專利名稱：取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲，其制備方法，用于制備藥物制劑和含有它們的藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其藥用鹽 式中R(1)為氫，具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為氫，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6個碳原子的環(huán)烷基，或(CbH2b＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、N、S代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；R(4)為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個或多個CH2基可被雜原子代替，例如被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(5)為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、N或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(6)為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、S或NH代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E為氧或硫；X為氧或硫；Y為〔CR(7)2〕1-4，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
烷基的含義除另行指出外，為直鏈或支鏈的飽和烴基。環(huán)烷基又可帶有烷基取代基。鹵素取代基的元素可為氟、氯、溴和碘。芳香系統(tǒng)的芳基為苯基，噻吩基、呋喃基，吡咯基，噻唑基，萘基，吡啶基，環(huán)上可被1至3個取代基如1或2個碳原子的烷基、1或2個碳原子的烷氧基、氯、溴或氟取代；特別是苯基，萘基和噻吩基。
此外，可有在烷基鏈Y、R(3)，R(4)，R(5)和R(6)上有手性中心的化合物。在這種情況下，既可為單一的對映體，也可以是有不同比例的兩個對映體的混合物，還可是內(nèi)消旋化合物，或由內(nèi)消旋化合物、對映體或差向異構(gòu)體構(gòu)成的混合物。
具有降血糖作用的類似的磺酰脲已知敘述于比利時專利BE754454和德國專利1198354中。在德國專利P4341655.1(HOE 93/F 399)和P4344957.3(HOE 93/F439)中公布了苯磺酰脲和苯磺酰硫脲，但沒有相當(dāng)于是含Y的環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)。
在那些專利中敘述了磺酰脲的降血糖作用。這些降血糖作用的磺酰脲的原型物為格列苯脲，它用于治療糖尿病，并作為科研工具藥用來研究所謂的ATP敏感的鉀通道。格列苯脲除有降血糖作用外，還有其它迄今未應(yīng)用于治療的作用，這些全都?xì)w因于阻斷該ATP-敏感的鉀通道，尤其是對心臟的抗纖維震顫性作用。但在治療心房震顫或其初始期時，同時發(fā)生不希望有或甚至是危險的降血糖作用，因為這會使患者的癥狀進(jìn)一步惡化。
本

發(fā)明內(nèi)容
是合成這樣的化合物，它們具有如同格列苯脲對心臟的良好作用，但在對心臟作用的劑量或濃度下，與格列苯脲相比，沒有或顯著小的對血糖作用。
為確定這類作用所用的實驗動物，宜于例如用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、狗、猴或豬。
化合物I作為藥物有效成分用作人藥和獸藥。此外，作為中間體產(chǎn)物可有來制備其它的有效藥物。
式I化合物及其藥用鹽優(yōu)選為R(1)為氫，具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子的烷基，或具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為氫，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的硫烷基，具有3、4、5、或6個碳原子的烷基，或(CbH2b＋1)-基，其中1個或多個CH2-基可被例如O、NH、S代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2-基可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被雜原子代替；b為1、2、3、4、5、6、7、或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E為氧或硫；X為氧或硫Y為〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
式I化合物及其藥用鹽尤其優(yōu)選為R(1)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為氟，氯，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，或(CbH2b＋1)-基，其中1個或多CH2基可被例如O、NH、S代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被雜原子代替，例如被O、S或NH代替；
b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E為氧或硫；X為氧或硫；Y為〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3、或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
式I化合物及其藥用鹽特別尤其優(yōu)選為R(1)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為甲氧基或乙氧基；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；E為硫；X為氧；Y為〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
