專利名稱：生育酚的氨基甲基化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生育酚的氨基甲基化作用，特別是δ-生育酚本身或者含有δ-生育酚的幾種所謂“非α-生育酚”混合物的完全氨基甲基化作用。
由相關(guān)的文獻可知，芳環(huán)上兩個可取代位置(5-和7-)不同于α-生育酚的δ-生育酚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5，7-二(氨基甲基)衍生物是不完全的。在通常隨后進行催化還原以使盡可能純的α-生育酚產(chǎn)生后，因δ-生育酚的不完全氨基甲基化作用得到α/δ-生育酚混合物，該混合物僅僅可以通過附加的氨基甲基化+催化還原反應(yīng)循環(huán)轉(zhuǎn)化為α-生育酚。替代該附加循環(huán)的方法是，將如此產(chǎn)生的α-生育酚從反應(yīng)混合物中分離出來，這當然同樣導致不能令人滿意的α-生育酚的低產(chǎn)率，而對于已知的生物原因來說，α-生育酚比非-α-生育酚更優(yōu)選。由于這些原因，已發(fā)現(xiàn)前述δ-生育酚的氨基甲基化作用方法是昂貴的，因而是不經(jīng)濟的，該方法也適用于含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化。
因此，Nakamura和Kijima[Chem.Pharm.Bull.19(11)，2318-2324(1971)]將δ-生育酚與各8摩爾當量的二甲胺水溶液和37％福爾馬林在回流溫度下反應(yīng)4小時，由此得到(參見第2320和2322頁)5-一取代的產(chǎn)物即5-二甲氨基甲基-δ-生育酚(產(chǎn)率57％)和5，7-二取代的產(chǎn)物即5，7-二(二甲氨基甲基)-δ-生育酚(產(chǎn)率僅31％)。這一結(jié)果顯然是由于δ-生育酚分子的5-位實際上比7-位對氨基甲基化作用更具活性，并且第一個氨基的引入選一步阻止了尚且游離的7-位的可取代性。這也遇到了前面Henkel Corp.的歐洲專利公開(EP)159018中的問題，該專利公開了生育酚混合物的氨基甲基化作用，以及隨后從未反應(yīng)的α-生育酚中分離氨基甲基化的β-、δ-和γ-生育酚。在氨基甲基化的生育酚進行催化氫化后，將如此得到的α-、β-、δ-和γ-生育酚混合物再次進行氨基甲基化和氫化，以得到具有盡可能高含量α-生育酚的產(chǎn)物(參見第16-19頁)，其中所述的“再次”包括前述的“附加反應(yīng)循環(huán)”。與δ-生育酚的存在有關(guān)的問題已經(jīng)被明確提出，而對此尚未提出經(jīng)濟的解決辦法。此外值得注意的是，按照上述和其它的現(xiàn)有技術(shù)，氨基甲基化作用(Mannich反應(yīng))通常是在附加溶劑(例如醇或環(huán)醚如二惡烷)的存在下進行的。
本發(fā)明的目的是盡可能完全因而經(jīng)濟地進行δ-生育酚或含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化作用。采用由甲醛(優(yōu)選以甲仲醛形式)與仲胺在完全或者幾乎完全不存在溶劑的條件下進行反應(yīng)所得的產(chǎn)物作為Mannixh試劑(甲醛與仲胺的反應(yīng)產(chǎn)物)實現(xiàn)本發(fā)明的目的。因此，本發(fā)明涉及以此方式進行的氨基甲基化作用、制備Mannich試劑的方法以及以此方式制備的Mannich試劑。
本發(fā)明的δ-生育酚或者含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化方法包括采用由甲醛與仲胺在完全或者幾乎完全不存在溶劑的條件下進行反應(yīng)所得的產(chǎn)物作為Mannich試劑。本發(fā)明的另一方面是分別制備Mannich試劑(實際上是在氨基甲基化作用之前進行)以及分離如此得到的Mannich試劑。
