體2開始，在相同的操作條件進行合成，得到實施30中描述的兩個非對映異構體。
實施例18(1S*，2S*，5R*，6S*)-5-氯乙酰氨基甲酰氧基-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-1-(5-苯基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷 步驟A5-羥基-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-1-(5-苯基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從4.2g(11.5mmol)實施例10步驟A中得到的異構體C和0.22g(5.8mmol)硼氫化鈉在440ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，得到1.6g(5.45mmol)預期化合物。
步驟B5-氯乙?；被柞Ｑ趸?2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-1-(5-苯基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從1.6g(5.45mmol)上述步驟A中得到的化合物和0.85ml(10.14mmol)氯乙?；惽杷狨ラ_始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，2∶1)分離兩次后，得到0.16g(0.39mmol)預期化合物。
元素分析(實驗式C21H26ClNO5分子量407.90)C H NCl實驗值％61.816.483.34 8.64計算值％61.846.423.43 8.69實施例19(1S*，2R*，5R*，6S*)-2，5-二氯乙?；被柞Ｑ趸?2-甲基-1-(5-苯基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷 步驟A2，5-二羥基-2-甲基-1-(5-苯基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從4.2g(11.5mmol)實施例10步驟A中得到的異構體E和0.22g(5.8mmol)硼氫化鈉在440ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，得到1.6g(5.45mmol)預期化合物。
步驟B(1S*，2R*，5R*，6S*)-2，5-二氯乙酰基氨基甲酰氧基-2-甲基-1-(5-苯基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從1.6g(5.45mmol)上述步驟A中得到的化合物和0.85ml(10.14mmol)氯乙?；惽杷狨ラ_始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，2∶1)分離兩次后，得到0.17g(0.32mmol)預期化合物。
元素分析(實驗式C24H30Cl2N2O7分子量529.42)C HN Cl實驗值％54.875.90 4.9513.00計算值％54.455.71 5.2913.39實施例206-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(4-甲基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯 步驟A4-(4-甲基戊炔-1-基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯-6-酮在氮氣氛下將16ml(25.5mmol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加入冷卻至-78℃的2g(24.34mmol)4-甲基戊炔在80ml無水乙醚中的溶液中。溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后在0℃攪拌50分鐘。向該溶液中滴加冷卻至-78℃的6-甲氧基-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯-4-酮(2.5g，16.21mmol)在30ml無水甲苯中的溶液。在-78℃攪拌1小時后，反應混合物倒入10％氯化銨水溶液中。有機相經(jīng)一般處理，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，4∶1)分離后，得到1g(4.25mmol)異構體1和1g(4.25mmol)異構體2和移位異構體3的混合物，其不提純直接用于下面步驟中。 步驟B4-(4-甲基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯-6-酮在0.28gLindlar催化劑存在下，將1g(4.25mmol)步驟A中得到的異構體2和異構體3的混合物在140ml苯中的溶液加氫90分鐘，過濾和蒸發(fā)，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，7∶1)分離后，得到0.4g(1.92mmol)預期化合物，收率45％。
步驟C6-羥基-4-(4-甲基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從0.36g(1.75mmol)上述步驟中得到的化合物和68ml(1.8mmol)硼氫化鈉在55ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，3∶1)分離后，得到0.17g(0.82mmol)預期化合物。收率76％。
