專利名稱：新的雜環(huán)螺環(huán)化合物，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)螺環(huán)化合物，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明尤其涉及式I的雜環(huán)螺環(huán)化合物 式中-Ar代表a)單環(huán)或雙 環(huán)芳香烴基，其任意被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代，或b)單環(huán)或雙 環(huán)雜環(huán)基，其含有1-3個選自氧，氮和硫的雜原子，而且任意被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代；-R代表氫原子或羥基；-R’代表氫原子或選自直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，苯基，苯基-(C1-C5)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C5)烷基的基團(tuán)，每個基團(tuán)是未取代的或被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或-R和R’與它們連接的碳原子一起代表羰基；-A代表·單鍵，·羰基，或·有1-5個碳原子的直鏈烴鏈，它可以任意含有氧原子和/或任意被一個或兩個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和氧基的取代基取代；和 代表含有1-4個選自氧，氮和硫的雜原子的5元雜環(huán)，該雜環(huán)是未取代的或被一個或兩個選自基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基，氧基，硫基，氨基，硫代，氨基(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基和二(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基的取代基取代。
式I的某些化合物含有一個或多個不對稱原子，因此它們可以是對映體或非對映異構(gòu)體形式，它們同樣構(gòu)成本發(fā)明一部分。
此外，含有一個或多個胺官能團(tuán)的式I化合物可以與藥物上可接受的酸轉(zhuǎn)化成加成鹽，這些酸如鹽酸和富馬酸。這些鹽也屬于本發(fā)明范圍。
最接近本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)是美國專利3 399 192，其涉及下式螺〔4，5〕癸烷化合物 式中R″具體代表苯基烷基，其中-苯基部分可以被取代但不被出現(xiàn)在式I中的基團(tuán)ArCH2O-取代，和—烷基部分可以任意含有氧原子或羥基。
所說螺〔4，5〕癸烷化合物是某些化學(xué)介體如5-羥色胺，組胺和舒緩激肽的拮抗劑。
本發(fā)明化合物與上面定義的螺〔4，5〕癸烷化合物不同，無論是它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)還是它們的藥理和治療活性，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對5-脂肪氧合酶有抑制效果。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，其特征在于A)式II化合物與式III化合物反應(yīng)，得到式Ia化合物； 式中-R，R’和 定義如上，-A’代表·單鍵，或·有1-4個碳原子的直鏈烴鏈，它可以任意含有氧原子和/或任意被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基和氧基的取代基取代，和-R″代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；Ar-CH2-X (III)式中-Ar定義如上，和-X代表鹵原子，如氯或溴原子； 式中Ar，R，R’，A’，R″和 定義如上；或B)式IV化合物 式中 定義如上，a)與式V化合物反應(yīng)，得到上面定義的式Ia化合物， 式中-Ar，R，R’，A’和R″定義如上，和-X’代表鹵原子，如溴或氯原子，或甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；b)或在還原劑如氫化硼存在下與式VI化合物反應(yīng)，得到上面定義的式Ia化合物， 式中Ar，R，R’，A’和R″定義如上；c)或與式VII化合物反應(yīng)，得到式Ib化合物， 式中-Ar，R，R’和A’定義如上，和-Y代表-COOH或COCl， 式中Ar，R，R’，A’和 定義如上；d)或與式VIII化合物反應(yīng)，得到式Ic化合物， 式中Ar和R’定義如上； 式中Ar，R’和 定義如上。式Ia，Ib和Ic全部化合物形成了全部式I化合物。式II與式III化合物的反應(yīng)在溶劑如甲乙酮，二甲基甲酰胺或乙腈中進(jìn)行是特別有利的，反應(yīng)溫度為50-100℃，并且存在在反應(yīng)中形成的氫酸的受體。
下列物質(zhì)可作為氫酸的受體，例如，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀，在堿金屬碘化物存在下，或三乙胺。
式IV與式V化合物的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如丙酮，乙腈或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為50-120℃，在反應(yīng)中形成的氫酸的受體存在下?？捎玫氖荏w如過量的式IV化合物，二甲基氨基吡啶或三乙胺。
式IV與式VI化合物的反應(yīng)可在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行，在還原劑如三乙酸基硼氫化鈉存在下，反應(yīng)溫度為15-45℃。
在酸催化劑如4-甲基苯基磺酸存在下，在芳香族溶劑如甲苯中縮合式IV和式VI化合物也是可行的。作為中間體形成的烯胺既可以用化學(xué)還原劑如氰基硼氫化鈉還原，也可以在催化劑如炭載鈀或Raney鎳存在下，通過在低沸點(diǎn)醇如乙醇中氫化而還原。
式IV與式VII化合物的反應(yīng)進(jìn)行的條件是-當(dāng)Y代表COOH時，在偶合劑如二甲基甲酰胺中的二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，或在1-丙基膦酸這樣的環(huán)酐存在下，根據(jù)H.Wissmann和H.J.Kleiner在Angew.Chem.Int.Ed.En-gl.，19(1980)No.2，p.133中所述方法進(jìn)行；或-當(dāng)Y代表COCl時，在氫酸受體如三乙胺或二甲基氨基吡啶存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，或在堿性溶劑如吡啶中進(jìn)行。