式I化合物及其藥用鹽特別尤其優(yōu)選為R(1)為氫，具有1、2、3、或4個碳原子的烷基，或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為甲氧基或乙氧基；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；E為硫；X為氧；Y為〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
式I化合物及其藥用鹽特別尤其優(yōu)選為R(1)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為甲氧基或乙氧基；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被O、NH或S代替；
a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E為硫；X為氧Y為CR(7)2；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟、氯或溴。
式I化合物及其藥用鹽特別尤其優(yōu)選為R(1)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有3或4碳原子的環(huán)烷基；R(2)為甲氧基或乙氧基；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)和R(5)各自獨立為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(6)為芳基；E為硫；X為氧Y為CR(7)2；R(7)為氫，具有1或2個碳原子的烷基，氟或氯。
本發(fā)明式I化合物用來治療由于不同原因引起的心率障礙和阻止因心律失常引起的突發(fā)性心臟死亡，因而用作抗心率失常藥。心臟的節(jié)律障礙例如是室上的心律障礙如心房性心率過速、心房顫動或發(fā)作性心律障礙，或心室節(jié)律障礙，如心室期外收縮，尤其是危及生命的心室震顫或尤其是室性顫動。它們尤其適用于如下情況，由于冠狀血管狹窄造成的心律失常，例如心絞痛或急性心肌梗塞，或心臟梗塞的慢性后果，尤其適于對后梗塞患者可阻止突發(fā)性心臟死亡。由于心律障礙和/或因心律失常引起的突發(fā)性心臟死亡而起作用的病態(tài)，例如由于心功能不全或由于慢性高血壓造成的心臟肥大。此外，式I化合物可正性影響降低了的心臟收縮力。這涉及到心收縮力病情的減輕，例如，心功能不全，但也涉及到緊急情況，如休克狀態(tài)下的心臟失靈。也可在心臟移手術(shù)之后，迅速和可靠地重新恢復(fù)傳導(dǎo)能力。同樣也適用于心臟手術(shù)中，即由于心麻癖必然造成的暫時性心臟停止跳動，此時這些化合物可用來保護(hù)該器官，例如用于在生理浴液中的處理或保存，也可用于接受者機體的轉(zhuǎn)移上。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，其特征是，(a)式II的磺酰胺或它的式III鹽與式I的R(1)-取代的異氰酸酯反應(yīng)，生成取代的苯磺酰脲Ia。 R(1)-N＝C＝O IV式III的鹽中陽離子M可考慮為堿金屬或堿土金屬。將等當(dāng)量的R(1)-取代的胺甲酰胺酯、R(1)-取代的胺甲酰酸的鹵代物或R(1)-取代脲加到R(1)-取代的異氰酸酯IV中。
(b)苯磺酰脲Ia的制備是由芳香性的苯磺酰胺II或它的鹽III與式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺反應(yīng)，反應(yīng)是在堿的存在下，于惰性有機溶劑中按Synthesis1987，734-735所述的方法溫度為25-150℃之間。 Cl3C-(CO)-NHR(1) V
作為堿可用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或醇合物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、甲基鈉、乙醇鈉、甲基鉀或乙醇鉀。惰性溶劑宜用醚類，如四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，腈類如乙腈，酰胺類如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亞砜類如二甲基亞砜(DMSO)，砜類如環(huán)丁砜，烴類如苯、甲苯、二甲苯，還宜于用這些溶劑的混合物。
(c)苯磺酰硫脲Ib的制備是由苯磺酰胺II或它的鹽III與式VI的R(1)-取代的硫代異氰酸酯反應(yīng) R(1)-N＝C＝SVI(d)取代的苯磺酰脲Ia可由式Ib的苯磺酰硫脲Ib經(jīng)轉(zhuǎn)位反應(yīng)得到。相應(yīng)取代的苯磺酰硫脲Ib的硫原子被氧原子代替例如可以用重金屬的氧化物或鹽或用氧化劑如過氧化氫、過氧化鈉或硝酸處理進(jìn)行。也可以將硫脲用光氣或五氯化磷去硫而得到。氯代甲酸脒或碳二亞胺作為中間體而得到，它們經(jīng)過例如水進(jìn)行皂化或轉(zhuǎn)位，變成相應(yīng)取代的苯磺酰脲Ia。異硫脲的去硫作用與硫脲相同，因而也可用為原料進(jìn)行此反應(yīng)。
(e)制備苯磺酰脲Ia可將式R(1)-NH2與式VII的苯磺酰異氰酸酯反應(yīng)得到 也可將R(1)-NH2與苯磺酰胺甲酸酯、-胺甲酰鹵或苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕反應(yīng)，生成化合物Ia。
(f)制備苯磺酰硫脲Ib可將式R(1)-NH2與式VIII的苯磺酰硫代異氰酸酯反應(yīng)得到 磺酰硫代異氰酸酯是將相應(yīng)的磺酰胺與等當(dāng)量堿金屬氫氧化物和二硫化碳在有機溶劑如DMF，DMSO，N-甲基吡咯烷酮中反應(yīng)而得到。這樣得到的磺酰二硫代胺基甲酸的二堿金屬鹽在惰性溶劑中用略過量的光氣或類似代替物，例如三聚光氣，氯代甲酸酯(2當(dāng)量)或二氯亞砜反應(yīng)。得到的磺酰硫代異氰酸酯的溶液可直接與相應(yīng)的胺或氨反應(yīng)。
(g)制備苯磺酰脲Ia可由式IXa的苯磺酰脲與R(3)R(4)NH經(jīng)脫水劑或經(jīng)羧酰鹵的活化，或經(jīng)生成混合酐的方法得到。 作為脫水劑可用所有用于制備酰胺類化合物的適宜的化合物，例如用二環(huán)己基碳二亞胺，羰基二咪唑或丙烷膦酸酐。溶劑可用惰性非質(zhì)子性溶劑如THF，DMF，乙醚，二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