步驟D6-氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-(4-甲基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從0.17g(0.82mmol)上述步驟中得到的化合物和0.14ml(1.55mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?0ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，得到0.3g(0.91mmol)預期化合物。
實施例215-氯乙酰基氨基甲酰氧基-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-1-(4-苯基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷 按照實施例13步驟C中描述的操作方法，從0.3g(0.91mmol)實施例20中得到的化合物在20ml二甲基二氧雜丙環(huán)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯，9∶1)分離兩次后，得到22mg(0.063mmol)預期化合物。收率7％。
元素分析(實驗式C16H24ClNO5分子量345.82)C H N實驗值％55.837.17 3.78計算值％55.577.00 4.05實施例22(3S*，4R*，5R*，6R*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-異丙烯基-1-氧雜-螺[2.5]六氫苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮 步驟A4，5-二羥基-4-異丙烯基-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮按照實施例13步驟C中描述的操作方法，從1.8g(9.2mmol)實施例3步驟A中得到的異構體B在100ml二甲基二氧雜丙環(huán)中的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，4∶1)分離后，得到1.7g(8.6mmol)預期化合物。收率93％。
步驟B4，5，6-三羥基-4-異丙烯基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從0.59g(2.89mmol)上述步驟中得到的化合物和0.11g(2.98mmol))硼氫化鈉在66ml二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1)中的溶液開始進行制備，得到0.48g(2.4mmol)預期粗化合物。收率80％。
步驟C5，6-二氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-羥基-4-異丙烯基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從0.48g(2.4mmol)上述步驟中得到的粗化合物和0.76ml(8.89mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?0ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，得到1.3g(2.96mmol)預期粗化合物。
步驟D(3S*，4R*，5R*，6R*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-異丙烯基-1-氧雜-螺[2.5]六氫苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮將40g硅膠加入1.3g(2.96mmol)上述步驟中得到的粗化合物在100ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫攪拌2天后，將反應混合物過濾和蒸發(fā)。用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，2∶1)分離后，得到0.18g(0.52mmol)預期化合物。收率18％。
元素分析(實驗式C14H16ClNO7分子量345.74)C H NCl實驗值％ 49.08 4.993.8210.06計算值％ 48.64 4.664.0510.25實施例23(3S*，4S*，5R*，6R*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧雜-螺[2.8]苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊二烯-2-酮 按照實施例2中描述的操作方法，從0.78g(1.78mmol)實施例22中步驟D中得到的粗化合物和0.84g(3.42mmol)72％3-氯過苯甲酸開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯，1∶1)分離兩次和用RP18 HPLC(洗脫劑乙腈/水，30∶70)分離后，得到0.1g(0.28mmol)預期化合物。收率15％。
元素分析(實驗式C14H16ClNO8分子量361.74)C H N實驗值％ 46.034.174.07計算值％ 46.494.463.87下列三個化合物分別用與制備實施例12，27和28的化合物類似的方法得到。