式IV與式VIII化合物的反應(yīng)優(yōu)選在低沸點(diǎn)醇如甲醇或乙醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為40-100℃，Lewis酸如三氟化硼可任意存在。
所用起始原料為已知產(chǎn)品或用常規(guī)方法從已知化合物制備的產(chǎn)品。
根據(jù)下面方法得到式II化合物-在極性質(zhì)子惰性溶劑如乙腈或甲乙酮中，在氫酸受體如過量的式IV化合物或堿金屬碳酸鹽存在下，通過式IX化合物與上面定義的式IV化合物反應(yīng)得到， 式中R，R’，R″和X定義如上；或-通過式X化合物脫保護(hù)得到， 式中-R，R’，R″，A’和 定義如上，和-Q是不穩(wěn)定的保護(hù)基，如甲基或芐基。
脫保護(hù)可以在Lewis酸如三溴化硼存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
當(dāng)Q是芐基時，脫保護(hù)也可以在氫化催化劑如炭載鈀或炭載氫氧化鈀存在下，在低沸點(diǎn)醇如乙醇中通過氫化實(shí)現(xiàn)。
式III化合物為文獻(xiàn)中所述的已知產(chǎn)品，并且一般是商品化的。
在合成實(shí)施例所述化合物時所用的式IV化合物是用文獻(xiàn)中所述方法制備的，并列于下表。
式V化合物是通過式XI化合物 式中Ar，R，R’，A’和R″定義如上，與鹵化劑如亞硫酰氯或五氯化磷或與三苯基膦，在CCl4或乙腈中的溴存在下，根據(jù)J.Hooz等人在Can.J.Chem.，46，86-87(1968)或Schaeffer等人在Org.Synth.coll.，Vol.V，249所述方法反應(yīng)得到；或與磺酰鹵如甲苯磺酰氯在堿性溶劑如吡啶中和5-25℃溫度下反應(yīng)得到。
式XI化合物是通過式XII化合物與上面定義的式III化合物反應(yīng)得到。 式中R，R’，A’和R″定義如上，該反應(yīng)可以這樣進(jìn)行-在低分子量酰胺或酮如二甲基甲酰胺或甲乙酮中，在堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀或有機(jī)堿如三乙胺存在下，在10-70℃溫度下進(jìn)行；-或在二氯甲烷中，在水，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀和季銨鹵化物如Adogene存在下，在10-40℃溫度下進(jìn)行。
至于式VI化合物，它可以用于下面實(shí)施例中所述化合物的合成中式VIa化合物 式中Ar和R’定義如上，是根據(jù)E.J.Corey和M.Chaykovsky在J.Am.Chem.Soc.87，6，(1965)中所述方法，在Lewis酸存在下，通過異構(gòu)化上面定義的式VIII化合物得到的。
式VIII化合物是通過式XIII化合物 式中Ar和R’定義如上，與二甲基亞砜中的三甲基碘化锍或三甲基氧化锍碘化物，根據(jù)E.J.Corey和M.Chaykovsky在J.Am.Chem.Soc.87，6，(1965)中所述方法，在氫化鈉存在下反應(yīng)得到。
式XIII化合物是通過式XIV化合物 式中R’定義如上(該化合物取決于R’的含義，既可以是商品也可以是文獻(xiàn)中記載的)，與上面定義的式III化合物，在極性質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在氫酸受體如碳酸鉀存在下反應(yīng)得到。
式VIb化合物 式中-Ar定義如上，且-R’1代表氫原子或選自苯基(C1-C5)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C5)烷基的基團(tuán)，這些基團(tuán)中的每個是未取代的或被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代，是根據(jù)Muraki和Mukaiyama在Chem.Lett.(1975)，215中所述方法，通過式XV化合物 式中-Ar和R’1定義如上，且-Alk代表(C1-C5)烷基，與二異丁基氫化鋁反應(yīng)得到。
R’1代表氫原子的式XV化合物被稱之為式XVa化合物， 其中Ar和Alk定義如上，它是通過式XVI化合物(式XVI化合物是已知產(chǎn)品) 式中Alk定義如上，與上面定義的式III化合物，在極性質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在氫酸受體如碳酸鉀存在下反應(yīng)得到；R’1不代表氫原子的式XV化合物被稱之為式XVb化合物， 式中-Ar和Alk定義如上，且-R″1除了不代表氫以外其它與R’1含義相同，它是通過上面定義的式VIa化合物與式XVII的鹵化物反應(yīng)得到，R″1-X (XVII)式中R″1和X定義如上，該反應(yīng)在強(qiáng)堿如氨化鈉存在下，在適當(dāng)溶劑如甲苯中進(jìn)行。
式VII化合物是從式XVIII化合物合成的， 式中Ar，R，R’，A’和Alk定義如上，如果用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉水解，則得到式VIIa化合物， 式中Ar，R，R’和A’定義如上，再用常用于將羧酸轉(zhuǎn)化成酰鹵的試劑如亞硫酰氯或五氯化磷處理，則得到式VIIb化合物， 式中Ar，R，R’和A’定義如上。
所有式VIIa和式VIIb化合物形成所有式VII化合物。
式XVIII化合物是通過式XIX化合物 式中R，R’，A’和Alk定義如上，與上面定義的式III化合物反應(yīng)得到，該反應(yīng)在極性質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在氫酸受體如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
如此得到的式I化合物可以在硅膠(Amicon 35-70μ)上用快速色譜法純化，用乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，或通過鹽的形成和結(jié)晶純化。
某些式I化合物產(chǎn)生的生理上允許的鹽也屬于本發(fā)明范疇。
本發(fā)明化合物具有有價值的藥理和治療性質(zhì)。
特別地，本發(fā)明化合物已在體外和體內(nèi)(ex vivo)表現(xiàn)出對5-脂肪氧合酶的抑制活性。
5-脂肪氧合酶是花生四烯酸代謝第一階段的酶，它導(dǎo)致白三烯(leukotriene)的合成。第一階段中5-氫過氧二十碳四烯酸(5(S)-HPETE)被合成，它被轉(zhuǎn)化成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物白三烯A4(LTA4)。LTA4通過酶催水合作用被轉(zhuǎn)化成白三烯B4，或通過與谷胱甘肽的共軛作用轉(zhuǎn)化成白三烯C4，接著水解蛋白分解，形成LTD4和LTE4(見Samuelsson B.and C.D.Funk，Enzymes In-volved in the Biosynthesis of leukotriene B4，The Journal of Bio-chemistry，Vol.264，No.33，p.19469-19472，1989)。上述白三烯是在各種疾病的病理生理學(xué)方面起著重要作用的脂類物質(zhì)。