(h)制備苯磺酰硫脲Ib可由式IXb的苯磺酰硫脲與R(3)R(4)NH經(jīng)脫水劑或經(jīng)羧酰鹵的活化或生成混合酐的方法得到。 作為脫水劑可用所有用于制備酰胺類化合物的適宜的化合物，例如用二環(huán)己基碳二亞胺，羰基二咪唑或丙烷膦酸酐。溶劑可用惰性非質(zhì)子性溶劑如THE，DMF，乙醚，二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
化合物I及其藥用鹽是有價值的治療劑，不僅作為抗心律失常藥，而且對于人或哺乳動物(如猴，狗，小鼠，大鼠，家兔，豚鼠和貓)心血管系統(tǒng)的障礙，心功能不全，心臟移植或腦血管疾患有預(yù)防作用。
式I化合物的藥用鹽可按“雷明頓藥物學(xué)”17版，1985，14-18頁所述的方法看作為式X化合物，該式X化合物是把無毒的有機或無機堿和式I的苯磺酰脲反應(yīng)得到， 優(yōu)選在式X中M(1)為鈉、鉀、銣、鈣、鎂離子的鹽，以及與堿性氨基酸如賴氨酸或精氨酸的加合鹽。
所選用合成苯磺酰脲I方法所用的原料，可按已知方法制備，如在文獻(xiàn)(如標(biāo)準(zhǔn)著作Houben-wey1有機化學(xué)方法，GeorgThieme出版社，斯圖加特；有機反應(yīng)，John Wiley & Sons，紐約；以及前述的專利)中所述，所述的反應(yīng)條件是已知和適宜的。也可使用已知的但未提及的方法進(jìn)行。原料也可按需要就地生成，反應(yīng)混合物不必分離，可立即進(jìn)入下一步反應(yīng)。 這樣，按照流程

圖1將適當(dāng)取代的式XI羧酸進(jìn)行氯磺化，然后經(jīng)氨解得到的磺酰胺XII，經(jīng)活化羧基后，與相應(yīng)的胺R(3)R(4)NH反應(yīng)，生成式II的酰胺。
活化的方法可制備成酰氯或與鹵代甲酸形成混合酸酐。此外，為生成酰胺鍵，可用已知試劑如羰基二咪唑，二環(huán)己基碳二亞胺和丙烷膦酸酐。
在流程圖1中作為中間體生成的磺酰胺XII可與相應(yīng)的式R(1)-N＝C＝E異氰酸酯反應(yīng)，按流程圖2生成式IX的苯磺酰脲羧酸。 流程圖2化合物I可具有1個或多個手性中心。因而在制備時可作為消旋體得到，或若用光活原料，也可得到光活產(chǎn)物?；衔镉?個或多個手性中心時，合成中可為消旋體的混合物，例如可用惰性溶劑經(jīng)重結(jié)晶方法將消旋體分離成純凈的單個異構(gòu)體。根據(jù)需要將得到的消旋體按已知的機械的或化學(xué)的方法將它們的對映體分開。為此，可將消旋體與光活分離試劑反應(yīng)，生成非對映異構(gòu)體。作為分離堿性化合物的試劑例如宜用光活酸，如R-，或R，R-，和S-，或S，S-型的酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，樟腦磺酸，杏仁酸，蘋果酸或乳酸。醇類還可與手性?；噭┓磻?yīng)，例如R-或S-α-甲基芐基異氰酸酯，酰胺化后再分離之。差向異構(gòu)體的各種構(gòu)型可按已知方法分離，例如用分頻結(jié)晶法分離，式I的對映體按已知方法將非對映異構(gòu)體分離開。對映體的拆分還可于光活層析材料上分開。
本發(fā)明化合物I及其藥用鹽可用于制備藥物制劑。為此可至少與1種固體或液體載體或助劑相混合，或者與其它心血管藥物以適宜的劑量合用，如鈣拮抗劑，NO-供給體或ACE-抑制劑。這些制劑可用作人或獸藥。載體可考慮用有機或無機物質(zhì)，可經(jīng)胃腸道(如口服)，胃腸道外，如靜脈注射，或局部用藥，并且載體不與這些新的化合物反應(yīng)，例如用水，植物油，芐醇，聚乙二醇，三乙酸甘油，明膠，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，羊毛脂，凡士林。為口服應(yīng)用，尤其用片劑，包衣劑，膠囊劑，糖漿劑，漿劑，滴劑，直腸用藥有溶液，優(yōu)選為油性或水性溶液，此外有栓劑，乳劑或植入劑，局部應(yīng)用的有軟膏，霜劑，硬膏劑，洗劑，凝膠劑，噴霧劑，泡沫劑，氣霧劑，溶液(例如醇類，如乙醇或異丙醇，乙腈，1，2-丙二醇或它們之間的混合物或與水的混合物)或粉劑。該新化合物可凍干，得到的凍干劑例如可用于制備注射劑。用于局部用藥尤其可考慮用脂質(zhì)體制劑。穩(wěn)定劑和/或濕潤劑，乳化劑，鹽類，或助劑，如潤滑劑，防腐劑，鹽類用于調(diào)整滲透壓；緩沖劑，色素，矯味劑，和/或芳香劑。如若需要，還可含有1種或多種其它的有效成分，例如1種或多種維生素。
為治療心律失常所必需的化合物I的劑量設(shè)計取決于是用于急性治療還是預(yù)防作用。通?？紤]的劑量范圍是用于預(yù)防時，每日每公斤體重至少0.1mg(優(yōu)選至少1mg)到至多100mg(優(yōu)選至多10mg)。優(yōu)選的平均劑量是按75kg體重患者每日每公斤劑量范圍為1到10mg。用于口服或胃腸外用藥時，可給1到4個劑量單位。若治療急性發(fā)作的心律失常，例如嚴(yán)重發(fā)作時，可用胃腸外給藥。在嚴(yán)重時刻優(yōu)選的劑量范圍可給10到100mg，例如靜脈滴注。
本發(fā)明除上述的化合物外，還有下表所列的化合物I(1)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基酰胺，(2)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-乙基酰胺，(3)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丙基酰胺，(4)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-丙基酰胺(5)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基酰胺，(6)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-丁基酰胺，(7)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-戊基酰胺，(8)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-戊基酰