為了制備Mannich試劑，通常將甲醛、特別是仲甲醛分批和足夠緩慢地加入仲胺中，使反應(yīng)溫度不致升高得太快(該反應(yīng)為放熱反應(yīng))。此外，在添加和添加完成后攪拌該混合物。每摩爾當量仲胺適合的甲醛用量為0.7-1.2摩爾當量，優(yōu)選0.9-1.1摩爾當量。如上所述，由于該反應(yīng)是放熱反應(yīng)，因此通常不需要將反應(yīng)混合物加熱至超過所需的初始反應(yīng)溫度，該初始溫度取決于所使用的仲胺，通常為約50℃至約70℃?？紤]到該反應(yīng)的放熱性質(zhì)，在反應(yīng)進程中溫度有某些程度的增加，通常最多超過約20℃，即最高達約70℃-90℃。
理論上，任何通常可進行氨基甲基化作用的仲胺均可用于制備Mannich試劑。然而實際上，優(yōu)選使用二(C1-6烷基)胺、二(C2-6羥基烷基)胺、二(C2-6烷氧基烷基)胺或環(huán)胺。最后提及的胺尤其是5-至8-元環(huán)化合物，該環(huán)化合物任選地含有另一個雜原子，特別是氧或氮，和/或該化合物可以在環(huán)上以及任選存在的另一個氮原子上被取代。對于取代的環(huán)胺來說，符合需要的取代基尤其是低級烷基(主要是C1-6烷基)。二烷基胺、二(羥基烷基)胺、二(烷氧基烷基)胺和環(huán)胺的實例是二甲胺、二乙胺、二(羥基乙基)胺、二(甲氧基乙基)胺、吡咯烷、吡啶、1-甲基哌嗪和嗎啉，其中優(yōu)選1-甲基哌嗪和嗎啉。
反應(yīng)進程可以以常規(guī)方法監(jiān)測，例如通過對反應(yīng)混合物樣品進行NMR分析。由此可以確定，當甲醛與作為仲胺的嗎啉反應(yīng)時，在反應(yīng)過程中該混合物中二氨基甲烷例如二嗎啉代甲烷的含量不斷增加。當然，其它成分始終存在，特別是相應(yīng)的N-羥基甲胺例如嗎啉代甲醇。通常需要約1至2小時完成放熱反應(yīng)。如此制備的Mannich試劑可以在室溫貯存幾星期。
本發(fā)明方法出人意料和有利的是，在Mannich試劑制備過程中，使用的溶劑可以被免除。
使用Mannich試劑的氨基甲基化方法可以方便地如下進行將上述制備的Mannich試劑加至δ-生育酚或含有δ-生育酚的生育酚混合物中，或者反向進行添加，在攪拌下將如此得到的反應(yīng)混合物加熱到約100℃至約140℃。每摩爾當量δ-生育酚或總共存在的非-α-生育酚(δ-生育酚以及β-生育酚和/或γ-生育酚)適合使用約2.5-10摩爾當量Mannich試劑(以制備其所用的仲胺或甲醛量為基礎(chǔ)，所依據(jù)的量更小或相應(yīng)于定量)。此外，該反應(yīng)可以在常壓或升高的壓力下進行，例如對于后一種情況而言，在密封的高壓釜中進行反應(yīng)。
由于已知植物油和脂肪例如豆油、菜油、棉籽油、花生油、麥芽油、玉米油、大麥油、黑麥油和薊油等是有價值的天然生育酚來源(特別是α-和δ-生育酚)，因此，具有高含量生育酚和少量不需要的無關(guān)成分(例如膽固醇、游離和酯化脂肪酸、蠟和甘油)的這類油或其餾出液可以用作本發(fā)明氨基甲基化方法的離析物。特別是發(fā)現(xiàn)薊油和豆油是有價值的生育酚、尤其是α-生育酚和按照本發(fā)明方法轉(zhuǎn)化成α-生育酚的δ-生育酚。當然，特別是α-生育酚本身存在于離析物中是無關(guān)緊要的，因為α-生育酚不影響δ-生育酚轉(zhuǎn)化為α-生育酚，并且其本身在該方法的產(chǎn)物中保持未反應(yīng)的形式。
氨基甲基化作用的進程通過反應(yīng)混合物的氣相色譜(GC)分析監(jiān)測，優(yōu)選對甲硅烷基化樣品進行氣相色譜分析。由此確定，5-氨基甲基-δ-生育酚的含量下降，5，7-二(氨基甲基)-δ-生育酚的含量相應(yīng)增加。通常，(幾乎)完全氨基甲基化作用在約3-8小時內(nèi)完成。之后，對混合物進行冷卻處理，并且通常通過蒸餾分離過量的Mannich試劑。
