專利名稱：環(huán)狀化合物，它們的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異速激肽受體拮抗效應(yīng)的新的環(huán)狀化合物，制備它們的方法以及含上述環(huán)狀化合物的組合物。
辣椒辣堿是辣椒中刺激性的主要成份，并且眾所周知是一種選擇性地刺激C-纖維的物質(zhì)，它包括能釋放上述體內(nèi)的神經(jīng)肽的初級感覺神經(jīng)中的物質(zhì)P(下文稱為SP)，神經(jīng)激肽(NKA)，甲狀腺降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等。
速激肽是一類神經(jīng)肽的一般術(shù)語，物質(zhì)P(SP)，神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)在哺乳動物中是公知的，這些肽能結(jié)合存在于活體中的相應(yīng)的受體(神經(jīng)激肽-1，神經(jīng)激肽-2，神經(jīng)激肽-3)，因此能顯示出各種生理活性，這也是公知的。
在上述神經(jīng)肽中，物質(zhì)P的歷史最長并被詳盡地研究過。1931年證實了物質(zhì)P存在于馬腸提取物中并于1971年確定了其結(jié)構(gòu)。物質(zhì)P是由11個氨基酸組成的肽，已經(jīng)知道物質(zhì)P在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為信息傳遞物等起著十分重要的作用。另外，還認為物質(zhì)P與各種疾病有關(guān)(例如疼痛，炎癥，過敏反應(yīng)，尿頻，尿失禁，呼吸道疾病，精神病等)。
物質(zhì)P廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，除了作為初級感覺神經(jīng)傳遞物質(zhì)之外，它對于血管舒張，促進血管外滲，平滑肌收縮，神經(jīng)刺激活動，流涎促進利尿，免疫學(xué)促進作用均有各種生理學(xué)活性。特別是，由于疼痛沖動由脊柱(背的)角末端釋放出的SP能將疼痛傳遞到第二級神經(jīng)，以及從外周末端釋放的SP能在受傷害的區(qū)域誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，這也是公知的。此外，還認為SP與早老性癡呆有關(guān)[見綜述文章Physiological Re-views，Vol.73，PP229-308(1993)；Journal of AutonomicPharmacology，Vol.13，pp.23-93，(1993)]。
目前，已經(jīng)知道下述物質(zhì)具有物質(zhì)P受體拮抗效應(yīng)。
(1)JP(公開)No1-287095公開了下式化合物及其鹽R1-A-D-Trp(R2)-Phe-R3其中R1是氫原子或氨基保護基；R2是氫原子，氨基保護基，氨基甲酰基-(低級)烷基，羧基-(低級)烷基或被保護的羧基-(低級)烷基；R3是芳基(低級)烷基，式 基團，其中R4和R5獨立地表示氫原子，芳基或任意取代的低級烷基，或R4和R5彼此鍵合形成苯-稠合低級亞烷基，或式-OR6基團，其中R6是氫原子，芳基或任意取代的低級烷基；A是單鍵或1或2個氨基酸殘基，其假設(shè)條件是當(dāng)A是-D-Trp-中的一個氨基酸殘基時，R4不是氫原子。
(2)EP-A-436,334公開了一類下式化合物 (3)EP-A-429,366公開了一類下式化合物
(4)Journal of Meedicinal Chemistry Vol.34，P.1751(1991)公開了一類下式的化合物 (5)WO91/09844公開了一類下式化合物 (6)EP-A-522,808公開了一類下式化合物 (7)WO93/01169公開了一類下式化合物 (8)EP-A-532，456公開了一類下式化合物 (9)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，P.1903(1994)公開了下式化合物 (10)European Journal of Pharmacology，Vol.250，P.403(1993)公開了下式化合物 (11)EP-A-585,913公開了下式化合物及其鹽 其中環(huán)A可以是任意取代的；環(huán)B是任意取代的苯環(huán)；X和Y之一是-NR1-(其中R1是氫原子，任意取代的烴基，任意取代的羥基或任意取代的氨基)，-O-或-S-，另一個是-CO-，-CS-或C(R2)R2a-(其中R2和R2a獨立地是氫原子或任意取代的烴基)；或者其中一個表示-N＝，另一個是＝CR3-，(R3表示氫原子，鹵原子，任意取代的烴基，任意取代的氨基，取代羥基或任意被任意取代的烴基取代的巰基)； 表示單鍵或雙鍵；Z表示＝CR4(其中R4是氫原子，羥基或任意取代的烴基)或當(dāng)鄰近Z的 是單鍵時是氮原子，以及當(dāng)鄰近Z的 是雙鍵時是碳原子；D表示任意被氧代基或硫代基取代的C1-3亞烷基，或者D和Y可以一起形成任意被氧代基或硫代基取代的5-到7-元環(huán)；E表示-NR5-(其中R5是氫原子，或任意取代的烴基，或者R5和Y一起形成，任意被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環(huán))，-O-或-S(O)n-(其中n表示0，1或2)；G表示一個鍵或C1-3亞烷基；Ar表示任意取代的芳基或任意取代的雜環(huán)基；假設(shè)條件是i)當(dāng)-X-Y-是-O-CO-或-CO-O-，D是-CO-及E是-NR5-時，則a)G是C1-3亞烷基以及Ar是取代的芳基或取代的雜環(huán)基，或者b)G是一個鍵及R5是任意取代的烴基，ii)當(dāng)-X-Y-是-NH-CO-時，則D是-CO-。
另一方面，已知下述化合物具有神經(jīng)激肽-A受體拮抗效應(yīng)。
(1)Life Seiences，Vol.50，PL101(1992)公開的一類下式化合物 (2)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，P1951(1994)公開的一類下式化合物 (3)AFMC International Medicinal Chemistry Sym-posium(Tokyo)，P6M139(1995.9)公開的一類下述化合物 (4)Tachykinins(Florence)，P.21.(1995.10)公開的一類下述化合物 (5)Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38，P.3772(1995)公開的一類下式化合物 (6)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.Vol5，P.2879(1995)公開的一類下述化合物 然而，上述參考均未公開有如下式基本骨架的稠合雜環(huán)化合物及這種化合物的性質(zhì) 其中環(huán)M是有以-N＝C＜，-CO-N＜或-CS-N＜作為部分結(jié)構(gòu)一X……Y＜的雜環(huán)；Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，或者它們相同或不同，獨立地表示氫原子，或環(huán)M上的取代基；環(huán)A和環(huán)B獨立地表示任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)，并且它們中的至少一個是任意取代的雜環(huán)，以及環(huán)Z是任意取代的含氮雜環(huán)。
但是到目前還未發(fā)現(xiàn)，從其安全性及效果的持久性觀點看，具有優(yōu)異的速激肽受體拮抗效果(特別是物質(zhì)P和NKA受體拮抗效果)及作為藥物對上述各種疾病(特別是頻尿，尿失禁等)有足夠安全性的化合物。因此，需要開發(fā)一種和上述已知化合物有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)并且有優(yōu)異的速激肽受體拮抗效應(yīng)以及作為治療上述疾病的藥物是足夠安全的化合物。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的具有極高速激肽受體拮抗效應(yīng)(物質(zhì)P和NKA受體拮抗效應(yīng))的新化合物和制備它們的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供具有極高速激肽受體拮抗效應(yīng)(特別是物質(zhì)P和NKA受體拮抗效應(yīng))的藥物組合物，速激肽受體拮擠劑及治療排尿等疾病的改進的藥劑。
結(jié)果，考慮到上述情況，本發(fā)明者經(jīng)過勤奮的研究，首次合成出稠合的雜環(huán)化合物，它有作為基本骨架結(jié)構(gòu)的如下式的部分化學(xué)結(jié)構(gòu) 其中各符號的含意同上述，并且驚異地發(fā)現(xiàn)，這些稠雜環(huán)化合物以其特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，具有優(yōu)異的速激肽受體拮抗效應(yīng)(特別是物質(zhì)P和NKA受體拮抗效應(yīng))，并且作為藥物是足夠安全的，并在此基礎(chǔ)完成了本發(fā)明，特別是本發(fā)明涉及(1)式(I)化合物及其鹽 其中環(huán)M是具有-N＝C＜；-CO-N＜或CS-N＜作為部分結(jié)構(gòu)-X Y＜的雜環(huán)；Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，或者它們相同或不同，并獨立地表示氫原子或環(huán)M上的取代基；環(huán)A和環(huán)B獨立地表示任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)，并且它們中至少一個是任意取代的雜環(huán)；環(huán)C是任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)；環(huán)Z是任意取代的含氮雜環(huán)；n是1-6的整數(shù)。
(2)式(1)中的化合物，其中Ra和Rb相同或不同并獨立地表示(i)氫原子，(ii)C1-6烷基，它任意地有選自下述的1-5個取代基(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)氨基，(e)C1-7酰基基，(f)羧基，(g)硝基，(h)單-或雙-C1-4烷基氨基，(i)單-或雙C3-8環(huán)烷基氨基，(j)C6-10芳氨基，(k)5-9元環(huán)氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(l)5-6元芳雜環(huán)基，除碳原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(m)5-9元非芳香雜環(huán)基，除碳原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(n)C1-4烷基磺酰氨基，(o)C1-6烷基羰氧基，及(p)鹵原子，(iii)任意鹵代的C1-6烷氧基，(iv)任意鹵代的C1-6烷硫基，(v)C3-10環(huán)烷基，(vi)C6-10芳基，(vii)C1-7酰氨基，(viii)C1-3酰氧基，(ix)羥基，(x)硝基，(xi)氰基，(xii)氨基，(xiii)單-或雙-C1-6烷基氨基，(xiv)5-9元環(huán)氨基，除一個氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(xv)C1-6烷基羰基氨基，(xvi)C1-6烷基磺酰氨基，(xvii)C1-6烷氧基羰基，(xviii)羧基，(xix)C1-6烷基羰基，(xx)氨基甲酰基，(xxi)單-或雙-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)C1-6烷基磺?；?，(xxiii)氧代基；或者Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，并且環(huán)A是5-6元芳基，除碳原子以外，它有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，5-9元非芳香雜環(huán)基，除碳原子以外，它有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，或3-10元環(huán)烴基，它們中的每一個有1-4個選自下述的取代基(i)鹵原子，(ii)C1-6烷基，它任意地有選自下述的1-5個取代基(a)羥基，(b)氨基，(c)羧基，(d)硝基，(e)單-或雙-C1-6烷基氨基，(f)C1-6烷基-羰氧基，(g)鹵原子，(iii)任意鹵代的C1-6烷氧基，(iv)任意鹵代的C1-6烷硫基，(v)C6-10芳基，(vi)C1-7酰氨基，(vii)C1-3酰氧基，(viii)羥基，(ix)硝基，(x)氰基，(xi)氨基，(xii)單-或雙C1-6烷基氨基，(xiii)5-9元環(huán)氨基，除一個氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(xiv)C1-6烷基羰基氨基，(xv)C1-6烷基磺酰氨基，(xvi)C1-6烷氧基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷基羰基，(xiv)氨基甲?；?xx)單-或雙-C1-6烷基氨基甲?；?xxi)C1-6烷基磺?；?xxii)氧代基；環(huán)B是5-6元芳基，除碳原子以外，它有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，5-9元非芳香雜環(huán)基，除碳原子以外，它有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，或3-10元環(huán)烴基，它們中的每一個有1-4個選自下述的取代基(i)鹵原子，(ii)C1-6烷基，它任選有1-5個選自下述的取代基(a)羥基，(b)氨基，(c)羧基，(d)硝基，(e)單-或雙-C1-6烷基氨基，(f)C1-6烷基-羰氧基，(g)鹵原子，(iii)任意鹵代的C1-6烷氧基，(iv)任意鹵代的C1-6烷硫基，(v)C6-10芳基，(vi)C1-7酰氨基，(vii)C1-3酰氧基，(viii)羥基，(ix)硝基，(x)氰基，(xi)氨基，(xii)單-或雙-C1-6烷基氨基，(xiii)5-9元環(huán)氨基，除一個氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(xiv)C1-6烷基羰基氨基，(xv)C1-6烷基磺酰氨基，(xvi)C1-6烷氧基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷基羰基，(xiv)氨基甲?；?xx)單-或雙-C1-6烷基氨基甲?；?，(xxi)C1-6烷基磺?；?，(xxii)氧代基；環(huán)C是5-10元雜環(huán)基，它有1-4個選自氮，氧和硫的雜原子，并且可以有任意選自下述的1-5個取代基(i)鹵原子，(ii)任意鹵代的C1-10烷基，(iii)氨基取代的C1-4烷基，(iv)單-或雙-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，(v)羧基取代的C1-4烷基，
(vi)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，(vii)羥基取代的C1-4烷基，(viii)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，(ix)C3-10環(huán)烷基，(x)硝基，(xi)氰基，(xii)羥基，(xiii)任意鹵代的C1-10烷氧基，(xiv)任意鹵代的C1-4烷硫基，(xv)氨基，(xvi)單-或雙-C1-4烷基氨基，(xvii)5-9元環(huán)氨基，除一個氮原子以外，它可以有1-3個任意選自氮，氧和硫的雜原子，(xviii)C1-4烷基羰基氨基，(xix)氨基羰氧基，(xx)單-或雙-C1-4烷基氨基羰氧基，(xxi)C1-4烷基磺酰氨基，(xxii)C1-4烷氧羰基，(xxiii)芳烷氧羰基，(xxiv)羧基，(xxv)C1-6烷基羰基，(xxvi)C3-6環(huán)烷基羰基，(xxvii)氨基甲?；?，(xxviii)單-或雙-C1-4烷基氨基甲酰基，
(xxix)C1-6烷基磺酰基，(xxx)5或6元芳香單環(huán)雜環(huán)基，它可以有1-4個選自氮，氧和硫的雜原子，并且可以有1-3個選自任意鹵代的C1-4烷基的取代基；或者是3-10元環(huán)烴基，它可以任意有1-5個選自下述的取代基(i)鹵原子，(ii)任意鹵代的C1-10烷基，(iii)氨基取代的C1-4烷基，(iv)單-或雙-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，(v)羧基取代的C1-4烷基，(vi)羥基取代的C1-4烷基，(vii)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，(vii)C3-10環(huán)烷基，(ix)硝基，(x)氰基，(xi)羥基，(xii)任意鹵代的C1-10烷氧基，(xiii)任意鹵代的C1-4烷硫基，(xiv)氨基，(xv)單-或雙-C1-4烷基氨基，(xvi)5-9元環(huán)氨基，除一個氮原子以外，它可以有1-3個任意選自氮，氧和硫的雜原子，(xvi)C1-4烷基羰基氨基，(xviii)氨基羰氧基，
(xix)單-或雙-C1-4烷基氨基羰氧基，(xx)C1-4烷基磺酰氨基，(xxi)C1-4烷氧羰基，(xxii)芳烷氧羰基，(xxiii)羧基，(xxiv)C1-6烷基羰基，(xxv)C3-6環(huán)烷基羰基，(xxvi)氨基甲?；?xxvii)單-或雙-烷基氨基甲?；?，(xxviii)C1-6烷基磺酰基，(xxix)5或6元芳香單環(huán)雜環(huán)基，它可以有1-4個選自氮，氧和硫的雜原子，并且可以有1-3個選自任意鹵代的C1-4烷基的取代基；環(huán)Z是5-12元雜環(huán)基，除Y及氮原子以外，任意有至少1個選自氮，氧和硫的雜原子，并且有1-5個選自下述的取代基(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6炔基，(iv)C3-8環(huán)烷基，(v)C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基，(vi)C6-14芳基，(vii)硝基，(viii)氰基，
(ix)羥基，(x)C1-4烷氧基，(xi)C1-4烷硫基，(xii)氨基，(xiii)單-或雙-C1-4烷基氨基，(xiv)5-9元環(huán)氨基，除一個氮原子以外，它可以有1-3個任意選自氮，氧和硫的雜原子，(xv)C1-4烷基羰基氨基，(xvi)C1-4烷基磺酰氨基，(xvii)C1-4烷氧羰基，(xviii)羧基，(xix)C1-6烷基羰基，(xx)氨基甲酰基，(xxi)單-或雙-C1-4烷基氨基甲酰基，(xxii)C1-6烷基磺酰基，(xxiii)氧代基，(xxiv)硫代基。
(3)(1)中所述的化合物，其中Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，環(huán)C是任意取代的苯環(huán)或任意取代的雜環(huán)，環(huán)Z是任意被氧代基取代的含氮雜環(huán)，n是1或2。
(4)(1)中所述的化合物，其中環(huán)Z是任意被氧代基取代的含氮雜環(huán)。
(5)(1)中所述的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B之一是任意取代的芳環(huán)，另一個是任意取代的芳雜環(huán)。
(6)(1)中所述的化合物，其中環(huán)A是任意取代的芳雜環(huán)，環(huán)B是任意取代的苯環(huán)。
(7)(6)中所述的化合物，其中芳雜環(huán)是5或6元芳雜環(huán)，除碳原子以外，它有1或2個選自氮，硫和氧的雜原子。
(8)(1)所中所述的化合物，其中環(huán)C是任意取代的苯環(huán)。
(9)(1)中所述的化合物，其中環(huán)C是苯環(huán)，它有1-3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-6烷基，任意鹵代的C1-6烷氧基的取代基。
(10)(1)中所述1的化合物，其中環(huán)Z是任意被1或2個氧代基取代的5-10元環(huán)。
(11)(1)中所述的化合物，其中-X Y＜是-N＝C＜或-CO-N＜。
(12)(1)中所述的化合物，其中n是1。
(13)(1)中所述的化合物，其中環(huán)A是任意取代的吡啶環(huán)，環(huán)B是任意取代的苯環(huán)，環(huán)C是任意取代的苯環(huán)，環(huán)Z是任意被氧代基取代的5-10元環(huán)，-X Y＜是-CO-N＜，以及n是1。
(14)(1)中所述的化合物，其中Ra和Rb是相同或不同的，獨立地表示氫原子，鹵原子，任意取代的烷基，任意鹵代的烷氧基，任意鹵代的烷硫基，環(huán)烷基，芳基，酰氨基，酰氧基，羥基，硝基，氰基，氨基，單-或雙-烷基氨基，環(huán)氨基，烷基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲酰基，單-或雙-烷基氨基甲?；榛酋；蜓醮?。
(15)(1)中所述的化合物，其中Ra和Rb相同或不同，獨立地表示(i)氫原子，(ii)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(iii)C1-6烷硫基-C1-6烷基，(iv)氨基C1-6烷基，(v)C1-7酰氨基-C1-6烷基，(vi)單-或雙-C1-6烷基氨基-C1-4烷基，(vii) C3-10環(huán)氨基-C1-6烷基，(viii)有任意被C1-6烷基取代的5元或6元環(huán)氨基的C1-6烷基，(ix)C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基，(x)C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；或Ra和Rb彼此鍵合形成任意被1-3個選自鹵原子和C1-4烷基取代的吡啶環(huán)；環(huán)B是苯環(huán)，它任意有1-3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基的取代基；環(huán)C是苯環(huán)，它任意地有1-3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基，任意被C1-4烷基取代的氨基，C1-3酰氧基和羥基的取代基；環(huán)Z是5-10元含氮雜環(huán)，它任意地有氧代基并任意地被C1-4烷基或羥基取代；-X Y＜是-N＝C＜或-CO-N＜；n是整數(shù)1。
(16)(15)有中所述的化合物，其中Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，并且-X Y＜是-CO-N＜。
(117)(16)中所述的化合物，其中環(huán)A是未取代的吡啶環(huán)。
(18)(16)中所述的化合物，其中環(huán)B是任意被任意鹵代的C1-4烷基取代的苯環(huán)。
(19)(16)中所述的化合物，其中環(huán)C是苯環(huán)，它可以有1-3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基和任意鹵代的C1-4烷氧基取代基。
(20)(16)中所述的化合物，其中環(huán)Z是 其中，m和p相同或不同，獨立地表示1-5的整數(shù)，Z1和Z2相同或不同，獨立地表示氫原子，C1-4烷基或羥基，Y的定義和(15)相同。
(21)(1)中所述的化合物，它是(9S)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-6，12-二氧代-5-苯基-[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]二氮雜萘。
(22)(1)中所述的化合物，它是(9S)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代-[11，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]二氮雜萘。
(23)(1)中所述的化合物，它是(9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二氮雜辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘。
(24)(1)中所述的化合物，它是(9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二氮雜辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘。
(25)制備(1)中所述化合物或其鹽的方法，其特征是環(huán)化下述的化合物或其鹽 其中D和E表示通過鄰近E的氮原子形成(1)中所述的環(huán)Z的基團，L是離去基，其它符號的定義和(1)相同。
(26)含有(1)中所述的化合物的藥物組合物。
(27)拮抗速激肽受體的組合物，它包括(1)中所述的化合物。
(28)拮抗物質(zhì)P受體的組合物，它包(1)中所述的化合物。
(29)拮抗神經(jīng)激肽A受體的組合物，它包括(1)中所述的化合物。
(30)預(yù)防和治療排尿疾病的藥物組合物，它包括(1)中所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
(31)預(yù)防和治療哮喘，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，偏頭疼，咳嗽，過敏性腸綜合癥，或嘔吐的藥物組合物，它包括(1)中所述的化合物及藥學(xué)上可接受的裁體。
(32)拮抗哺乳動物速激肽受體的方法，包括對需要的對象施用有效量的(1)中所述的化合物。
(33)預(yù)防和治療哺乳動物排尿疾病的方法，包括對需要的對象施用有效量的(1)中所述的化合物。
(34)預(yù)防和治療哺乳動物哮喘，偏頭疼，過敏性腸綜合癥，疼痛，咳嗽，或嘔吐的方法，包括對需要的對象施用有效量的(1)中所述的化合物。
(35)(1)中所述的化合物用于制備拮抗速激肽受體的組合物的用途。
(36)(1)中所述的化合物用于制備治療排尿疾病的藥物組合物的用途。
(37)(1)中所述的化合物用于制備治療哮喘，偏頭疼，過敏性腸綜合癥，疼痛，咳嗽，或嘔吐的藥物組合物的用途。
上述式(1)化合物包括式(Ia)化合物 其中環(huán)A是上述式(1)中Ra和Rb彼此鍵合形成的環(huán)，其它符號的含意同上。
本發(fā)明詳述如下關(guān)于“環(huán)M，X和Y”在上述式(I)和(Ia)中，環(huán)M是具有-N＝C＜，-CO-N＜或-CS-N＜作為部分結(jié)構(gòu)“-X……Y＜”的雜環(huán)基，優(yōu)選環(huán)M有-CO-N＜或-N＝C-作為部分結(jié)構(gòu)“-X……Y＜”。
關(guān)于“Ra和Rb”在上述式(I)和(Ia)中，Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，或者它們相同或不同，并且獨立地表示氫原子，或環(huán)M上的取代基。
環(huán)M上的取代基Ra和Rb包括，例如鹵原子，任意取代的烷基，任意鹵代的烷氧基，任意鹵代的烷硫基，環(huán)烷基，芳基，酰氨基，酰氧基，羥基，硝基，氰基，氨基，單-或雙-二烷基氨基，環(huán)氨基(例如除一個氮原子之外，任意含氧，硫等雜原子的環(huán)氨基)，烷基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲?；?，單-或雙-烷基氨基甲?；?，烷基磺?；蜓趸取?br> 上述的“鹵原子”包括，例如氟，氯、溴和碘原子，優(yōu)選的鹵原子包括例如氟，氯和溴原子。
“任意取代的烷基”包括，例如C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基等)，它任意有選自下述的1-5個取代基羥基，C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基叔丁氧基等)，C1-6烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等)，氨基，C1-7酰氨基(例如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，苯甲酰氨基等)，N-烷基氨基，羧基，硝基，單-或雙-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等)，被1或2個碳環(huán)任意取代的N-取代氨基(例如單-或雙-C3-8環(huán)烷基氨基，如環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)己基氨基；C6-10芳基氨基如苯基氨基等)。任意取代的雜環(huán)基[例如5-9元環(huán)氨基，它可以有選自氮，氧和硫的1-3個雜原子(如5-或6-元非芳香環(huán)氨基，例如哌啶子基，4-甲基哌啶子基，嗎啉代基，硫代碼啉代基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基；5-或6-元芳香環(huán)氨基，例如吡啶基，吡嗪基嘧啶基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基)，芳雜環(huán)(例如噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基等)非芳香雜環(huán)基(例如四氫吡啶基，二氫吡啶基，四氫吡嗪是，四氫嘧啶基，四氫噠嗪基，二氫吡喃基，二氫吡咯基，二氫咪唑基，二氫吡唑基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，二氫噁唑基，二氫異噁唑基，六氫嘧啶基，六氫噠嗪基，四氫吡喃基，吡唑烷基，四氫噻吩基，四氫呋喃基，四氫噻唑基，四氫異噻只基，四氫噁唑基，四氫異 唑基等)]，烷基磺酰氨基(例如C1-4烷基磺酰氨基如甲磺酰氨基，乙磺酰氨基等)C1-6烷基羰氧基(例如乙酰氧基和乙基羰基氧基等)以及鹵原子(例如氟，氯和溴原子等)等；優(yōu)選的“任意取代的烷基”包括被大約1-4個鹵素，特別是任意鹵代的C1-4烷基取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基及被大約1-3個鹵原子取代的C1-4烷基如甲基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，1-(三氟甲基)乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等)，優(yōu)選的“任意取代的烷基”還包括C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基，如甲氧甲基，乙氧甲基，異丙氧甲基，丁氧甲基，甲氧乙基，乙氧乙基等)，C1-6烷硫基-C1-6烷基(例如C1-4烷硫基-C1-4烷基如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丁硫基甲基，甲硫基乙基，乙硫基乙基等)，氨基-C1-6烷基(優(yōu)選C1-4烷基)，例如氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-氨基丁基，3-氨基丁基和4-氨基丁基，C1-7酰氨基-C1-6烷基(例如C1-7酰氨基-C1-4烷基如甲酰氨基乙基，乙酰氨基乙基，丙酰氨基甲基，丁酰氨基乙基，苯甲酰氨基甲基等)等。另外“任意取代的烷基”優(yōu)選包括單-C1-4烷基氨基-C1-6烷基，例如單-C1-3烷基氨基-C1-4烷基等，如甲氨基甲基，乙氨基甲基，2-(N-甲基氨基)乙基，2-(N-乙基氨基)乙基，2-(N-甲基氨基)丙基，3-(N-甲基氨基)丙基，3-(N-甲基氨基)丁基和4-(N-甲基氨基)丁基，C3-10環(huán)烷基氨基-C1-6烷基(例如C3-10環(huán)烷基氨基-C1-4烷基，如環(huán)丙氨基甲基，環(huán)丁氨基甲基，環(huán)己氨基甲基，環(huán)丙氨基乙基，環(huán)丁基氨基乙基，環(huán)己氨基乙基等)，任意有1-3個選自氮，氧和硫雜原子的5元或6-元非芳香環(huán)氨基-C1-6烷基(例如5-或6-元非芳香環(huán)氨基-C1-4烷基，例如哌啶子基甲基，4-甲基哌啶子基甲基，嗎啉代基甲基，硫代嗎啉代基甲基，哌嗪基甲基，4-甲基哌嗪基甲基，哌啶子基乙基，嗎啉代乙基，哌嗪基乙基；5-元或6-元芳香環(huán)氨基-C1-4烷基，例如吡啶基甲，嘧啶甲基，咪唑甲基等)，C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基(例如C1-6烷基磺酰氨基-C1-4烷基，如甲磺酰氨基甲基，乙磺酰氨基乙基，甲磺酰氨基丁基，乙磺酰氨基乙基等)，C1-6烷基-羰氧基-C1-6烷基(例如C1-4烷基-羰氧基-C1-4烷基，如甲基羰氧基甲基，乙基羰氧基甲基，丁基羰氧基甲基，甲基羰氧基乙基，乙基羰氧基乙基等)等。
“任意鹵代的烷氧基”包括例如C1-6烷氧基或被大約1-5個鹵原子取代的C1-6烷氧基等。這些烷氧基或鹵代烷氧基包括，例如甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基等。優(yōu)選的“任意取代的鹵代烷氧基”包括C1-4烷氧基或被大約1-3個鹵原子取代的C1-4烷氧基，例如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基和仲丁氧基等。
“任意鹵代的烷硫基”包括，例如C1-6烷硫基，有大約1-5個鹵原子的C1-6烷硫基等，這種烷硫基及鹵代烷硫基包括，例如甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基等。優(yōu)選的“任意鹵代的烷硫基”包括，C1-4烷硫基或被大約1-3個鹵原子取代的C1-4烷硫基，例如甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基和4，4，4-三氟丁硫基等。
“環(huán)烷基”包括C3-10環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)辛基；“芳基”包括C6-10芳基(例如苯基等)；“酰氨基”包括，例如C1-7酰氨基(例如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，苯甲酰氨基等)等；“酰氧基”包括，例如C1-3酰氧基(例如甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基等)等；“單-或雙-烷基氨基”包括，例如單-或雙-C1-4烷基氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基等)等；“環(huán)氨基”包括，例如5-9元環(huán)氨基，除氮原子外，它任意有1-3個選自氧，硫的雜原子(例如吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基和硫代嗎啉代基等)等；“烷基羰基氨基”包括，例如C1-4烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基等)；“烷基磺酰氨基”包括，例如C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基和乙磺酰氨基等)“烷氧羰基”包括，例如C1-4烷氧-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基等)；“烷基羰基”包括，例如C1-6烷基羰基(例如甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基等)；“單-或雙-烷基氨基甲?；卑ǎ鐔?或雙-C1-4烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；投一被柞；?；“烷基磺酰基”包括，例如C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；一酋；捅酋；?等關(guān)于“環(huán)A和環(huán)B”在上述式(I)和(Ia)中，環(huán)A和環(huán)B獨立地表示任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)，并且它們中至少一個是任意取代的雜環(huán)。
“碳環(huán)或雜環(huán)”包括，例如(i)芳雜環(huán)或非芳香雜環(huán)，除碳原子以外，它們有相同或不同的選自氮，硫和氧的雜原子，優(yōu)選1-3個這樣的雜原子；(ii)含碳原子的環(huán)狀烴環(huán)(碳環(huán))等。
“芳雜環(huán)”包括，例如5-或6-元芳雜環(huán)，除碳原子外，它們有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子(例如吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，噻吩，呋喃，噻唑，異噻唑，噁唑及異噁唑環(huán)等)等。優(yōu)選的芳雜環(huán)包括，例如吡啶，吡嗪和噻吩環(huán)等，以及吡咯和噻唑環(huán)等。特別優(yōu)選的是(i)，除碳原子以外，有1或2個氮原子的6-元含氮雜環(huán)(例如吡啶和吡嗪環(huán)等)或(ii)除碳原子以外有1個硫原子的5-元芳雜環(huán)(例如噻吩環(huán)等)等。