胺，(9)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-戊基酰胺，(10)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(11)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(12)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-己基酰胺(13)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-己基酰胺(14)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-己基酰胺(15)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-庚基酰胺(16)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-庚基酰胺(17)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-庚基酰胺(18)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-辛基酰胺(19)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-辛基酰胺(20)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-金剛烷基酰胺(21)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-金剛烷基酰胺(22)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-二-甲基酰胺(23)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-乙基酰胺，(24)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-1-丙基酰胺，(25)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-2-丙基酰胺，(26)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-1-丁基酰胺，(27)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-2-丁基酰胺，(28)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-二-乙基酰胺(29)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-乙基-N’-1-丙基酰胺，(30)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-乙基-N’-2-丙基酰胺，(31)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-四氫吡咯基酰胺，(32)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-哌啶基酰胺，(33)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-嗎啉基酰胺，(34)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(35)3-磺酰胺基-N-(甲胺羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-4-硫代嗎啉基酰胺，(36)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基酰胺，(37)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-乙基酰胺，(38)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丙基酰胺，(39)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-丙基酰胺，(40)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基酰胺，(41)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧基苯-環(huán)丙羧酸-N-2-丁基酰胺，(42)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-戊基酰胺，(43)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-戊基酰胺，(44)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-戊基酰胺，(45)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(46)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(47)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-己基酰胺(48)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-己基酰胺(49)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-己基酰胺(50)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-庚基酰胺(51)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-庚基酰胺(52)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-庚基酰胺(53)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-辛基酰胺(54)