在上述處理中，本發(fā)明的氨基甲基化方法還具有另一個優(yōu)點再生后，經(jīng)蒸餾分離的過量Mannich試劑可再用于氨基甲基化作用中，達到同樣好的效果。Mannich試劑甚至重復幾次循環(huán)(再利用)都可以獲得好的結(jié)果。Mannich試劑的再生通常如下進行在室溫和攪拌下，向蒸餾分離的過量Mannich試劑中加入水，將所得含水混合物加熱至約80℃，然后在攪拌下加入甲醛、優(yōu)選仲甲醛。優(yōu)選在該溫度下再攪拌該混合物例如約3小時。該再生反應(yīng)適合使用約等摩爾量的三種反應(yīng)物，優(yōu)選不超過約10％的偏差。
或者，作為在氨基甲基化方法中基本上無溶劑條件下制備的Mannich試劑的用途，在該方法中可以使用如下制備的Mannich試劑該試劑由約等摩爾量的相應(yīng)的二氨基甲烷(由仲胺制備)例如二嗎啉代甲烷、甲醛(優(yōu)選仲甲醛)和水制備。通常，這些等摩爾量的偏差不超過約10％。將三種反應(yīng)物加熱至約70-90℃，通常在此溫度下相互反應(yīng)不超過約3小時，優(yōu)選約1-1.5小時。與由仲胺和甲醛制備Mannich試劑相反，本發(fā)明的反應(yīng)(尤其)不是放熱反應(yīng)。基本無溶劑方法的產(chǎn)物(Mannich試劑)在組成和活性上幾乎無法與再生Mannich試劑區(qū)分開來。以此方式制備Mannich試劑甚至可以在δ-生育酚或含有δ-生育酚的生育酚混合物存在下進行，這樣就可以在制備Mannich試劑之后立即進行氨基甲基化反應(yīng)。
兩種“供選擇的”Mannich試劑的制備和用途是本發(fā)明的另一方面。
上述二氨基甲烷或者是已知的，或者可以按本身已知的方法制備，特別是由相應(yīng)的仲胺開始進行制備。
為了最終制得所需的α-生育酚，可以將本發(fā)明的氨基甲基化產(chǎn)物(其中含有高含量的二氨基甲基化的δ-生育酚和(根據(jù)所使用的生育酚混合物(離析物))一氨基甲基化的β-和/或α-生育酚以及未反應(yīng)的、原始存在的α-生育酚)還原，例如可以按照本身已知的方法進行催化氫化[參見例如EP 159 018，USP 2,486,539和USP2,519,863]。為此，優(yōu)選在非極性溶劑例如二烷基醚(特別是叔丁基甲基醚使用)或烴(例如正己烷或環(huán)己烷)中，使用鈀催化劑進行氫化。根據(jù)經(jīng)驗，氫化所需的反應(yīng)溫度為約150℃至約210℃，氫壓為約15至約50巴，反應(yīng)時間為約2至約10小時。也可以按照本身已知的方法對所需的α-生育酚進行分離和純化。
另一方面，本發(fā)明還包括新的二(氨基甲基)-δ-生育酚，即可按照本發(fā)明由相應(yīng)的Mannich試劑和δ-生育酚制備的二取代的[二(氨基甲基化)的]δ-生育酚，其通式如下 其中R表示二(C2-6-烷基)氨基、二(C2-6-羥烷基)氨基、二(C2-6-烷氧基烷基)氨基或任選含有另一個雜原子(特別是氧或氮)和/或可以在環(huán)上和另一個任選存在的氮原子上被取代的5-至8-元環(huán)氨基。
對于取代的環(huán)氨基來說，可以考慮的取代基尤其是低級烷基(主要是C1-6-烷基)。二(C2-6-烷基)氨基、二(C2-6-羥烷基)氨基、二(C2-6-烷氧基烷基)氨基和5-至8-元環(huán)氨基(R)的實例是二乙氨基、二(羥乙基)氨基、二(甲氧基乙基)氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基哌嗪子基和嗎啉代。
除非有相反的表示方法，其中使用常用于生育酚化學的簡單表示形式的式I包括異構(gòu)體、特別是旋光活性異構(gòu)體及其混合物。可以提及的手性中心的實例是帶有甲基和4，8，12-三甲基三癸基的碳原子(指式I中的2)以及所述三甲基三癸基的4-和8-碳原子(分別指4′和8′)。