“非芳香雜環(huán)”包括，例如5-9元非芳香雜環(huán)，優(yōu)選除碳原子以外，有1-3個選自氮，氧和硫雜原子的5-元或6-元非芳香雜環(huán)等。
例如，環(huán)A包括四氫吡啶，二氫吡啶，四氫吡嗪，四氫嘧啶，四氫噠嗪，二氫吡喃，二氫吡咯，二氫咪唑，二氡吡唑，二氫噻吩，二氫呋喃，二氫噻唑，二氫異噻唑，二氫噁唑和二氫異 唑環(huán)等；除上述環(huán)以外，環(huán)A還包括哌啶，哌嗪，六氫嘧啶，六氫噠嗪，四氫吡喃，嗎啉，吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，四氫噻吩，四氫呋喃，四氫噻唑，四氫異噻唑，四氫噁唑和四氫異噁唑環(huán)等。優(yōu)選的環(huán)A包括，例如，除碳原子外有1或2個氮原子的6-元非芳香雜環(huán)(例如四氫吡啶，四氫嘧啶和四氫噠嗪環(huán)等)，特別優(yōu)選的是四氫吡啶環(huán)等。優(yōu)選的環(huán)B包括，例如，除碳原子以外，有1或2個氮原子的6-元非芳香雜環(huán)(例如哌啶和哌嗪環(huán)等)等，特別優(yōu)選的是哌嗪環(huán)等。
“環(huán)狀烴環(huán)(碳環(huán))”包括，例如3-10元(例如5-9元)環(huán)狀烴環(huán)，優(yōu)選5-或6-元環(huán)烴環(huán)等，例如環(huán)A包括苯，C3-10環(huán)烯(例如環(huán)丁烯，環(huán)戊烯，環(huán)己稀，環(huán)庚烯，環(huán)辛烯等)等。優(yōu)選C5-6環(huán)烯烴(例如環(huán)戊烯，環(huán)己烯等)等)。除上述環(huán)外，環(huán)B還包括C3-10環(huán)烷烴(例如環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷等)等，優(yōu)選的環(huán)烷烴是C5-6環(huán)烷烴(例如環(huán)己烷，環(huán)戊烷等)，優(yōu)選的環(huán)A包括，例如6-元碳環(huán)例如苯環(huán)和環(huán)己烯環(huán)等，特別優(yōu)選的是苯環(huán)。優(yōu)選的環(huán)B包括，例如是6-元碳環(huán)如苯和環(huán)己烷環(huán)等，特別優(yōu)選的是苯環(huán)。
環(huán)A和環(huán)B中至少有一個為任意取代的雜環(huán)。環(huán)A和環(huán)B都可被雜環(huán)任意取代。優(yōu)選地，環(huán)A和環(huán)B中之一為1)一個任意取代的芳環(huán)而另一個為2)一個任意取代的芳雜環(huán)。
上述1)“芳環(huán)”包括，例如，(i)上述“芳雜環(huán)”，即，除碳原子外，具有兩個相同或不同的選自氮，硫和氧原子的雜原子的，優(yōu)選1到3個這樣的雜原子的，任意取代的5-元或6-元芳雜環(huán)(例如，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，噻吩，呋喃，噻唑，異噻唑，噁唑和異噁唑環(huán)等)或(ii)任意取代的苯環(huán)。
上述“任意取代的芳環(huán)”中的取代基是指，例如，與下面環(huán)A和環(huán)B中相同的取代基。上述2)“任意取代的芳雜環(huán)”中的“芳雜環(huán)”包括，例如，與上述“5-元或6-元芳雜環(huán)”中相同的芳雜環(huán)。上述2)“任意取代的芳雜環(huán)”中的取代基是指，例如，與下面環(huán)A和環(huán)B中相同的取代基。5-元或6-元芳雜環(huán)優(yōu)選地包括與前述的“芳雜環(huán)”所指的相同的雜環(huán)。
更優(yōu)選地，環(huán)A和環(huán)B之一為任意取代的芳雜環(huán)(例如，5-元或6-元芳雜環(huán))而另一個為任意取代的苯環(huán)。
由環(huán)A和B表示的任意取代的“疾環(huán)或雜環(huán)”“芳雜環(huán)”，“非一芳香雜環(huán)”，“環(huán)烴環(huán)”，“芳環(huán)”和“苯環(huán)”的取代基包括，例如，鹵原子，任意取代的烷基，任意鹵代的烷氧基，任意鹵代的烷硫基，芳基，酰氨基，酰氧基，羥基，硝基，氰基，氨基，單-或雙-烷基氨基，環(huán)氨基(例如，除氮以外任意地具有選自氧原子，硫原子等的雜原子的環(huán)氨基)，烷羰基氨基，烷磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷羰基，氨基甲?；瑔?或雙-烷基氨基甲酰基，烷磺?；?，氧代基等。
環(huán)A和環(huán)B可具有的“鹵原子”包括，例如，氟，氯，溴和碘原子，優(yōu)選地，該鹵原子包括，例如，氟，氯和溴原子(特別是氟和氯原子，等)。
環(huán)A和環(huán)B可具有的“任意取代的烷基”包括，例如，任意地具有1到5個選自羥基，氨基，羧基，硝基，單-或雙-烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，二甲氨基和二乙氨基，等)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基和叔-丁基，等)，C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基和乙基羰氧基，等)和鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等)，等。特別優(yōu)選任意鹵代的烷基，例如C1-6烷基，和由1到4個左右的鹵原子取代的C1-6烷基，等。這樣的烷基和鹵代烷基包括，例如，甲基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，1-(三氟甲基)乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基，異戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，4-三氟甲基丁基，己基，6，6，6-三氟己基和5-三氟甲基戊基等。
更優(yōu)選地，“任意取代的烷基”包括任意鹵代的C1-4烷基，例如，C1-4烷基和由1到3個左右的鹵原子取代的C1-4烷基等，如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，2-三氟甲基乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基等。
環(huán)A和環(huán)B可具有的“任意鹵代的烷氧基”包括，例如，C1-6烷氧基或由1到5個左右的如上所述的鹵原子取代的C1-6烷氧基等。這樣的烷氧基或鹵代烷氧基包括，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基，等。優(yōu)選地，“任意鹵代的烷氧基”包括C1-4烷氧基或由1到3個左右的鹵原子取代的C1-4烷氧基，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基和仲丁氧基等。
環(huán)A和環(huán)B可具有的“任意鹵代的烷硫基”包括，例如，C1-6烷硫基或由1到5個左右的如上所述的鹵原子取代的C1-6烷硫基等。這樣的烷硫基和鹵代烷硫基包括，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基等。優(yōu)選地，“任意鹵代的烷硫基”包括C1-4烷硫基，或由1到3個左右的鹵原子取代的C1-4烷硫基，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基和4，4，4-三氟丁硫基等。
作為取代基的芳基包括C6-10芳基(例如，苯基，等)；酰氨基包括，例如，C1-7酰氨基(甲?；?，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基和苯甲酰氨基等)等。酰氧基包括，例如，C1-3酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基等)等。單一或雙-烷基氨基包括，例如，單一或雙-C1-4烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基和二乙氨基等)等。環(huán)氨基包括，例如，除氮原子外任意地具有1到3個雜原子，如氧原子，硫原子，等的5-元到9-元環(huán)氨基(例如，吡咯烷基，哌啶子基和嗎啉基等)等。烷羰基氨基包括，例如，C1-4烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基等)，烷基磺酰氨基包括，例如，C1-4烷基磺酰氨基(例如，甲磺酰氨基和乙磺酰氨基等)；烷氧羰基包括，例如，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基等)；烷羰基包括，例如，C1-6烷羰基(例如，甲羰基，乙羰基和丙羰基等)，單-或雙-烷基氨基甲?；?，包括，例如單-或雙-C1-4烷基氨基甲?；?例如，甲氨基甲酰基，乙氨基甲酰基，二甲氨基甲?；投野被柞；?，烷基磺?；ǎ?，C1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?，乙磺?；捅酋；?等。
這里提及的術(shù)語“任意鹵代的”表示，如果取代的話，鹵原子的數(shù)量為從1至5，優(yōu)選從1到3左右。
對于任意取代的環(huán)A和環(huán)B，優(yōu)選的取代基包括鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基，任意鹵代的C1-4烷硫基，C1-3酰氧基，羥基，氨基，單-或雙-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧羰基，氧代基等，對于任意取代的環(huán)A和環(huán)B，更優(yōu)選的取代基包括鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基，羥基，氨基，單-或雙-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基，氧代基等。特別優(yōu)選的是鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基等。
環(huán)A和環(huán)B中如有取代基，該取代基可在任意位置取代。如果環(huán)被兩個或更多取代基取代，這些取代基可相同或不同。取代基的數(shù)量可為從1到4個左右，優(yōu)選從1到3個左右。
如果環(huán)A和/或環(huán)B具有氮原子，該環(huán)可形成季鹽。例如，它可與鹵離子(例如，Cl-，Br-，I-，等)或其他陰離子如硫酸根離子，氫氧根離子，等形成鹽。
關(guān)于“環(huán)A”對于環(huán)A，優(yōu)選的碳環(huán)是任意取代的由碳原子組成的環(huán)，例如，包括式(A-1)環(huán) 其中 與下文使用的相同，指單健或雙鍵；而A1表示鹵原子(例如，氟和氯原子等)，任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，異丙基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基等)，或任意鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基等)；或者式(A-2)環(huán) 其中A2和A3可相同或不同，各自表示鹵原子(例如，氟和氯原子等)，任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，異丙基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基等)，或任意鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基等)。
更優(yōu)選的碳環(huán)包括，例如式(A-3)表示的苯環(huán) 其中A4和A5可相同或不同，各自表示鹵原子(例如，氟和氯原子等)，或任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基和異丙基等)。
也優(yōu)選式(A-4)表示的任意取代的苯環(huán)特別地， 其中各符號定義如上。
以上各式所示的碳環(huán)中，特別優(yōu)選被下列取代基取代的碳環(huán)(1)其中A1為鹵原子(例如，氟和氯原子，等)或任意取代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和異丙基等)的碳環(huán)。
(2)其中A2和A3相同或不同，各自表示任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和異丙基，等)，或任意鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基和乙氧基等)的碳環(huán)。
(3)其中A4和A5相同或不同，各自表示C1-4烷基(例如，甲基，乙基和異丙基等)，的碳環(huán)。
(4)其中A1為鹵原子(例如，氟和氯原子等)的碳環(huán)。
(5)其中A2和A3相同或不同，各自表示C1-4烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基等)的碳環(huán)。
對于環(huán)A，優(yōu)選的芳雜環(huán)或非芳雜環(huán)為5-元或5-元芳雜環(huán)或非芳雜環(huán)，包括，例如，吡啶，吡嗪，噻吩，四氫吡啶，吡咯和噻唑環(huán)，等。具體地，例如，優(yōu)選式(A-5)所示的雜環(huán) 對于環(huán)A，優(yōu)選的任意取代的芳或非芳雜環(huán)的例子為任意地具有一或二個選自氧代基，任意取代的烷基(與任意取代的環(huán)A和環(huán)B的取代基定義相同)，C6-10芳基(例如，苯基等)和鹵原子(例如，氟，氯和溴原子等)的取代基的吡啶，吡嗪，噻吩，四氫吡啶，吡咯和噻唑環(huán)等。具體地，例如，優(yōu)選式(A-6)表示的芳香或非芳雜環(huán)。 其中D1表示氫原子，鹵原子(例如，氟，氯和溴原子等)；E1表示C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和異丙基等)；具有部分結(jié)構(gòu)(ii)的化合物與鹵離子(例如，Cl1，Br-，I-等)，硫酸根離子，氫氧根離子等形成的季銨鹽，G表示氫原子成C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和異丙基等)；J表示氫原子，C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和異丙基等)或C6-10芳基(例如，苯基等)。
更優(yōu)選他，環(huán)A為可被1到3個選自鹵原子或C1-4烷基的取代基取代的吡啶環(huán)。
優(yōu)選地，環(huán)A為5-元或6-元含氮雜環(huán)，例如，(i)除碳原子外具有一或兩個氮原子的6元芳香含氮雜環(huán)(例如，吡啶和吡嗪環(huán)等)，(ii)除碳原子外具有一或兩個氮原子的6元非芳香雜環(huán)(例如，四氫吡啶，四氫嘧啶和四氫噠嗪環(huán)等)等。特別優(yōu)選地，環(huán)A為芳香含氮雜環(huán)，特別是，吡啶環(huán)等。
關(guān)于“環(huán)B”對于環(huán)B，優(yōu)選的碳環(huán)為任意取代的由碳原子組成的碳環(huán)，例如，包括式(B-1)表示環(huán)
其中B1表示鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基或任意鹵代的C1-4烷氧基；式(B-2)表示的環(huán) 其中B2和B3可相同或不同，各自表示鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基或任意鹵代的C1-4烷氧基；以及式(B-3)表示的環(huán) 其中B4，B5和B6可相同或不同，各自表示鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基或任意鹵代的C1-4烷氧基。
更優(yōu)選的是式(B-4)表示的碳環(huán) 其中B7，B8和B9可相同或不同，各自表示鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基或任意鹵代的C1-4烷氧基。
甚至更優(yōu)選的為式(B-5)表示的碳環(huán) 其中B10表示，鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基或任意鹵代的C1-4烷氧基。
在上述分子式中，對于任意一個B1到B10，鹵原子包括，例如，氟，氯和溴原子，等；任意鹵代的C1-4烷基包括，例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，1，1，2，2-四氟乙基，五氟乙基，丙基，2，2，3，3-四氟丙基和異丙基，等；任意鹵代C1-4烷氧基包括，例如，甲氧基，三氧甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，2，2，3，3-四氟丙氧基和異丙氧基等。
環(huán)B也優(yōu)選任意取代的苯環(huán)，其中包括，例如，式(B-6)表示的苯環(huán) 更優(yōu)選式(B-7)表示的苯環(huán) 特別優(yōu)選(B-8)表示的苯環(huán) 在上式中，各符號具有與上述相同的定義。
在上述式中的取代基中，特別優(yōu)選下列取代基
(1)B1，B2，B3，B4，B5和B6相同或不同，各自表示鹵原子(例如，氟和氯原子，等)或任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和異丙基等)。
(2)B1，B2，B3，B4，B5和B6相同或不同，各自表示任意鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基和乙氧基等)。
(3)B7，B8和B9表示鹵原子(例如，氟和氯原子等)。
(4)B10表示氟原子。
(5)B10表示C1-4烷基(例如，甲基等)。
更優(yōu)選的任意取代的苯環(huán)為式(B-9)表示的苯環(huán) 對于環(huán)B，可提及的優(yōu)選的芳雜環(huán)或非芳雜環(huán)的例子是5-元或6-元芳雜環(huán)或非芳雜環(huán)如吡啶，噻吩和哌啶環(huán)，等。這些環(huán)可任意地被如上文環(huán)A取代基中所述的優(yōu)選的取代基取代。
當(dāng)環(huán)B為芳雜環(huán)或非芳雜環(huán)時，它特別優(yōu)選地包括，例如，式(B-10)表示雜環(huán) 當(dāng)環(huán)A和B之一或兩者為雜環(huán)時，該環(huán)優(yōu)選未取代的。
環(huán)A和環(huán)B的組合優(yōu)選的環(huán)A和環(huán)B的組合(1)如下(1)環(huán)A和環(huán)B之一為可任意地被C1-4烷基(例如，甲基，乙基和異丙基，等)取代的，除碳原子外具有一或兩個選自氮和硫的雜原子的5-元或6-元雜環(huán)(例如，吡啶，吡嗪，噻吩，四氫吡啶，哌啶和哌嗪環(huán)等)。
環(huán)A和環(huán)B之一為任意地由1到3個選自鹵原子(例如，氟，氯和溴原子等)，任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，2，2，2-三氯乙基，丙基和異丙基等)和任意鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，丙氧基和異丙氧基等)的取代基取代的苯環(huán)。
更優(yōu)選的環(huán)A和環(huán)B所組合(2)如下(2)環(huán)A和環(huán)B之一為除碳原子外具有一或兩個選自氮和硫的雜原子的5-元或6-元雜環(huán)(例如，吡啶，吡嗪和噻吩環(huán)，等)。
環(huán)A和環(huán)B之一為任意地由1到3個選自鹵原子(例如，氟，氯和溴原子等)，任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基2，2，2-三氯乙基，丙基和異丙基，等)和任意鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2，-三氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，丙氧基和異丙氧基等的取代基取代的苯環(huán)。
特別優(yōu)選地，當(dāng)環(huán)B為任意取代的苯環(huán)時，環(huán)A為如上所述的任意取代的芳雜環(huán)(例如，任意取代的，5-元或6-元芳雜環(huán)，特別是吡啶環(huán)等)。
關(guān)于“環(huán)C”在上述式(I)和(Ia)中，環(huán)C表示任意取代的碳環(huán)或任意取代的雜環(huán)。該碳環(huán)或雜環(huán)可具有1到5個左右，優(yōu)選1到3個左右，可相同或不同的取代基。這些取代基可在碳環(huán)或雜環(huán)的任意位置。
碳環(huán)包括如上述“環(huán)A和環(huán)B”中“環(huán)狀烴環(huán)(碳環(huán))”，例如，3-元到10-元環(huán)烴環(huán)，優(yōu)選5-元或6-元環(huán)烴環(huán)，如苯，C3-10環(huán)烯(例如，環(huán)丁烯，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)庚烯，環(huán)辛烯，等)等。C3-10環(huán)烷烴(如環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷等)其中，優(yōu)選6-元碳環(huán)，如苯，環(huán)己烯和環(huán)己烯環(huán)等。特別優(yōu)選苯環(huán)。
上述苯環(huán)和其他碳環(huán)的取代基包括，例如鹵原子(例如，氟，氯，溴和碘原子)任意鹵代的C1-10烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氧乙基，丙基，異丙基，3，3，3-三氟丙基，丁基，異丁基，叔丁基，全氟丁基，戊基，己基，辛基和癸基等)，氨基取代的C1-4烷基(例如，氨甲基和2-氨基乙基等)，單-或雙C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如，甲氨基甲基，二甲氨基甲基，2-氨基乙基和2-二甲氨基乙基，等)羧基取代的C1-4烷基(例如，羧甲基和羧乙基，等)，C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如，甲氧羰基乙基和乙氧羰基乙基等)，羥基取代的C1-4烷基(例如，羥甲基和羥乙基，等)，C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如，甲氧甲基，乙氧乙基和乙氧乙基基，等)C3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基等)，硝基，氰基，羥基，任意鹵代的C1-10烷氧基9例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氯甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，全氟丁氧基，戊氧基，己氧基，辛氧基和癸氧基，等)，任意鹵代的C1-4烷硫基(例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基和丁硫基，等)，氨基，單-成雙-C1-4烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基和二乙氨基，等)，環(huán)氨基(例如，除氮原子外任意地具有1到3個選自氧和硫的雜原子的5-元到9-元環(huán)氨基，具體的例子為，吡咯烷基，哌啶子基和嗎啉代基等)，C1-4烷羰基氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基等)，氨基羰基氧基，單-或雙-C1-4烷基氨基羰氧基(例如，甲氨基羰氧基，乙氨基羰氧基，二甲氨基羰氧基和二乙氨基羰氧基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基和丙基磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基和異丁氧羰基等)，芳基烷氧羰基(例如，芐氧羰基等)羧基，C1-6烷羰基(例如，甲羰基，乙羰基和丁羰基等)，C3-6環(huán)烷基羰基(例如，環(huán)己基羰基等)，氨基甲?；?，單-或雙-C1-4烷基氨基甲?；?例如，甲氨基甲?；野被柞；?，丙氨基甲酰基，丁氨基甲?；野被柞；投“被柞；?，C1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；一酋；捅酋；?等。
碳環(huán)C可任意地被取代，例如，取代基為5-元或6-元芳香單環(huán)雜環(huán)基(例如，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二性基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基，等)等，而該芳香單環(huán)雜環(huán)基可任意地由1到3個左右任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基和異丙基等)等取代。
作為碳環(huán)C(例如，苯環(huán)，等)的優(yōu)選的取代基，可提及，例如，鹵原子(例如，氟，氯和溴原子等)，任意鹵代的C1-6烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，異丙基，3，3，3-三氟丙基，丁基，仲丁基，叔丁基和全氟丁基等)，硝基，羥基，任意鹵代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，3，3，3-三氟丙氧基和丁氧基等)，氨基，單-或雙-C1-4烷基氨基-取代的C1-4烷基(例如，甲氨基甲基，二甲氨基甲基，2-甲氨基乙基和2-二甲氨基乙基等)，單-或雙-C1-4烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，二甲氨基和二乙氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基和乙氧羰基等)羧基，氨基甲?；取?br> 更優(yōu)選鹵原子，(例如，氟，氯和溴原子，等)，任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，異丙基和叔丁基等)，任意鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基和丙氧基等)，雙-C1-4烷基氨基(例如，二甲氨基和二乙氨基等)，C1-3酰氧基(例如，乙氧基，等)，羥基等。優(yōu)選地，取代基的數(shù)量為，例如，1到3左右。
特別優(yōu)選鹵原子(例如，氟，氯和溴原子等)，任意鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，異丙基和叔丁基等)，任意鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基和丙氧基等)。
“任意取代的雜環(huán)”中的“雜環(huán)”包括，例如，除碳原子外具有1到4個同類或不同的兩類的雜原子，如氮，氧和/或硫原子的5-元到10-元雜環(huán)等。具體地，該雜環(huán)包括，例如(1)5-元或6-元芳香單環(huán)雜環(huán)如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻性基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等；
(2)9-元或10-元芳香稠合雜環(huán)，如苯并呋喃基，異苯并呋喃，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并唑基1，2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并異噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜蓐基，1，5-二氮雜萘基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，g-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噻基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等；(3)5-元到10元非芳香雜環(huán)，如環(huán)氧乙基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋咱基，哌啶基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代啉基，吡嗪基等。
在上述雜環(huán)(1)到(3)中，例如，除碳原子外具有1到3個雜原子，如氮，氧和硫原子等的5-元或6元雜環(huán)被廣泛地使用。這樣的雜環(huán)包括，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基等。
可提及的任意取代的雜環(huán)的取代基為如上述“任意取代的碳環(huán)”中提及的取代基。
更優(yōu)選地，環(huán)C包括任意取代的苯環(huán)(特別地是取代的苯環(huán))，例如，由1到3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意取代的C1-4烷氧基，雙-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基和羥基的取代基任意取代的苯環(huán)(特別地，由這樣的取代基取代的苯環(huán))。具體地，優(yōu)選的環(huán)C包括，例如，或(C-1)表示的任意取代的苯環(huán) 其中C1，C2和C3相同或不同，各自表示氫原子，鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基，單-或雙-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基或羥基；以及式(C-2)表示的任意取代的苯環(huán) 其中C4和C5相同或不同，各自表示氫原子，鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基或任意鹵代的C1-4烷氧基。
由C1，C2，C3，C4和C5表示的鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基和單一或雙-C1-4烷基氨基可分別與上述的鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基和單-或雙-C1-4烷基氨基相同。
甚至更優(yōu)選地，環(huán)C包括，例如，上述(C-1)和(C-2)的苯環(huán)，其中C1到C5如下(1)C1，C2和C3相同或不同，各自表示，鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基或任意鹵代的C1-4烷氧基；(2)C1，C2和C3相同或不同，各自表示鹵原子或任意鹵代的C1-4烷基；(3)C1，C2和C3相同或不同，各自表示鹵原子；(4)C1，C2和C3相同或不同，各自表示任意鹵代的C1-4烷基；(5)C1，C2和C3相同或不同，各自表示任意鹵代的C1-4烷氧基；(6)C4和C5相同或不同，各自表示鹵原子；(7)C4和C5相同或不同，各自表示任意鹵代的C1-4烷基；或(8)C4和C5相同或不同，各自表示任意鹵代的C1-4烷氧基上述具體的(1)到(8)中可提取的“任意鹵代的C1-4烷基”，“任意鹵代的C1-4烷氧基”和“鹵原子”的例子與上文所述的這些基團例子相同。
進一步更優(yōu)選地，環(huán)C包括，例如，上述式(C-2)中的苯環(huán)，其中C4和C5如下(a)C4和C5之一為氫原子，另一個為甲氧基；(b)C4和C5都為氯原子；(c)C4和C5之一為甲氧基，另一個為異丙基；(d)C4和C5之一為甲氧基，另一個為1-甲氧基-1-甲基乙基；或(e)C4和C5都為三氟甲基。
關(guān)于“環(huán)Z”在上述式中，環(huán)Z表示任意取代的含氮雜環(huán)，可提到的環(huán)C的各種取代基，包括，例如，烷基(例如，具有1到6個碳原子的直鏈或直鏈烷基，優(yōu)選具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基等)，鏈烯基(例如，具有2到6個碳原子的鏈烯基，優(yōu)選具有2到4個碳原子的鏈烯，如乙烯基，丙烯基，異丙烷基，丁烯基，異丁烯基，仲丁烯基等)，炔基(例如，具有2到6個碳原子的炔基，優(yōu)選具有2到4個碳原子的炔基，如乙炔基，丙炔基，異丙炔基，丁炔基，異丁炔基和仲丁炔基等)，環(huán)烷基(例如，C3-8環(huán)烷基，優(yōu)選C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基等)，環(huán)烷基-烷基(例如，C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基，如環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基和環(huán)己基甲基等)，芳基(例如，具有6到14個碳原子的芳基，優(yōu)選具有6到10個碳原子的芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基和菲基等，特別是苯基)，硝基，氰基，羥基，C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基等)，C1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基和丙硫基等)，氨基，單-或雙-C1-4烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基和二乙氨基等)，環(huán)氨基(例如，除氮原子外，任意地具有1到3個雜原子，如氧和硫的5-元到9-元環(huán)氨基，具體地，例如，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基和硫代碼啉代基等)，C1-4烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如，甲磺酰氨基和乙磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基-羰基(例如甲羰基，乙羰基和丙羰基等)，氨基甲酰基，單-雙C1-4烷基氨基甲酰基(例如，甲氨基甲酰基和乙氨基甲酰基等)，C1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?，乙磺?；捅酋；?，氧代基，硫代基等。根據(jù)環(huán)Z的大小，取代基的數(shù)量為，例如，1到5個左右，優(yōu)選1，2左右。
環(huán)Z可為除Y和氮原子N外，任意地具有至少一個選自氮，氧和硫的雜原子的雜環(huán)，優(yōu)選任意氧代的環(huán)。
環(huán)Z包括式(Z-1)環(huán) 其中D和E表示由它們經(jīng)與E相鄰的氮原子組成上述環(huán)Z的基困。
優(yōu)選地，組成環(huán)Z的D和E各自表示任意地具有氧代基的亞烷基，氧亞烷基，或亞氨基亞烷基。由D和E表示的任意地具有氧代基的亞烷基優(yōu)選地具有使環(huán)Z為5-元到12-元環(huán)，優(yōu)選5-元到9-元環(huán)的碳原子數(shù)。組成D和E中的亞烷基碳原子數(shù)可相同或不同。
優(yōu)選地，D包括，例如，任意地具有氧代基的C1-7亞烷基，特別是任意地具有氧代基的C1-5亞烷基，C1-7氧化烯基，特別是C1-5氧化烯基，C1-7亞氨基亞烷基，特別是C1-5亞氨基亞烷基。更優(yōu)選地，D包括式-(CH2)m-亞烷基(其中m為1到7)，式-O-(CH2)p氧化烯基(其中P為1到7)，式-NH-(CH2)q亞氨基亞烷基(其中q為1到7)。這些式子中，m優(yōu)選1到5，更優(yōu)選2至5。
優(yōu)選地，E包括，例如，任意地具有氧代基的C1-3亞烷基，更優(yōu)選任意具有氧代基的具有一或兩個碳原子的亞烷基，甚至更優(yōu)選具有氧代基的亞甲基。
被取代在環(huán)Z上的氧代基的數(shù)量沒有特別的限制，但可根據(jù)環(huán)Z的大小，選自1到3左右。當(dāng)環(huán)Z為5-元到10-元環(huán)時，取代的氧代基的數(shù)量為1，2左右。氧代基至少被取代在D和/或E的一個上。優(yōu)選地，氧代基被取代在環(huán)Z的E位。
優(yōu)選地，在環(huán)Z中，D為亞烷基或具有1到5個碳原子的氧化烯基，更優(yōu)選2到5個碳原子。特別是當(dāng)E為具有1或2個碳原子的氧代基的亞烷基，特別是＞C＝0時，D為具有2-5個碳原子的亞烷基，特別優(yōu)選地，環(huán)Z包括，例如，式(Z-2)表示的5-元到9-元環(huán) 其中m和p各自表示1到5的整數(shù)。
關(guān)于“n”在上述式中，n表示1到6的整數(shù)，優(yōu)選從1到3，特別優(yōu)選1或2。更優(yōu)選地，n為1。