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-辛基酰胺(55)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-金剛烷基酰胺(56)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-金剛烷基酰胺(57)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-二-甲基酰胺(58)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-乙基酰胺，(59)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-1-丙基酰胺，(60)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-2-丙基酰胺，(61)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-1-丁基酰胺，(62)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基-N’-2-丁基酰胺，(63)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-二-乙基酰胺，(64)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-乙基-N’-1-丙基酰胺，(65)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-N-乙基-N’-2-丙基酰胺，(66)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-四氫吡咯基酰胺(67)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-哌啶基酰胺(68)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-嗎啉基酰胺(69)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-(N-甲基-哌嗪基)酰胺，(70)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲氧苯基-環(huán)丙羧酸-4-硫代嗎啉基酰胺(71)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-甲基酰胺，(72)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-乙基酰胺，(73)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丙基酰胺，(74)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-丙基酰胺，(75)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基酰胺，(76)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-丁基酰胺，(77)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-戊基酰胺，(78)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-戊基酰胺，(79)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-戊基酰胺，(80)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基-2-甲基酰胺，(81)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-丁基-3-甲基酰胺，(82)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-己基酰胺，(83)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-己基酰胺(84)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-己基酰胺(85)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-庚基酰胺(86)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-庚基酰胺(87)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-3-庚基酰胺(88)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-辛基酰胺(89)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-辛基酰胺(90)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-1-金剛烷基酰胺，(91)3-磺酰胺基-N-(甲胺硫代羰基)-4-甲苯基-環(huán)丙羧酸-N-2-金剛烷基酰胺，原料的制備制備2-(3-磺酰胺基-4-甲氧苯基)-環(huán)丙烷羰酸攪拌下分次將4-取代的苯基羰酸酯加到過量的氯磺酸中。室溫攪拌30分鐘，然后傾入冰中，濾集生成的磺酰氯。將此溶于氨溶液中，室溫攪拌30分鐘，用2N鹽酸中和。濾集得到的產(chǎn)物。得到的酯與過量氫氧化鋰于THF/水混合液中室溫攪拌過夜。2N鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，得到所希望的酸。按此方法制備2-(3-磺酰胺基-4-甲氧苯基)環(huán)丙烷羧酸乙酯，熔點154℃ 2-(3-磺酰胺基-4-甲氧苯基)環(huán)丙羧酸，熔點160℃。 實施例12-〔3-磺酰胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-4-甲氧苯基〕環(huán)丙烷羧酸-N-1-苯基-1-丁基-酰胺 250mg2-(3-磺酰胺基-4-甲氧苯基)-環(huán)丙烷-N-1-苯基-1-丁基-酰胺溶解于3ml DMF中，加入37mg NaOH，于40℃攪拌30分鐘。