實施例24(1)(3S*，4R*，6S*)-4，6-二氯乙酰基 氨基甲酰氧基-4-己基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 實施例24(2)(3S*，4R*，6R*)-4，6-二氯乙?；? 氨基甲酰氧基-4-己基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 實施例24(3)(3S*，4S*，6S*)-4，6-二氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-己基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 元素分析(實驗式C19H28Cl2N2O7分子量467.35)C H N實驗值％ 49.086.265.60計算值％ 48.836.045.99化合物25(1)至25(3)也用相同的方法得到。
實施例25(1)(3S*，4S*，6S*)-4，6-二氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-異丙基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 元素分析(實驗式C16H22Cl2N2O7分子量425.27)C H N實驗值％45.925.446.06計算值％45.195.216.59
實施例25(2)(3S*，4S*，6R*)-4，6-二氯乙?；被柞Ｑ趸?4-異丙基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 元素分析(實驗式C16H22Cl2N2O7分子量425.27)C H N實驗值％ 45.975.396.27計算值％ 45.195.216.59實施例25(3)(3S*，4R*，6S*)-4，6-二氯乙?；被柞Ｑ趸?4-異丙基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 實施例26(3S*，4S*，6S*)-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷
按照實施例11中描述的方法，從實施例10步驟B中得到的異構體B開始進行制備，得到標題化合物。
元素分析(實驗式C21H28ClNO5分子量409.91)C H N實驗值％ 61.247.073.42計算值％ 61.536.893.42實施例27(3S*，4R*，6R*)-4，6-二氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 按照實施例12中描述的方法，從實施例10步驟B中得到的異構體A開始進行制備，得到標題化合物。
元素分析(實驗式C24H30Cl2N2O7分子量529.42)CHN Cl實驗值％54.18 5.725.4113.59計算值％54.45 5.715.2913.39
實施例28(3S*，4S*，6S*)-4，6-二氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 按照實施例12中描述的方法，從實施例10步驟B中得到的異構體B開始進行制備，得到標題化合物。
元素分析(實驗式C24H30Cl2N2O7分子量529.42)C H N實驗值％54.276.044.77計算值％54.455.715.29實施例29(1S*，2S*，5R*，6S*)-5-氯乙?；被柞Ｑ趸?1-異丙烯基-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷
按照實施例16中描述的方法，從異構體2開始進行制備，得到標題化合物。
元素分析(實驗式C13H16ClNO5分子量301.73)C HN Cl實驗值％51.725.58 4.6111.90計算值％51.755.35 4.6411.75實施例30(1R*，2S*，5R*，6S*)-5-氯乙酰基氨基甲酰氧基-1-[(2S*和2R*)-(2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)]-2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷 按照實施例17中描述的方法，從實施例16的異構體2開始進行制備，得到兩個預期非對映異構體。
質(zhì)譜(分子量317) DCI(NH3)M+NH4+＝335實施例31(3S*，4S*)-4-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮
步驟A4-羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮按照實施例5步驟A中描述的操作方法，從5.2g(14.16mmol)實施例10步驟A中得到的異構體C和D的混合物在與對甲苯磺酸作用后的酮形式的化合物，和5.8ml(21.84mmol)三丁基氫化錫在75ml無水甲苯的溶液開始進行制備，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，2∶1)分離后，得到3.18g(11.03mmol)預期化合物。收率78％。
步驟B(3S*，4S*)-4-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從3.13g(10.85mmol)上述步驟中得到的化合物和1.82g(20.19mmol)氯乙?；惽杷狨ピ?00ml無水二氯甲烷中的溶液開始進行制備，接著用硅膠RP18液相色譜(洗脫劑乙腈/水，575∶425)提純，得到3.68g(9.02mmol)預期化合物。收率83％。