由天然δ-生育酚開始，在硅膠上進行色譜后得到上述6種具體的新的式I化合物和三種其它的新的式I化合物，為無色或淡黃色粘稠的油，在每種情況下均為2R，4′R，8′R構(gòu)型。這些二取代的δ-生育酚所得的1H-NMR圖譜在5至9ppm沒有信號，這表明苯核完全被取代。9種化合物的物理數(shù)據(jù)示于下表中，其中“c％”是指重量百分濃度。
<p>5，7-二(嗎啉代甲基)-δ-生育酚和5，7-二(甲基哌嗪子基甲基)-δ-生育酚是特別優(yōu)選的式I的二(氨基甲基)-δ-生育酚。
更有利的是在制備二取代的δ-生育酚所用的氨基甲基化方法中，如果離析物(δ-生育酚)是純的異構(gòu)體，例如是2R，4′R，8′R構(gòu)型，則在5，7-二取代(氨基甲基化)產(chǎn)物中保留了立體化學純度。
通過下列實施例說明本發(fā)明實施例1制備“Mannich試劑”在約70℃和攪拌下，將30.0g(1.0mol)仲甲醛分批加入87.0ml(87.0g，1.0mol)嗎啉中，由此使溫度升高至最多80℃，添加總共進行約30分鐘。約1.5小時后，放熱反應(yīng)完成，同時形成無色液體。根據(jù)1H-NMR和13C-NMR分析，存在多成分混合物，其中約一半成分是二嗎啉代甲烷。該混合物(“Mannich試劑”)至少可以在室溫保存幾周。
實施例2制備“Mannich試劑”在70-80℃(如果使用二乙胺則為50℃)和攪拌下，將30.0g(1.0mol)仲甲醛分批加入1.0mol仲胺[可以是二乙胺、二(正丙基)胺、二(正丁基)胺、甲基丁胺、二(甲氧基乙基)胺、嗎啉、1-甲基哌嗪、哌啶或吡咯烷]中，由此使溫度升高至最多90℃。添加完成后(根據(jù)所使用的仲胺需要約15至45分鐘)，在70-80℃再攪拌該混合物2小時并冷卻至室溫。無色至淡棕色液體殘余物(“Mannich試劑”)(有時由兩相組成)可以直接用于非-α-生育酚或生育酚混合物的氨基甲基化作用。
實施例3制備“Mannich試劑”(另一種供選擇的方法)在攪拌下，用10分鐘將18.0g(1.0mol)水滴加至102.2g(1.0mol)二(二甲氨基)甲烷中，反應(yīng)混合物由23℃漸漸溫熱至30℃。然后將所得的兩相混合物加熱至80℃，用約10分鐘分批加入30.0g(1.0mol)仲甲醛，再在80℃攪拌該混合物2小時并放置冷卻至室溫。所得無色澄清的溶液(“Mannich試劑”)可以直接用于非-α-生育酚或生育酚混合物的氨基甲基化作用。
實施例4與Mannich試劑的氨基甲基化作用及隨后的催化氫化作用在攪拌下，將46.8g(0.4mol)Mannich試劑(由實施例1的方法制備)加入主要由δ-生育酚組成的生育酚混合物(42g，約0.1mol；85.5％δ-，4.6％γ-和0.5％α-生育酚)中。在130℃加熱該均化混合物9小時，在此期間蒸發(fā)掉水。經(jīng)過此反應(yīng)時間后，根據(jù)氣相色譜(GC)分析，氨基甲基化產(chǎn)物由5，7-二(嗎啉代甲基)-δ-生育酚(92.5％)、5-嗎啉代甲基-γ-生育酚(4.2％)、5-嗎啉代甲基-δ-生育酚(0.6％)和α-生育酚(0.6％)組成。
在180℃和20巴壓力下，用10％披鈀碳作為催化劑，在叔丁基甲基醚(約10％溶液)中，將上述氨基甲基化作用產(chǎn)物氫化20小時。以此方式，得到幾乎定量產(chǎn)率的α-生育酚(GC分析97.0％α-；1.9％β-和0.9％γ-生育酚)。
實施例5與Mannich試劑的氨基甲基化作用在攪拌下，將由4.6％α-、1.0％β-、58.8％γ-和30.2％δ-生育酚組成的440g(1.0mol)生育酚混合物溶解于由實施例1制備的705gMannich試劑中，反應(yīng)混合物的溫度升高至約35℃(因為毫無疑問地開始了氨基甲基化作用)。在約1小時后，將反應(yīng)混合物加熱至110℃的內(nèi)部溫度(熱浴溫度為約140℃)，在此期間蒸發(fā)掉產(chǎn)生的水。再過1.5小時反應(yīng)溫度升高至130℃，再在此溫度下反應(yīng)4小時反應(yīng)完全。根據(jù)氣相色譜(GC)分析，氨基甲基化產(chǎn)物(1005g)由α-生育酚(4.0％)、7-嗎啉代甲基-β-生育酚(2.0％)、5-嗎啉代甲基-γ-生育酚(59.8％)、5，7-二(嗎啉代甲基)-δ-生育酚(32.6％)和5-嗎啉代甲基-δ-生育酚(0.4％)組成。
