專利名稱：水楊右旋偽麻黃堿及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品及其合成方法，是一種水楊右旋偽麻黃堿及其合成方法。
目前，由于水楊酸的酸性較大，對胃的刺激性較強，因此不能內(nèi)服；從而限制了其在解熱鎮(zhèn)痛、抗炎方面的藥物應(yīng)用范圍。為了克服水楊酸的藥用付作用，又研究出了水楊酸的各種衍生物，如阿斯匹林等，但是阿斯匹林仍有一定的酸性。
本發(fā)明的目的在于提出了一種水楊右旋偽麻黃堿及其合成方法。
本水楊右旋偽麻黃堿的分子式為C17H21NO4，其分子量為303.34，化學(xué)名1S，2S-α-[(1-甲氨基)乙基]苯甲醇水楊酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為 其中，用X-4型顯微熔點測定儀測得熔點為130至134℃，用WZZ-1自動指示旋光儀測定旋光度為[α]D20＋40°，溫度計未經(jīng)校正；溶于水或乙醇或非極性有機溶劑，不溶于乙醚，微溶于丙酮等極性有機溶劑，水溶液中顯中性，味苦，外觀為類白色結(jié)晶體。
經(jīng)過蘭州大學(xué)分析測試中心對本水楊右旋偽麻黃堿的結(jié)構(gòu)進(jìn)行測定，依據(jù)紅外光譜、核磁共振氫譜和碳-13譜、元素分析和模型化合物的光譜數(shù)據(jù)等的綜合分析判斷，該水楊右旋偽麻黃堿系偽麻黃堿和水楊酸兩種成分形成的鹽。具體論據(jù)見附件一即蘭州大學(xué)分析測試中心對本水楊右旋偽麻黃堿的結(jié)構(gòu)測定報告。本水楊右旋偽麻黃堿的合成反應(yīng)式有兩種一種是以右旋偽麻黃堿和阿斯匹林為原料，其反應(yīng)式為 另一種是以右旋偽麻黃堿和水楊酸為原料，其反應(yīng)式為 本水楊右旋偽麻黃堿有以下合成方法即實施例合成方法之一是按以下步驟進(jìn)行的將右旋偽麻黃堿與阿斯匹林按1∶1至1∶1.2的摩爾比進(jìn)行混合，加入5至10倍右旋偽麻黃堿重量的水，室溫放置7至30天，然后用真空法蒸去水份，加入10至15倍右旋偽麻黃堿重量的乙醚，充分?jǐn)嚢枋蛊湮龀龀恋?，然后進(jìn)行固液分離，將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，然后在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿；上述方法中，在40至80℃的水中對右旋偽麻黃堿、阿斯匹林和水的混合物進(jìn)行保溫并放置5至10小時，就能完成反應(yīng)。
合成方法之二是按以下步驟進(jìn)行的將右旋偽麻黃堿與水楊酸按1∶1至1∶1.5的重量比進(jìn)行混合，加入10至15倍右旋偽麻黃堿重量的乙醚，在室溫下充分?jǐn)嚢柚劣倚齻温辄S堿完全反應(yīng)為止(用薄層分析法跟蹤右旋偽麻黃堿的存在)，進(jìn)行抽濾而使固液分離，將分離出的固體用5至10倍右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，然后在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿。
合成方法之三是按以下步驟進(jìn)行的將右旋偽麻黃堿與水楊酸按1∶1至1∶1.5的重量比進(jìn)行混合，加入5至10倍右旋偽麻黃堿重量的溶劑，溶劑為無水乙醇，然后加熱到40至60℃并進(jìn)行保溫，待沒有固體時，用真空方法蒸出乙醇，再加入固體重量5至10倍的乙醚，充分混合并放置30至60分鐘，然后進(jìn)行抽濾而使固液分離，將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，然后在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿。
合成方法之四是按以下步驟進(jìn)行的將右旋偽麻黃堿與水楊酸按1∶1至1∶1.5的重量比進(jìn)行混合，加入4至8倍右旋偽麻黃堿重量的溶劑，溶劑為氯仿，在40至60℃的水中進(jìn)行保溫至固體全部溶解為止，然后將溫度降至室溫時，慢慢加入2至5倍氯仿體積量的無水乙醚，等析出沉淀后再放置30分鐘至60分鐘，然后進(jìn)行抽濾而使固液分離，將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，然后在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿；上述方法中，在40至60℃的水中進(jìn)行保溫至固體全部溶解為止時，可先將氯仿蒸出后，再將溫度降至室溫。
在方法三或四中，溶劑還可為丙酮或DMSO或THF。
在上述方法中，原料水楊酸、阿斯匹林、右旋偽麻黃堿、水、乙醚、無水乙醇、氯仿、丙酮、DMSO、THF都采用醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)所要求的原料。
在上述方法中，若分離出來的固體有顏色，可將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，加入0.5％至3％固體重量的活性碳進(jìn)行脫色，在40至60℃下放置5至10分鐘，然后濾除活性碳，在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿。
在上述方法中，為了使未反應(yīng)的原料去除的更加徹底，將分離出的固體再用0.5至2倍右旋偽麻黃堿重量的乙醚進(jìn)行洗滌進(jìn)行抽濾而使固液分離，然后再用上述方法中的結(jié)晶方法進(jìn)行重結(jié)晶。
對用上述合成方法得到的水楊右旋偽麻黃堿，由新疆醫(yī)學(xué)院藥理教研室進(jìn)行藥效實驗，各項實驗如下急性毒性實驗動物為新疆地方病研究所提供的昆明種小鼠，采用Bliss法測定半數(shù)致死量即LD50，詳細(xì)步驟見藥效實驗報告即附件二；結(jié)果為LD50=718.7±0.031mg/Kg，屬于低毒性藥品，因當(dāng)LD50＞500mg/Kg時屬于低毒性藥品。
抗炎作用實驗動物為新疆地方病研究所提供的Wistar大鼠和NIH小鼠，其一為對二甲苯致NIH小鼠耳腫脹的影響，其二為對Wistar大鼠角叉菜膠所致足跖腫脹的影響，其結(jié)果為本水楊右旋偽麻黃堿抗炎作用與阿斯匹林相當(dāng)，詳細(xì)步驟見藥效實驗報告即附件二。