元素分析(實驗式C21H26ClNO5分子量407.90)C H N實驗值％61.876.473.12計算值％61.846.423.43實施例32(3S*，4R*)-4-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮 按照實施例31中描述的方法，用實施例10步驟A中得到的異構體A和B的混合物與對甲苯磺酸作用后的酮形式的化合物進行制備，得到標題化合物。
元素分析(實驗式C21H26ClNO5分子量407.90)C H N實驗值％61.816.343.30計算值％61.846.423.43實施例334-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯-6-酮 用硫酸鎂處理實施例32中得到的化合物的乙酸乙酯溶液，得到標題化合物。
元素分析(實驗式C18H22O2分子量270.37)C H實驗值％79.378.17計算值％79.968.20
實施例34(1S*，2S*，4S*)-1-氯乙?；被柞Ｑ趸谆?4-氯乙?；被柞Ｑ趸?2-(5-苯基戊基)環(huán)己烷 步驟A4-羥基-6-甲氧基-4-(5-苯基戊-1-炔基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯按照實施例10步驟A中描術述的操作方法，從存在有100ml(0.150mol)正丁基鋰的25ml(0.157mol)5-苯基戊炔在600ml乙醚中的溶液，和15g(0.097mol)6-甲氧基-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯-4-酮在80ml無水甲苯中的溶液開始進行制備，得到26.94g預期化合物。收率93％。
步驟B4-羥甲基-3-(5-苯基戊基)環(huán)己-2-烯酮在7.5g Pearlmann催化劑存在下，將24.9g(83.45mmol)上述步驟中得到的化合物在1l苯中的溶液加氫75分鐘，在過濾和蒸發(fā)溶劑后，用硅膠色譜(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯，4∶1)分離，得到9.67g(35.50mmol)預期產(chǎn)物和2.83g(10.46mmol)4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-4-烯-5-酮。收率55％。
步驟C4-羥甲基-3-(5-苯基戊基)環(huán)己-2-烯醇(A和B)和4-羥甲基-3-(5-苯基戊基)環(huán)己醇(C) 按照實施例1步驟D中描述的操作方法，從11.6g(42.58mmol)上述步驟中得到的化合物和1.6g(42.28mmol)硼氫化鈉在100ml二氯甲烷/甲醇混合物(17∶3)中的溶液開始進行制備，得到化合物A、B和C的混合物，用硅膠柱色譜(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯，15∶1)分離，得到A3.57g(13.01mmol)B4.5g(16.28mmol)C0.88g(3.18mmol)總收率76％。
步驟D(1S*，2S*，4S*)-1-氯乙?；被柞Ｑ趸谆?4-氯乙?；被柞Ｑ趸?2-(5-苯基戊基)環(huán)己烷按照實施例1步驟E中描述的操作方法，從0.7g(2.5mmol)上述步驟中得到的化合物C在25ml二氯甲烷中的溶液和0.76ml(5.96mmol)氯乙?；惽杷狨ラ_始進行制備，有機相經(jīng)一般處理，接著在乙酸乙酯/戊烷/乙醚混合物中沉淀，得到0.98g(1.9mmol)預期化合物。收率75％。
元素分析(實驗式C24H32Cl2N2O6分子量515.44)C H N Cl實驗值％55.316.285.3313.69計算值％55.936.265.4313.76
實施例35(1S*，4S*)-1-氯乙酰基氨基甲酰氧基甲基-4-氯乙?；被柞Ｑ趸?2-(5-苯基戊基)環(huán)己-2-烯 按照上述實施中描述的操作方法，1g(3.64mmol)上述實施例步驟C中得到的化合物A在36ml二氯甲烷中的溶液和1.11ml(13.56mmol)氯乙?；惽杷狨ラ_始進行制備，得到1g(1.95mmol)預期化合物。收率53％。
元素分析(實驗式C24H30Cl2N2O6分子量513.42)C H N Cl實驗值％56.116.045.4214.14計算值％56.155.895.4613.81實施例36(1R*，4S*)-1-氯乙?；被柞Ｑ趸谆?4-氯乙酰基氨基甲酰氧基-2-(5-苯基戊基)環(huán)己-2-烯 按照上述實施中描述的操作方法，從1.62g(5.90mmol)上述實施例步驟C中得到的化合物B在32ml二氯甲烷中的溶液和1.87ml(21.96mmol)氯乙?；惽杷狨ラ_始進行制備，得到2.4g(4.67mmol)預期化合物。收率80％。
元素分析(實驗式C24H30Cl2N2O6分子量513.42)C H N Cl實驗值％56.275.895.4513.99計算值％56.155.895.4613.81實施例37(2S*，5S*)-2-氯乙?；被柞Ｑ趸谆?5-氯乙?；被柞Ｑ趸?1-(5-苯基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷
按照上述實施例13步驟C中描述的操作方法，從lg(1.95mmol)實施例36的化合物和200ml二甲基二氧雜丙環(huán)開始進行制備，用反相HPLC(接枝二氧化硅C18)(洗脫劑乙腈/水，60∶40)分離后，得到0.611g(11.45mmol)預期化合物。收率59％。
元素分析(實驗式C24H30Cl2N2O7分子量529.42)C H N Cl實驗值％54.575.805.2413.39計算值％54.455.715.2913.39實施例38(3S*，4S*，5R*，6S*)-5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 在實施例4化合物合成過程中得到的非對映異構體。