然后加入54mg硫化異氰酸甲酯，于70℃再攪拌2小時。冷卻后，用2N鹽酸中和，濾集產(chǎn)物，干燥，熔點110℃。藥理數(shù)據(jù)用下面的模型來評價化合物I的治療作用(1)豚鼠乳頭肌的動作電位持續(xù)時間(a)引言ATP-匱乏狀態(tài)，如心肌細(xì)胞缺血狀態(tài)下所觀察到那樣，會導(dǎo)致動作電位持續(xù)時間縮短，這被認(rèn)為是所謂的折返-心律失常的原因，從而引起突發(fā)性心臟死亡。由于ATP下降而使ATP敏感的鉀通道打開就是其原因。(b)方法為了測定動作電位，使用標(biāo)準(zhǔn)微電極技術(shù)。為此，將雌雄各半的豚鼠擊頭致死，取出心臟，分離出乳頭肌，懸持于器官浴液中，器官浴中充滿林格液(0.9％NaCl，0.048％KCl，0.024％CaCl2，0.02％NaHCO3和0.1％葡萄糖)，于36℃用95％氧與5％二氧化碳組成的混合氣體復(fù)蓋。該肌肉用電壓1V、時間1ms、頻率為2Hz的矩形脈沖電極刺激。動作電位經(jīng)插入細(xì)胞內(nèi)的玻璃微電極(其中充滿3mmol氯化鉀溶液)而導(dǎo)出并記錄之。受試物質(zhì)放入林格液中，其濃度為2.2×10-5mol/l。動作電位經(jīng)Hugo Sachs放大器放大，于示波器上顯示。動作電位持續(xù)時間用95％再極化度來測定(APD95)。動作電位的縮短可通過加入1μM濃度的鉀通道開放劑Hoe 234(J.Kaiser，H Gogelein Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharm.1991，343，R59)的溶液或加入2-脫氧葡萄糖而引起。這些物質(zhì)的縮短動作電位效應(yīng)可用同時加入受試物質(zhì)而被抑制或減輕。受試物質(zhì)以在丙二醇中的基本溶液加到溶液中。加入30分鐘后，所測定的為給出值。格列苯脲是該測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。在所有情況下測定的濃度為2×10-6M。(C)結(jié)果測定得出如下的數(shù)值

權(quán)利要求
1.式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其藥用鹽 式中R(1)為氫，具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為氫，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6個碳原子的環(huán)烷基，或(CbH2b＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、N、S代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；R(4)為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個或多個CH2基可被雜原子代替，例如被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(5)為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、N或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、、或10；R(6)為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、S或NH代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E為氧或硫；X為氧或硫；Y為〔CR(7)2〕1-4，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其特征為R(1)為氫，具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子的烷基，或具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為氫，氟，氯，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷氧基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷氧基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的烷硫基，具有3、4、5、或6個碳原子的環(huán)烷基，或(CbH2b＋1)-基，其中1個或多個CH2-基可被例如O、NH、S代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2-基可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被雜原子代替；b為1、2、3、4、5、6、7、或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E為氧或硫；X為氧或硫；Y為〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
3.權(quán)利要求1和2的一項或多項中的式I化合物，其特征為R(1)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為氟，氯，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，或(CbH2b＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被例如O、NH、S代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被雜原子代替，例如被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被例如O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E為氧或硫；X為氧或硫；Y為〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3、或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