關(guān)于化合物(I)和(Ia)；在上述通式(I)和(Ia)的化合物中，“環(huán)M”“-X……Y＜”，“Ra”，“Rb”，“環(huán)A”，“環(huán)B”，“環(huán)C”，“環(huán)Z”和“n”的組合沒有特別的限制。它們被適當(dāng)?shù)亟M合而構(gòu)成化合物(I)和(Ia)。優(yōu)選的化合物(I)和(Ia)由上述優(yōu)選的具體的“環(huán)M”“-X……Y＜”，“Ra”，“Rb”，“環(huán)A”，“環(huán)B”，“環(huán)C”，“環(huán)Z”和“n”的組合而構(gòu)成。
上述通式(I)，特別是上述通式(Ia)的化合物中，優(yōu)選有(1)的下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)或(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A和環(huán)B之一為除碳原子外具有一或兩個選自氮和氧的雜原子的5-元成6-元雜環(huán)，而另一個為苯環(huán)，而且環(huán)A和B可任意地具有一或兩個選自鹵原子和任意鹵代的C1-4烷基的取代基；環(huán)C為任意地具有1到3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-6烷基(優(yōu)選地，C1-4烷基)和任意鹵代的C1-6烷氧基(優(yōu)選地，C1-4烷氧基)的取代基的苯環(huán)；構(gòu)成環(huán)Z的D為-(CH2)m(其中m為1到7的整數(shù))或-O-(CH2)p-(其中p為1到7的整數(shù))；構(gòu)成環(huán)Z的E為＞C＝0；-X……Y＜為-CO-N＜；n為1。
上述“5-元或6-元雜環(huán)”包括，例如，吡啶，吡嗪，吡咯，噻吩，噻唑，四氫吡嗪，哌啶等。具體地，環(huán)A包括上述式(A-5)所表示的雜環(huán)等，而環(huán)B包括上述式(B-7)和(B-8)，特別是上述式(B-10)表示的苯環(huán)等。
上述“鹵原子”包括，例如，氟，氯和溴原子等；“任意鹵代的C1-4烷基”包括，例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，2-三氟甲基乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基等；除上述烷基和鹵代烷基外，“任意鹵代的C1-6烷基”包括戊基和己基等。
“任意鹵代的C1-4烷氧基”包括，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等；除上述烷氧基和鹵代烷氧基外，“任意鹵代的C1-6烷氧基”包括戊氧基和己氧基等。
上述通式(I)化合物中，特別是上述通式(Ia)化合物中，也優(yōu)選(2)的下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)或(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為除碳原子外，具有一個氮原子或一個硫原子的5-元或6-元雜環(huán)，例如，式(A-7)雜環(huán)
環(huán)B為任意地具有1到3個選自鹵原子和任意鹵代的C1-4烷基的取代基的苯環(huán)；環(huán)C為任意地具有1到3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基和任意鹵代的C1-4烷氧基的取代基的苯環(huán)；構(gòu)成環(huán)Z的D為-(CH2)m-(其中m為1到7的整數(shù))或-O-(CH2)p-(其中p為1到7的整數(shù))；構(gòu)成環(huán)Z的E為＞C＝0；-X……Y＜為-CO-N＜；n為1。
可提到的“鹵原子”，“任意鹵代的C1-4烷基”和“任意鹵代的C1-4烷氧基”的例子為上述化合物(1)中所指的那些基團。
更優(yōu)選式(I)或(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra和Rb相同或不同，各自為氫原子，任意鹵代的C1-4烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C1-7酰氨基-C1-6烷基，單-或雙-C1-6烷氨基-C1-4烷基，C3-10環(huán)烷基氨基-C1-6烷基，具有可任意地被C1-6烷基，取代的5-元或6-元環(huán)氨基的C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基或C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；或者Ra和Rb互相連接形成任意地被1到3個選自鹵原子和C1-4烷基的取代基取代的吡啶環(huán)；
環(huán)B為任意地具有1到3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基和任意鹵代的C1-4烷氧基的取代基的苯環(huán)；環(huán)C為任意地具有1到3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基，任意地由C1-4烷基取代的氨基，C1-3酰氧基和羥基的取代基的苯環(huán)；環(huán)Z為任意地具有氧代基或任意地被取代的C1-4烷基或羥基的5-元到10-元含氮雜環(huán)；-X Y-為-N＝C＜或-CO-N＜而n為1。
優(yōu)選的式(I)和(Ia)化合物包括，例如，下列通式化合物或其鹽 其中D和E表示任意地具有氧代基的亞烷基，其他符號定義如下。
優(yōu)選地，D和E各自表示任意地被一個氧代基取代的C1-3亞烷基。
更優(yōu)選的式(I)和(Ia)化合物包括，例如，下列通式示的化合物或其鹽 其中m表示1到7的整數(shù)，其他符號定義如上。
m優(yōu)選2到5的整數(shù)。
當(dāng)上述式(I)和(Ia)化合物形成鹽并用作藥劑時，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。
這樣的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括與無機酸，如鹽酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氫溴酸，硝酸等形成的鹽，或與有機酸，如乙酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酚，琥珀酸，檸檬酸，乳酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，棕櫚酸，水楊酸，硬脂酸等形成的鹽。
本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽包括立體異構(gòu)體，如順-和反-異構(gòu)體等，外消旋體以及光學(xué)活性形式如R-構(gòu)型，S-構(gòu)型等。根據(jù)環(huán)Z的大小，化合物(I)和(Ia)或其鹽也包括構(gòu)象異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體都在本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽的范圍內(nèi)。
制備化合物或其鹽的方法本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽可通過，例如，環(huán)化下列通式(II)化合物或其鹽而制備
其中L表示離去基團，其他符號定義如下。
化合物(II)中的離去基團L包括，例如，鹵原子(例如，氯，溴和碘原子，等)，取代的磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，苯磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基等)等。
化合物(II)既可以游離化合物，也可以其鹽的形式(例如該化合物的堿金屬鹽，如鋰，鈉，鉀等的鹽)提供于反應(yīng)。一般地，該反應(yīng)在對反應(yīng)惰性的溶劑中進行。作為溶劑，例如，優(yōu)選地使用鹵代烴如二氯甲烷，氯仿等，腈如乙腈等，醚如二甲氧基乙烷，四氫呋喃等，非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰胺等。
在反應(yīng)系統(tǒng)中加入堿有利于促進反應(yīng)。作為堿，例如，有利地使用無機堿(堿金屬氫氧化合物如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；氨化鈉；醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉等)，和有機堿(胺如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙基胺等；環(huán)胺如吡啶等)。
在上述環(huán)化中，可在反應(yīng)前，用堿將式(II)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽(例如，任何上述的堿金屬鹽，堿土金屬鹽等)，以代替使用堿。如果使用，堿的量，根據(jù)化合物(II)及所用溶劑的種類和其他反應(yīng)條件而變化，一般為每摩爾化合物(II)使用1到10摩爾左右，優(yōu)選1到5摩爾左右。
反應(yīng)溫度落在，例如，約-50℃和約200℃之間，優(yōu)選約-20℃和150℃之間的范圍內(nèi)。反應(yīng)時間隨使用的化合物(II)或其鹽的種類以及反應(yīng)溫度等而變化，為，例如，1到72小時左右，優(yōu)選1到24小時左右。
其中環(huán)A為四氫吡啶環(huán)的本發(fā)明化合物(I)和(Ia)可通過還原其中環(huán)A為吡啶環(huán)的化合物(I)和(Ia)而制備?？捎酶鞣N方法還原。例如，優(yōu)選在金屬催化劑的存在下催化還原化合物的方法。在催化還原中使用的催化劑包括，例如，鉑催化劑如鉑黑，氧化鉑，鉑碳等，鈀催化劑如鈀黑，氧化鈀，硫酸鋇鈀，鈀碳等；鎳催化劑如還原鎳，氧化鎳，阮內(nèi)鎳，Urushibara鎳等。催化劑的量隨催化劑的種類而變化，一般為相應(yīng)的被還原的化合物(I)或(Ia)的0.1到10％(W/W)左右。
該還原反應(yīng)通常在溶劑中進行。溶劑包括，例如，醇和甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，等，醚如四氫呋喃，二噁烷等，酯如乙酸乙酯等。反應(yīng)溫度落在，例如，0℃和200℃左右之間，優(yōu)選地在20℃和110℃左右之間。反應(yīng)時間通常為從0.5到48小時左右，優(yōu)選地在1到16小時左右。一般地，反應(yīng)在很多情況下在常壓下進行，如果需要，可在加壓(例如，在3到10個左右的大氣壓)下進行。
還原反應(yīng)也可用于將其他芳香雜環(huán)轉(zhuǎn)化成非芳香環(huán)。
也可通過將環(huán)A為吡啶環(huán)的式(I)或(Ia)化合物與式Q-L′(其中Q表示任意取代的烷基，而L′表示離去基團)的烷基化劑反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的季銨鹽，隨后還原所得到的季鹽而制備環(huán)A為四氫吡啶環(huán)的式(I)和(Ia)化合物?？商岬降碾x去基團L′的例子為上述的離去基團L的那些。
用于將化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的季鹽的烷基化劑Q-L′包括烷烴鹵化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物等)，硫酸酯和磺酸酯(例如，甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯，苯磺酸酯等)等。特別優(yōu)選烷烴鹵化物。使用的烷基化劑的量為，例如，每摩爾底物使用1到100當(dāng)量左右，優(yōu)選1到30當(dāng)量左右。
烷基化通常在溶劑中進行。溶劑包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等，醚如四氫呋喃，二噁烷等，酯如乙酸乙酯等，鹵代烴如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。也可使用烷基化劑本身作為溶劑。反應(yīng)溫度落在，例如，10℃和200℃左右之間，優(yōu)選20℃和110℃左右。反應(yīng)時間通常為0.5到24小時左右，優(yōu)選從1到16小時左右。
將上述反應(yīng)形成的季鹽還原成四氫吡啶環(huán)的反應(yīng)在還原劑，如金屬氫化物等，在惰性溶劑中進行。被用作還原劑的金屬氫化物包括，例如，硼氫化鈉，硼氫化鋰，硼氫化鋅，氰基硼氫化鈉，氰基硼氫化鋰，氫化鋁鋰，等。其中，優(yōu)選硼氫化鈉等。所使用的還原劑的量，相對于季鹽來說為，例如1到10當(dāng)量左右，優(yōu)選1到2當(dāng)量左右。反應(yīng)溶劑包括，例如，低級醇如甲醇，乙醇等，醚如二噁烷，四氫呋喃，等，烴類如苯，甲苯，等。這些溶劑可單獨或共同使用。一般地，反應(yīng)溫度落在約-100℃和約40℃之間，優(yōu)選約-80℃和約25℃之間。反應(yīng)時間通常為5分鐘到10小時左右，優(yōu)選從10分鐘到5小時左右。
可能的話，按照被還原的季鹽的類型，將上季鹽還原，可得到具有二氫吡啶環(huán)的本發(fā)明化合物。如此得到的二氫吡啶環(huán)可進一步，例如，按照上述催化還原法等，被還原成四氫吡啶環(huán)。當(dāng)環(huán)A為四氫吡啶環(huán)而其氮原子上連有氫原子時，它可用上述式Q-L′(其中符號定義如上)的烷基化劑烷基化，將基團Q引入環(huán)氮原子上。因而，在該方法中得到其中四氫吡啶環(huán)A氮原子被基團Q取代的本發(fā)明化合物。
通過將相應(yīng)的其中環(huán)A為吡啶環(huán)季鹽的化合物氧化也可能得到其中環(huán)A為吡啶環(huán)的本發(fā)明化合物。氧化反應(yīng)可，例如，按已知方法(見E.A.Prill等；OrganicSyntheses，Combined Vol.2.p419(1957))等進行。
通過按與上述相同的方法還原，可將其中環(huán)B為芳香雜環(huán)的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的其中環(huán)B為非芳雜環(huán)的化合物。
在本發(fā)明化合物(I)中，可通過用合適的硫化物與相應(yīng)的其中-X……Y＜為-CO-N＜的化合物反應(yīng)而制備其中-X……Y＜為-CS-N＜的化合物。硫化物包括，例如，五硫化二磷，Lowesson試劑等。該反應(yīng)通常在無水溶劑，例如在鹵代烴如二氯甲烷，氯仿等，醚如二噁烷，四氫呋喃等，或烴如苯，甲苯等中進行。相應(yīng)對被硫化的化合物，所用的硫化劑的量不少于等摩爾量，優(yōu)選2到5摩爾左右。反應(yīng)溫度落在，例如，20℃和120℃左右之間。反應(yīng)時間隨被硫化的化合物的種類，所用的硫化劑的類型，反應(yīng)溫度等變化，為，例如，1到8小時左右。
當(dāng)按上述方法制備的化合物(I)和(Ia)或其鹽在環(huán)A，環(huán)B和環(huán)C中的苯環(huán)上具有低級(C1-6)烷氧基時，如果需要，可將其任意地按已知方法與，例如，三溴化硼等反應(yīng)，從而將低級烷氧基轉(zhuǎn)化成羥基。通常，該反應(yīng)可在溶劑(例如，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等，烴如苯，甲苯等)中，在約-20℃到約80℃，優(yōu)選地在約0℃到約30℃的溫度下進行。相對于一個烷氧基，所使用的三溴化硼的量為約1到約10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1到約5摩爾當(dāng)量。通常，反應(yīng)時間為15分鐘到24小時左右，優(yōu)選從30分鐘到12小時左右。
當(dāng)按上述方法制備的化合物(I)和(Ia)或其鹽在環(huán)A，環(huán)B和環(huán)C中的苯環(huán)上具有羥基時，如果需要，可將其烷基化或?；?，從而將羥基轉(zhuǎn)化成烷氧基或酰氧基。
烷基化可在堿的存在下，在溶劑中，使該化合物與烷基化劑反應(yīng)而進行。溶劑包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇等，醚如二甲氧基乙烷，二噁烷，四氫呋喃等，酮如丙酮等，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等。堿包括，例如，有機堿如三甲胺，三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺等，和無機堿如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉等。烷基化劑包括，例如，任意取代的烷烴鹵化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物等)，硫酸酯和磺酸酯(例如，甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯，苯磺酸酯等)等。相對于每摩爾的起始酚衍生物，所用的烷基化劑的量為約1到約5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1到約3摩爾當(dāng)量。通常反應(yīng)溫度落在約-10℃和約100℃之間，優(yōu)選約0℃和約80℃之間。反應(yīng)時間通常為15分鐘到24小時左右，優(yōu)選30分鐘到12小時左右。
酰基化通過酚衍生物與所需的羧酸或反應(yīng)衍生物反應(yīng)而進行。盡管取決于所用的酰化劑的種類和被?；脑戏友苌?，但該反應(yīng)通常在溶劑中進行。如果需要，可在反應(yīng)系統(tǒng)中加入堿以促進反應(yīng)。溶劑包括，例如，烴如苯，甲苯等，醚如乙醚，二噁烷，四氫呋喃等，酯與乙酸乙酯等，鹵代烴如氯仿，二氯甲烷等，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等，芳香胺如吡啶等。堿包括，例如，碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等，碳酸鹽如碳酸鈉，碳酚鉀等，乙酸鹽如乙酸鈉等，叔胺如三乙胺等，芳香胺如吡啶，。用作酰化劑的羧酸反應(yīng)衍生物包括，例如，酸酐，混合酸酐，酰鹵(例如酰氯，酰溴)等。相對于每摩爾原料酚衍生物，所用的?；瘎┑牧繛?到5摩當(dāng)量，優(yōu)選1到3摩爾當(dāng)量。通常反應(yīng)溫度落在0℃和150℃左右之間，優(yōu)選約10℃和100℃左右之間。通常反應(yīng)時間為15分鐘到12小時左右，優(yōu)選30分鐘到6小時左右。
D為羰基，氧化烯基[-O-(CH2)q-]或亞氨基亞烷基[NH-(CH2)q-]的式(I)和(Ia)化合物可通過作為無D的環(huán)M的取代基的離去基團La(例如，上述離去基團L如鹵原子等，在氮原子上任意地具有一個取代基的酰胺基，等)與連接與E相鄰的氮原子上的取代基的活性部分(例如，羥基，氨基，單-C1-6烷基氨基等的活性氫原子)按照上述方法反應(yīng)而得到。連接在與E相鄰的氮原子上的取代基為，例如，任意地具有選自C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，等取代基的直鏈或支鏈C1-6亞烷基。
當(dāng)按上述方法得到游離的化合物(I)和(Ia)時，可按常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成它們的鹽，例如，與無機酸(例如，鹽酸，硫酸，氫溴酸等)，有機酸(例如，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，草酸，富馬酚，馬來酚，酒草酸等)，無機堿(例如，堿金屬如鈉，鉀等，堿土金屬如鈣鎂等，鋁，銨等)，有機堿(例如，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，N，N′-二芐基亞乙基二胺等)等形成的鹽。當(dāng)以其鹽的形式得到化合物(I)時，可按常規(guī)方法將該鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或其他形式的鹽。
按上述方法制備的最終化合物(I)和(Ia)或其鹽可按常規(guī)方法(例如，冷凝，溶劑萃取，柱層析，重結(jié)晶，等)分離和離析。當(dāng)化合物(I)和(Ia)具有光學(xué)活性形式時，可按常規(guī)旋光拆分方法將其拆分成d-構(gòu)成型和l-構(gòu)型。
在用于制備本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽的原料化合物(II中，其中-X Y＜為-CO-N＜，D為1，2-亞乙基，E為＞C＝0的化合物(IIa)可，例如，按下列反應(yīng)流程(1)制備 在上式中，各符號定義同上。
上述反應(yīng)流程(1)中的步驟(1)和步驟(2)可按已知的制備相應(yīng)的其中環(huán)A和環(huán)B都為任意地被取代的苯環(huán)的異喹諾酮骨架的方法進行(例如，EP-A-481383所述的方法等)。步驟(1)是通過使化合物(III)中的羧基與亞氨基二乙腈中氨基反應(yīng)制備酰胺化合物(IV)的步驟。通常，該反應(yīng)可在溶劑中使用化合物(III)或其羧基活性衍生物和亞氨基二乙腈進行?；钚匝苌锇?，例如，酰鹵，混合酸酐，活性酯等。溶劑包括，例如，鹵代烴如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，醚如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷等，酯如乙酸乙酯等，烴如苯，甲苯等，吡啶，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等。相對于上述化合物(III)的活性衍生物，亞氨基二乙腈的量為1到5摩爾當(dāng)量左右，優(yōu)選1到3摩爾當(dāng)量左右。
堿存在下可促進反應(yīng)的進行。堿包括，例如，有機堿(例如，烷基胺如三乙胺等，環(huán)胺如N-甲基嗎啉，吡啶等，芳香胺如N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)和無機堿(例如，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)。相對于每摩爾化合物(III)或其活性衍生物，所使用的堿的量為，例如1到5摩爾當(dāng)量左右，優(yōu)選1到3摩爾左右。在步驟(1)反應(yīng)中，可使用與水不混溶的溶劑。這時，可在反應(yīng)系統(tǒng)中加入水，因而該反應(yīng)可在所得的兩相系統(tǒng)中進行。
反應(yīng)時間一般約為1-48小時，優(yōu)選約1-24小時。反應(yīng)溫度一般介于-10℃至120℃，優(yōu)選約0℃至100℃。
步驟(2)中的關(guān)環(huán)化合物(V)通過前面步驟(1)中形成的化合物(IV)的分子內(nèi)加成-脫水得到。一般地，在該反應(yīng)中使用堿。這些堿包括，例如，有機堿(例如1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0 ]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，N-芐基三甲基氫氧化銨(TritonB)等)，和無機堿(例如醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，正-丁基鋰，二異丙基氨化鋰等)。所用堿的量為，例如，相對于化合物(IV)的量約0.5-20當(dāng)量，優(yōu)選約1-5當(dāng)量。
合環(huán)反應(yīng)一般在溶劑中進行。溶劑包括，例如在步驟(1)中所用的那些溶劑。反應(yīng)溫度依據(jù)所用堿的類型而變化，例如，一般介于-80℃至200℃左右，優(yōu)選約-50℃至150℃。反應(yīng)時間依據(jù)起始原料，堿，反應(yīng)溫度和所用溶劑類型而變化，例如一般約為10分鐘至24小時。
在前面反應(yīng)中，形成的分子內(nèi)加成物作為中間體。為了促進中間體的脫水得到式(V)化合物，通常優(yōu)選預(yù)先加入脫水劑(例如對甲苯磺酸，甲磺酸，乙酐等)到反應(yīng)系統(tǒng)中。分離中間體也是優(yōu)選的然后在脫水劑的存在下脫水得到式(V)化合物。
步驟(3)中的化合物(VI)通過水解步驟(2)中形成的化合物(V)中的N-氰基甲基的氰基為羧基。水解可用常規(guī)方法進行，例如，在溶劑(例如醇如甲醇，乙醇，丙醇等，有機酸如乙酸，丙酸等，醚等)中，在酸(優(yōu)選無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸等)的存在下，在溫度介于約15℃-130℃之間處理式(V)化合物。
步驟(4)中的化合物(VII)通過將在步驟(3)中形成的化合物(V)的羧基還原為羧甲基產(chǎn)生。還原反應(yīng)可用常規(guī)方法進行，例如，將化合物(V)中的羧基轉(zhuǎn)化為其活性衍生物(例如任何酰鹵，混合酸酐，活性酯，酯等)，接著用還原劑(例如硼氫化鈉，氫化鋁鋰，等)在溶劑(例如醚如四氫呋喃，二甲氧基乙烷等)中，在溫度介于約0℃-100℃時處理所得活性衍生物。
步驟(5)中的內(nèi)酯化合物(VIII)通過在酸性條件下處理在前面步驟(4)中形成的化合物(VII)產(chǎn)生。該步驟在如上面(3)中相同條件下進行。
步驟(6)中的酰胺化合物(IX)通過將在前面步驟中形成的化合物(VIII)與胺反應(yīng)產(chǎn)生。該反應(yīng)可在沒有或有溶劑的存在下進行。溶劑包括，例如在上面步驟(1)中使用的那些溶劑。所用胺的量，例如相對于化合物(VIII)約為1-50摩爾，優(yōu)選約1-10摩爾。反應(yīng)可在例如，溫度介于15℃至200℃，優(yōu)選約50℃至180℃進行。結(jié)果，在步驟(6)中形成了其中X為羥基化合物(IX)。
步驟(7)中的化合物(IIa)通過將在前步驟(6)中形成的化合物(IX)的羥基X轉(zhuǎn)化為可除去基團L。
離去基團L包括，例如鹵原子(例如氯，溴和碘原子等)，C1-4烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基等)，C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基和對-甲苯磺酰氧基等)等等。為了轉(zhuǎn)化，一般使用相應(yīng)上述可除去基團的化合物(例如亞硫酰氯，亞硫酰溴，甲磺酰氯，苯磺酰氯等)。轉(zhuǎn)化反應(yīng)可在溶劑(例如烴如苯，甲苯等，鹵代烴如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等，醚如四氫呋喃等，酯如乙酸乙酯等)中進行。反應(yīng)溫度，例如約為0℃至100℃。
某些起始化合物(II)可根據(jù)生產(chǎn)其中環(huán)A和環(huán)B均為碳環(huán)時的相應(yīng)化合物的已知方法(例如在EP-585913中所述方法等)或其它相關(guān)方法制備。
另外，式(IIa)化合物還可根據(jù)上述已知方法(例如在EP-481383A1中所述方法等)經(jīng)過下列化合物(XII)其中-X Y-為-CO-O-來生產(chǎn)。例如下列通式化合物(IIb)可根據(jù)以下反應(yīng)方法(2)生產(chǎn)。
在這些結(jié)構(gòu)式中，符號具有上述含義。
在反應(yīng)方法(2)中，步驟(1)至(4)可根據(jù)生產(chǎn)其中環(huán)A和環(huán)B均為任意取代的苯環(huán)的相應(yīng)化合物的已知方法進行(例如在EP-481383A1中所述方法等)。步驟(5)和(6)是將化合物(XII)和化合物(XIII)中的羧基酰胺化，它們可用與上述反應(yīng)方法(1)中的步驟(1)的相同方法進行。步驟(7)是將在步驟(5)中形成的化合物(XIV)中的吡喃環(huán)轉(zhuǎn)化為吡啶環(huán)，它可用與在步驟(4)(參見N.A.Santagati，E.Bousquet，G.Romeo，A.Garuso and A.Prato；Bolletino ChimicaFarmaceutico，Vol.125，p.437，1986)的相同方法進行。
在起始化合物(II)中，下列式(IIc)化合物 其中-N＝C＜對應(yīng)于-X Y＜，其它符號具有上述含義，可用生產(chǎn)其中環(huán)A和環(huán)B均為苯環(huán)的相應(yīng)喹啉結(jié)構(gòu)化合物的己知方法 (例如在Ep-354994A2，EP-304063A2中所述方法等)和生產(chǎn)上述化合物(IIa)和(IIb)的方法來制備。
根據(jù)上述還原反應(yīng)，其中環(huán)A和/或環(huán)B是含氮非芳香雜環(huán)的化合物(II)可以通過還原相應(yīng)的芳環(huán)化合物制備。
化合物(II)可以形成鹽，比如與無機酸(如鹽酸，磷酸，氫溴酸，硫酸等)形成的鹽，與有機酸(如乙酸，甲酸，丙酸，富馬酸，馬來酸，玻珀酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等)形成鹽，等等。如果化合物(II)含有酸基如羧基等，它可以與無機堿(例如，堿金屬如鈉，鉀等，堿土金屬如鈣，鎂等，氨等)或與有機堿(例如，三-C1-3烷基胺如三甲胺，三乙胺等)形成鹽。
由上述通式(I)，(Ia)代表的化合物也可以通過，例如，下列反應(yīng)過程(3)制備。
其中所有符號的含義如上述定義，而L′代表鹵原子(如，氯、溴、碘原子等)取代的磺酰氧基(如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，苯磺酰氧基及對一甲苯磺酰氧基等)等等。
上面解釋的反應(yīng)過程(3)是用烷基化劑在堿存在下的烷基化反應(yīng)。
該烷基化反應(yīng)是以每1摩爾化合物(XV)使用約1-3摩爾堿和烷基化劑的比例，通常在溶劑例如，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿等，腈如乙腈等，醚如二甲氧基乙烷四氫呋喃等，非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺二甲亞砜，六甲基磷酰胺中進行。
在反應(yīng)系統(tǒng)中加入堿有利于促進反應(yīng)。作為堿，例如使用任何無機堿均有利(堿金屬氫氧化物等；堿土金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉碳酸氫鉀，等等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；氨化鈉；醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉等)及有機堿(胺如三甲胺，三乙胺二異丙基乙胺等；環(huán)胺如吡啶等)。
所用烷基化劑是由，例如，取代的鹵化物(如氯化物，溴化物和碘化物)和取代的磺酰氧基(如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基苯磺酰氧基，及對甲苯磺酰氧基等)，等等構(gòu)成。
然而，反應(yīng)條件隨結(jié)合的堿和烷基化劑的不同而變化，但反應(yīng)通常優(yōu)選在0℃到室溫下進行約1-10小時。
在制備最終化合物和起始化合物的反應(yīng)中，如果所用原料有例如取代基，氨基，羧基和/或羥基，這些基團可以任意地被原始保護基如通常用在肽化學(xué)等中的保護基保護。在這種情況下，如果需要，這些保護基在該反應(yīng)之后可以任意被除去以得到想要的化合物。
對氨基的保護基包括，例如，C1-6烷基羰基(如甲酰基，甲基羰基和乙基羰基等)，苯基羰基，C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，芳氧基羰基(如苯氧基羰基等)，C7-10芳烷基羰基(例如，苯基-C1-4烷基羰基如芐基羰基等)，三苯甲基，鄰苯二甲酰基等等。這些保護基可以任意被取代。這些保護基所說的取代基包括，例如，鹵原子(如氟，氯，溴和碘原子)，C1-6烷基羰基(如甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基等)，硝基等。取代基個數(shù)約1-3。
對羧基的保護基包括，例如，C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基等)，苯基，三苯甲基，甲硅烷基等等。這些保護基可以任意被取代。這些保護基所說的取代基包括，例如，鹵原子(如氟，氯，溴和碘原子)，C1-6烷基羰基(如甲?；?，甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基等)，硝基等。取代基個數(shù)約1-3。
對羥基的保護基包括，例如C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基等)，苯基，C7-10芳烷基(如芐基等)，C1-6烷基羰基(如甲酰基，甲基羰基和乙基羰基等)，芳氧基羰基(如苯氧基羰基等)，C7-10芳烷基羰基(如芐氧基羰基等)，吡喃基，呋喃基，甲硅烷基等等。這些保護基可以任意被取代。這些保護基所說的取代基包括，例如，鹵原子(如氟，氯，溴和碘原子)，C1-6烷基羰基，苯基，C7-10芳烷基，硝基等。取代基個數(shù)約1-4。
為除去這些保護基，可用或參考已知方法。例如，可用酸，堿，還原劑，紫外線，肼，苯基肼，N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，四丁基氟化銨，乙酸鈀等等處理被保護的化合物的方法。
根據(jù)上述方法制備的化合物(I)和(Ia)可用常規(guī)分離方法，例如重結(jié)晶，蒸餾，色譜法等分離和純化。如果這樣制備的化合物(I)是游離形式，它們可根據(jù)或參考已知方法(例如，中和反應(yīng)等)轉(zhuǎn)化成它們的鹽。相反，如果這樣制備的化合物(1)是鹽，它們可根據(jù)或參考已知方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離形式。
本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或它們的鹽具有體外速激肽受體(特別是SP和/或NKA受體)拮抗活性，并具有抑制辣椒堿(capsaicin)(體內(nèi))誘導(dǎo)氣管血漿外滲。辣椒堿(燒煳的紅辣椒味的主要成份)是已知的釋放內(nèi)生神經(jīng)肽如SP，NKA和通過刺激C-纖維初級感覺神經(jīng)(該神經(jīng)含有這些神經(jīng)肽)產(chǎn)生的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的物質(zhì)。因此，本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽對血漿外滲的抑制行為被認為是建立在對速激肽受體的拮抗活性基礎(chǔ)上的。
此外，本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽因具有低毒性而被認為是安全的。
因此，具有這種極好的速激肽受體拮抗效果的本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽可用于預(yù)防和治療哺乳動物(如小鼠，大鼠，大田鼠，兔子，貓，狗，牛，羊，猴，人等)的多種疾病如炎癥或過敏性疾病(如特應(yīng)性，皮炎，皰疹，proriasis，哮喘，支氣管炎，咳痰，鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥，多發(fā)性硬化，結(jié)膜炎，膀胱炎等)，疼痛，偏頭痛，神經(jīng)痛，瘙癢以及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[例如，精神分裂癥，帕金森病，身心疾病，癡呆(如阿爾茨海默病等)，等等]，消化疾病(例如過敏性腸綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，由螺旋脲酶陽性甘蘭氏陰性細菌如幽門螺旋菌(Helicobacter pylori)等引起的疾病)，哎吐，排尿疾病(例如頻尿，尿失禁等)，循環(huán)系統(tǒng)紊亂(例如心絞痛，高血壓，心機能不全，心栓形成等)和免疫疾病等等。更突出的是，本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽可用作速激肽受體拮抗劑和對排尿疾病如頻尿和尿失禁等疾病的改性制劑，甚至作為治療這些排尿疾病的藥物。
含有本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽的藥物制劑可以是任何固體形式如粉末，顆粒，片劑，膠囊等，也可以是任何液體形式如糖漿，乳液，注射劑等。
本發(fā)明預(yù)防劑和治療劑可以用任何常規(guī)方法，例如，根據(jù)所要制備的制劑形式采用攪拌，揉搓，?；?，壓片，包衣，滅菌，乳化等方法制備。對于這些藥物制劑的制備，例如，特殊術(shù)語可參考在日本藥典關(guān)于藥物制劑的一般說明。
在本發(fā)明藥物制劑中，根據(jù)各種制劑形式，化合物(I)和(Ia)或其鹽的含量相對于每個制劑的總重量一般約為0.01-100％重量，優(yōu)選約0.1-50％重量，更優(yōu)選約0.5-20％重量。