元素分析(實驗式C13H17BrClNO6分子量398.64)C HN實驗值％ 39.024.23 3.69計算值％ 39.174.30 3.51
實施例39(3S*，4S*，6R*)-4，6-二氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 按照實施例12中描述的方法，從實施例10步驟B中得到的異構體D開始進行制備，得到標題化合物。
元素分析(實驗式C24H30Cl2N2O7分子量529.42)C H N實驗值％54.255.945.47計算值％54.455.715.29實施例40(3S*，4R*，6R*)-4，6-二(2-氯丙酰基)氨基甲酰氧基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷
按照實施例12中描述的方法，從實施例10步驟B中得到的異構體A開始進行制備，并用2-氯丙酰基異氰酸酯代替氯乙?；惽杷狨?，得到標題化合物。
實施例41芐基-[(1R*，4S*)-(1，4-二氯乙?；被柞Ｑ趸?2-(5-苯基戊基)-環(huán)己-2-烯基)甲基]甲基锍 實施例42(3S*，4S*)-4-[(1E)-己-1-烯基]-4-羥基-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮 步驟A4-(己-1-炔基)-4-羥基-6-甲氧基-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯
在氮氣氛下，將130ml(207mmol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液)滴加入冷卻至-78℃的17.16g(208mmol)1-己炔在800ml無水乙醚中的溶液中。該溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后在0℃攪拌1小時。向該溶液中滴加冷卻至-78℃的16g 6-甲氧基-1-氧雜-1-螺[2.5]辛-5-烯-4-酮(104mmol)在100ml無水甲苯中的溶液。在-78℃攪拌4小時后，反應混合物倒入10％氯化銨水溶液中。有機相經(jīng)一般處理，用硅膠色譜(洗脫劑戊烷/乙酸乙酯，4∶1)分離后，得到10.4g(44.01mmol)異構體1和13g(55.01mmol)異構體2。收率95％。
步驟B4-(己-1-烯基)-4-羥基-6-甲氧基-1-氧雜-螺[2.5]辛-5-烯 在7.5g Lindlar催化劑下，將13g(55.01mmol)步驟A中得到的異構體2在500ml苯中的溶液加氫7小時，在過濾和濃縮后，得到13g(54.09mmol)標題化合物和產(chǎn)物α的混合物，其不提純直接用于下面步驟中。
步驟C5-溴-6，6-二甲氧基-4-(己-1-烯基)-4-羥基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷
按照實施例1步驟B中描述的操作方法，從13g(54.09mmol)步驟B中得到的產(chǎn)物混合物和9.6g(54.66mmol)N-溴代琥珀酰亞胺在500ml甲醇中的溶液開始進行制備，得到17.3g(49.25mmol)標題化合物和產(chǎn)物β的混合物，該混合物不提純直接用于下面步驟中。
步驟D6，6-二甲氧基-4-(己-1-烯基)-4-羥基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷 按照實施例5步驟A中描述的操作方法，從17.3g(49.25mmol)步驟C中得到的產(chǎn)物混合物和23.6ml(88.89mmol)三丁基氫化錫在23.6ml無水甲苯中的溶液開始進行制備，得到13.4g(49.56mmol)標題化合物和產(chǎn)物γ的混合物，其不提純直接用于下面步驟中。
步驟E(3S*，4S*)-4-[(1E)-己-1-烯基]-4-羥基-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮
按照實施例1步驟C中描述的操作方法，從13.4g(49.56mmol)步驟D中得到的產(chǎn)物混合物和9.4g(49.27mmol)對甲苯磺酸在500ml丙酮/水混合物(3∶2)中的溶液開始進行制備，用反相色譜(HPLC)(洗脫劑乙腈/水，40∶60)分離后，得到1.19g(5.3mmol)標題化合物和1.7g(7.51mmol)產(chǎn)物δ。收率11％。
元素分析(實驗式C13H20O3分子量224.30)CH實驗值％68.93 8.96計算值％69.91 8.99實施例43(3S*，4R*)-4-己基-4-羥基-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮 該化合物是實施例42中描述的合成過程中得到的產(chǎn)物δ。
藥理學研究實施例A本發(fā)明化合物的抗增生研究使用三種細胞系—鼠白血病L1210—人表皮癌，A431
—豬主動脈內(nèi)皮細胞初級培養(yǎng)物，CEAP細胞在RPMI1640完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基含有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，50單位/ml青霉素，50μg/ml鏈霉素和10mM HEPES(pH＝7.4)。