由于抑制了5-脂肪氧合酶，導(dǎo)致白三烯合成的第一階段便構(gòu)成目的在于限制那些脂類效果的治療方法。因此，具有5-脂肪氧合酶抑制活性的化合物可用于治療上述白三烯起主導(dǎo)作用的人類疾病，例如，特別是皮膚病如濕疹和牛皮癬(見Lewis R.A.，Austen K.F.and R.J.Soberman，Leukotrienes and Other Prod-ucts of the 5-Lipoxygenase Pathway.The New England Journalof Medicine，Vol.323，No.10，p.645-655，1990)。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物或其生理上可接受的鹽作為活性組分和與一種或多種適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑混合或聯(lián)合形成的藥物組合物，賦形劑包括，例如，葡萄糖，乳糖，淀粉，乙基纖維素，硬脂酸鎂或可可油。
該藥物組合物通常以單位劑量形式存在。它們可以每公斤體重0.001-25mg活性組分的治療劑量靜脈給藥，也可以每公斤體重0.01-100mg活性組分口服給藥。
下列實(shí)施例用以說明本發(fā)明。熔點(diǎn)用Kofler熱盤(K)或毛細(xì)管(cap)測定。實(shí)施例18-{2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將12.5g(0.058mol)2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，9.8g 3-羥基苯乙醇，8g碳酸鉀，8g氫氧化鈉，150ml二氯甲烷和5g Adogene 624裝入一個燒瓶。室溫下攪拌16小時?；旌衔镉盟礈?，用硫酸鈉干燥并濃縮至干。剩余物在1.5升硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作洗脫劑，得到8.6g 2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醇，產(chǎn)率53％。
將8.6g 2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醇溶解于200ml二氯甲烷。加入9.8g三苯基膦，然后在10℃加入1.9g溶解于50ml二氯甲烷的溴。室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮至干，殘余物溶解于乙醚。混合物用10％碳酸鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。再濃縮至干，剩余物在450g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷作洗脫劑，得到7.7g 1-溴-2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙烷，產(chǎn)率72％。
將2.4g 1-溴-2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙烷，2.2g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，0.4g碘化鉀和100ml乙腈裝入燒瓶。將混合物加熱回流16小時，再濃縮至干。剩余物溶解于二氯甲烷，混合物用10％碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮至干，剩余物從乙醇和乙醚的混合物結(jié)晶，得到1.6g 8-{2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)132-136℃。產(chǎn)率54％。實(shí)施例2-4用實(shí)施例1所述方法制備下列實(shí)施例的化合物2)8-{2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)186-189℃。3)8-{2-〔4-〔(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)甲氧基〕苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)228-230℃。4)8-{2-〔3-〔(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)甲氧基〕苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)160-162℃。實(shí)施例5(R，S)-8-{2-羥基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 步驟A
將43.5g(0.2mol)4-溴乙酰基苯酚，62.4g(0.4mol)3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和1500ml甲基乙基酮裝入一個燒瓶。將混合物加熱回流14小時。冷卻混合物，吸濾晶體，用10％碳酸鈉溶液然后用水洗滌。在67Pa和50℃干燥，得到34.8g 8-{2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)250℃。
將20g 8-{2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，69ml 1N鹽酸，100ml甲醇，300ml水和7g 5％炭載鈀裝入Parr氫化器。氫化過程在7×105Pa和室溫下進(jìn)行。濾掉催化劑并濃縮至干。剩余物溶解于水并用氫氧化鈉將其堿化。吸濾沉淀，用水洗滌并在67Pa和50℃干燥，得到14.5g(R，S)-8-{2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)213-214℃。產(chǎn)率72％。步驟B標(biāo)題化合物的制備將1.47g(R，S)-8-{2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，1.1g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，1.53g碳酸鉀和50ml二甲基甲酰胺裝入一個三頸燒瓶。室溫下攪拌16小時，然后將混合物濃縮至干。將剩余物溶解于10％碳酸鈉溶液，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮至干。剩余物在200g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(95/5)作洗脫劑。剩余物從乙醇重結(jié)晶，得到1g標(biāo)題化合物。m.p.(cap)150-155℃。產(chǎn)率46％。