如果本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽用于上述藥物中，則它們既可以直接使用，也可以和適當(dāng)?shù)模幬锷峡山邮艿妮d體混合后使用，例如，載體(如淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸鈣，磷酸鈣等)，粘結(jié)劑(如淀粉，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，結(jié)晶纖維素，藻酸，明膠，聚乙烯吡咯烷酮等)，潤滑劑(如硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石等)，分散劑(如羥甲基纖維素鈣，滑石等)，稀釋劑(如注射用水，生理鹽水等)，以及任意與添加劑(如穩(wěn)定劑，防腐劑，著色劑，香料，助溶劑，乳化劑，緩沖劑，等滲劑等)等等混合，通過常規(guī)方法制成固體制劑如粉末，微粒，顆粒，片劑，膠囊等，或制成液體制劑如注射劑等，用于口服或腸胃外給藥。本發(fā)明藥物制劑的劑量取決于化合物(I)和(Ia)或其藥物上可接受的鹽的種類，給藥途徑和病人的病情和年齡等。例如，患有排尿疾病的成年患者藥物制劑的口服給藥劑量一般約為0.005-50mg/kg/天，優(yōu)選約0.05-10mg/kg/天，更優(yōu)選約0.2-4mg/kg/天，就化合物(I)和(Ia)或其鹽而言，每天可以給藥一次，兩次或三次。
本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽可以任意與任何需要量的其它藥物活性組分混合制成藥物制劑。這些活性組分包括，例如，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(如丙咪嗪等)，抗膽堿能藥物(如鹽酸羥丁寧等)，α1-受體阻斷藥(如tamsulosin等)肌肉松馳藥(如氯苯氨丁酸等)，鉀通道疏通藥(如煙浪丁等)，鉀通道阻斷藥(如心痛寧等)等等。
本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽具有高速激肽受體拮抗作用，特別是高物質(zhì)P受體拮抗作用，并且低毒性，作為藥物是安全的。因此，上述化合物(I)和(Ia)或其鹽可用于藥物組合物，速激肽受體拮抗劑和對排尿困難的改性制劑。
下文將通過實施例和參考實施例對本發(fā)明進行更詳細地描述。然而這些實施例并不限制本發(fā)明，任何不背離本發(fā)明范圍的更改和修正都可以采用。
除非另有具體說明，下列參考實施例和實施例中的柱色譜分離采用的洗脫是在通過TLC(薄層色譜法)觀察下進行。在TLC觀察中，Merck公司生產(chǎn)的60F254被用作TLC板，用于柱色譜分離的溶劑被用作展開劑。為了測試，使用了UV探測器。柱色譜使用的硅膠是Merck公司生產(chǎn)的Silica Gel60(70-230目)。所說的室溫在約10℃℃至約35℃之間。干燥萃取液用的是硫酸鈉或硫酸鎂。
下列實施例和參考實施例所用的縮寫的含義如下NMR核磁共振譜EI-MS電子轟擊質(zhì)譜SI-MS次級離子質(zhì)譜DMF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DMSO二甲基亞砜Hz赫茲J偶合常數(shù)m多重峰q四重峰t三重峰d二重峰s單峰b帶寬like近似實施例17-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9-四氫-5-(4-甲基苯基)-6，11-二氧-11H-吡嗪并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘將參考實施例1得到的化合物(200mg)，三乙胺(0.20ml)，甲磺酰氯(0.10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物在0℃攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，然后用水洗滌并干燥。蒸發(fā)除去溶劑得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(2-甲磺酰氧基乙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。該化合物被溶解于DMF(5ml)隨后加入氫化鈉(60％油)(30mg)并在室溫攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水，稀鹽酸和水洗滌，然后干燥。蒸餾除去溶劑后得到標題化合物為無色晶體(109mg)。
m.p.270-271℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.46(3H，s)，3.67(2H，tlike，J＝5.4Hz)，4.51(2H，t like，J＝5.4Hz)，4.81(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.70(2H，s)，7.84(1H，s)，8.97(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)C27H19N3O2F6元素分析計算值(％)C，61.02；H，3.60；N，7.91實測值(％)C，61.07；H，3.50，N，7.85實施例27-[3，5-二(三氟甲基) 基]-6，7，8，9，10，12-六氫-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘將N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7-(3-氯丙基)-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(66mg)氫化鈉(60％油)(84mg)和THF(3ml)室溫下攪拌14小時。在反應(yīng)混合物中加入2N-HCl，然后用碳酸鉀水溶液使之呈堿性，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑后得到標題化合物為無色晶體(35mg)。
m.p.194-195℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.16(2H，m)，2.42(3H，s)，3.25-3.70(3H，m)，4.12(1H，d，J＝15Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.52(1H，m)，6.93 (1H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.45(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.62(2H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.4，1.16Hz)，7.84(1H，s)，8.93(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)C28H21N3O2F6元素分析計算值(％)C，61.65；H，3.88；N，7.70實測值(％)C，61.29；H，4.06；N，7.61實施例37-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮雜辛因并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例1相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例5得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.192-193℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。[注氮雜辛因(Azocine)為氮雜環(huán)辛四烯或稱吖辛因，此文本中以下均譯為氮芳辛]
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.7-2.5(4H，m)，2.37(3H，s)，3.25(1H，m)，3.40-3.72(2H，m)，4.01(1H，d，J＝15Hz)，5.13(1H，dd，J＝14，5.4Hz)，5.46(1H，d，J＝15Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42-7.60(2H，m)，7.47(2H，s)，7.81(1H，s)，8.92(1H，m)實施例46，7，8，9，10，12-六氫-7-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例1相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例6得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.264-266℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.7-2.1(2H，m)，2.43(3H，s)，3.25-3.52(3H，m)，3.84(3H，s)，4.67(2H，s)，5.39(1H，dd，J＝14，5.8Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.10-7.22(2H，m)，7.22-7.44(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.90(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)實施例56，7，8，9，10，11-六氫-7-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例1相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例7得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.235-235℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.6-2.3(4H，m)，2.46(3H，s)，3.15-3.30(1H，m)，3.38-3.65(2H，m)，3.80(3H，s)，4.24(1H，d，J＝15.Hz)，5.04(1H，d，J＝15Hz)，5.13(1H，dd，J＝15，6.4Hz)，6.25(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，6.63(1H，dt，Jd＝0.5Hz，Jt＝7.6Hz)，6.82(1H，d，J＝7.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.11-7.34(3H，m)，7.38-7.47(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.3，4.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.90(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)實施例67-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11，12，14-八氫-5-(4-甲基苯基)-6，14-二氧[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例1相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例8得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.177-179℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.45-1.95(4H，m)，2.10(2H，m)，2.33(3H，s)，3.06-3.24(1H，m)，3.32-3.56(2H，m)，3.86(1H，d，J＝15Hz)，4.95(1H，dt，Jd＝15Hz，Jt＝4.8Hz)，5.38(1H，d，J＝15Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，7.40-7.54(2H，m)，7.44
(2H，s)7.79(1H，s)，8.89(1H，dd，J＝3.8，2.0Hz)實施例77-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-6，12-二氧-5-苯基[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例1相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例9得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.244-245℃(從乙酸乙酯-THF-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.00-2.25(2H，m)，3.25-3.70(3H，m)，4.15(1H，d，J＝15Hz)，5.30(1H，d，J＝15Hz)，5.52(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.4Hz)，7.3-7.7(6H，m)，7.62(2H，s)，7.84(1H，s)，8.93(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)實施例87-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例1相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例10得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.205-206℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.70-2.35(4H，m)，3.18-3.36(1H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.98(1H，d，J＝15Hz)，5.14(1H，dd，J＝14，5.8Hz)，5.43(1H，d，J＝15Hz)，5.94(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19(1H，t，J＝7.3Hz)，7.3-7.6(5H，m)，
7.44(2H，s)，7.79(1H，s)，8.91(1H，dd，J＝4.0，1.8Hz)實施例97-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[1，2-b][2，7]-二氮雜萘用與實施例1相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例11得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.231-233℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.7-2.3(4H，m)，2.37(3H，s)，3.2-3.7(3H，m)，4.00(1H，d，J＝15Hz)，5.05(1H，dd，J＝15，6.2Hz)，5.44(1H，d，J＝15Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，6.98(1H，d，J＝5.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.46(2H，s)，7.81(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.4Hz)，9.68(1H，s)實施例107-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4，6，7，8，9，10，11-十氫-2-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氫芳辛并[1，2-b][2，7]-二氮雜萘將實施例9得到的化合物(250mg)，甲基碘(3ml)和乙酸乙酯(6ml)的混合物加熱回流1.5小時。蒸餾除去溶劑后剩余物溶解于甲醇(15ml)。0℃和攪拌的同時在所得溶液中加入硼氫化鈉(50mg)，然后在0℃進一步攪拌1小時并濃縮。在所得濃縮液中加入乙酸乙酯，然后用水洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑，再將剩余物溶解于甲醇(15ml)然后加入10％鈀-碳(50％水)(100mg)，并在室溫和氫氣氛中攪拌3小時。過濾除去催化劑，通過蒸餾除去濾液中的溶劑。剩余物用硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到標題化合物為淺黃色晶體(150mg)。
m.p.233-235℃(從THF-乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.7-2.6(8H，m)，2.31(3H，s)，2.47(3H，s)，3.1-3.8(5H，m)，3.95(1H，d，J＝15Hz)，4.93(1H，dd，J＝14，6.2Hz)，5.41(1H，d，J＝15Hz)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，s)，7.42(2H，s)，7.78(1H，s)實施例114-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜將氫化鈉(60％油)(60mg)加到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(參考實施例12)(348mg)的THF(15ml)溶液中，并在加熱回流的同時將混合物攪拌2小時。然后加乙酸乙酯至反應(yīng)混合物中，用水洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑后得到標題化合物為無色晶體(278mg)。
m.p.200-201℃(從乙醇-己烷中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.70(2H，t，J＝5.8Hz)，4.47(2H，t，J＝5.8Hz)，4.88(2H，s)，7.24(1H，d，J＝5.2Hz)，
7.25-7.55(5H，m)，7.80(2H，s)，7.86(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.2Hz)EI-MS m/z466(M+)[(C23H16N2O2F6)+]實施例12(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘將參考實施例13得到的化合物(700mg)，三乙胺(0.41ml)，甲磺酰氯(0.224ml)和THF(15ml)的混合物室溫攪拌30分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)后再在室溫攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，萃取液用稀鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑，再將剩余物溶解于THF(15ml)，然后加入氫化鈉(60％油)(76mg)，并在室溫攪拌1.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用稀鹽酸，碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到標題化合物為無色晶體(408mg)。
m.p.179-180℃(從乙酸酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.05(2Hx2/3，d，J＝7.0Hz)，1.22(3Hx1/3，d，J＝7.0Hz)，2.39(3Hx1/3，s)，2.42(3Hx2/3，s)，2.52(1H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.48(1Hx2/3，dd，J＝14，4.6Hz)，3.71(1Hx1/3，dd，J＝16，
5.2Hz)，4.06(1Hx1/3，d，J＝15Hz)，4.12(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，5.28-5.65(2H，m)，6.83(1Hx1/3，d，J＝7.4Hz)，6.96(1Hx2/3，d，J＝7.6Hz)，7.09(1Hx1/3，d，J＝7.4Hz)，7.20(1Hx2/3，d，J＝7.6Hz)，7.35(2H，m)，7.42-7.75(4H，m)，7.83(1H，s)，8.92(1H，d，J＝3.6Hz)C29H23N3O2F6元素分析計算值(％)C，62.25；H，4.14；N，7.51實測值(％)c，62.00；H，4.08；N，7.24[α]D-60.2°(C＝0.348，MeOH)實施例13(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-6，12-二氧-5-苯基[1，4]二氮雜辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例12相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例14得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.150-152℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.06(3Hx2/3，d，J＝7.0Hz)，1.21(3Hx1/3，d，J＝7.0Hz)，2.50(1H，m)，3.05-3.30(2H，m)，3.49(1Hx2/3，dd，J＝14，4.6Hz)，3.72(1Hx1/3，dd，J＝16，5.4Hz)，4.07(1Hx1/3，d，J＝15Hz)，4.14(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，5.25-5.62(2H，m)，6.94(1Hx1/3，d，J＝7.6Hz)，7.08(1Hx2/3，d，J＝7.4Hz)，7.2-7.7(8H，m)，7.83(1H，s)，
8.93(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)C3-[28]H21N3O2F6元素分析計算值(％)C，61.65；H，3.86；N，7.70實測值(％)C，61.33；H，3.89；N，7.51[α]D+69.8°(C＝0.353，MeOH)實施例14(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例12相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例15得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.179-180℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與實施例12化合物的圖譜數(shù)據(jù)相同。
C29H23N3O2F6元素分析計算值(％)C，62.25；H，4.14；N，7.51實測值(％)C，61.94；H，4.16；N，7.24[α]D+58.2°(C＝0.353，MeOM)實施例15(+/-)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘攪拌和冰冷卻的同時將甲磺酰氯(0.29ml)加到參考實施例16得到的化合物(830mg)的THF(15ml)溶液和三乙胺(0.56ml)的混合物中。將所得混合物攪拌50分鐘，同時仍用冰冷卻，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)并再在室溫攪拌40分鐘。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，萃取液用稀鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑，剩余物溶解于THF(25ml)，再加入氫化鈉(60％油)(90mg)，加熱回流并攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用稀鹽酸，碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。蒸餾除去溶劑。將剩余物溶于THF(25ml)，加入氫化鈉(60％油)(90mg)并加熱回流1小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。蒸餾除去溶劑后得到標題化合物為無色晶體(460mg)。
m.p.257-258℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.73(1H，m)，1.95-2.40(2H，m)，2.98(1H，d，J＝15Hz)，3.30-3.65(2H，m)，3.97(1H，d，J＝15Hz)，5.11(1H，dd，J14，5.9Hz)，5.43(1H，d，J＝15Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.6，7.0Hz)，7.3-7.6(7H，m)，7.81(1H，s)，8.91(1H，dd，J＝4.0，2.0Hz)C29H23N3O2F6元素分析計算值(％)C，62.25；H，4.14；N，7.51實測值(％)C，61.93；H，4.05；N，7.57實施例16(+/-)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例15相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例17得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.280-281℃(從乙酸乙酯-THF-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.73(1H，m)，1.95-2.40(2H，m)，2.37(3H，s)，2.97(1H，d，J＝15Hz)，3.35-3.62(2H，m)，3.99(1H，d，J＝15Hz)，5.10(1H，dd，J＝14，5.3Hz)，5.46(1H，d，J＝15Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.47(2H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.81(1H，s)，8.91(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)C30H25N3O2F6元素分析計算值(％)C，62.83；H，4.39；N，7.33實測值(％)C，62.61；H，4.21；N，7.12實施例17(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例15相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例18得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.245-247℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與實施例15化合物的圖譜數(shù)據(jù)相同。D+133.8°(C＝0.51，MeOH)C29H23N3O2F6元素分析計算值(％)C，62.25；H，4.14；N，7.51實測值(％)C，62.13；H，4.13；N，7.40實施例18(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并。[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例15相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例19得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.226-228℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與實施例16化合物的圖譜數(shù)據(jù)相同。D+109.4°(C＝0.541，MeOH)C30H25N3O2F6元素分析計算值(％)C，62.83；H，4.39；N，7.33實測值(％)C，62.55；H，4.56；N，7.10實施例19(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例15相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例20得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.242-244℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與實施例15化合物的圖譜數(shù)據(jù)相同。D-130.4°(C＝0.496，MeOH)C29H23N3O2F6元素分析計算值(％)C，62.25；H，4.14；N，7.51實測值(％)C，62.07；H，4.15；N，7.36實施例20(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例15相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例21得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.227-228℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與實施例16化合物的圖譜數(shù)據(jù)相同。D-107.1°(C＝0.521，MeOH)C30H25N3O2F6元素分析計算值(％)C，62.83；H，4.39；N，7.33實測值(％)C，62.55；H，4.40；N，7.13實施例214-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧-6-苯基-1H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜。
將參考實施例22得到的化合物(370mg)，無水碳酸鉀(200mg)和二甲苯(10ml)的混合物加熱回流的同時攪拌9小時。將反應(yīng)混合物冷卻后加水，然后用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體。
m.p.242-243℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.60-3.80(4H，m)，4.81(2H，s)，4.86(1H，s)，6.87(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.79(2H，s)，7.85(1H，s)，8.21(1H，d，J＝5.2Hz)C23H17N3OF6元素分析計算值(％)C，59.36；H，3.68；N，9.03實測值(％)C，59.24；H，3.66；N，9.06EI-MS m/z465(M+)[(C23H17N3OF6)+]實施例225-[3，5-二(三氟甲基)芐基-2，3，4，5-四氫-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛用與實施例11相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例23得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.188-180℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.65-1.88)(1H，m)，2.18-2.45(1H，m)，3.36(1H，dd，J＝15.2H2)，3.73(1H，m)，4.17(1H，d，J＝15.2Hz)，4.32(1H，dt，J＝12.6，3.6Hz)，4.67(1H，ddd，J＝12.6，5.6，2.4Hz)，5.50(1H，d，
J＝15.2Hz)，7.16(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20-7.45(5H，m)，7.71(2H，s)，7.83(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz)C24H18N2O2F6元素分析計算值(％)C，60.00；H，3.78；N，5.83實測值(％)C，59.92；H，3.76；N，5.89實施例234-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-7-甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜用與實施例11相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例24得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.179-181℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.13(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.8Hz)，4.42(2H，t，J＝5.8Hz)，4.80(2H，s)，7.16(2H，m)，7.47(3H，m)，7.65(2H，s)，7.81(1H，s)，8.32(1H，s)實施例245-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛用與實施例11相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例25得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.180-182℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.71(1H，m)，2.07(3H，m)，2.28(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝15.2，3.8Hz)，
3.64(1H，dd，J＝15.2，12.0Hz)，4.05(1H，d，J＝15.6Hz)，4.27(1H，dt，J＝12.6，3.8Hz)，4.63(1H，ddd，J＝12.6，5.4，2.0Hz)，5.45(1H，d，J＝15.6Hz)，7.38(5H，m)，7.54(2H，s)，7.78(1H，s)，8.29(1H，s)實施例25(+/-)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-羥基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例2相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例26得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.282-283℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.43(3H，s)，3.35-3.63(3H，m)，4.02(1Hx3/8，d，J＝3.5Hz，-OH)，4.21(1Hx3/8，d，J＝15Hz)，4.30(1Hx5/8，d，J＝3.5Hz，-OH)，4.38(1Hx5/8，d，J＝15Hz)，4.60(1H，m，5.24(1Hx3/8，d，J＝15Hz)，5.61(1Hx5/8，d，J＝15Hz)，5.68(1H，m)，6.921H，t-like，J＝3.8Hz)，7.19-7.86(8H，m)，8.95(1H，d，J＝4Hz)C28H21N3O3F61/4H2O元素分析計算值(％)C，59.42；H，3.83；N，7.42實測值(％)C，59.45；H，3.74；N，7.39EI-MS m/z561(M+)[(C28H21N3O3F6)+]
實施例267-芐基-6，7，8，9，10，12-六氫-6，12-二氧-5-苯基[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例12相同的方式反應(yīng)和處理7-芐基-7，8-二氫-7-(3，-羥丙基)-8-氧-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(這是通過參考實施例27得到的化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)并用與參考實施例13相同的方式處理得到的化合物)得到標題化合物為無色晶體。