將細胞分在微培養(yǎng)板上并受細胞毒性化合物作用。然后溫育細胞2天(L1210)，3天(CEAP)，和4天(A431)。用比色分析，Micro-culture Tetrazolium Assay(Carmichael J.，DeGraff W.G.，Gazdar A.F.，Minna J.D.and Michell J.R.，Evaluation of a tetrazolium-basedsemiautomated colorimetric assayassessment of chemosensitivity test-ing，Cancer Res.，47，936-942，(1987))測定存活細胞數(shù)目。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對這三種細胞系有抗增生活性。
根據(jù)實施例，IC50(抑制處理細胞50％增生的化合物濃度)比煙曲霉素低3-10倍，這取決于細胞系。
實施例B雞胚胎絨膜尿囊膜的新血管形成抑制用上述方法(Crum R.，Szabo S.and Folkman J.，Science，(1985)，230，1375-1378)用雞胚胎進行該實驗。受精卵在37℃溫育(D0)。通過除去1ml白蛋白(D3)形成腔。然后在殼(D4)上切口，除去卵黃膜以便分離絨膜尿囊膜(CAM)。
將試驗的產(chǎn)品溶于乙醇中，放在干燥的甲基纖維素圓盤上，在第6天放在CAM上。每組使用8至16個蛋。48小時后檢驗位于圓盤周圍的區(qū)域。計算無血管區(qū)直徑大于4mm的卵的數(shù)目，結(jié)果用具有無血管區(qū)卵的百分數(shù)表示。本發(fā)明每個化合物得到的結(jié)果在下列表1中表示。
表1 雞胚胎絨膜尿囊膜的新血管形成抑制<
>
實施例C抗腫瘤活性根據(jù)R.I.Geran等在Cancer Chemotherapy Reports，(1972)，第3部分第3頁以及下列等描述的程序研究本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性。
將小鼠隨機分為處理組(每組11只小鼠)和對照組(40只小鼠)。
在第0天植入腫瘤碎片(皮下植入)。試驗化合物經(jīng)腹膜內(nèi)途徑給藥12天(第1天至第12天)。
在植入后第13天測定腫瘤平均重量。根據(jù)下列公式計算抑制百分數(shù)
作為例子，實施例27的化合物得到下面結(jié)果<
>實施例D藥物組合物片劑制備1000片每片含有50mg活性組分的配方實施例12的化合物 50g麥淀粉15g玉米淀粉 15g乳糖 65g硬脂酸鎂 2g二氧化硅 1g羥丙基纖維素 2g
權利要求
1.通式(I)的化合物及其純的或混合物形式的可能的幾何異構體，非對映異構體和對映體 式中·R選自下列基團 ·A和B是這樣的A代表甲基而B代表-OR1基，或僅在R代表(δ)基時，A代表氫而B選自-CH2-OH和-CH2-OR1基或A代表 基，而B選自羥基和-OR1基，或A和B與連接它們的碳原子和-CH2-O-基一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)，·C和D是這樣的C代表羥基而D選自氫和溴，或僅在R代表(δ)基時，C代表OR1基而D選自氫和溴，或僅在R代表(δ)基時，C和D同時代表氫，或C和D，與連接它們的碳原子和-O-基一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)，或與連接它們的碳原子和-O-CO-O-基一起形成二氧雜環(huán)，或C和D一起形成鍵，·Y選自-CO-和-CH(OR1)-基，·R1代表 基，·R2選自氫、任意取代的烷基和任意取代的芳基，·R3選自氫、任意取代的烷基和任意取代的芳烷基，·R4選自任意取代的烷基、氨基、任意取代的烷基氨基、任意取代的二烷基氨基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜芳烷基和任意取代的鏈烯基，·R5代表任意取代的烷基，·R6選自任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的雜芳基和任意取代的雜芳烷基，應理解的是—術語“烷基”、“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“芳烷基”和“雜芳烷基”中的烷基鏈表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，—術語“芳基”表示選自苯基和萘基的基團，—術語“雜芳基”表示選自吡啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚基和異氮雜茚基的基團，—術語“鏈烯基”表示選自乙烯基和異丙烯基的基團，—與烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和鏈烯基聯(lián)系起來的術語“任意取代的”表示這些基團在非環(huán)部分和/或在合適時在環(huán)部分可以被一個或多個選自下列的化學個體任意取代—羥基，—鹵素，選自氟、氯、溴和碘，—三鹵代甲基，—硝基，—氨基、烷基氨基、二烷基氨基，—含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，—羧基，—含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，和—含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈?；?。
2.根據(jù)權利要求1的化合物和其純的或混合物形式的可能的幾何異構體，非對映異構體和對映體，其特征在于Y代表-CH(OR1)-基。
3.根據(jù)權利要求1的化合物和其純的或混合物形式的可能的幾何異構體，非對映異構體或?qū)τ丑w，其特征在于Y代表-CO-基。