實(shí)施例6(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將60g(0.3mol)4-羥基二苯酮，42g芐基氯，45.6g碳酸鉀，0.5g碘化鉀和1L二甲基甲酰胺裝入一個燒瓶。室溫下攪拌72小時。過濾混合物，并在不超過30℃的條件下將混合物濃縮至干。將剩余物溶解于二氯甲烷，用10％碳酸鈉溶液然后用飽和氯化鋰溶液洗滌。用硫酸鈉干燥混合物，并將其濃縮至干，得到85g 4-芐氧基二苯酮。產(chǎn)率99％。
將預(yù)先用戊烷洗滌的4.8g 60％氫化鈉裝入一個三頸燒瓶。加入26.4g三甲基氧化锍碘化物，并用10分鐘在室溫下加入二甲亞砜。將混合物攪拌30分鐘，然后用10分鐘加入溶解于100ml二甲亞砜的28.8g 4-芐氧基二苯酮。將混合物在50℃加熱3小時，加入300ml水，并用乙醚萃取。將醚相用硫酸鈉干燥并濃縮至干。將剩余物溶解于300ml二氯甲烷，并加入6.8ml三氟化硼醚合物?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜并水解。有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮至干后剩余物在530g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/環(huán)己烷混合物(50/50)作洗脫劑，得到10.1g(R，S)-2-苯基-2-(4-芐氧基苯基)乙醛。產(chǎn)率33％。
將4.5g(0.015mol)(R，S)-2-苯基-2-(4-芐氧基苯基)乙醛，2.3g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和100ml二氯甲烷裝入一個三頸燒瓶，再在室溫下加入7.05g三乙酸基硼氫化鈉。將混合物攪拌16小時并用10％碳酸鈉溶液洗滌。加入100ml 1N鹽酸，吸濾混合物，用水然后用乙醚洗滌沉淀，得到6.0g(R，S)-8-〔2-(4-芐氧基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽。
將4.0g(R，S)-8-〔2-(4-芐氧基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，250ml甲醇和1g炭載氫氧化鈀裝入Parr氫化器。氫化過程在4×105Pa和50℃進(jìn)行。濾掉催化劑并濃縮至干。剩余物在20℃/67Pa干燥，得到4.0g(R，S)-8-〔2-(4-羥基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽。產(chǎn)率92％。
將4.0g(R，S)-8-〔2-(4-羥基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，2.7g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，3.45g碳酸鉀和120ml二甲基甲酰胺裝入一個三頸燒瓶。室溫下攪拌16小時，將混合物在35℃以下濃縮至干。剩余物溶解于二氯甲烷，并用碳酸氫鈉溶液然后用氯化鋰溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。剩余物在400g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脫劑。
將有用的級分濃縮至干，剩余物溶解于乙醇。用乙醇/鹽酸酸化混合物至pH5。吸濾混合物，用乙醇洗滌，在40℃和67Pa干燥，得到3.6g(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷一鹽酸鹽。產(chǎn)率59％。m.p.(cap)242-244℃。實(shí)施例7-21用實(shí)施例6所述方法制備下列實(shí)施例的化合物7)(R，S)-8-{2-〔4-(萘-2-基甲氧基)苯基〕-2-苯基乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)150-152℃。8)(R，S)-8-{2-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷二鹽酸鹽(凍干物)。9)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)166-168℃。10)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-8-氮雜-1，4-二氧雜螺〔4，5〕癸烷二鹽酸鹽，m.p.(cap)110℃(dec)。11)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-1，8-二氮雜-3-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)160-162℃。12)(R，S)-3-(2-苯基乙基)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)110-112℃。13)(R，S)，(R，S)-4-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)156-158℃。14)(R，S)-8-{2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-苯基乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)166-168℃。15)(R，S)-3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷三鹽酸鹽，m.p.(cap)175℃(dec)。16)(R，S)-3-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)120-122℃。17)(R，S)-3-乙基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)124-126℃。18)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮雜-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)114-116℃。19)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-硫代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)198-200℃。