m.p.210-212℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.7-2.2(2H，m)，3.2-3.6(3H，m)，4.30(1H，d，J＝14Hz)，4.89(1H，d，J＝14Hz)，5.43(1H，dd，J＝14，5.7Hz)，7.0-7.7(11H，m)，7.70(1H，dd，J＝8，4，1.6Hz)，8.92(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)實施例277-芐基-6，7，8，9，10，11-六氫-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氧芳辛并[2，1-9][1，7]-二氮雜萘用與實施例15相同的方式反應(yīng)和處理7-芐基-7，8-二氫-7-(4-羥丁基)-8-氧-4-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(這是通過參考實施例27得到的化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)并用與參考實施例16相同的方式處理得到的化合物)得到標題化合物為無色晶體。
m.p.243-244℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.6-2.3(4H，m)，3.15(1H，m)，3.35-3.65(2H，m)，3,76(1H，d，J＝15Hz)，5.15(1H，dd，J＝14.5，7Hz)，5.42(1H，d，J＝15Hz)，6.64(2H，d，J＝6.2Hz)，7.0-7.3(4H，m)，7.3-7.7(6H，m)，8.91(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)實施例287-芐基-6，7，8，9，10，11，12，14-八氫-6，14-二氧-5苯基-[1，4]二氮芳壬并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘[注氮芳壬(azonine)為氮雜環(huán)壬四烯或壬癸因]用與實施例15相同的方式反應(yīng)和處理7-芐基-7，8-二氫-7-(5-羥戊基)-8-氧-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(這是通過參考實施例27得到的化合物與5-氨基-1-戊醇反應(yīng)并用與實施例16相同的方式處理得到的化合物)得到標題化合物為無色晶體。
m.p.224-226℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.3-1.9(4H，m)，2.09(2H，m)，2.85-3.05(1H，m)，3.15-3.40(1H，m)，3.50(1H，dt，J＝15Hz，J＝6.4Hz)，3.64(1H，d，J＝15Hz)，4.97(1H，dt，J＝15Hz，J＝4.8Hz)，5.48(1H，d，J＝15Hz)，6.43(2H，d，J＝7.2Hz)，7.05-7.25(4H，m)，7.3-7.7(6H，m)，8.91(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)
實施例297-(3，4-二氯芐基)-6，7，8，9，10，12-六氫-6，12-二氧-5-苯基[1，4]二氮雜并[2，1-g][1，7]-二氮雜萘用與實施例12相同的方式反應(yīng)和處理7-(3，4-二氯芐基)-7，8-二氫-7-(3-羥丙基)-8-氧-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(這是通過參考實施例28得到的化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)并用與參考實施例13相同的方式處理得到的化合物)得到標題化合物為無色晶體。
m.p.224-226℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.9-2.3(2H，m)3.2-3.6(3H，m)，4.01(1H，d，J＝15Hz)，5.05(1H，d，J＝15Hz)，5.49(1H，dd，J＝13，5.0Hz)，6.9-7.1(2H，m)，7.25(1H，m)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，7.3-7.8(6H，m)，8.93(1H，d，J＝4.0Hz)實施例307-(3，4-二氯芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-6，13-二氧-5-苯基-13H，-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氧雜萘用與實施例15相同的方式反應(yīng)和處理7-(3，4-二氯芐基)-7，8-二氫-7-(5-羥丁基)-8-氧-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(這是通過參考實施例28得到的化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)并用與參考實施例16相同的方式處理得到的化合物)得到標題化合物為無色晶體。
m.p.236-238℃(從丙酮-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.7-2.3(4H，m)，3.14(1H，m)，3.39-3.60(2H，m)，3.70(1H，d，J＝15Hz)，5.14(1H，dd，J＝15，5.9Hz)，5.35(1H，d，J＝15Hz)，6.35(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.02(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.3-7.6(6H，m)，8.91(1H，dd，J＝4.0，1.8Hz)實施例31(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3，8-二甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛用與實施例11相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例29得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.147-148℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.83(3H，d，J＝7.4Hz)，2.07(3H，s)，2.39(1H，m)，2.97(1H，d，J＝15.4Hz)，3.48(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝10.4，12.4Hz)，4.06(1H，d，J＝15.6Hz)，4.59(1H，dd，J＝5.2，12.4Hz)，5.44(1H，d，J＝15.4Hz)，7.37(2H，s)7.53(2H，s)，7.78(1H，s)，8.29(1H，s)C26H22N2O2F6元素分析
計算值(％)C，61.42；H，4.36；N，5.51實測值(％)C，61.30；H，4.52；N，5.70[α]D20-106.8°(C＝0.257，CHCl3)實施例32(R)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3，6-二甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛用與實施例11相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例30得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.147-149℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與實施例31化合物的圖譜數(shù)據(jù)相同。
C26H22N2O2F6元素分析計算值(％)C，61.42；H，4.36；N，5.51實測值(％)C，61.26；H，4.33；N，5.69[α]20+102.5°(C＝0.573，CHCl3)實施例334-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜用與實施例11相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例31得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.151-153℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.58(3H，s)，3.69(2H，t，J＝5.4Hz)，4.47(2H，d，J＝5.4H)，4.87(2H，s)，7.11(1H.s )，7.17-7.56(5H，m)。
7.80(2H，s)，7.86(1H，S)C24H18N2O2F6·1/4H2O元素分析計算值(％)C，59.44；H，3.85；N，5.78實測值(％)C，59.42；H，3.82；N，5.84實施例345-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-9-甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛用與實施例11相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例32得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.164-165℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.79(1H，m)，2.30(1H，m)，2.56(3H，s)，3.35(1H，m)，3.77(1H，m)，4.14(1H，d，J＝15.2Hz)，4.31(1H，m)，4.65(1H，m)，5.49(1H，d，J＝15.2Hz)，7.02(1H，s)，7.20-7.50(5H，m)，7.72(2H，s)，7.83(1H，s)C25H20N2O2F6元素分析計算值(％)C，60.73；H，4.08；N，5.68實測值(％)C，60.43；H，4.04；N，5.74實施例354-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-9-氧化物將間-氯過苯甲酸(870mg)加到參考實施例33得到的化合物(1.20g)的氯仿(30ml)溶液中并在室溫攪拌20小時。蒸餾除去溶劑，再在剩余物中加入碳酸鉀水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸鉀水溶液洗滌并干燥，然后蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(1.10g)。
m.p.181-183℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.62(3H，s)，3.72(2H，m)，4.65(2H，m)，4.89(2H，s)，7.18(1H，s)，7.20-7.50(5H，m)，7.79(2H，s)，7.87(1H，s)C24H18N2O3F6·1/2H2O元素分析計算值(％)C，57.03；H，3.79；N，5.54實測值(％)C，57.15；H，3.77；N，5.16實施例365-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-9-甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛-10-氧化物用與實施例35相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例34得到的化合物得到標題化合物為無色晶體(727mg)。
m.p.116-118℃(從乙醇-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.60-1.82(1H，m)，2.42(1H，m)，2.61(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝6.0，17.0Hz)，3.81(1H，m)，4.18(1H，d，J＝15.4Hz)，4.25(1H，m)，4.78(1H，dd，J＝5.2，12.6Hz)，5.52(1H，d，J＝15.4Hz)，7.16(1H，s)，7.18-7.50(5H，m)，7.72(2H，s)，7.84(1H，s)
C25H20N2O3F6·1/2H2O元素分析計算值(％)C，58.31；H，4.01；N，5.44實測值(％)C，58.17；H，4.38；N，5.31實施例378-乙酸基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜將參考實施例34得到的化合物(939mg)和乙酐(25ml)的混合物加熱回流20分鐘。蒸餾除去溶劑，在剩余物中加入碳酸鉀水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(740mg)。
m.p.122-124℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.18(3H，s)，3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，4.88(2H，s)，5.21(2H，s)，7.18-7.50(6H，m)，7.79(2H，s)，7.87(1H，s)C26H20N2O4F6元素分析計算值(％)C，58.00；H，3.74；N，5.20實測值(％)C，57.60；H，4.02；N，5.09實施例389-乙酸基甲基-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛用與實施例37相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例36得到的化合物得到標題化合物為無色晶體(479mg)。
m.p.156-157℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.60-1.95(1H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.17(3H，s)，3.36(1H，m)，3.75(1H，m)，4.14(1H，d，J＝15.2Hz)，4.31(1H，m)，4.61(1H，m)，5.20(2H，s)，5.48(1H，d，J＝15.2Hz)，7.18(1H，s)，7.20-7.50(5H，m)，7.70(2H，s)，7.83(1H，s)C27H22N2O4F6元素分析計算值(％)C，58.70；H，4.01；N，5.07實測值(％)C，58.81；H，4.11；N，5.17實施例394-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-氯甲基-2，3，4，5，-四氫-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜室溫下攪拌的同時將磷酰氯(1.24ml)和三乙胺(1.85ml)時滴加到參考實施例34得到的化合物(4.40g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。將所得混合物加熱回流1小時，然后蒸餾除去溶劑。剩余物中加入碳酸鉀水溶液，然后用乙酸乙酯-THF萃取。萃取液用水洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(1.44g)。
m.p.183-184℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.73(2H，t，J＝5.4Hz)，4.51(2H，t，J＝5.4Hz)，4.66(2H，s)，4.89(2H，s)，7.27(1H，s)，7.30-7.55(5H，m)，7.81(2H，s)，7.88(1H，s)C24H17N2O2F6Cl元素分析計算值(％)C，55.99；H，3.33；N，5.44
實測值(％)C，55.75；H，3.53；N，5.27實施例404-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲氧基甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
將參考實施例39得到的化合物(151mg)，THF(2ml)，甲醇(1ml)和28％甲醇鈉-甲醇溶液(1ml)的混合物在室溫下攪拌2小時。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(118mg)。
m.p.139-140℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.51(3H，s)，3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.49(2H，t，J＝5.6Hz)，4.58(2H，s)，4.89(2H，s)，7.27(1H，s)，7.30-7.52(5H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)C25H20N2O3F6元素分析計算值(％)C，58.83；H，3.95；N，5.49實測值(％)C，58.73；H，3.95；N，5.57實施例414-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-(2-甲基乙基)-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
將參考實施例39得到的化合物(150mg)，THF(1ml)，異丙醇(10ml)和氫化鈉(60％油)(120mg)的混合物在室溫下攪拌3小時。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到標題化合物為無色晶體(74mg)。
m.p.134-136℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，3.60-3.90(3H，m)，4.48(2H，t，J＝5.4Hz)，4.63(2H，s)，4.89(2H，s)，7.27(1H，s)，7.30-7.55(5H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)C27H24N2O3F6元素分析計算值(％)C，60.22；H，4.49；N，5.20實測值(％)C，60.00；H，4.61；N，5.07實施例424-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲硫基甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
將參考實施例39得到的化合物(125mg)，甲醇(5ml)和15％甲硫醇鈉水溶液(1ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(103mg)。
m.p.165-166℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.14(3H，s)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，3.79(2H，s)，4.49(2H，t，J＝5.4Hz)，4.89(2H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.34(1H，s)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)
C25H20N2O2SF6·1/6H2O元素分析計算值(％)C，56.71；H，3.87；N，5.29實測值(％)C，56.67；H，3.87；N，5.23實施例438-氨基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜.
將參考實施例39得到的化合物(500mg)，THF(10ml)和25％氨水(10ml)的混合物在密封管中120℃下加熱1小時。冷卻后蒸餾除去溶劑，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(443mg)。
m.p.188-191℃(從THF-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.00(2H，s)，4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，7.20-7.60(6H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)C24H19N3O2F6元素分析計算值(％)C，58.19；H，3.87；N，8.48實測值(％)C，58.36；H，3.81；N，8.00實施例444-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲氨基甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜將參考實施例39得到的化合物(150mg)和40％甲胺-甲醇溶液的混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(115mg)。
m.p.152-154℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.50(3H，s)，3.70(2H，t，J＝5.6Hz)，3.89(2H，s)，4.48(2H，t，J＝5.6Hz)，4.88(2H，s)，7.22-7.50(6H，m)，7.80(2H，s)，7.86(1H，s)C25H21N3O2F6元素分析計算值(％)C，58.94；H，4.15；N，8.25實測值(％)C，58.71；H，4.25；N，8.35實施例454-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-二甲氨基甲基-2，3，4，5-四氫-四氫-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
將二甲胺(1ml)加到參考實施例39得到的化合物(150mg)的THF(3ml)溶液中，然后在室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(128mg)。
m.p.186-188℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.33(6H，s)，3.60(2H，s)3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.49(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，7.26(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.81(2H，s)，7.86(1H，s)
C26H23N3O2F6元素分析計算值(％)C，59.66；H，4.43；N，8.03實測值(％)C，59.43；H，4.49；N，7.84實施例464-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-環(huán)丙基氨基甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
將環(huán)丙基胺(0.5ml)加到參考實施例39得到的化合物(155mg)的THF(10ml)溶液中，然后加熱回流15小時。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)分離并純化產(chǎn)物，得到標題化合物為無色晶體(127mg)。
m.p.129-131℃(從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.44(4H，m)，2.19(1H，m)3.69(2H，t，J＝5.6Hz)，3.97(2H，s)，4.48(2H，t，J＝5.6Hz)，4.87(2H，s)，7.25(1H，s)，7.26-7.55(5H，m)，7.79(2H，s)，7.86(1H，s)C27H23N3O2F6·1/6H2O元素分析計算值(％)C，60.22；H，4.37；N，7.80實測值(％)C，59.98；H，4.40；N，7.85實施例474-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-(N-甲基哌嗪基甲基)-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
將N-甲基哌嗪(1ml)加到參考實施例39得到的化合物(150mg)的THF(1ml)溶液中，然后在室溫下攪拌15小時。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(105mg)。
m.p.181-182℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.30(3H，m)，2.48(4H，br)2.59(4H，br)，3.68(2H，s)，3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.48(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，7.27(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)C26H28N4O2F6元素分析計算值(％)C，60.20；H，4.88；N，9.68實測值(％)C，59.96；H，5.00；N，9.51實施例488-乙?；被谆?4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
將乙酐(1ml)加到參考實施例43得到的化合物(150mg)的吡啶(3ml)溶液中，然后在室溫下攪拌20分鐘。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯。將所得混合物用1N鹽酸和水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(113mg)。
m.p.223-224℃(從THF-乙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.07(3H，m)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，4.49(2H，t，J＝5.4Hz)，4.56(2H，d，
J＝5.4Hz)，4.88(2H，s)，6.62(1H，br)，7.21(1H，s)，7.22-7.55(5H，m)，7.80(2H，s)，7.87(1H，s)C26H21N3O3F6元素分析計算值(％)C，58.10；H，3.94；N，7.82實測值(％)C，58.06；H，3.97；N，7.99實施例494-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲磺酰基氨基甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
將三乙胺(0.085ml)和甲磺酰氯(0.050ml)加到參考實施例43得到的化合物(150mg)的THF(5ml)溶液中，然后在室溫下攪拌1小時。蒸餾除去溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯。將所得混合物用碳酸鉀水溶液和水洗滌并干燥，再蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(108mg)。
m.p.194-195℃(從THF-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.99(3H，m)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，4.44(2H，t，J＝6.0Hz)，4.48(2H，d，J＝5.4Hz)，4.88(2H，s)，5.55(1H，t，J＝6.0Hz)，7.26(1H，s)，7.27-7.50(5H，m)，7.80(2H，m)，7.87(1H，s)C25H21N3O4SF6·1/2H2O元素分析計算值(％)C，51.55；H，3.80；N，7.21實測值(％)C，51.43；H，3.78；N，7.07實施例506-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5，6，7，8，9，10-六氫-3，9-二甲基-5，10-二氧-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二氮芳辛將三乙胺(0.42ml)和甲磺酰氯(0.24ml)加到參考實施例33得到的化合物(370mg)的THF(15ml)溶液中，然后在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)后再在室溫下攪拌40分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫河孟←}酸和飽和鹽水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。將剩余物溶解于THF(30ml)，加入氫化鈉(60％油)(84mg)后加熱回流40分鐘。將所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后再稀鹽酸，碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。蒸餾除去溶劑，得到標題化合物為無色晶體(213mg)。
m.p.203-205℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.72(1H，dd，J＝15，7.2Hz)，2.18(3H，s)，2.75(1H，m)，3.04(3H，s)，3.54(3H，m)，4.09(1H，dd，J＝14，7.2Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.48(2H，s)，7.74(1H，s)，8.69(1H，s)C26H21N3O2F6·1/5H2O元素分析計算值(％)C，59.48；H，4.11；N，8.00實測值(％)C，59.39；H，4.13；N，7.83EI-Ms m/z521(M+)[(C26H21N3O2F6)+]實施例516-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5，6，7，8，9，10-六氫-9-甲基-5，10-二氧-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二氮芳辛用與實施例50相同的方式反應(yīng)和處理參考實施例34得到的化合物得到標題化合物為無色晶體。
m.p.167-169℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.05(1H，m)，2.87(1H，m)，3.10(3H，s)，3.36(1H，d，J＝14H)，3.48(1H，d，J＝14Hz)，3.97(1H，m)，4.26(1H，dd，J＝15，7.1Hz)，7.35(3H，m)，7.53(5H，m)，7.71(1H，s)，8.81(1H，d，J＝5.0Hz)C25H19N3O2F6元素分析計算值(％)C，59.18；H，3.77；N，8.28實測值(％)C，58.90；H，3.81；N，8.05實施例526-芐基-5，6，7，8，9，10-六氫-3，9-二甲基-5，10-二氧-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二氮芳辛用與實施例50相同的方式反應(yīng)和處理N-芐基-N-(2-羥乙基)-5-甲基-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(這是通過參考實施例35得到的化合物與甲胺反應(yīng)并用與參考實施例33步驟4相同的方式處理制備的化合物)得到標題化合物為無色晶體。
m.p.183-184℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.46(1H，dd，J＝15，8.1Hz)，2.17(3H，s)，2.69(1H，m)，3.02(3H，s)，3.27(1H，d，J＝13Hz)，3.44(1H，d，J＝13Hz)，3.56(1H，m)，4.00(1H，m)，7.01(2H，m)，7.2-7.6(8H，m)，8.68(1H，s)
C24H23N3O2元素分析計算值(％)C，74.78；H，6.01；N，10.09實測值(％)C，74.52；H，6.13；N，10.82實施例536-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-9-乙基-5，6，7，8，9，10-六氫-3-甲基-5，10-二氧-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二氮芳辛用與實施例50相同的方式反應(yīng)和處理N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-乙基氨基羰基-N-(2-羥乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(這是通過參考實施例33步驟3得到的化合物與乙胺反應(yīng)并用與參考實施例33步驟4相同的方式處理制備的化合物)得到標題化合物為無色晶體。
m.p.228-229℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(1H，dd，J＝15，7.6Hz)，2.18(3H，s)，2.72(1H，m)，3.39(1H，m)，3.42(1H，d，J＝14Hz)，3.57(1H，d，J＝14Hz)，3.57(1H，m)，3.77(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝15，7.6Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.48(2H，s)，7.74(1H，s)，8.69(1H，s)C27H23N3O2F6元素分析計算值(％)C，60.56；H，4.33；N，7.85實測值(％)C，60.28；H，4.51；N，7.65實施例546-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-3，10-二甲基-5，11-二氧-4-苯基-5H-吡啶并[2，3-g][1，5]二氮芳壬將在參考實施例36中得到的化合物用與實施例50相同的反應(yīng)和處理，得到標題化合物為無色晶體。
m.p.247-249℃(從THF-乙酸乙酯-異丙醚中重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.2-1.4(1H，m)，1.8-2.3(1H，)，2.15(3H，s)，3.0-3.6(4H，m)，3.04(3H，s)，3.91(1H，d，J＝15Hz)，5.32(1H，d，J＝15Hz)，7.0-7.5(7H，m)，7.75(1H，s)，8.59(1H，s)C27H23N3O2F6元素分析計算值(％)C，60.56；H，4.33；N，7.85實測值(％)C，60.41；H，4.46；N，7.87EI-MS m/Z535(M+)[(C27H23N3O2F6)+]實施例554-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-羥甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜將8-乙酸基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜(實施例37)(4.51g)，乙醇(50ml)，和4N-NaOH(50ml)的混合物室溫下攪拌1.5小時。蒸發(fā)溶劑，在殘余物中加水。用稀鹽酸調(diào)節(jié)混合物pH至約8，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥并蒸發(fā)得到標題化合物，為無色結(jié)晶(4.10g)。
m.p.199-201℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.10(1H，b)，3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，4.78(2H，s)，4.88(2H，s)，7.20-7.50(6H，m)，7.80(2H，m)，7.87(1H，s).
實施例564-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-8-羧酸將4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-羥甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜(實施例55)(3.49g)，2N-NaOH(100ml)和高錳酸鉀(2.22g)的混合物室溫下攪拌45小時。在反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(10ml)。然后用鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH至約3。用乙酸乙酯-THF(1∶2)萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)得到標題化合物，為無色結(jié)晶(2.74g)。
m.p.119-123℃(用甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.94(2H，b)，4.46(2H，b)，4.91(2H，s)，7.25-7.55(5H，m)，7.90(1H，s)，8.06(2H，s)，8.12(1H，s).