4.根據(jù)權利要求1的化合物和其純的或混合物形式的可能的幾何異構體，非對映異構體和對映體，其特征在于A和B與連接它們的碳原子和-CH2-O-基一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其是(3S，4R，6R)-2，6-二氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷，其純的和混合物形式的(3S，4R，6S)，(3S，4S，6R)和(3S，4S，6S)非對映異構體和對映體。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，其是(3S，4S，6S)-2，6-二氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-己基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷，其純的或混合物形式的(3S，4S，6R)，(3S，4R，6R)和(3S，4R，6R)非對映異構體和對映體。
7.根據(jù)權利要求1的化合物，其是(3S，4S，6R)-2，6-二氯乙酰基氨基甲酰氧基-4-異丙基-1-氧雜-螺[2.5]辛烷，其純的或混合物形式的(3S，4S，6S)，(3S，4R，6R)和(3S，4R，6S)非對映異構體和對映體。
8.根據(jù)權利要求1的化合物，其是5-氯乙?；被柞Ｑ趸?2-(2-螺-環(huán)氧乙烷基)-1-(4-甲基戊基)-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷，其純的或混合物形式的非對映異構體和對映體。
9.根據(jù)權利要求1的化合物，其是5-溴-6-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-羥基-4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛烷，其純的或混合物形式的非對映異構體和對映體。
10.根據(jù)權利要求1的化合物，其是(3S，4R)-4-氯乙?；被柞Ｑ趸?4-(5-苯基戊基)-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-酮，其純的或混合物形式的(3S，4S)非對映異構體和對映體。
11.式(I)化合物的制備方法，其特征在于根據(jù)需要的式(I)化合物，式(II)化合物 進行一個或多個下列反應a)引入式(I)定義的R基在丁基鋰存在下，在無水極性溶劑中，在惰性氣氛和在溫度-78℃至0℃下，加入式(III)或式(IV)化合物 式中R2和R3同式(I)定義，X代表鹵原子，得到R分別代表(β)或(α)的化合物，可以將上面定義的R代表(α)或(β)的化合物進行催化加氫，得到R代表式(I)定義的δ的化合物，可將R代表式(I)定義的(α)的化合物受氧化劑作用，得到R代表式(I)定義的(γ)的化合物，b)引入式(I)定義的Y基在如上所述引入R基時將式(II)化合物的甲氧基官能團轉(zhuǎn)化為酮官能團，在需要時，可以將Y代表-CO-的化合物受還原劑作用，得到相應的醇，再將其與式(V)的異氰酸酯作用R4-CONCO (V)式中R4同式(I)定義，以便得到Y(jié)代表-CH(OR1)-，R1同式(I)定義的化合物，c)引入A和B的各個基團對于A和B與連接它們的碳原子和-CH2-O-基一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)的式(I)化合物，不需進行任何轉(zhuǎn)化，因為在上面定義的式(II)的起始物料中已經(jīng)存在環(huán)氧乙烷環(huán)，—對于A代表甲基和B代表-OR1基的式(I)化合物，按照下述反應使上面定義的式(II)化合物中存在的環(huán)氧乙烷環(huán)反應 —對于R代表上面定義的(δ)基，A代表氫和B選自-CH2-OH和-CH2-OR1的式(I)化合物，按照下述反應使上面定義的式(II)中存在的環(huán)氧乙烷環(huán)反應 式中R4同式(I)定義，—對于A代表 基和B選自羥基和-OR1基的式(I)化合物，按照下述反應使上面定義的式(II)中存在的環(huán)氧乙烷環(huán)反應 式中R4、R5和R6同式(I)定義，X代表鹵原子，d)引入C和D的各個基團—對于C代表羥基和D代表溴的式(I)化合物，按照下述反應，將在引入R基時得到的式(VIII)合成中間體(參見上面a)節(jié))與溴化劑反應 式中R同上面定義，—對于C代表羥基和D代表氫的式(I)化合物，按照下述反應使上面定義的式(VIII)合成中間體反應 式中R同上面定義，可以將上面定義的式(IX)和式(X)化合物的羥基官能團通過與式R4-CONCO(R4同上面定義)的異氰酸酯作用甲氨?；?，得到D選自氫和溴和C代表OR1基的式(I)化合物，—C和D不是上面定義的那些取代基的式(I)化合物，按照下述反應方案由式(VIII)化合物得到 式中R和R4同上面定義，可以任意將全部合成中間體和式(I)化合物用通用的提純方法提純，在需要和合適時用通用的分離方法分離成幾何異構體和/或非對映異構體和/或?qū)τ丑w。
12.藥物組合物，包括僅僅至少一個根據(jù)權利要求1至10中任一項的化合物作為活性組分，或所述活性組分與一個或多個可藥用的惰性無毒載體的組合。
13.根據(jù)權利要求12的藥物組合物，其具有血管生成抑制活性，用于治療由血管生成疾病引起或與血管生成疾病有關的癥狀。
全文摘要
公開了(I)化合物和其純的或混合物形式的可能的幾何異構體和/或非對映異構體和/或?qū)τ丑wA、B、C、D、R
文檔編號C07C271/64GK1138040SQ96100250
公開日1996年12月18日 申請日期1996年4月26日 優(yōu)先權日1995年4月27日
發(fā)明者D·C·比林頓, I·皮卡德, G·阿塔西, A·皮勒, M·伯布里奇, N·吉鮑德 申請人:阿迪爾公司