20)(R，S)-2-苯基乙基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮雜-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)123-125℃。21)(R，S)-2-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮雜-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)150-152℃。實(shí)施例22(R，S)-8-{(4-氯苯基)-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧螺〔4，5〕癸烷二鹽酸鹽 將32g 4-氯-4’-芐氧基二苯酮和350ml四氫呋喃裝入一個三頸燒瓶。將混合物冷卻至5℃后加入溶解于20ml水的7.6g硼氫化鈉。在20℃攪拌16小時。將混合物濃縮至干，剩余物溶解于二氯甲烷。用碳酸氫鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥，濃縮至干后得到32g(R，S)-(4-芐氧基)-(4-氯苯基)甲醇。產(chǎn)率100％。
將11g(0.034mol)(R，S)-(4-芐氧基)-(4-氯苯基)甲醇和200ml亞硫酰氯裝入一個三頸燒瓶。將混合物在50℃加熱1小時，然后濃縮至干。加入甲苯，并將混合物再次濃縮以除去過量亞硫酰氯。在剩余物中加入11.7g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和150ml甲苯。回流下攪拌16小時。將混合物濃縮至干，剩余物溶解于二氯甲烷并用碳酸氫鈉溶液洗滌?；旌衔镉昧蛩徕c干燥并濃縮至干，得到12g(R，S)-8-〔(4-氯苯基)-(4-芐氧基苯基)甲基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。產(chǎn)率75％。
將12g(R，S)-8-〔(4-氯苯基)-(4-芐氧基苯基)甲基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，100ml二氯甲烷和8.7g N-乙基嗎啉裝入一個三頸燒瓶。將混合物冷卻至5℃后加入55ml 1N二氯甲烷中的三溴化硼?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時，然后再加入55ml二氯甲烷中的三溴化硼。在室溫?cái)嚢?4小時。將混合物冷卻至5℃，并用碳酸氫鈉溶液水解混合物直到pH呈堿性。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮至干。剩余物在760g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(95/5)作洗脫劑，得到3.5g(R，S)-8-〔4-氯苯基-(4-羥基苯基)甲基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。產(chǎn)率34％。
將3.5g(R，S)-8-〔4-氯苯基-(4-羥基苯基)甲基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，3g碳酸鉀，0.2g碘化鉀，2.3g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽和120ml二甲基甲酰胺裝入一個三頸燒瓶。在60℃攪拌16小時。將混合物濃縮至干，剩余物溶解于二氯甲烷。用10％碳酸鈉溶液然后用飽和氯化鋰溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥。剩余物在760g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脫劑。將有用的級分濃縮至干，在剩余物中加入乙醇化(ethanolic)氯化氫。出現(xiàn)結(jié)晶后吸濾晶體，用乙醚洗滌，并在40℃和67Pa干燥，得到4.8g(R，S)-8-{(4-氯苯基)-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷二鹽酸鹽。m.p.(cap)214-216℃。產(chǎn)率84％。實(shí)施例23-27
用實(shí)施例22所述方法制備下列實(shí)施例的化合物23)(R，S)-8-{〔4-(萘-2-基甲氧基)苯基〕苯基甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)126-128℃。24)(R，S)-8-{苯基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)184-186℃。25)(R，S)-8-{〔4-(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基甲氧基)苯基〕苯基甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)162-164℃。26)(R，S)-8-{苯基-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)190-192℃。27)(R，S)-8-{苯基-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)200-202℃。實(shí)施例288-{2-氧代-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將2.9g 8-{〔2-(4-羥基苯基)-2-氧代〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，2.14g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，3g碳酸鉀，0.1g碘化鉀和100ml二甲基甲酰胺裝入一個燒瓶，在室溫?cái)嚢?4小時。不加熱將混合物濃縮至干，剩余物溶解于二氯甲烷?；旌衔镆来斡?0％碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鋰溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至干。剩余物在350g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脫劑。濃縮有用的級分至干，并在乙醇中研制。進(jìn)行吸濾并把晶體干燥，得到1.5g 8-{2-氧代-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)166-170℃。產(chǎn)率35％。實(shí)施例298-{〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙酰基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將4.9g 4-芐氧基苯基乙酸(0.02mol)，3.2g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔 4，5〕癸烷，12.7ml N-乙基嗎啉和100ml二甲基甲酰胺裝入一個三頸燒瓶。將混合物冷卻至5℃，并加入13.6ml 50％二氯甲烷中的1-丙烷膦酸環(huán)酐(LANCASTERR Ref.11911)。將混合物在5℃攪拌2小時，然后在室溫?cái)嚢?6小時。加水并用二氯甲烷萃取該混合物，用10％碳酸氫鈉溶液然后用飽和氯化鋰溶液洗滌。混合物用硫酸鈉干燥并濃縮至干，得到7.8g 8-〔(4-芐氧基苯基)乙?；?3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。產(chǎn)率100％。