實施例57
4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-8-甲酰胺將4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-8-羧酸(實施例56)(220mg)，THF(15ml)、DMF(催化量)和亞硫酰氯(0.087ml)的混合物回流攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于THF(10ml)中。在此溶液中加入氨水(2ml)。室溫攪拌1小時后，將混合物濃縮，濃縮液中加入水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到標題化合物，為無色結(jié)晶(163mg)。
m.p.221-222℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.74(2H，t，J＝5.6Hz)，4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，4.92(2H，s)，5.80(1H，b)，7.30-7.55(6H，m)，7.83(2H，s)，7.89(1H，s)，8.20(1H，s).
實施例58至63的化合物可以按實施例57所述的反應(yīng)和處理方法用4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-8-羧酸(實施例56)(通過酰氯)和取代的胺(甲胺、二甲胺，正-丁胺、哌啶、嗎啉和1-甲基哌嗪)類似地制備。理化數(shù)據(jù)如下。
實施例58
4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-8-甲酰胺m.p.145℃(分解)(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.04(3H，d，J＝5.2Hz)，3.73(2H，t，J＝5.4Hz)，4.48(2H，t，J＝5.4Hz)，4.90(2H，s)，7.25-7.60(5H，m)，7.65-7.95(1H，b)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)，8.17(1H，s)。
實施例594-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N，N-二甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-8-甲酰胺m.p.235-236℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.11(3H，s)，3.15(3H，s)，3.72(2H，t，J＝5.6Hz)4.47(2H，t，J＝5.6Hz)，4.90(2H，s)，7.25-7.50(5H，m)，7.60(1H，s)，7.82(2H，s)，7.88(1H，s).
實施例604-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-正-丁基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-8-甲酰胺m.p.194-196℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm
0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.80(6H，m)，4.78(2H，m)，3.73(2H，t，J＝5.6Hz)，4.49(2H，t，J＝5.6Hz)，4.91(2H，s)，7.30-7.58(2H，m)，7.82(2H，s)，7.88(1H，s)，8.18(1H，s).
實施例614-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基-8-哌啶子基羰基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜m.p.218-220℃(用THF-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.60(2H，b)，1.69(4H，b)，3.44(2H，t，J＝5.6Hz)，3.72(4H，m)，4.46(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，7.20-7.60(6H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s).
實施例624-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-嗎啉代羰基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜m.p.265-266℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.55-3.90(10H.m)，4.46(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，7.25-7.52(5H，m)，7.59(1H，s)，7.81(2H，s)，7.88(1H，s)
實施例634-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-[1-(4-甲基哌嗪基)羰基]-5-氧代-6-苯基-吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜-8-甲酰胺m.p.196-198℃(用THF-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.35(3H，s)，2.45(2H，m)，2.54(2H，m)，3.61(2H，m)，3.72(2H，t，J＝5.6Hz)，3.84(2H，m)，4.46(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，7.25-7.50(5H，m)，7.54(1H，s)，7.81(2H，s)，7.88(1H，s)。
實施例64-72所述的化合物可以分別從參考實施例37-45的化合物與實施例11基本相同的反應(yīng)和處理方法(即在THF中在氫化鈉存在下環(huán)化)制備，為無色結(jié)晶，理化數(shù)據(jù)如下。
實施例642，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基芐基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
m.p.177-179℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.70(2H，t，J＝5.6Hz)，3.85(6H，s)，3.87(3H，s)，4.34(2H，t，J＝5.6Hz)，4.72(2H，s)，6.60(2H，s)，7.24(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.55(5H，m)，
8.42(1H，d，J＝5.2Hz)。
實施例654-(3，4-二氯芐基)-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜m.p.189-192℃(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，4.42(2H，t，J＝5.4Hz)，4.71(2H，s)，7.10-7.70(9H，m)，8.43(1H，d，J＝5.2Hz).
實施例664-(3，4-二甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
m.p.175-176℃(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.85(3H，s)，3.91(3H，s)，4.29(2H，t，J＝5.4Hz)，4.72(2H，s)，6.80-7.00(3H，m)，7.22(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.40(1H，d，J＝5.2Hz).
實施例674-芐基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜m.p.209-211℃(用甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.64(2H，t，J＝5.6Hz)，4.33(2H，t，J＝5.6Hz)，4.77(2H，s)，7.22(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.55(5H，m)，8.39(1H，d，J＝5.2Hz)。
實施例682，3，4，5-四氫-6-氧代-7-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛m.p.155-156℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.65-1.85(1H，m)，2.29(1H，m)，3.40-3.75(2H，m)，3.77(6H，s)，3.87(3H，s)，4.07(1H，d，J＝14.2Hz)，4.27(1H，m)，4.66(1H，m)，5.22(1H，d，J＝14.2Hz)，6.53(2H，s)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.35(5H，m)，8.40(1H，d，J＝5.2Hz)。
實施例69(S)-5-芐基-2，3，4，5-四氫-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛m.p.139-141℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.84(3H，d，J＝7.0Hz)，2.43(1H，m)，3.12(1H，d，J＝14.8Hz)，3.39(1H，dd，J＝15.4&10.2Hz)，3.72-4.00(2H，m)，4.60(1H，dd，J＝12.4&5.2Hz)，5.51(1H，d，J＝14.8Hz)，
7.16(1H，d，J＝5.0Hz)，7.20-7.50(10H，m)，8.39(1H，d，J＝5.0Hz)。
實施例70(R)-5-芐基-2，3，4，5-四氫-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛m.p.139-140℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與實施例69的化合物相同。
實施例71(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3，-b][1，5]氧氮芳辛m.p.142-143℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，2.46(1H，m)，3.10(1H，d，J＝15.4Hz)，3.59(1H，dd，J＝15.0&10.6Hz)，3.92(1H，dd，J＝12.6&10.4Hz)，4.20(1H，d，J＝15.4Hz)，4.63(1H，dd，J＝12.6&5.2Hz)，5.50(1H，d，J＝15.4Hz)，7.18(1H，d，J＝5.0Hz)，7.20-7.50(5H，m)，7.72(2H，s)，7.84(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5.0Hz).
實施例72(R)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛m.p.142-143℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與實施例71的化合物相同。
實施例737-芐基-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考實施例46所得化合物用與實施例15相同的方法進行反應(yīng)和處理。
m.p.239-241℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.6-2.1(4H，m)，2.50(3H，s)，3.14(1H，dd，J＝15&3.8Hz)，3.3-3.7(2H，m)，3.77(1H，d，J＝15Hz)，5.14(1H，dd，J＝14&5.9Hz)，5.42(1H，d，J＝15Hz)，6，67(2H，d，J＝7.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.6&1.8HZ)，7.1-7.5(6H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.4&4.4Hz)，
7.60(1H，dd，J＝8.4&1.8Hz)，8.90(1H，dd，J＝4.4&1.8Hz)。
實施例74(9R)-7-芐基-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考實施例47所得化合物用與實施例15相同的方法進行反應(yīng)和處理。
m.p.218-220℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，1.50-1.75(1H，m)，1.90-2.35(2H，m)，2.50(3H，s)，2.89(1H，d，J＝15Hz)，3.26(1H，dd，J＝14&10Hz)，3.59(1H，dd，J＝14&11Hz)，3.75(1H，d，J＝15Hz)，5.10(1H，dd，J＝14&6.1Hz)，5.42(1H，d，J＝15Hz)，6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.8&1.8Hz)，7.1-7.5(6H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.4&1.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.4&1.8Hz)，8.90(1H，dd，J＝4.2&1.8Hz)。
實施例75(9S)-7-芐基-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考實施例48所得化合物用與實施例15相同的方法進行反應(yīng)和處理。
m.p.218-220℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與實施例74的化合物相同。
實施例76(9R)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-7-(3，4，5-三甲氧基芐基)-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考實施例49所得化合物用與實施例15相同的方法進行反應(yīng)和處理。
白色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.5-1.8(1H，m)，1.9-2.5(2H，m)，2.41(3H，s)，3.11(1H，d，J＝15Hz)，3.35(1H，dd，J＝15&11Hz)，3.56(1H，dd，J＝14&11Hz)，3.7-3.9(1H，m)，3.75(6H，s)，3.87(3H，s)，5.07(1H，dd，J＝14&5.9Hz)，5.19(1H，d，J＝15Hz)，6.30(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，7.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4&4.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.4&1.4Hz)，8.89(1H，dd，J＝4.0&1.4Hz)。
實施例77
(9S)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-7-(3，4，5-三甲氧基芐基)-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考實施例50所得化合物用與實施例15相同的方法進行反應(yīng)和處理。
白色粉末NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與實施例76的化合物相同。
實施例78(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氧-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考實施例51所得化合用與實施例15相同的方法進行反應(yīng)和處理。
m.p.206-208℃(用乙醇-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，1.67(1H，m)，1.9-2.4(2H，m)，2.42(3H，s)，3.05(1H，d，J＝15Hz)，3.24-3.40(1H，m)，3.45-3.85(2H，m)，3.74(6H，s)，5.08(1H，dd，J＝14&5.8Hz)，5.26(1H，d，J＝14Hz)，6.12(2H，d，J＝2.0Hz)，6.38(1H，t，J＝2.0Hz)，6.84(1H，d，J＝7.0Hz)，7.09(1H，d，J＝7.0Hz)，7.29(1H，d，J＝9.2Hz)，7.38(1H，d，J＝9.2Hz)，
7.46(1H，dd，J＝8.2&4.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.2&1.6Hz)，8.89(1H，dd，J＝4.2&1.6Hz)。
參考實施例37-45所述化合物為淺黃色油狀物，是通過2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-取代-N-(取代)芐胺{即分別為N-(2-羥乙基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)胺，N-(3，4-二氯芐基)-N-(2-羥乙基)胺N-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥乙基)胺，N-芐基-N-(2-羥乙基)胺，N-(3-羥丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)胺，N-芐基-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺，N-芐基-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]胺，N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺，和N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]胺}按照與參考實施例12-步驟2基本相同的反應(yīng)和處理方法制備的。理化數(shù)據(jù)如下。
實施例79-82所述的化合物為無色結(jié)晶，是分別通過參考實施例52-55的化合物按照與實施例11(即在THF中在氫化鈉存在下環(huán)化)基本相同的反應(yīng)和處理方法制備的。理化數(shù)據(jù)如下。
實施例794-芐基-2，3，4，5-四氫-5-氧化-6-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜
m.p.203-204℃(用甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.41(3H，s)，3.64(2H，t，J＝5.4Hz)，4.32(2H，t，J＝5.4Hz)，4.78(2H，s)，7.21(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25(4H，s)，7.38(5H，s)，8.37(1H，d，J＝5.2Hz)。
實施例804-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜。
m.p.212-213℃(用丙酮-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.40(3H，s)，3.70(2H，t，J＝5.6Hz)，4.47(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，7.24(total 5H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz)。
實施例81:
(S)-5-芐基-2，3，4，5-四氫-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛m.p.148-149℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.83(3H，d，J＝7.4Hz)，2.30-2.60(1H，b)，2.42(3H，s)，3.11(1H，d，J＝15.4Hz)，3.40(1H，dd，J＝15.4，10.4Hz)，
3.75-4.00(2H，m)，4.59(1H，dd，J＝12.4，4.8Hz)，5.50(1H，d，J＝15.0Hz)，7.15(1H，d，J＝4.8Hz)，7.20-7.40(total 9H，m)，8.37(1H，d，J＝4.8Hz)。
實施例82(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛。
m.p.-159-160℃(用丙酮-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，2.20-2.60(1H，b)，2.37(3H，s)，3.09(1H，d，J＝15.4Hz)，3.58(1H，dd，J＝15.4，10，4Hz)，4.62(1H，dd，J＝12.2，5.2Hz)，5.53(1H，d，J＝15.4Hz)，7.17(total 5H，m)，7.72(2H，s)，7.84(1H，s)，8.40(1H，d，J＝5.2Hz).
參考實施例1N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(2-羥乙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[2，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)將碘(催化量)在氮氣中和室溫攪拌下加入到THF(30ml)與鎂(2.4g)組成的懸浮液中，然后滴加THF(20ml)與4-溴甲苯(17.1g)組成的溶液并攪拌1小時。將所得混合物在0-5℃攪拌下加入到THF(50ml)與2，3-吡啶二酸酐(12.7g)組成的溶液中，在此條件下再攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。蒸餾除去反應(yīng)混合物中的溶劑，殘余物中加入(30ml)，然后用鹽酸調(diào)pH至1.0。混合物用二氯甲烷萃取，用水洗滌并干燥。然后，蒸餾除去溶劑。將二氯甲烷(約10ml)加入殘余物中，然后加入異丙醚(約70ml)。于室溫下攪拌16小時，得到3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸，為無色結(jié)晶(5.0g)。
m.p.168-170℃(用二氯甲烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.41(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.77(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)。
(步驟2)將由步驟1得到的化合物(6.0g)，DMF(催化量)，亞硫酰氯(10ml)，THF(50ml)和二氯乙烷(50ml)組成的混合物回流3小時，蒸餾除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)中。在所得溶液中加入亞氨基二乙腈(3.0g)和三乙胺(10ml)并于室溫下攪拌16小時。然后，將反應(yīng)混合物依次用水、稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，并干燥。蒸餾除去溶劑后，得到N，N-二(氰基甲基)-3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶甲酰胺，為淺棕色結(jié)晶(4.3g)。
m.p.166-168℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.44(3H，s)，4.55(2H，s)，4.69(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，8.78(1H，dd，J＝4.9，1.6Hz)。
元素分析C18H14N4O2理論值(％)C，67.92；H，4.43；N，17.60實驗值(％)C，67.76；H，4.54；N，17.62(步驟3)將由步驟2所得化合物(0.86g)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)(1ml)和甲苯(40ml)組成的混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，并干燥。蒸餾除去溶劑，得到7-氰基甲基-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲腈，為淺棕色結(jié)晶(765mg)。
m.p.229-231℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.48(3H，s)，5.28(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.2，4.4Hz)，7.80 (1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，
9.06(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)。
元素分析C18H12N4O·0.2H2O理論值(％)C，71.14；H，4.11；N，18.43實驗值(％)C，71.20；H，4.26；N，18.20(步驟4)將由步驟3得到的化合物(2.35g)，鹽酸(25ml)和乙酸(25ml)組成的混合物加熱回流1.5小時。蒸餾除去溶劑后，在殘余物中加入水，將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將所得萃取液用飽和鹽水洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑，得到7-羰甲基-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈，為無色結(jié)晶(1.62g)。
m.p.253-254℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.46(3H，s)，5.22(2H，s)，6.64(1H，bs，CO2H)，7.32(2H，s，J＝8.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，9.09(1H，d，J＝4.4Hz).
元素分析C18H13N3O3·0.1H2O理論值(％)C，67.33；H，4.14；N，13.09實驗值(％)C，67.28；H，4.19；N，13.00(步驟5)將羧基苯并三唑(770mg)和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.23g)加到THF(50ml)和步驟4所得化合物(1.54g)組成的溶液中，于室溫下攪拌3小時。接著，將硼氫化鈉(550mg)加到反應(yīng)混合物中并室溫下攪拌20分鐘。將所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物中加入二氯甲烷，濾除不溶物，蒸餾除去溶劑。殘余物中加入鹽酸(50ml)并加熱回流16小時。蒸餾除去溶劑。殘余物中加入冰水。然后，加入碳酸鉀水溶液使其呈堿性，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑，得到6，8，9，11-四氫-5-(4-甲基苯基)-6，11，-二氧[1，4]噁嗪并[3，4-9][1，7]二氮雜萘，為無色結(jié)晶(0.86g)。
m.p.247-249℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.45(3H，s)，4.48-4.72(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.4Hz)，9.01(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)。
元素分析C18H14N2O3·0.2H2O理論值(％)C，69.76；H，4.68；N，9.04實驗值(％)C，69.64；H，4.86；N，8.95(步驟6)將由步驟5所得化合物(410mg)和3，5-二(三氟甲基)芐胺(1.2g)組成的混合物在氬氣中于150℃加熱2.5小時。然后冷卻至室溫后，加入異丙醚得到標題化合物，為無色結(jié)晶(441mg)。
m.p.123-125℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.28(3H，s)，3.71(2H，m)，3.97(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.2Hz)，7.00-7.20(4H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.66(2H，s)，7.76(1H，s)，8.51(1H，bs)，8.61(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)。
元素分析C27H21N3O3F6理論值(％)C，59.02；H，3.85；N，7.65實驗值(％)C，58.95；H，3.95；N，7.52參考實施例2N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7-(3-氯丙基)-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)將由3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(13.9g)，溴代丙二酸二乙酯(15.4g)，三乙胺(9.1ml)和THF(120ml)組成的混合物加熱回流6小時。蒸餾除去溶劑，殘余物中加入乙酸乙酯，然后依次用水、稀鹽酸、飽和鹽水洗滌并干燥。蒸餾除去溶劑后，將油狀殘余物(20.5g)溶于THF(120ml)中。將DBU(4.2ml)于-78℃時加入到溶液中。將混合物于0℃攪拌15分鐘，然后濃縮。將濃縮物倒入2N-HCl中再用碳酸氫鈉調(diào)pH至大約10。然后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。這樣，得到5，6-二氫-5-羥基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6，6-二羧酸二乙酯，為無色結(jié)晶(14.1g)。
m.p.148-149℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21(3H，t，J＝71.Hz)，2.31(3H，s)，3.95-4.30(4H，m)，4.65(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，8.86(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)。
元素分析C21H21NO7理論值(％)C，63.15；H，5.30；N，3.51實驗值(％)C，63.09；H，5.16；N，3.47該化合物同樣可用下述方法制備。
將由3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸(3.0g)，DMF(1滴)，亞硫酰氯(4.5ml)和THF(30ml)組成的混合物加熱回流2小時。蒸發(fā)溶劑，將晶體殘余物溶于THF(50ml)中，將羥基丙二酸二乙酯(4.1g)加入溶液中，然后攪拌下及冷卻至-10℃分批加入氫化鈉(60％油狀)(646mg)。于-10℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)的溶液中。分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機層和萃取液，用水和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)得到上述化合物，為無色結(jié)晶(4.0g)。
(步驟2)將由步驟1所得化合物(14.1g)，乙酸(100ml)及鹽酸(100ml)組成的混合物加熱回流3小時。蒸餾除去溶劑，殘余物中加入水。這樣，得到5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-羧酸，為無色結(jié)晶(8.45g)。
m.p.274-277℃(約240℃變棕色)(用THF-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)ppm2.43(3H，s)，6.10(1H，bs，-CO2H)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.70(2H，m)，8.94(1H，m).
元素分析C16H11NO4·0.1H2O理論值(％)C，67.89；H，3.99；N，4.95實測值(％)C，67.70；H，4.06；N，4.83(步驟3)將5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-羧酸(150mg)的THF(5ml)溶液滴加到由3-溴丙胺氫溴化物(1.5g)，三乙胺(2.0ml)及甲醇(5ml)組成的混合物中，室溫下攪拌2小時。然后，蒸餾除去溶劑。殘余物中加入鹽酸(10ml)并于室溫下攪拌14小時然后濃縮。將所得濃縮物用1N-NaOH調(diào)pH至1。將沉淀出的結(jié)晶濾出并用水洗滌，得到7-(3-溴丙基)-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶羧酸，為無色結(jié)晶(131mg)。
m.p.194-196℃(用THF-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)ppm2.30-2.60(2H，m)，2.42(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，4.29(2H，t，J＝7.2Hz)，5.42(1H，bs，-CO2H)，7.20-7.40(4H，m)，7.50(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，8.88(1H，m)。
(步驟4)將由步驟3所得化合物(110mg)，DMF(催化量)，亞硫酰氯(0.3ml)，1，2-二氯乙烷(3ml)及THF(3ml)組成的混合物加熱回流40分鐘，然后蒸餾除去溶劑。將由THF(5ml)，3，5-二(三氟甲基)芐胺(82mg)，三乙胺(0.12ml)及THF(2ml)組成的混合物加入殘余物中并于室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，然后依次用水，稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，并干燥。蒸餾除去溶劑后，得到標題化合物(79mg)，為無色結(jié)晶。
m.p.227-229℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.10-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，4.49(2H，d，J＝5.8Hz)，7.07(2H，d，J＝7.6Hz)，
7.24(2H，d，J＝7.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.67(2H，s)，7.78(1H，s)，8.06(1H，bt)，8.70(1H，dd，J＝4.2，1.4Hz)。
元素分析C28H22N3O2ClF6·0.2H2O理論值(％)C，57.43；H，3.86；N，7.18實測值(％)C，57.29；H，3.98；N，7.07參考實施例3N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺將參考實施例2步驟2所得化合物與3，5-二(三氟甲基)芐胺反應(yīng)并按與參考實施例2步驟4相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.182-183℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.44(3H，s)，4.63(2H，d，J＝6.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50-7.65(3H，m)，7.73(2H，s)，7.80(1H，s)，8.96(1H，m)。
元素分析C25H16N2O3F6理論值(％)C，59.30；H，3.18；N，5.53實測值(％)C，59.42；H，3.30；N，5.45參考實施例4N-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺將參考實施例2步驟2所得化合物與2-甲氧基芐胺反應(yīng)并用與參考實施例2步驟4相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.189-190℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.8Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.10-7.35(6H，m)，7.43(1H，bt)，7.50-7.63(2H，m)，8.93(1H，m)。
參考實施例5N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將4-氨基-1-丁醇(0.5ml)于0℃下加到參考實施例3所得化合物(200mg)的THF(5ml)-甲醇(10ml)溶液中，于室溫下攪拌1小時。將溶劑從反應(yīng)混合物中蒸餾除去，殘余物中加入鹽酸(15ml)并于室溫下攪拌14小時。將反應(yīng)混合物倒入碳酸鉀的冰水溶液中然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。這樣，得到標題化合物，為無色結(jié)晶(144mg)。
m.p.187-188℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.9(2H，m)，2.29(3H，s)，2.82(1H，bs)，3.55(2H，t，J＝5.7Hz)，3.69(2H，m)，
4.48(2H，d，J＝5.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.68(2H，s)，7，78(1H，s)，8.39(1H，bt)，8.61(1H，dd，J＝4.2，1.4Hz)。
參考實施例67，8-二氫-7-(3-羥基丙基)-N-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲酰胺將參考實施例4所得化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)并用與參考實施例5相同的方法處理，得到標題化合物。該化合物不經(jīng)純化便用于實施例4中。
參考實施例77，8-二氫-7-(4-羥基了基)-N-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例4所得化合與物3-氨基-1-丁醇反應(yīng)并用與參考實施例5相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.205-206℃(用甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.57(2H，m)，1.95(2H，m)，2.33(3H，s)，2.71(1H，bs)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，3.75(3H，s)，4.00-4.15(2H，m)，4.29(2H，d，J＝6.2Hz)，
6.59(1H，bt)，6.71-6.92(3H，m)，7.04-7.30(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.82(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)。
參考實施例8N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(5-羥基戊基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例3所得化合物與5-氨基-1-戊醇反應(yīng)并用與參考實施例5相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.136-137℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.10-1.35(2H，m)，1.35-1.55(2H，m)，1.6-1.9(2H，m)，2.28(3H，s)，3.50-3.70(4H，m)，4.47(2H，d，J＝5.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.3，4.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3，1.4Hz)，7.69(2H，s)，7.78(1H，s)，8.29(1H，bt)，8.64(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)。
參考實施例9N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(3-羥基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-6]吡啶甲酰胺(步驟1)
用3-苯甲?；?2-吡啶羧酸代替參考實施例2步驟1中的3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸，按照與參考實施例2步驟1相同的方法反應(yīng)和處理，得到5，6-二氫-5-羥基-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6，6-二羧酸二乙酯，為無色結(jié)晶。
m.p.146-147℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，4.00-4.25(4H，m)，4.70(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.74-7.85(2H，m)，8.48(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.87(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz).