鎮(zhèn)痛作用實驗其一為對醋酸誘發(fā)NIH小鼠扭體反應(yīng)的影響，其二為對NIH小鼠足跖刺激痛域的影響，其結(jié)果為本水楊右旋偽麻黃堿鎮(zhèn)痛作用與阿斯匹林相當(dāng)，詳細(xì)步驟見藥效實驗報告即附件二。
對胃刺激作用即付作用實驗選用健康的Wistar大鼠進(jìn)行實驗，其結(jié)果為本水楊右旋偽麻黃堿的付作用只有阿斯匹林的五分之一左右，詳細(xì)步驟見藥效實驗報告即附件二。
本水楊右旋偽麻黃堿在藥效方面即有阿斯匹林的作用，又有右旋偽麻黃堿的作用，不僅具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，而且能夠選擇性地收縮上呼吸道血管、消除鼻咽喉水腫，并且該水楊右旋偽麻黃堿的毒性低、付作用較小，對胃的刺激作用只有阿斯匹林的五分之一左右，是一種十分理想的、無嗜睡作用的抗感冒、抗鼻炎藥，對解除感冒過敏所引起的頭痛、鼻塞、流眼淚、打噴嚏現(xiàn)象有獨特功效。本水楊右旋偽麻黃堿的合成步驟簡單，收率高，原料豐富易得，生產(chǎn)成本低，在合成生產(chǎn)過程中對環(huán)境污染輕。
權(quán)利要求
1.一種水楊右旋偽麻黃堿，其特征在于分子式為C17H21NO4，其分子量為303.34，化學(xué)名1S，2S-α1(1-甲氨基)乙基]苯甲醇水楊酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為 其中，熔點為130至134℃，旋光度為[α]D20＋40°，溶于水或乙醇，不溶于乙醚，水溶液中顯中性，味苦。
2.一種水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行將右旋偽麻黃堿與阿斯匹林按1∶1至1∶1.2的摩爾比進(jìn)行混合，加入5至10倍右旋偽麻黃堿重量的水，室溫放置7至30天，然后用真空法蒸去水份，加入10至15倍右旋偽麻黃堿重量的乙醚，充分?jǐn)嚢枋蛊湮龀龀恋恚缓筮M(jìn)行固液分離，將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，然后在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于在40至80℃的水中對右旋偽麻黃堿、阿斯匹林和水的混合物進(jìn)行保溫并放置5至10小時。
4.一種水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行將右旋偽麻黃堿與水楊酸按1∶1至1∶1.5的重量比進(jìn)行混合，加入10至15倍右旋偽麻黃堿重量的乙醚，在室溫下充分?jǐn)嚢柚劣倚齻温辄S堿完全反應(yīng)為止，進(jìn)行抽濾而使固液分離，將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，然后在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿。
5.一種水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行將右旋偽麻黃堿與水楊酸按1∶1至1∶1.5的重量比進(jìn)行混合，加入5至10倍右旋偽麻黃堿重量的溶劑，溶劑為無水乙醇，然后保溫到40至60℃并進(jìn)行保溫，待沒有固體時，用真空方法蒸出乙醇，再加入固體重量5至10倍的乙醚，充分混合并放置30至60分鐘，然后進(jìn)行抽濾而使固液分離，將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，然后在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿。
6.一種水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行將右旋偽麻黃堿與水楊酸按1∶1至1∶1.5的重量比進(jìn)行混合，加入4至8倍右旋偽麻黃堿重量的溶劑，溶劑為氯仿，在40至60℃的水中進(jìn)行保溫至固體全部溶解為止，然后將溫度降至室溫時，慢慢加入2至5倍氯仿體積量的無水乙醚，等析出沉淀后再放置30分鐘至60分鐘，然后進(jìn)行抽濾而使固液分離，將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，然后在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于在40至60℃的水中進(jìn)行保溫至固體全部溶解為止，將氯仿蒸出后，再將溫度降至室溫。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6或7所述的水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于溶劑為丙酮或DMSO或THF。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或3或4或5或6或7或8或9所述的水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于將分離出的固體用5至10倍量右旋偽麻黃堿重量的40至60℃的水或無水乙醇進(jìn)行充分溶解，加入0.5％至3％固體重量的活性碳進(jìn)行脫色，在40至60℃下放置5至10分鐘，然后濾除活性碳，在室溫或5至15℃溫度下進(jìn)行結(jié)晶，得到水楊右旋偽麻黃堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或3或4或5或6或7或8或9所述的水楊右旋偽麻黃堿的合成方法，其特征在于將分離出的固體用0.5至2倍右旋偽麻黃堿重量的乙醚進(jìn)行洗滌進(jìn)行抽濾而使固液分離，然后再進(jìn)行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥品及其合成方法，是一種水楊右旋偽麻黃堿及其合成方法，化學(xué)名1S，2S-α-[(1-甲氨基)乙基]苯甲醇水楊酸鹽，其分子式為C
文檔編號C07C211/00GK1134930SQ96103008
公開日1996年11月6日 申請日期1996年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月21日
發(fā)明者吳桂榮 申請人:新疆醫(yī)學(xué)院