然后，在降膜式蒸發(fā)器中將氨基甲基化產(chǎn)物從過量的Mannich試劑中蒸發(fā)出來(主要是二嗎啉代甲烷)。
實施例6與Mannich試劑的氨基甲基化作用及隨后的催化氫化作用在攪拌下，將由4.6％α-、1.0％β-、58.8％γ-和30.2％δ-生育酚組成的218.35g(0.5mol)生育酚混合物溶解于300g(2.56mol)Mannich試劑(由實施例1的方法制備)中。約30分鐘后，使反應(yīng)溫度達105℃，熱浴溫度為120℃，同時蒸發(fā)掉所形成的水。再用4小時使反應(yīng)溫度升至117℃。在此溫度下再攪拌該反應(yīng)混合物4 3/4小時，然后放置冷卻至室溫。根據(jù)氣相色譜(GC)分析，氨基甲基化產(chǎn)物(456.4g)由α-生育酚(3.55％)、7-嗎啉代甲基-β-生育酚(1.7％)、5-嗎啉代甲基-γ-生育酚(60.1％)、5，7-二(嗎啉代甲基)-δ-生育酚(32.86％)和5-嗎啉代甲基-δ-生育酚(0.2％)組成。
然后，在降膜式蒸發(fā)器中將氨基甲基化產(chǎn)物從過量的Mannich試劑中蒸發(fā)出來(主要是二嗎啉代甲烷)。
在180℃和30巴壓力下，用10％披鈀碳作為催化劑，在叔丁基甲基醚(約10％溶液)中，將上述從過量的Mannich試劑中蒸發(fā)出來的氨基甲基化作用產(chǎn)物氫化5小時。以此方式，得到幾乎定量產(chǎn)率的α-生育酚(GC分析98.0％α-；0.8％β-和1.2％γ-生育酚)。
實施例7在高壓釜中與Mannich試劑的氨基甲基化作用在攪拌下，將由0.4％α-、64.9％γ-和30.3％δ-生育酚組成的172.44g(0.4mol)生育酚混合物溶解于247.5g Mannich試劑(由實施例1的方法制備)中。將反應(yīng)混合物裝入2升的實驗高壓釜(Buchi BEP 280 Type IV，不銹鋼)中。將高壓釜密封，并在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至118℃(內(nèi)部溫度)。反應(yīng)的全過程用氣相色譜監(jiān)測，以測定5-嗎啉代-δ-生育酚含量的下降反應(yīng)時間2小時1.2％；反應(yīng)時間3小時0.3％；反應(yīng)時間4小時＜0.1％?？偣?.5小時后(壓力增加至4.1巴)，將反應(yīng)混合物冷卻至30℃。根據(jù)氣相色譜分析，如此得到的氨基甲基化產(chǎn)物由α-生育酚(0.35％)、5-嗎啉代甲基-γ-生育酚(66.3％)和5，7-二(嗎啉代甲基)-δ-生育酚(33.4％)組成。
實施例8制備Mannich試劑及隨后進行氨基甲基化反應(yīng)在室溫和氬氣氛下，向裝有內(nèi)部溫度計和磁攪拌器的50ml三頸中裝入6.7ml(6g，60mmol)1-甲基哌嗪，并加熱至60℃。用10分鐘向1-甲基哌嗪中分批加入1.8g(60mmol)仲甲醛。然后，在60℃再加熱該混合物30分鐘。
之后，向如此得到的均相溶液(Mannich試劑)中加入4.2g(約10mmol)δ-生育酚，用30分鐘將該反應(yīng)混合物加熱至120℃，并在此溫度下再保持約2.5小時。通過甲硅烷基化樣品的GC分析監(jiān)測反應(yīng)進程，以測定一取代和二取代產(chǎn)物[主要分別是5-(N-甲基哌嗪子基甲基)-δ-生育酚和5，7-二(N-甲基哌嗪子基甲基)-δ-生育酚]的百分含量，結(jié)果如下