將7.8g 8-〔(4-芐氧基苯基)乙?；?3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷在50℃和5×105Pa下，在1.5g炭載氫氧化鈀存在下，在200ml乙醇中進(jìn)行氫化。濾出催化劑并濃縮至干，剩余物從150ml乙醇重結(jié)晶，得到3.0g 8-〔(4-羥基苯基)乙?；?3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。產(chǎn)率50％。
將2.7g(0.0093mol)8-〔(4-羥基苯基)乙?；?3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，2.2g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，2.8g碳酸鉀，0.1g碘化鉀和100ml二甲基甲酰胺裝入一個三頸燒瓶，在40℃攪拌16小時。將混合物濃縮至干，剩余物溶解于二氯甲烷?；旌衔镉?0％碳酸氫鈉溶液然后用飽和氯化鋰溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至干。剩余物在480g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脫劑。濃縮有用的級分至干，并在乙醇中研制。進(jìn)行吸濾并干燥晶體，得到3.0g 8-{〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙?；鶀-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)182-184℃。產(chǎn)率75％。實(shí)施例30用類似實(shí)施例20的方法制備下列化合物8-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲?；?3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)188-190℃。
實(shí)施例31(R，S)-8-〔2-(4-芐氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽， 將200ml液氨和0.9g鈉裝入三頸燒瓶中。加入晶體氯化鐵(III)并攪拌該混合物直到藍(lán)色消失。加入5g溶解在50ml乙醚中的芐基氯。攪拌混合物24小時直到氨完全蒸除。將剩余物溶解在乙醚中，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮至干并將剩余物在480g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/環(huán)己烷混合物(50/50)作洗脫劑。得到9.8g 2-(4-芐氧苯基)-3-苯基丙酸乙酯，產(chǎn)率63％。
將9.5g(0.026mol)2-(4-芐氧苯基)-3-苯基丙酸乙酯，40ml甲苯和30ml二氯甲烷裝入三頸燒瓶中。將該混合物冷卻至-70℃。在15分鐘內(nèi)加入44ml 1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。將該混合物在該溫度下攪拌1小時。在-70℃加入30ml甲醇和60ml水。濾出氧化鋁并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并濃縮至干，得到8.2g 2-芐氧苯基-3-苯基丙醛。產(chǎn)率100％。
將8.0g 2-芐氧苯基-3-苯基丙醛，4.0g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，12g三乙酸基硼氫化鈉和300ml二氯甲烷裝入三頸燒瓶中。室溫?cái)嚢?6小時。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物并用硫酸鈉干燥。在過量1N鹽酸存在下攪拌有機(jī)相。吸濾混合物并用乙醇洗滌。得到8g(R，S)-8-〔2-(4-芐氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.(cap)234-236℃。產(chǎn)率66％。實(shí)施例32(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷 將7g(R，S)-8-〔2-(4-芐氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽(見實(shí)施例22)在400ml甲醇中，及5×105Pa和45℃下用1.5g炭載氫氧化鈀氫化。過濾混合物并濃縮至干，得到6.1g(R，S)-8-〔2-(4-羥基苯基)-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽。產(chǎn)率100％。
將3.2g(0.008mol)(R，S)-8-〔2-(4-羥基苯基)-3-苯基丙基〕-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，1.8g 2-氯甲基喹啉鹽酸鹽，3.7g碳酸鉀，0.25g碘化鉀和100ml二甲基甲酰胺裝入三頸燒瓶。在60℃攪拌16小時。將混合物濃縮至干。將剩余物溶解在二氯甲烷中，用10％碳酸鈉溶液然后用飽和氯化鋰溶液洗滌。用硫酸鈉干燥混合物并濃縮至干。將剩余物在750g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脫劑，得到2.5g(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)154-156℃。產(chǎn)率69％。實(shí)施例33-42用類似于實(shí)施例32的方法制備下列化合物33)(R，S)-8-{4-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)72-74℃。34)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.(cap)176-180℃。35)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)172-174℃。