(步驟2)將步驟1所得化合物與乙酸和鹽酸反應(yīng)并按與參考實施例2步驟2相同的方法處理，得到8-氧代-5-苯基-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-羧酸，為無色結(jié)晶。
m.p.288-290℃(用THF-甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm7.28-7.60(6H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.2，4.4Hz)，8.95(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)。
(步驟3)將步驟2所得化合物與3，5-二(三氟甲基)芐胺反應(yīng)并按與參考實施例3相同的方法處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-氧代-5-苯基-8N-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺，為無色結(jié)晶。
m.p.182-183℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4.61(2H，t，J＝6.2Hz)，7.24-7.34(2H，m)，7.49-7.67(6H，m)，7.72(2H，s)，7.79(1H，s)，8.96(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)。
(步驟4)將步驟3所得化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)并按與參考實施例5相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.129-130℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.91(2H，m)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70(2H，m)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.61(2H，s)，7.78(1H，s)，8.25(1H，bt)，8.70(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)。
參考實施例10N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例9步驟3所得化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)并按與參考實施例5相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.155-157℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.45(2H，m)，1.83(2H，m)，3.58(2H，t，J＝5.8Hz)，3.73(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.8Hz)，7.2-7.4(6H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz)，7.60(2H，s)，7.77(1H，s)，8.05(1H，bt)，8.66(1H，dd，J＝4.1，1.1Hz)。
參考實施例11N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-(4-羥基丁基)-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺(步驟1)用4-(4-甲基苯甲?；?-3-吡啶羧酸代替參考實施例2步驟1中的3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，并按照與參考實施例2步驟1相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到3，4-二氫-4-羥基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-3，3-二羧酸二乙酯，為黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.31(3H，s)，4.00-4.40(4H，m)，4.72(1H，bs)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.3Hz)，8.85(1H，d，J＝5.3Hz)，
9.12(1H，s)。
(步驟2)將步驟1所得化合物與乙酸及鹽酸反應(yīng)并按照與參考實施例2步驟2相同的方法處理，得到4-(4-甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-3-羧酸，為無色結(jié)晶。
m.p.254-256℃(用THF-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3+d6-DMSO)ppm2.43(3H，s)，5.31(1H，bs，COOH)，7.04(1H，d，J＝5.5Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29 (2H，dJ＝7.8Hz)，8.81(1H，d，J＝5.5Hz)，9.54(1H，s)。
(步驟3)將步驟2所得化合物與3，5-二(三氟甲基芐胺反應(yīng)并按照與參考實施例3相同的方法處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，為無色結(jié)晶。
m.p.188-189℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.44(3H，s)，4.61(2H，d，J＝6.2Hz)，7.05(1H，d，J＝5.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，bt)，7.70(2H，s)，7.80(1H，s)，8.85(1H，d，J＝5.3Hz)，9.56(1H，s)。
(步驟4)將步驟3得到的化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)并按照與參考實施例5相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.128-131℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.45-1.70(2H，m)，1.75-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，3.65(2H，t，J＝5.9Hz)，3.98(2H，m)，4.36(2H，d，J＝6.0Hz)，7.00(1H，d，J＝5.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，s)，7.80(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.7Hz)，9.41(1H，s)。
參考實施例12N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將3，5-二(三氟甲基)芐基溴(1.1ml)加到冰冷卻的2-氨基乙醇(3.6ml)的THF(30ml)溶液中。將所得混合物于室溫下攪拌1小時，加入乙酸乙酯(30ml)，并用水，飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層干燥并蒸餾除去溶劑。這樣，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺為無色結(jié)晶(1.38g)。
m.p.107-108℃(用乙醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm
2.83(2H，t，J＝5.4Hz)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，3.96(2H，s)，7.78(1H，s)，7.82(2H，s)。
(步驟2)將亞硫酰氯(0.7ml)和DMF(催化量)加入2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸(318mg)的THF(10ml)溶液中并加熱回流4小時。蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于THF(5ml)中。將所得溶液在冰冷卻下加入由步驟1得到的N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺(391mg)，三乙胺(0.57ml)及THF(10ml)組成的混合物中，然后于室溫下攪拌2小時。蒸餾除去溶劑，殘余物中加入水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，然后蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離純化，得到油狀標題化合物(551mg)(相對于酰胺鍵的順-反異構(gòu)體的比例約為2∶1)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.82-3.92(4H，m)，4.16(1Hx1/3，d，J＝16.0Hz)，4.41(1Hx1/3，d，J＝16.0Hz)，4.73(1Hx2/3，d，J＝15.0Hz)，4.87(1Hx2/3，d，J＝15.0Hz)，7.20-8.85(9H，m)，8.43(1H，m)。
參考實施例13(S)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(3-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將(S)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇(307mg)加入?yún)⒖紝嵤├?所得化合物(1.0g)的THF(10ml)-甲醇(7.5ml)溶液中，室溫攪拌14小時。在反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。將乙腈(3ml)，甲苯(21ml)和DBU(0.42ml)加入殘余物中并加熱回流1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用水、稀鹽酸、飽和鹽水洗滌。將有機層干燥，并蒸餾除去溶劑，這樣，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.123-125℃(第一次熔解后，再次固化)，215-216℃(再熔解)(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)[α]D+11.1°(C＝0.350，CHCl3)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.79(3H，d，J＝7.0Hz)，2.13(1H，m)，2.28(3H，s)，3.10-3.70(4H，m)，4.48(2H，d，J＝6.2Hz)，7.00-7.25(4H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.69(2H，s)，7.79(1H，s)，8.38(1H，bt)，8.70(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)。
元素分析C29H25N3O3F6·0.5H2O理論值(％)C，59.39；H，4.47；N，7.16實測值(％)C，59.64；H，4.31；N，7.01參考實施例14
(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(3-羥基-2-甲基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例9步驟3所得化合物與(R)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇反應(yīng)并按照與參考實施例13相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.101-103℃(用乙醚-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.77(3H，d，J＝6.6Hz)，2.14(1H，m)，3.10-3.70(4H，s)，4.47(2H，d，J＝5.8Hz)，7.1-7.4(5H，m)，7.45(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，s)，7.78(1H，s)，8.60(1H，bt)，8.69(1H，d，J＝4.2Hz)。D-5.4°(C＝0.512，CHCl3)參考實施例15(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(3-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例3所得化合物與(R)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇反應(yīng)并按照與參考實施例13相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.123-125℃(第一次熔解后，再次固化)215-216℃(再熔解)(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與參考實施例13的化合物相同。D-9.0°(C＝0.346，CHCl3)參考實施例16(+/-)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例9步驟3所得化合物與4-氨基-2-甲基-1-丁醇反應(yīng)并按照與參考實施例13相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.217-219℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)參考實施例17(+/-)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例3所得化合物與4-氨基-2-甲基-1-丁醇反應(yīng)并按照與參考實施例13相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.129-130℃(第一次熔解，再固化)，188-190℃(再熔)(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.79(3H，d，J＝6.6Hz)，1.4-1.8(3H，m)，2.28(3H，s)，3.03(1H，t，J＝6.6Hz，-OH)，3.2-3.7(4H，m)，4.49(2H，d，J＝5.8，1.4Hz)，7.0-7.3(4H，m)，
7.30(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4Hz)，7.68(2H，s)，7.78(1H，s)，8.48(1H，t，J＝6.0Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)。
參考實施例18(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例9步驟4所得化合物與(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇四氫吡喃基(THP)醚反應(yīng)并按照與參考實施例13相同的方法處理，得到標題化合物的THP醚，為淺橙色油狀物。將該化合物于室溫下在甲醇與對-甲苯磺酸反應(yīng)以除去THP基團，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.213-215℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與參考實施例16的化合物相同。D+1.0°(C＝0.519，CHCl3)參考實施例19(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例3所得化合物與(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚反應(yīng)并按照與參考實施例13相同的方法處理，得到標題化合物的THP醚，為淺橙色油狀物。將該化合物于室溫下在甲醇中與對-甲苯磺酸反應(yīng)以除去THP基團，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.123-125℃(第一次熔解后，再固化)，205-206℃(再熔)(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與參考實施例17化合物相同。D+1.2°(C＝0.471，CHCl3)參考實施例20(S)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺用(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚代替參考實施例18中的(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚并按照與參考實施例18相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.213-214℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與參考實施例16化合物相同。D-1.5°(C＝0.492，CHCl3)參考實施例21(S)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺用(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚代替參考實施例19中的(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚并按照與參考實施例19相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.213-215℃(第一次熔解后，再固化)，207-208℃(再熔)(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與參考實施例17化合物相同。D-2.7°(C＝0.391，CHCl3)參考實施例22N-(2-氨乙基)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將亞硫酰氯(0.15ml)和DMF(催化量)加入2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸(145mg)的THF(5ml)溶液中并加熱回流2小時。蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于THP(5ml)中。將所得溶液于冰冷卻下加入由N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N′-叔丁氧羰基乙二胺(240mg)，三乙胺(0.26ml)和THF(10ml)組成的混合物中，室溫下攪拌3小時。這里所用N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N′-叔丁氧羰基乙二胺為一油狀物，是通過用乙二胺與3，5-二(三氟甲基)芐基甲磺酸酯在THF中反應(yīng)，得油狀N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]乙二胺，接著再在含三乙胺的THF中進一步與碳酸氫二叔丁酯反應(yīng)而制備的。
除去反應(yīng)混合物中的溶劑，并于殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。這樣，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酰胺，為淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.20-1.60(總數(shù)9H，m)，2.70-4.90(總數(shù)7H，m)，7.20-8.00(總數(shù)9H，m)，8.46(1H，d，J＝5.2Hz)。
(步驟2)將4N-HCl/乙酸乙酯溶液(10ml)加入步驟1所得化合物中室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑，殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。這樣，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(349mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.30-3.70(4H，m)，4.15(1Hx2/5，d，J＝16.2Hz)，4.38(1Hx2/5，d，J＝16.2Hz)，4.65(1Hx3/5，d，J＝15.2Hz)，4.84(1Hx3/5，d，J＝15.2Hz)，7.20-7.60(6H，m)，7.65-7.80(6H，m)，8.47(1H，m)。
參考實施例23N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(3-羥基丙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)
用3-氨基-1-丙醇代替參考實施例12步驟1中的2-氨基乙醇并按照與參考實施例12步驟1相同的方法反應(yīng)和處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)胺，為無色結(jié)晶。
m.p.57-58℃(用乙醚-己烷重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.77(2H，五重峰，J＝5.8Hz)，2.89(2H，t，J＝5.8Hz)，3.82(2H，t，J＝5.8Hz)，3.93(2H，s)，7.89(3H，s)。
元素分析C12H13NOF6理論值(％)C，47.85；H，4.35；N，4.65實驗值(％)C，47.76；H，4.32；N，4.65(步驟2)用步驟1所得的胺代替參考實施例12步驟2中的N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺并按照與參考實施例12步驟2相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶(相對于酰胺鍵的順-反異構(gòu)體的比例約為3∶1)。
m.p.121-122℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.00-1.70(2H，m)，2.75-3.20(2H，m)，3.35-3.55(3H，m)，4.06(1Hx1/4，d，J＝16.2Hz)，4.31(1Hx1/4，d，J＝16.2Hz)，4.65(1Hx3/4，d，J＝15.2Hz)，4.76(1Hx3/4，d，J＝15.2Hz)，
7.20-7.55(6H，m)，7.72(2H，s)，7.80(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.2Hz)。
元素分析C24H19N2O2F6Cl理論值(％)C，55.77；H，3.71；N，5.42實驗值(％)C，55.65；H，3.70；N，5.57參考實施例24N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸代替參考實施例12步驟2中的2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，按照與參考實施例12步驟2相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.146-148℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.09(3H，s)，3.02(1H，dt，J＝15.0，5.6Hz)，3.25(1H，dt，J＝15.0，5.6Hz)，3.60(2H，m)，4.57(1H，d，J＝15.2Hz)，4.79(1H，d，J＝15.2Hz)，7.05-7.50(5H，m)，7.62(2H，s)，7.76(1H，s)，8.33(1H，s)。
參考實施例25N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(3-羥基丙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸代替參考實施例12步驟2中的2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，并與用參考實施例23步驟1中得到的N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)胺代替N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺，進行反應(yīng)，按照與參考實施例12步驟2相同的方法處理，得到標題化合物，為淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.10-1.80(2H，m)，2.06(3Hx1/2，s)，2.08(3Hx1/2，s)，2.80-3.30(3H，m)，3.35-3.70(1H，m)，4.08(1Hx1/2，d，J＝16.4Hz)，4.39(1Hx1/2，d，J＝15.0Hz)，4.47(1Hx1/2，d，J＝16.4Hz)，4.70(1Hx1/2，d，J＝15.0Hz)，6.90-7.62(7H，m)，7.72(1Hx1/2，s)，7.77(1Hx1/2，s)，8.28(1Hx1/2，s)，8.31(1Hx1/2，s)。
參考實施例26(+/-)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考實施例3所得化合物與(+/-)-3-氨基-1，2-丙二醇反應(yīng)并按照與參考實施例13相同的方法處理，得到標題化合物，為淺黃色泡沫。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm
2.20(3H，s)，3.50(2H，m)，4.20-4.30(5H，m)，4.75(1H，b)，5.35(1H，b)，6.92-7.46(6H，m)，7.55(2H，s)，7.70(1H，s)，8.63(1H，m)，8.83(1H，b)。
參考實施例27N-芐基-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃并[3，4，-b]吡啶-6-甲酰胺將參考實施例9步驟2所得化合物與芐胺反應(yīng)并按與參考實施例3相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.188-189℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4.48(2H，d，J＝5.4Hz)，7.2-7.4(8H，m)，7.49-7.65(5H，m)，8.95(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz)。
參考實施例28N-(3，4-二氯芐基)-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺將參考實施例9步驟2所得化合物與3，4-二氯芐胺反應(yīng)并按照與參考實施例3相同的方法處理，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.198-200℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4.44(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.25-7.70(10H，m)，8.96(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)。
參考實施例29N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺重復(fù)參考實施例12步驟2的過程，只是用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺[該化合物是用3，5-二(三氟甲基)芐基甲磺酸酯與(S)-3-氨基-2-甲基丙醇在THF中反應(yīng)制備的，為無色油狀物并由如下圖譜鑒定NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，1.98(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝9.4，11.8Hz)，2.70-2.90(3H，m)，3.56(1H，dd，J＝8.6，10.6Hz)，3.71(1H，ddd，J＝1.4，4.0，10.6Hz)，3.87(1H，d，J＝13.8Hz)，3.98(1H，d，J＝13.8Hz)，7.79(3H，s)]。的反應(yīng)來代替2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺的反應(yīng)，得到標題化合物，為無色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.60-0.82(3H，m)，1.50-2.00(1H，m)，2.00-2.15(3H，m)，2.15-3.92(4H，m)，4.05-4.92(2H，m)，7.00-7.85(8H，m)，
8.34(1H，m)參考實施例30N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺用N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]胺代替參考實施例29中的N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺并按照與參考實施例29相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到標題化合物，為無色油狀物。所得化合物的NMR圖譜(200MHz，CDCl3)與參考實施例29所得化合物的相同。
參考實施例31N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥乙基)-6-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將由2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酯(15.43g)，乙醇(70ml)及4N-氫氧化鈉水溶液(70ml)組成的混合物加熱回流2.5小時。濃縮反應(yīng)混合物，加鹽酸酸化該濃縮物(pH3)然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。這樣，得到2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸，為無色結(jié)晶(11.2g)。
m.p.191-194℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm
2.59(3H，s)，7.16(1H，s)，7.45(5H，s)，9.53(1H，b)(步驟2)用2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸(由前面步驟1制得)代替參考實施例12的步驟2的2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，并按照與參考實施例12步驟2相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到標題化合物，用淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.95-3.80(4H，m)，2.58(3H，s)，4.15(1Hx2/5，d，J＝16.2Hz)，4.41(1Hx2/5，d，J＝16.2Hz)，4.75(1Hx3/5，d，J＝15.0Hz)，4.85(1Hx3/5，d，J＝15.0Hz)，7.15(1Hx3/5，s)，7.17(1Hx2/5，d，J＝15.0Hz)，7.23-7.58(5H，m)，7.74(2H，s)，7.78(1H，s)參考實施例32N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(3-羥基丙基)-6-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺重復(fù)參考實施例12步驟2的過程，只是用2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)胺的反應(yīng)代替2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥乙基)胺的反應(yīng)，得到標題化合物，為淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.15-1.65(2H，m)，2.59(3H，s)，2.75-3.20(2H，m)，4.06(1Hx2/5，d，J＝15.4Hz)，4.31(1Hx2/5，d，J＝15.4Hz)，4.65(1Hx3/5，d，J＝15.2Hz)，4.74(1Hx3/5，d，J＝15.2Hz)，7.16(1H，s)，7.20-7.60(5H，m)，7.72(2H，s)，7.78(1H，s)參考實施例33N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥乙基)-5-甲基-2-甲氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將由5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(13.0g)[按照日本專利公開NO·62-106081所述方法制備，其熔點為73-74℃(用乙醚-異丙醚重結(jié)晶后)]，氫氧化鉀(20g)及70％乙醇(200ml)組成的混合物加熱回流3小時。蒸餾除去溶劑，殘余物用水稀釋并用乙醚洗滌。水層加2N-鹽酸調(diào)pH至2-3，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。這樣，得到5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸，為淺黃色結(jié)晶(3.06g)。
m.p.187-188℃(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm
2.10(3H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.40-7.55(3H，m)，8.65(1H，s)(步驟2)將前面步驟1所得化合物(2.9g)在醋酐(50ml)中加熱回流2小時。蒸餾除去溶劑，殘余物中加入乙醇(50ml)并于室溫下攪拌4小時。然后，蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中。將所得溶液用飽和的鹽水洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑。這樣，得到5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸的2-乙酯和3-乙酯的混合物(大約3∶2)，為淺棕色油狀物(3.39g)。
(步驟3)將DMF(3滴)和草酰氯(2.0ml)加入步驟2所得油狀物(1.94g)的THF(30ml)溶液中，室溫攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于THF(40ml)中。將N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥乙基)胺(2.2g)與三乙胺(2.0ml)加入所得溶液中室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水、稀鹽酸，碳酸鉀水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，并干燥。蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-乙氧羰基-N-(2-羥乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺，為無色結(jié)晶(1.31g)。
m.p.138-139℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm
1.45(3Hx1/4，t，J＝7.1Hz)，1.46(3Hx3/4，t，J＝7.1Hz)，2.18(3Hx3/4，s)，2.19(3Hx1/4，s)，2.82(1H，m)，3.2-3.7(3H，m)，4.15-4.62(4H，m)，7.05-7.80(8H，m)，8.65(1Hx3/4，s)，8.68(1Hx1/4，s)(步驟4)將40％的甲胺-甲醇溶液(15ml)加入步驟3所得化合物(377mg)的THF(5ml)溶液中并于室溫下攪拌16小時。蒸餾除去溶劑，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(370mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.12(3Hx2/3，s)，2.14(3Hx1/3，s)，2.83(1H，m)，3.03(3Hx1/3，d，J＝5.2Hz)，3.04(3Hx2/3，d，J＝4.8Hz)，3.25-3.80(3H，m)，4.30(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，4.36(1Hx1/3，d，J＝15Hz)，4.59(1Hx1/3，d，J＝15Hz)，4.86(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，7.0-7.9(8H，m)，8.02(1H，2/3，bd)，8.17(1Hx1/3，bd)，8.46(1H，s)參考實施例34N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥乙基)-2-甲氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)用4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(見日本專利公開NO.62-106081)代替參考實施例33步驟1中的5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯，按照與參考實施例33步驟1相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到4-苯基-2，3-吡啶二羧酸，為淺黃色結(jié)晶。
m.p.146-148℃(用THF-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm7.3-7.6(6H，m)，8.69(1H，d，J＝5.0Hz)(步驟2)將步驟1所得化合物按照與參考實例33步驟2相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到4-苯基-2，3-吡啶二羧酸的2-乙酯與3-乙酯的混合物(大約3∶2)，為淺棕色油狀物。
(步驟3)將步驟2所得油狀物按照與參考實施例33步驟3相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-乙氧羰基-N-(2-羥乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺，為淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，2.71(1H，m)，3.1-3.7(3H，m)，4.1-4.9(4H，m)，7.18-7.52(6H，m)，7.65-7.82(3H，m)，8.78(1Hx3.4，d，J＝4.8Hz)，
8.80(1Hx1/4，d，J＝4.8Hz)。
(步驟4)將步驟3所得化合物按照與參考實施例33步驟4相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到標題化合物，為淺黃色油狀物。
NMR(200Mz，CDCl3)ppm2.73(1H，m)，3.05(3Hx1/3，d，J＝5.0Hz)，3.06(3Hx2/3，d，J＝5.0Hz)，3.1-3.9(3H，m)，4.29(1Hx1/3，d，J＝16Hz)，4.52(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，4.54(1Hx1/3，d，J＝16Hz)，4.93(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，7.0-7.9(9H，m)，7.95(1Hx2/3，bd)，8.19(1Hx1/3，bd)，8.59(1H，d，J＝5.2Hz)參考實施例35N-芐基-2-乙氧羰基-N-(2-羥乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺將參考實施例33步驟2所得油狀物與N-芐基-N-(2-羥乙基)胺反應(yīng)并按照與參考實施例33步驟3相同的方法處理，得到標題化合物，為淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.44(3Hx1/4，t，J＝7.2Hz)，1.46(3Hx3/4，t，J＝7.1Hz)，
2.15(3Hx3/4，s)，2.19(3Hx1/4，s)，2.6-3.7(4H，m)，3.96(1Hx3/4，d，J＝15Hz)，4.00(1Hx1/4，d，J＝15Hz)，4.4-4.6(2H+1Hx1/4，m)，5.37(1Hx3/4，d，J＝15Hz)，6.48(2Hx3/4，m)，6.82(2Hx1/4，m)，7.0-7.6(8H，m)，8.65(1Hx3.4，s)，8.66(1Hx1/4，s)參考實施例36N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)-5-甲基-2-甲氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將參考實施例33步驟2所得油狀物與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)胺反應(yīng)并按照與參考實施例33步驟3相同的方法處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-乙氧羰基-N-(3-羥丙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺，為淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.44(3Hx1/4，t，J＝7.1Hz)，1.45(3Hx3/4，t，J＝7.1Hz)，1.60(2H，m)，2.17(3Hx3/4，s)，2.18(3Hx1/4，s)，2.7-3.7(4H，m)，3.96(1Hx1/4，d，J＝16Hz)，4.35-4.60(3H+1Hx3/4，m)，7.10-7.80(8H，m)，8.64(1Hx3/4，s)，8.68(1Hx1/4.s)
(步驟2)將步驟1所得化合物按照與參考實施例33步驟4相同的方法進行反應(yīng)和處理，得到標題化合物，為淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.3-1.9(2H，m)，2.11(3Hx3/5，s)，2.14(3Hx2/5，s)，2.7-3.8(4H，m)，3.02(3Hx3/5，d，J＝5.2Hz)，3.03(3Hx2/5，d，J＝5.2Hz)，4.04(1Hx2/5，d，J＝16Hz)，4.28(1Hx3/5，d，J＝15Hz)，4.46(1Hx2/5，d，J＝16Hz)，4.82(1Hx3/5，d，J＝15Hz)，7.0-7.6(5H，m)，7.63(2H3/5，s)，7.67(2Hx2/5，s)，7.73(1H，s)，7.96(1Hx3/5，bd)，8.06(1Hx2/5，bd)，8.45(1Hx3/5，s)，8.48(1m2/5，s)參考實施例372-氯-N-(2-羥乙基)-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.05-2.50(2H，m)，2.80-4.00(12H，m)，4.00-4.40(1Hx3/2，m)，4.93(1Hx1/2，d，J＝14.2Hz)，6.22(2Hx1/2，s)，6.55(2Hx1/2，s)，7.25-7.70(6H，m)，8.42(1Hx1/2，d，J＝6.2Hz)，