實施例9在高壓釜中δ-生育酚與Mannich試劑的氨基甲基化作用以及隨后的催化氫化反應(yīng)按照下表詳細給出的條件，將0.3或0.5mol(以總的生育酚為基礎(chǔ)計為6或10mol當量)Mannich試劑(按照實施例1、2、3、8或11制備的)以及在兩種情況下作為溶劑助劑(加溶劑)的N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(100％(重量)，以所用Mannich試劑為基礎(chǔ)計算)加至在185ml鋼質(zhì)高壓釜中的22.32g d-δ-生育酚[得自Sigma；約90％，各種生育酚的含量為δ-生育酚86.6％，48.0mmol；γ-生育酚3.7％，1.96mmol；α-生育酚0.1％，0.04mmol；生育酚總和為90.4％，50.0mmol；通過乙酸酯的氣相色譜法測定，內(nèi)標為角鯊烷；立體化學純度94.95％R，R，R-δ-和4.87％R，R，R-γ-均聚物，總計99.82％R，R，R-生育酚；通過在Chiracel OD(由Daicel銷售的色譜柱)上對甲基酯衍生物進行HPLC測定]中，該高壓釜裝有機械攪拌器，并且在120℃或140℃、在密封的高壓釜中以600rpm的轉(zhuǎn)速攪拌該混合物24小時。大多數(shù)得到棕色油。在某些情況下，分離出少量下層相(最多13％(重量))；將其取出并棄去。為了進行分析，使少量的粗產(chǎn)物樣品[N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺/吡啶]甲硅烷基化，得到下表中所示的結(jié)果。
1)單取代產(chǎn)物＝5-二烷基氨基甲基-δ-生育酚；二取代產(chǎn)物＝5，7-二烷基氨基甲基)-δ-生育酚；另外3.4-4.4％的5-二烷基氨基甲基-r-生育酚和痕量(約0.1％)的α-生育酚在叔丁基甲基醚作為溶劑存在下，以每批1-10mmol的量，將如此得到的氨甲基化粗產(chǎn)物用10％披鈀碳(Degussa E 101 N/D，1.0g，10mmol)氫化20小時，同時在180℃和20巴氫壓下進行攪拌。反應(yīng)完全后，用Speedex(助濾劑)濾出催化劑，并用叔丁基甲基醚淋洗，減壓蒸餾溶劑，經(jīng)GC定量測定生育酚的產(chǎn)率(在用乙酸酐/吡啶/二甲氨基吡啶乙酰化后)。某些詳細的情況列于下表中
實施例10生育酚混合物與二嗎啉代甲烷、甲醛和水在高壓釜中的氨基甲基化作用在室溫，向帶有機械攪拌器的185ml鋼質(zhì)高壓釜中依次加入11.5g(總共0.033mol)生育酚混合物(3.6％α-、1.3％β-、28.0％δ-生育酚)、37.2g(0.2mol)二嗎啉代甲烷、6.0g(0.2mol)仲甲醛和3.6g(0.2mol)水。將高壓釜密封，在130℃攪拌反應(yīng)混合物15小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物樣品甲硅烷基化，通過氣相色譜測定生育酚和氨基甲基化生育酚的含量α-生育酚(3.0％)，7-嗎啉代甲基-β-生育酚(2.1％)，5-嗎啉代甲基-γ-生育酚(64.6％)和5，7-二(嗎啉代甲基)-δ-生育酚(29.2％)。
實施例11Mannich試劑的再生氨基甲基化作用所用的過量Mannich試劑可以在氨基甲基化作用完成后經(jīng)蒸餾回收。在室溫和攪拌下，用18g(1.0mol)水處理該餾出液[205.8g清澈如水的液體；根據(jù)1H-NMR，它由約6∶1的二嗎啉代甲烷(約1.0mol)和N-羥甲基嗎啉的混合物組成]。在油浴中將所得含水混合物加熱至80℃，用1小時分批加入30g(1.0mol)仲甲醛。再攪拌該混合物3小時，得到無色、幾乎澄清的溶液。如此再生的Mannich試劑的1H-NMR圖譜幾乎與新制備的Mannich試劑(例如，按照實施例1的方法制備)的1H-NMR圖譜完全一致。
權(quán)利要求
1.制備Mannich試劑的方法，該方法包括在不含溶劑或者幾乎不含溶劑的條件下將甲醛、特別是仲甲醛與仲胺反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中每摩爾當量仲胺使用0.7-1.2摩爾當量的甲醛。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中由甲醛和仲胺組成的反應(yīng)混合物的溫度升高到約70℃至約90℃。