4.權(quán)利要求1到3的一項或多項中的式I化合物，其特征為R(1)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為甲氧基或乙氧基；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；E為硫；X為氧；Y為〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
5.權(quán)利要求1到4的一項或多項中的式I化合物，其特征為R(1)為氫，具有1、2、3、或4個碳原子的烷基，或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為甲氧基或乙氧基；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；E為硫；X為氧；Y為〔CR(7)2〕1-3，O，S或NH；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟，氯或溴。
6.權(quán)利要求1到5的一項或多項的式I化合物，其特征為R(1)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基；R(2)為甲氧基或乙氧基；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5、或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)，R(5)和R(6)各自獨立為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；E為硫；X為氧Y為CR(7)2；R(7)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，氟或氯。
7.權(quán)利要求1到6的一項或多項中的式I化合物，其特征為R(1)為氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有3或4碳原子的環(huán)烷基；R(2)為甲氧基或乙氧基；R(3)為氫，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6個碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1個或多個CH2基可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(3)和R(4)共同形成CbH2b-基，其中1個CH2基可被O、S或NH代替；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(4)和R(5)各自獨立為氫，芳基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、或10個碳原子的環(huán)烷基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的氟烷基，具有3、4、5或6碳原子的氟環(huán)烷基，或(CaH2a＋1)-基，其中1、2、3或4個碳原子可被O、NH或S代替；a為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(6)為芳基；E為硫；X為氧Y為CR(7)2；R(7)為氫，具有1或2個碳原子的烷基，氟或氯。
8.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其特征是(a)式II的磺酰胺或它的式III鹽與式IV的R(1)-取代的異氰酸酯反應(yīng)，生成取代的苯磺酰脲Ia，或 R(1)-N＝C＝O IV(b)苯磺酰脲Ia的制備是由芳香性的苯磺酰胺II或它的鹽III與式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺反應(yīng)，或 Cl3C-(CO)-NHR(1) V(c)苯磺酰硫脲Ib的制備是由苯磺酰胺II或它的鹽III與式VI的R(1)-取代的硫代異氰酸酸反應(yīng)，或 R(1)-N＝C＝SVI(d)取代的苯磺酰脲Ia可由式Ib的苯磺酰硫脲Ib經(jīng)轉(zhuǎn)位反應(yīng)得到，或(e)制備苯磺酰脲Ia可將式R(1)-NH2的胺與式VII的苯磺酰異氰酸酯反應(yīng)得到，或 (f)制備苯磺酰硫脲Ib可將式R(1)-NH2的胺與式VIII的苯磺酰硫代異氰酸酯反應(yīng)得到，或 (g)制備苯磺酰脲Ia可由式IXa的苯磺酰脲與R(3)R(4)NH經(jīng)脫水劑或經(jīng)羧酰鹵的活化，或經(jīng)生成混合酐的方法得到，或 (h)制備苯磺酰硫脲Ib可由式IXb的苯磺酰硫脲與R(3)R(4)NH經(jīng)脫水劑或經(jīng)羧酰鹵的活化或生成混合酐的方法得到。
9.權(quán)利要求1到7的一項或多項中的式I化合物用于制備治療心律障礙的藥物。
10.權(quán)利要求1到7的一項或多項中的式I化合物用于制備抑制急性心臟死亡的藥物。
11.權(quán)利要求1到7的一項或多項中的式I化合物用于制備治療心臟缺血狀態(tài)的藥物。
12.權(quán)利要求1到7的一項或多項中的式I化合物用于制備對ATP-敏感的鉀通道有抑制作用的工具藥。
13.權(quán)利要求1到7的一項或多項中的式I化合物用于制備治療心力減弱的藥物。
14.權(quán)利要求1到7的一項或多項中的式I化合物用于制備心臟移植后改善心功能的藥物。
15.一種治療藥，其特征是，有效量的權(quán)利要求1到7的一項或多項中的式I化合物。
全文摘要
式I的取代的苯磺酰脲和苯磺酰脲和苯磺酰硫脲對心血管系統(tǒng)有良好的作用。式中R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)，R(6)，E，X，和Y的含義與權(quán)利要求中所述的相同。
文檔編號C07C327/46GK1134932SQ9610200
公開日1996年11月6日 申請日期1996年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月21日
發(fā)明者H·恩格勒特, U·格拉奇D·馬尼亞, D·馬尼亞, H·高格萊恩, J·卡瑟 申請人:赫徹斯特股份公司