36)(R，S)-8-{2-環(huán)戊基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.(cap)240-242℃。37)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)174-176℃。38)(R，S)-8-{4-(4-氯苯基)-2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)173-175℃。39)(R，S)-8-{4-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)175-177℃。40)(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-硫代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)180-185℃。41)(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-2，8-二氮雜-3-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)154-156℃。42)(R，S)-2-苯基乙基-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-2，8-二氮雜-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)134-136℃。實(shí)施例43(R，S)-8-{環(huán)戊基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙?；鶀-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽將3.6g(0.01mol)〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕環(huán)戊基乙酸(見歐洲專利說明書034 45 19 A1)，1.6g 3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，6.4ml N-乙基嗎啉和50ml二甲基甲酰胺裝入一個三頸燒瓶。將混合物冷卻至5℃，再加入6.8ml 50％二氯甲烷中的1-丙烷膦酸環(huán)酐(LANCASTER Ref.11911)。在5℃攪拌2小時，然后在室溫?cái)嚢?8小時。將混合物濃縮至干，剩余物溶解于二氯甲烷。用碳酸氫鈉溶液然后用飽和氯化鋰溶液洗滌混合物。用硫酸鈉干燥并濃縮至干。剩余物在240g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脫劑。有用的級分濃縮至干，并將剩余物溶解于乙醇。加入稍微過量的1N鹽酸?？煽吹浇Y(jié)晶產(chǎn)生。吸濾結(jié)晶并在60℃和67Pa干燥，得到3.2g(R，S)-8-{環(huán)戊基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙?；鶀-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.(cap)200-204℃。產(chǎn)率60％。實(shí)施例44藥理學(xué)研究1/方法1.1體外5-脂肪氧合酶抑制活性的測定(見Goldyne M.E.，Burrish G.F.，Poubelle P.and Borgeat P.，Arachidonic AcidMetabolism among human mononuclear leukocytes.The Journal ofBiological Chemistry.Vol.259，No.4，p.8815-8819，1984，和New Chang C.and Gin Wensu.Stimulation of 5-LipoxygenaseActivity in Polymorphonuclear Leukocytes of Rats b y C aseinateTreatment.Biochemical Pharmacology.Vol.36，No.8，p.3033-3036，1987)。
5-脂肪氧合酶抑制活性的測定是在大鼠的腹膜白細(xì)胞上進(jìn)行。通過腹膜內(nèi)注射12％的酪蛋白酸鈉使體重在200-250g的雄性O(shè)FA大鼠(IFFA CREDO)的白細(xì)胞增多。18小時后通過洗其下腹腔來收集細(xì)胞，細(xì)胞數(shù)調(diào)節(jié)在2×106/ml。
將該細(xì)胞懸浮液在37℃，在Ca2+5×10-4M和Mg2+2×10-3M以及各種濃度的試驗(yàn)產(chǎn)品存在下，溫育10分鐘。然后在37℃用濃度為10-6M的鈣離子載體A23187刺激細(xì)胞5分鐘。對照組是用這些產(chǎn)物的溶劑-2％DMSO來溫育細(xì)胞。
在+4℃停止反應(yīng)后進(jìn)行離心，通過E.I.A.方法(Staller-genes France)測定上清液中用ng/2×10-6細(xì)胞表示的LTB4的量。抑制百分比用下式計(jì)算 1.2體內(nèi)5-脂肪氧合酶抑制活性的測定(見Brideau C.，ChanC.，Charleson S.，Denis D.et al.，Pharmacology of MK-0591(3-〔1-(4-chhlorobenzyl)-3-(t-butylthio)-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl〕-2，2-dimethyl propanoic acid)，aPotent，Orally Active Leukotriene Biosynthesis Inhibitor.Can.J.Physiol.Pharmacol.Vol.70，p.799-807，1992)。
本發(fā)明化合物口服給藥后體內(nèi)白三烯生物合成的抑制性是通過研究該化合物口服給藥1小時后在用鈣離子載體體外刺激后大鼠的整個血液中白三烯的產(chǎn)量來測定的。
本發(fā)明各產(chǎn)品是以在羥乙基纖維素中的懸浮液形式給藥，劑量為0.5％H.E.C.60μmol/kg。每種本發(fā)明產(chǎn)品針對一組8個不同的動物。對照組只施用0.5％H.E.C.。從每個大鼠(雄性Sprague Dawley大鼠，重150-200g，IFFA CREDO)心臟內(nèi)除去血后，將1ml肝素化血在37℃用濃度為5×10-5M的鈣離子載體A23187溫育10分鐘。然后立即離心分離血液并用400μl甲醇萃取100μl血漿。離心分離后，在N2下將上層清液蒸干，將干燥剩余物溶于緩沖溶液中，用E.I.A.法(Stallergenes France)測定LTB4。抑制百分比用下式表示 2/結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果列于下列表中。
表1大鼠腹膜PMN對LTB4和PGE2的合成的體外抑制