8.48(1Hx1/2，d，J＝5.8Hz)(1∶1的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)參考實施例382-氯-N-(3，4-二氯芐基)-N-(2-羥乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.80-3.85(5H，m)，3.96(1Hx4/9，d，J＝16.0Hz)，4.24(1Hx4/9，d，J＝16.0Hz)，4.44(1Hx5/9，d，J＝15.2Hz)，4.92(1Hx5/9，d，J＝15.2Hz)，6.50-6.85(2H，m)，7.10-7.70(7H，m)，8.46(1H，m)(5∶4的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)參考實施例392-氯-N-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.70-4.30(12H，m)，4.53(1Hx1/2，d，J＝14.8Hz)，4.74(1Hx1/2，d，J＝14.8Hz)，6.30-7.00(3H，m)，7.20-7.65(6H，m)，8.39(1Hx1/2，d，J＝5.0Hz)，8.46(1Hx1/2，d，J＝5.2Hz)(1∶1的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)參考實施例40N-芐基-2-氯-N-(2-羥乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.27(1Hx1/2，b)，2.60(1Hx1/2，b)，2.75-3.15(1H，m)，3.25-3.65(3H，m)，3.90(1Hx1/2，d，J＝15.4Hz)，4.26(1Hx1/2，d，J＝15.4Hz)，4.49(1Hx1/2，d，J＝15.0Hz)，4.95(1Hx1/2，d，J＝15.0Hz)，6.74(2Hx1/2，m)，6.92(2Hx1/2，m)，7.10-7.65(9H，m)，8.42(1H，m)(1∶1的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)參考實施例412-氯-N-(3-羥丙基)-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.10-2.30(3H，m)，2.70-4.30(14H+1Hx3/7，m)，4.88(1Hx4/7，d，J＝14.8Hz)，6.18(2Hx4/7，s)，6.52(2Hx3/7，s)，7.20-7.60(6H，m)，8.47(1H，m)(4∶3的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)參考實施例42N-芐基-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.50-0.85(3H，m)，1.40-1.85(1H，m)，2.20-3.75(5H，m)，
3.80-5.15(2H，m)，6.60-7.65(11H，m)，8.42(1H，m)(2∶1的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)參考實施例43N-芐基-2-氯-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)pp圖譜與參考實施例42化合物的相同。
參考實施例44N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.53(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，0.63(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，0.75(3Hx1/4，d，J＝6.8Hz)，0.81(3Hx1/4，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.90(1H，m)，2.42-3.80(5H，m)，4.00-4.95(2H，m)，7.10-7.90(9H，m)，8.42(1H，m)(1∶1的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)參考實施例45N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與參考實施例44化合物的相同。
參考實施例46
N-芐基-7，8-二氫-7-(4-羥基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲酰胺(步驟1)用參考實施例2-步驟2所得化合物與芐胺，按照與參考實施例2-步驟4基本相同的反應(yīng)和處理方法得到N-芐基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺，為無色結(jié)晶。
m.p.208-209℃(用丙酮-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.45(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.40(10H，m)，7.58(2H，m)，8.94(1H，dd，J＝3.6&2.2Hz)(步驟2)用步驟1得到的化合物與4-氨基-1-丁醇，按照與參考實施例13基本相同的反應(yīng)和處理方法得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.205-207℃(用丙酮-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.48(2H，m)，1.83(2H，m)，2.45(3H，s)，2.86(1H，b)，3.57(2H，t，J＝5.9Hz)，3.85(2H，m)，4.34(2H，d，J＝6.0Hz)，6.8-7.1(2H，m)，7.10-7.35(8H，m)，7.50(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.4&1.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.0&1.4Hz)。
參考實施例47(R)-N-芐基-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺從參考實施例46-步驟1所得化合物與(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，按照與參考實施例19基本相同的反應(yīng)和處理方法，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.226-227℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm081(3H，d，J＝6.6Hz)，1.5-2.0(3H，m)，2.44(3H，s)，3.20-3.55(3H，m)，3.93(2H，m)，4.31(2H，d，J＝5.4Hz)，6.75-6.90(2H，m)，7.1-7.3(8H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.2&4.2Hz)，7.61(1H，d，J＝8.2Hz)，8.68(1H，d，J＝4.2Hz)。
參考實施例48(S)-N-芐基-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲酰胺從參考實施例46-步驟1所得化合物與(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，按照與參考實施例19基本相同的反應(yīng)和處理方法，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.226-227℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與參考實施例47化合物的相同。
參考實施例49(R)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲酰胺(步驟1)用參考實施例2-步驟2所得化合物與3，4，5-三甲氧基芐胺，按照與參考實施例2步驟4基本相同的反應(yīng)和處理方法，得到5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-8H-吡喃并[3，4，-b]吡啶-6-甲酰胺，為無色結(jié)晶。
m.p.195-196℃(用丙酮-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.45(3H，s)，3.84(3H，s)，3.85(6H，s)，4.40(2H，d，J＝5.8Hz)，6.50(2H，s)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，b)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，m)，8.94(1H，dd，J＝4.0&2.2Hz)。
(步驟2)從步驟1所得化合物與(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，按照與參考實施例19基本相同的反應(yīng)和處理方法，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.194-195℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.84(3H，d，J＝6.8Hz)，1.5-2.0(3H，m)，2.38(3H，s)，3.2-3.6(3H，m)，3.65-3.95(2H，m)，3.80(6H，s)，3.82(3H，s)，4.23(2H，d，J＝6.0Hz)，6.40(2H，s)，7.05-7.40(4H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.2&4.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.2&1.6Hz)，7.80(1H，m)，8.63(1H，dd，J＝4.2&1.6Hz)。
參考實施例50(S)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺從參考實施例49-步驟1所得化合物與(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，按照與參考實施例19基本相同的反應(yīng)和處理方法，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.194-195℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm圖譜與參考實施例49化合物的相同。
參考實施例51(R)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)
用參考實施例2-步驟2所得化合物和3，5-二甲氧基芐胺，按照與參考實施例2-步驟4基本相同的反應(yīng)和處理方法，得到N-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺，為無色結(jié)晶。
m.p.154-155℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200Mz，CDCl3)ppm2.45(3H，s)，3.78(6H，s)，4.41(2H，d，J＝5.4Hz)，6.41(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，b)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，m)，8.94(1H，dd，J＝4.0&2.2Hz)。
(步驟2)從步驟1所得化合物與(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，按照與參考實施例19基本相同的反應(yīng)和處理方法，得到標題化合物，為無色結(jié)晶。
m.p.169-172℃(用丙酮-異丙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.85(3H，d，J＝6，8Hz)，1.62(1H，m)，1.79(2H，m)，2.40(3H，s)，3.11(1H，b)，3.25-3.60(2H，m)，3.76(6H，s)，3.86(2H，m)，4.23(2H，d，J＝5.6Hz)，6.25(2H，d，J＝2.2Hz)，6.35(1H，t，J＝2.2Hz)，7.15-7.35(4H，m)，7.30(1H，dd，J+8.4&4.2Hz)，7.44(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.4&1.6Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.2&1.6Hz。
參考實施例52-55所述化合物為淺黃色油狀物，是用2-氯-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶羧酸[由2-氰基-3-甲基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯與N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛縮合，接著用氯化氫環(huán)化并堿性水解酯基而制備m.p.205-208℃(分解)]和N-取代-N(取代)芐胺{即分別為N-芐基-N-(2-羥乙基)胺，N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥乙基)胺，N-芐基-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺，及N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-3-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺}通過與參考實施例12-步驟2基本相同的反應(yīng)和處理方法制備的，理化數(shù)據(jù)如下所述。
參考實施例52N-芐基-2-氯-N-(2-羥乙基)-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.43(3Hx1/2，s)，2.46(3Hx1/2，s)，2.70-3.80(總數(shù)4H，m)，3.90(1Hx1/2，d，J＝15.4Hz)，4.24(1Hx1/2，d，J＝15.4Hz)，4.51(1Hx1/2，d，J＝15.2Hz)，4.94(1Hx1/2，d，J＝15.2Hz)，6.74(1H，m)，6.97(1H，m)，7.10-7.55(8H，m)，8.40(1H，m)(1∶1的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)。
參考實施例53N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥乙基)-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.36(3Hx7/11，s)，2.44(3Hx4/11，s)，2.80-3.80(總數(shù)4H，m)，4.16(1Hx4/11，d，J＝16.2Hz)，4.41(1Hx4/11，d，J＝16.2Hz)，4.77(1Hx7/11，d，J＝15.0Hz)，4.90(1Hx7/11，d，J＝15.0Hz)，7.10-7.50(6H，m)，7.76(2H，m)，8.42(1H，m)(7∶4的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)。
參考實施例54N-芐基-2-氯-N-[(S)]-3-羥基-2-甲基丙基]-4-(4-甲基苯基)3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.59(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，0.66(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，0.77(3Hx1/4，d，J＝3.8Hz)，0.80(3Hx1/4，d，J＝3.8Hz)，1.40-1.90(1H，m)，2.30-2.50(3H，m)，2.50-3.80(總數(shù)5H，m)，3.80-4.42(2Hx3/4，m)，5.05(2Hx1/4，m)，
6.60-7.50(總數(shù)10H，m)，8.40(1H，m)(1∶1的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)。
參考實施例55N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.54(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，0.63(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，0.79(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，0.84(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，1.50-1.90(1H，m)，2.25-2.45(3H，m)，2.45-3.90(總數(shù)5H，m)，4.05-4.45(1H，m)，4.50-4.90(1H，m)，7.00-7.20(1H，m)，7.20-7.50(總數(shù)5H，m)，7.70-7.85(2H，m)，8.42(1H，m)(1∶1的酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)。
制劑實施例1(1)實施例2化合物 10.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)羥丙甲基纖維素 3.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg
將由10.0mg實施例2所得化合物，60.mg乳糖及35.0mg玉米淀粉組成的混合物與0.03ml 10wt％羥丙甲基纖維素水溶液(含3.0mg羥丙甲基纖維素)一起進行粒化，然后于40℃干燥并過篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合并壓制成片。將所得坯片用由蔗糖、二氧化鈦，滑石及阿拉伯樹膠組成的懸浮水溶液制成糖衣片。將所得包衣片，用蜂蠟上光得到最終的包衣片。
制劑實施例2(1)實施例1化合物10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)可溶性溶粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg將10.0mg實施例2所得化合物和3.0mg硬脂酸鎂與0.07ml可溶性淀粉水溶液(含7.0mg可溶性淀粉)一起進行?；?，然后干燥并與70.0mg的乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。將混合物壓制成片。放射性配位體(Radio ligand)受體結(jié)合抑制活性用人成淋巴細胞受體的結(jié)合抑制活性(IM-9)將M.A.Cascieri等人“Molecular pharmacology42，P.458(1992)”的方法修改并使用。受體是用人成淋巴細胞(IM-9)制備的。接種IM-9細胞(2×105細胞/ml)并培養(yǎng)3天(1升)然后在以500xg離心以5分鐘得到細胞粒。將該細胞粒用磷酸緩沖液(Flow Labora-tories，(AT.NO.28-103-05)洗滌一次，然后用Polytron均化器“Kinemafika，Germany”在30ml含120mM氯化鈉，5mM氯化鉀，2μg/ml抑凝乳蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽，5μg/ml磷酰阿米酮(Phosphoramidon)，0.5mM苯甲基磺酰氟，1mM乙二胺四乙酸的50mm Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中粉碎，然后40000xg離心20分鐘。殘余物用30ml上述緩沖液洗滌兩次，然后冰凍保存(-80℃)作為受體樣品。
將樣品懸浮于反應(yīng)緩沖液中(50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)，0.02％牛血清清蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2μg/ml抑凝乳蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽，3mM二氯化錳)并將100ml的懸浮液用于反應(yīng)。加入樣品和125I-BHSP(0.46KBq)后，反應(yīng)在0.2ml的反應(yīng)緩沖液中于25℃進行30分鐘。非特異并性結(jié)合量通過在最終濃度為2×10-6M時加入物質(zhì)P而測定。反應(yīng)后，用一個細胞采集器(290PHD)，Cambridge TechnologyInc，U.S.A)通過一個玻璃過濾器(GF/B，WhatmanU.S.A)快速過濾使反應(yīng)停止。用250μl含0.02％牛血清清蛋白的50mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)洗滌三次，過濾器上殘留的放射性用一個γ計數(shù)器測定。使用之前，將過濾器浸入0.1％聚乙烯亞胺中24小時并風(fēng)干。每個試驗藥物的拮抗活性以在上述條件下能夠引起50％抑制(IC50)的所需濃度，用nM表示[表1](放射配體指用125I標記的物質(zhì)P)從試驗結(jié)果看，本發(fā)明化合物(I)和(Ia)或其鹽具有顯著的物質(zhì)P受體拮抗作用。
表1試驗化合物 1C50(nM)(實施例號)2 0.283 0.768 1.210 0.6613 0.1714 0.2815 0.8816 0.1717 0.2318 0.4323 1.124 1.625 0.131 0.3635 0.4437 0.2838 0.7439 0.4240 0.1745 0.1247 0.2對人NK2受體的結(jié)合抑制活性首先通過由2μg人胃聚A+RNA(clontech Laborato-ries，Inc.，USA)與標記的核糖核酸酶H-逆轉(zhuǎn)錄酶(GIBCO BRL Life Technologies，Inc.，USA)及一個基因特異的3’-引物(5′CTAAC CCCTACC TCCCAACACTGCC-ACATTGGG-3′)，[該引物是按照A.Graham，B.Hopkins，s.J.Powell，P.Danks，andI.Briggs[Biochemical and Biophysical Research Communi-cation 177，PP8-16(1991)]發(fā)表的的編碼人NK2受體的核苷酸序列而設(shè)計的]于48℃通過逆轉(zhuǎn)錄合成CDNA的第一條鏈1小時。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)是用taq DNA聚合酶(Takara Shuzoh，Shiga，Japan)，上述的3′-引物及一個基因特異的5′-引物(5′-GAGCC AGG TCCTT TGTTCCAGACCC AGAAGCAG-3′)同樣根據(jù)A.Graham等人在上述報道中發(fā)表的人NK2受體C CNA核苷酸序列設(shè)計)于95℃進行1分鐘，55℃進行2分鐘，72℃進行3分鐘循環(huán)50次。將所得PCR產(chǎn)物，1.3千堿基對DNA片斷克隆到PBluescript II SK+(stratagene，USA)的Hinc11位點上。
所得克隆的鑒定通過核苷酸序列分析證實。為了獲得表達載體將人NK2受體cDNA的1.3千堿基對DNA片斷置于SRα啟動子的下游[Y.Takebe，M.Seiki，J.Fujisawa，P.Hoy，K.Yokota，K.Arai，M.Yoshida，及N.Arai“Molecular及Cellular Biology8，P466-472(1988)”]。
將COS-7細胞在供給10％的牛胎血清的DMEM培養(yǎng)基(ICN Biomedicals，Inc.，USA)中于密度為3×106/175-cm2瓶(Nunc，Denmark)培養(yǎng)1天。用30μg上述表達載體及150μg轉(zhuǎn)染物(transfctfam)(Biosepra，Inc.，USA)在37℃將該細胞轉(zhuǎn)染5小時。3天后，將細胞用含0.1％乙二胺四乙酸的磷酸緩沖液(ICN Biomedicals，Inc.，Cat.NO.2810305，USA)洗滌，將其從瓶中分離并于170xg離心5分鐘，得到細胞粒。將該細胞粒懸浮于50mM的Tris-HCl緩沖液(PH7.4)(含120mM氯化鈉，5mM氯化鉀，2μg/ml抑凝乳蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽，5μg/ml磷酰阿米酮，0.5mM苯甲基磺酰氟和1mM乙二胺四乙酸)中然后用Physicotron可攜帶的微均化器NS-310E(Nichi-on-i RikakikiSeisakusho，Chiba，Japan)將其破碎，并將其以40000xg離心60分鐘。將所得細胞粒用上述緩沖液洗滌兩次，然后冰凍保存(-80℃)作為受體樣品。
將樣品懸浮于反應(yīng)緩沖液中〔50mM Tris-Hcl緩沖液(pH7.4)含0.02％牛血清清蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2μg/ml抑凝乳蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽及3mM的二氯化錳〕得到蛋白質(zhì)濃度為0.6mg/ml。將0.1ml懸浮液用于反應(yīng)中。加入試驗化合物及(2-〔125D iodohistidyl1)NeuroKinin A(Amersham，UK)(74TBq/mmol，1.48kBq，最終濃度為0.1nM)達到最終體積為0.2ml，將混合物于室溫下在96-孔盤上培養(yǎng)60分鐘。然后將混合物通過一個玻璃纖維過濾器(Unifilter-96，GF/B，Packard Instrument，Inc.，USA)減壓下在過濾器連接細胞采集器(Packard Instrument，Inc.USA)過濾。將過濾器用0.3ml上述反應(yīng)緩沖液洗滌三次后，用Topcound Micro Scintillation Counter (packardInstirument，Inc.，USA)測定殘留在過濾器上的放射性。非特異性結(jié)合定義為在10×10-6M神經(jīng)激肽A(PeptideInstituted，Osaka，Japan)存在下的結(jié)合活性。將過濾器于0.5％牛血清清蛋白中預(yù)浸過夜。每個試驗化合物的拮抗活性為在上述條件下引起50％抑制(IC50)所需的濃度，用nM表示[表2]表2試驗化合物 IC50(nM)(實施例號)22 7.527 6.233 9.5從表2可明顯看出，本發(fā)明化合物(I)及其鹽對人NK2受體具有顯著的抑制活性。給豚鼠(Hartley型白色雄性豚鼠)(n＝6)腹腔注射(I·P)35mg/kg戊巴比妥使其麻醉，然后將試驗化合物靜脈給藥(i·v·)。5分鐘后，將辣椒堿(150μg/kg)溶液及伊凡斯藍染料(20mg/kg)組成的混合物靜脈給藥以引起反應(yīng)。10分鐘后，通過切斷主動脈而處死試驗動物，然后通過肺動脈灌注50ml生理鹽水，切除氣管并稱濕重。將氣管在1ml丙酮-0.3％硫酸鈉(7∶3)室溫下培養(yǎng)過夜并從中萃取伊凡斯藍染料。將萃取液在2800rpm離心5分鐘。通過測定在620nm的吸光度定量上清液中的依凡斯藍染料的量。
血漿外滲物通過與氣管重量(g)相關(guān)的伊凡斯藍染料(μg)的量來表示。藥效按下面公式計算的％抑制率來評價，或根據(jù) 來表示。
A每個試驗動物中的伊凡斯藍染料量(μg/g)B末給辣椒堿組的平均伊凡斯藍染料量(μg/g)C對照組的平均伊凡斯藍染料量(μg/g)在上述條件下引起50％抑制(ID50)所需的劑量(μg/kg)[表3]
表3試驗化合物劑量(i.v)抑制率a)(實施例號) μg/kg ％(or ID50；μg/kg，i.v)b)2 (7.2)3 (4.2)6 (11)7 (2.6)8 (3.2)12 (41)13 (1.6)14 (3.2)15 10 68.4***16 10 60.5***17 (1.9)18 (2.6)22 100 41.2*23 100 64.0*24 100 53.1*a)Dunnett試驗*P＜0.05，**P＜0.01***P＜0.001b)圓括號中為ID50值從表3可明顯地看出，本發(fā)明化合物(I)及其鹽對由辣椒堿誘導(dǎo)的血漿外滲物具有顯著的抑制作用。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其鹽 其中環(huán)M是雜環(huán)，其中-X…Y＜是-N＝C＜，-CO-N或-CS-N＜之一，Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，或者它們相同或不同，并獨立地表示氫原子或環(huán)M上的取代基；環(huán)A和環(huán)B獨立地表示任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)，其假設(shè)條件是它們中至少一個是任意取代的雜環(huán)；環(huán)C是任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)；環(huán)Z是任意取代的含氮雜環(huán)；n是1-6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb相同或不同并獨立地表示(1)氫原子，(2)C1-6烷基，它任意地有選自下述的1-5個取代基(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)氨基，(e)C1-7酰氨基，(f)羧基，(g)硝基，(h)單-或雙-C1-4烷基氨基，(i)單-或雙-C3-8環(huán)烷基氨基，(j)C6-10芳氨基，(k)5-9元環(huán)氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(l)5-6無芳雜環(huán)基，除碳原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(m)5-9元非芳香雜環(huán)基，除碳原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(n)C1-4烷基磺酰氨基，(o)C1-6烷基羰氧基，及(p)鹵原子，(3)任意鹵代的C1-6烷氧基，(4)任意鹵代的C1-6烷硫基，(5)C3-10環(huán)烷基，(6)C6-10芳基，(7)C1-7酰氨基，(8)C1-3酰氧基，(9)羥基，(10)硝基，(11)氰基，(12)氨基，(13)單-或雙-C1-6烷基氨基，(14)5-9元環(huán)氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(15)C1-6烷基羰基氨基，(16)C1-6烷基磺酰氨基，(17)C1-6烷氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)氨基甲?；?，(21)單-或雙-C1-6烷基氨基甲酰基，(22)C1-6烷基磺酰基，(23)氧代基；或者Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，并且環(huán)A是(i)5-6元芳基，除碳原子以外，它有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(ii)5-9元非芳香雜環(huán)基，它有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，或(iii)3-10元環(huán)烴基，它們中的每個有1-4個選自下述的取代基(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，它任意地有選自下述的1-5個取代基(a)羥基，(b)氨基，(c)羧基，(d)硝基，(e)單-或雙-C1-6烷基氨基，(f)C1-6烷基-羰氧基，(g)鹵原子，(3)任意鹵代的C1-6烷氧基，(4)任意鹵代的C1-6烷硫基，(5)C6-10芳基，(6)C1-7酰氨基，(7)C1-3酰氧基，(8)羥基，(9)硝基，(10)氰基，(11)氨基，(12)單-或雙-C1-6烷基氨基，(13)5-9元環(huán)氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(14)C1-6烷基羰基氨基，(15)C1-6烷基磺酰氨基，(16)C1-6烷氧羰基，(17)羧基，(18)C1-6烷基羰基，(19)氨基甲酰基，(20)單-或雙-C1-6烷基氨基甲酰基，(21)C1-6烷基磺?；?22)氧代基；環(huán)B是(i)5-6元芳基，除碳原子以外，它有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(ii)5-9元非芳香雜環(huán)基，除碳原子以外，它有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，或(iii)3-10元環(huán)烴基，它們中的每個有1-4個選自下述的取代基(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，它任意地有選自下述的1-5個取代基(a)羥基，(b)氨基，(c)羧基，(d)硝基，(e)單-或雙-C1-6烷基氨基，(f)C1-6烷基-羰氧基，(g)鹵原子，(3)任意鹵代的C1-6烷氧基，(4)任意鹵代的C1-6烷硫基，(5)C6-10芳基，(6)C1-7酰氨基，(7)C1-3酰氧基，(8)羥基，(9)硝基，(10)氰基，(11)氨基，(12)單-或雙-C1-6烷基氨基，(13)5-9元環(huán)氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(14)C1-6烷基羰基氨基，(15)C1-6烷基磺酰氨基，(16)C1-6烷氧羰基，(17)羧基，(18)C1-6烷基羰基，(19)氨基甲?；?，(20)單-或雙-C1-6烷基氨基甲?；?，(21)C1-6烷基磺酰基，(22)氧代基；環(huán)C是(i)5-10元雜環(huán)基，它有1-4個選自氮，氧和硫的雜原子，并且可以有任意選自下述的1-5個取代基(1)鹵原子，(2)任意鹵代的C1-10烷基，(3)氨基取代的C1-4烷基，(4)單-或雙-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，(5)羧基取代的C1-4烷基，(6)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，(7)羥基取代的C1-4烷基，(8)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，，(9)C3-10環(huán)烷基，(10)硝基，(11)氰基，(12)羥基，(13)任意鹵代的C1-10烷氧基，(14)任意鹵代的C1-4烷硫基，(15)氨基，(16)單-或雙-C1-6烷基氨基，(17)5-9元環(huán)氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(18)C1-4烷基羰基氨基，(19)氨基羰氧基，(20)單-或雙-C1-4烷基氨基羰氧基，(21)C1-4烷基磺酰氨基，(22)C1-4烷氧基羰基，(23)芳烷氧羰基，(24)羧基，(25)C1-6烷基羰基，(26)C3-6環(huán)烷基羰基(27)氨基甲?；?28)單-或雙-C1-4烷基氨基甲?；?，(29)C1-6烷基磺?；?30)5或6元芳香單環(huán)雜環(huán)基，它可以有1-4個選自氮，氧和硫的雜原子，并且可以有1-3個選自任意鹵代的C1-4烷基的取代基；或者(ii)3-10元環(huán)烴基，它可以有1-5個任意選自下述的取代基(1)鹵原子，(2)任意鹵代的C1-10烷基，(3)氨基取代的C1-4烷基，(4)單-或雙-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，(5)羧基取代的C1-4烷基，(6)羥基取代的C1-4烷基，(7)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，(8)C3-10環(huán)烷基，(9)硝基，(10)氰基，(11)羥基，(12)任意鹵代的C1-10烷氧基，(13)任意鹵代的C1-4烷硫基，(14)氨基，(15)單-或雙-C1-4烷基氨基，(16)5-9元環(huán)氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(17)C1-4烷基羰基氨基，(18)氨基羰氧基，(19)單-或雙-C1-4烷基氨基羰氧基，(20)C1-4烷基磺酰氨基，(21)C1-4烷氧基羰基，(22)芳烷氧羰基，(23)羧基，(24)C1-6烷基羰基，(25)C3-6環(huán)烷基羰基(26)氨基甲?；?27)單-或雙-C1-4烷基氨基甲?；?，(28)C1-6烷基磺?；?，(29)5或6元芳香單環(huán)雜環(huán)基，它可以有1-4個選自氮，氧和硫的雜原子，并且可以有1-3個選自任意鹵代的C1-4烷基的取代基；環(huán)Z是5-12元雜環(huán)基，除Y及環(huán)Z上已有的氮原子以外，任意有至少1個選自氮，氧和硫的雜原子，并且有1-5個選自下述的取代基(1)C1-6烷基，(2)C2-6鏈烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-8環(huán)烷基，(5)C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基，(6)C6-14芳基，(7)硝基，(8)氰基，(9)羥基，(10)C1-4烷氧基，(11)C1-4烷硫基，(12)氨基，(13)單-或雙-C1-4烷基氨基，(14)5-9元環(huán)氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3個選自氮，氧和硫的雜原子，(15)C1-4烷基羰基氨基，(16)C1-4烷基磺酰氨基，(17)C1-4烷氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)氨基甲?；?，(21)單-或雙-C1-4烷基氨基甲?；?，(22)C1-6烷基磺?；?，(23)氧代基，(24)硫代基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，環(huán)C是任意取代的苯環(huán)或任意取代的雜環(huán)，環(huán)Z是任意被氧代基取代的含氮雜環(huán)，n是1或2。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)Z是任意被氧代基取代的含氮雜環(huán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B之一是任意取代的芳環(huán)，另一個是任意取代的芳雜環(huán)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是任意取代的芳雜環(huán)，環(huán)B是任意取代的苯環(huán)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中芳雜環(huán)是5或6元芳雜環(huán)，除碳原子以外，它有1或2個選自氮，硫和氧的雜原子。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)C是任意取代的苯環(huán)。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)C是苯環(huán)，它有1-3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-6烷基，任意鹵代的C1-6烷氧基的取代基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)Z是任意被1或2個氧代基取代的5-10元環(huán)。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中-X…Y＜是-N＝C＜或-CO-N＜。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是任意取代的吡啶環(huán)，環(huán)B是任意取代的苯環(huán)，環(huán)C是任意取代的苯環(huán)，環(huán)Z是任意被氧代基取代的5-10元環(huán)，-X…Y＜是-CO-N＜，以及n是1。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb是相同或不同的，獨立地表示氫原子，鹵原子，任意取代的烷基，任意鹵代的烷氧基，任意鹵代的烷硫基，環(huán)烷基，芳基，酰氨基，酰氧基，羥基，硝基，氰基，氨基，單-或雙-烷基氨基，環(huán)氨基，烷基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲?；?，單-或雙-烷基氨基甲?；?，烷基磺?；蜓醮?。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb相同或不同，獨立地表示(1)氫原子，(2)C1-6烷氧基-C1-6烷基，(3)C1-6烷硫基-C1-6烷基，(4)氨基C1-6烷基，(5)C1-7酰氨基-C1-6烷基，(6)單-或雙-C1-6烷基氨基-C1-4烷基，(7)C3-10環(huán)氨基-C1-6烷基，(8)有任意被C1-6烷基取代的5元或6元環(huán)氨基的C1-6烷基，(9)C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基，(10)C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；或Ra和Rb彼此鍵合形成任意被1-3個選自鹵原子和C1-4烷基取代的吡啶環(huán)；環(huán)B是苯環(huán)，它任意有1-3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基的取代基；環(huán)C是苯環(huán)，它任意地有1-3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基，任意鹵代的C1-4烷氧基，任意被C1-4烷基取代的氨基，C1-3酰氧基和羥基的取代基；環(huán)Z是5-10元含氮雜環(huán)，它任意地有氧代基并任意地被C1-4烷基或羥基取代；-X Y＜是-N＝C＜或-CO-N＜；n是整數(shù)1。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Ra和Rb彼此鍵合形成環(huán)A，并且-X Y＜是-CO-N＜。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中環(huán)A是未取代的吡啶環(huán)。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中環(huán)B是任意被任意鹵代的C1-4烷基取代的苯環(huán)。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中環(huán)C是苯環(huán)，它可以有1-3個選自鹵原子，任意鹵代的C1-4烷基和任意鹵代的C1-4烷氧基取代基。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中環(huán)Z是 其中，m和p相同或不同，獨立地表示1-5的整數(shù)，Z1和Z2相同或不同，獨立地表示氫原子，C1-4烷基或羥基，Y的定義和權(quán)利要求15相同。
21.權(quán)利要求1的化合物，它是(9S)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-6，12-二氧代-5-苯基-[1，4]二氮雜并[2，1，-g][1，7]二氮雜萘。
22.權(quán)利要求1的化合物，它是(9S)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5(4-甲基苯基)-6，12-二-氧代[1，4]二氮雜并[2，1，-g][1，7]二氮雜萘。
23.權(quán)利要求1的化合物，它是(9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4 ]二氮芳辛并[2，1，-g][1，7]二氮雜萘。
24.權(quán)利要求1的化合物，它是它是(9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮雜萘。
25.制備權(quán)利要求1化合物或其鹽的方法，其特征是環(huán)化下述的化合物 其中D和E表示通過鄰近E的氮原子形成權(quán)利要求1所述的環(huán)Z的基團，L是離去基團，其它符號的定義和權(quán)利要求1相同。
26.含有權(quán)利要求1要求保護的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
27.拮抗速激肽受體的組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物。
28.拮抗物質(zhì)P受體的組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物。
29拮抗神經(jīng)激肽A受體的組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物。
30預(yù)防和治療排尿疾病的藥物組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
31.預(yù)防和治療哮喘，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，偏頭疼，咳嗽，過敏性腸綜合癥，或嘔吐的藥物組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
32.拮抗哺乳動物速激肽受體的方法，包括對需要的對象施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.預(yù)防和治療哺乳動物排尿疾病的方法，包括對需要的對象施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.預(yù)防和治療哺乳動物哮喘，偏頭疼，過敏性腸綜合癥，咳嗽，過敏或嘔吐的方法，包括對需要的對象施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求1的化合物用于制備拮抗速激肽受體的組合物的用途。
36.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療排尿疾病的藥物組合物的用途。
全文摘要
以下通式的新化合物及其鹽(見化學(xué)式)，其中環(huán)M是有-N=C＜，-CO-
文檔編號C07D498/00GK1140172SQ9610608
公開日1997年1月15日 申請日期1996年3月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月24日
發(fā)明者夏苅英昭, 石丸武范, 土居孝行, 池浦義典, 木村千春 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社