4.制備Mannich試劑的方法，該方法包括將約等摩爾量的由仲胺制備的二氨基甲烷、甲醛(特別是仲甲醛)和水進行反應(yīng)。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項的方法，其中使用二(C1-6-烷基)胺、二(C2-6-羥烷基)胺、二(C2-6-烷氧基烷基)胺或環(huán)胺作為仲胺，所述環(huán)胺是5-至8-元環(huán)化合物，它任選含有另一個雜原子、特別是氧或氮，和/或可以在環(huán)上和另一個任選存在的氮原子上被取代。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中仲胺是二(C1-6-烷基)胺或環(huán)胺。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中仲胺是1-甲基哌嗪或嗎啉。
8.δ-生育酚或者含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化方法，該方法包括使用按照權(quán)利要求1-7中任何一項制備的Mannich試劑。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中在攪拌的同時，將由Mannich試劑和δ-生育酚或者含有δ-生育酚的生育酚混合物組成的反應(yīng)混合物加熱到約100℃至約140℃。
10.按照權(quán)利要求8或9的方法，其中每摩爾當量δ-生育酚或總的非-α-生育酚使用約2.5-10摩爾當量的Mannich試劑。
11.在權(quán)利要求8-10中任何一項中過量使用的過量部分Mannich試劑再生的方法，其過量部分在完全氨基甲基化作用之后已經(jīng)通過蒸餾分離，所述方法包括在室溫和攪拌下，向蒸餾分離的過量Mannich試劑中加入水，加熱所得的含水混合物至約80℃，然后在攪拌下加入甲醛、優(yōu)選仲甲醛。
12.按照權(quán)利要求11再生的Mannich試劑在δ-生育酚或者含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化方法中的應(yīng)用。
13.通式如下的二(氨基甲基)-δ-生育酚 其中R表示二(C2-6-烷基)氨基、二(C2-6-羥烷基)氨基、二(C2 -6-烷氧基烷基)氨基或任選含有另一個雜原子(特別是氧或氮)和/或可以在環(huán)上和另一個任選存在的氮原子上被取代的5-至8-元環(huán)氨基。
14.按照權(quán)利要求13的二(氨基甲基)-δ-生育酚，其中R是指二(C2-6-烷基)氨基或如權(quán)利要求13所定義的5-至8-元環(huán)氨基。
全文摘要
制備Mannich試劑的方法包括在不含溶劑或者幾乎不含溶劑的條件下將甲醛、特別是仲甲醛與仲胺反應(yīng)。另一種方法包括將約等摩爾量的由仲胺制備的二氨基甲烷、甲醛(特別是仲甲醛)和水進行反應(yīng)。本發(fā)明還涉及δ-生育酚或者含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化方法，該方法包括使用按照上述方法制備的Mannich試劑。在完全氨基甲基化方法之后，過量的Mannich試劑可以與水和甲醛、特別是仲甲醛反應(yīng)，以使適用于氨基甲基化作用的Mannich試劑再生，該再生方法是本發(fā)明的另一方面。最后，本發(fā)明包括某些新的二(氨基甲基)-γ-生育酚。
文檔編號C07D311/72GK1138026SQ9610298
公開日1996年12月18日 申請日期1996年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月28日
發(fā)明者R·K·穆勒, H·斯克那德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司