操作條件用濃度為10-6M的鈣離子載體(A23187)體外刺激5分鐘的大鼠腹膜PMN對花生四烯酸的代謝。在用離子載體刺激之前用本發(fā)明產(chǎn)品溫育細(xì)胞10分鐘。用EIA方法對LTB4測定。參考產(chǎn)物當(dāng)試驗(yàn)在相同條件下進(jìn)行時，劑量為10-4M的苯螺旋酮或8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷是非活性的。表2大鼠整個血液中LTB4的合成的體內(nèi)抑制，1小時
操作條件相對于全部對照組的平均值n＝31取血前1小時p.o.施用試驗(yàn)物n＝8用濃度為5×10-5M的鈣離子載體(A23187)體外刺激大鼠全部血液10分鐘。用EIA方法對LTB4測定。
權(quán)利要求
1.式I的雜環(huán)螺環(huán)化合物及可能存在的相應(yīng)的對映體和非對映異構(gòu)體，以及式I化合物與適當(dāng)?shù)乃嵝纬傻纳砩峡山邮艿柠} 式中-Ar代表a)單環(huán)或雙 環(huán)芳香烴基，其任意被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代，或b)單環(huán)或雙 環(huán)雜環(huán)基，其含有1-3個選自氧，氮和硫的雜原子，而且任意被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代；-R代表氫原子或羥基；-R’代表氫原子或選自直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，苯基，苯基(C1-C5)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C5)烷基的基團(tuán)，這些基團(tuán)中的每個是未取代的或被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或-R和R’與它們連接的碳原子一起代表羰基；-A代表·單鍵，·羰基，或·有1-5個碳原子的直鏈烴鏈，它可以任意含有氧原子和/或任意被一個或兩個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和氧基的取代基取代；和 代表含有1-4個選自氧，氮和硫的雜原子的5元雜環(huán)，該雜環(huán)是未取代的或被一個或兩個選自基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基，氧基，硫基，氨基，硫代，氨基(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基和二(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基的取代基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，為(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷及其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，為(R，S)-8-{2-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷及其鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，為(R，S)-8-{(4-氯苯基)-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷及其鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，為(R，S)-8-{苯基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。
6.權(quán)利要求1的化合物，為(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。
7.權(quán)利要求1的化合物，為(R，S)-8-{4-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。
8.權(quán)利要求1的化合物，為(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮雜-1-氧雜-2-氧代螺〔4，5〕癸烷及其鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于A)式II化合物與式III化合物反應(yīng)，得到式Ia化合物； 式中-R，R’和 同權(quán)利要求1定義，-A’代表·單鍵，或·有1-4個碳原子的直鏈烴鏈，它可以任意含有氧原子和/或任意被一個或多個選自鹵原子和基團(tuán)(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基和氧基的取代基取代，和-R″代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；Ar-CH2-X(III)式中-Ar定義如權(quán)利要求1，和-X代表鹵原子， 式中Ar，R，R’，A’，R″和 定義如上；或B)式IV化合物 式中 定義如上，a)與式V化合物反應(yīng)，得到上面定義的式Ia化合物， 式中—Ar，R，R’，A’和R″定義如上，和—X’代表鹵原子或甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；b)或在還原劑存在下與式VI化合物反應(yīng)，得到上面定義的式Ia化合物， 式中Ar，R，R’，A’和R″定義如上；c)或與式VII化合物反應(yīng)，得到式Ib化合物， 式中-Ar，R，R’和A’定義如上，和-Y代表-COOH或COCl， 式中Ar，R，R’，A’和 定義如上；d)或與式VIII化合物反應(yīng)，得到式Ic化合物， 式中Ar和R’定義如上， 式中Ar，R’和 定義如上。
10.對酶5-脂肪氧合酶具有抑制活性的藥物組合物，該組合物包含作為活性組分的一種根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物與一種或多種適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，以適于治療涉及白三烯代謝的病理的形式存在。
全文摘要
上式的新型雜環(huán)螺環(huán)化合物及相應(yīng)的對映體和非對映異構(gòu)體，以及它們與適當(dāng)?shù)乃嵝纬傻纳砩峡山邮艿柠}，式中-Ar，R，R′，A和Het如說明書中定義。本發(fā)明產(chǎn)品可以用于治療。
文檔編號C07D471/10GK1136568SQ9610029
公開日1996年11月27日 申請日期1996年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月17日
發(fā)明者C·吉隆尼奧, Y·查爾頓, G·里格尼爾, E·卡尼特, M·朗查姆特 申請人:阿迪爾公司