專利名稱：(噻吩-2-基)哌啶或四氫吡啶氮雜二環(huán)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉提供具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們對5-羥色胺能性的(serotonergic)5-HT1A受體具有選擇性，可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 式中R是氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，-COR2，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；虛線代表可任選的雙鍵；R1是氫，-OH，OR3，或者，當(dāng)可任選的雙鍵存在時，R1不存在；R2和R3各自獨立地為1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；R4是氫，-OR5，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，-COR5，-CO2R5，-CONR5R6，1-6個碳原子的全鹵代烷基，鹵素，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；R5和R6各自獨立地為氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；和n＝0-2。
所述藥學(xué)上可接受的鹽是衍生自例如下列有機酸和無機酸的鹽乙酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，馬來酸，丙二酸，葡糖酸，氫氯酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，和類似的已知可接受的酸。
術(shù)語1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基和2-7個碳原子的炔基包括直碳鏈和支碳鏈。在上面的通式結(jié)構(gòu)中，當(dāng)n＝0時，含硫環(huán)是噻吩環(huán)，當(dāng)n＝1時，含硫環(huán)是噻吩S-氧化物，而當(dāng)n＝2時，含硫環(huán)是噻吩S-二氧化物。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明范圍內(nèi)化合物由于其構(gòu)型而顯示出立體異構(gòu)現(xiàn)象。這樣的中心可以包括R或S構(gòu)型或者這樣的中心(一個或多個)可以是外消旋的。因此，本發(fā)明的化合物包括非對映體、對映體、外消旋體和它們的混合物。
在這些化合物中，優(yōu)選其中n＝0的化合物；和n＝0且R是1-6個碳原子的烷基的化合物。
本發(fā)明的化合物可用常規(guī)方法來制備。例如，可以使適當(dāng)取代的2-溴噻吩進(jìn)行Grignard反應(yīng)，其中加成到4-哌啶酮氨基甲酸酯上得到所需的叔醇。隨后將該氨基甲酸酯水解，得到所需的4-羥基-4-噻吩-2-基哌啶，如圖解1所示。 將4-取代的哌啶用取代的丁醛在氰基硼氫鈉存在下還原胺化，生成終產(chǎn)物，如圖解2所示。 可將該哌啶羥基基團(tuán)用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)一步官能化，羥基脫水形成四氫吡啶衍生物的反應(yīng)可在溫和的酸性條件下進(jìn)行。
通過按照Hall等人在J.Neurochem.44，1685(1985)中所述的方法評價本發(fā)明有代表性的化合物從5-HT1A5-羥色胺受體中置換[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基四氫萘)的能力，評定這些化合物對5-羥色胺5-HT1A受體具有高度親和性。使用該標(biāo)準(zhǔn)的藥理試驗將所述化合物的這個特性與丁螺旋酮(buspirone)的進(jìn)行類比；丁螺旋酮是抗焦慮活性的標(biāo)準(zhǔn)化合物，象本發(fā)明化合物一樣，對5-HT1A5-羥色胺受體亞型能顯示出強親和性。丁螺旋酮的抗焦慮活性據(jù)認(rèn)為至少部分是由于其5-HT1A受體的親和性(Vander Maclen等人，Eur.J.Pharmacol.1986，129(1-2)133-130)。在這個標(biāo)準(zhǔn)的藥理試驗方法中，丁螺旋酮的IC50為大約10nM。
本發(fā)明有代表性的化合物在該標(biāo)準(zhǔn)的藥理試驗方法中所獲得的結(jié)果如下化合物 5-HT1A結(jié)合(IC50)實施例1942nM實施例20.9nM該標(biāo)準(zhǔn)的藥理試驗方法中所獲得的結(jié)果表明本發(fā)明化合物對5-羥色胺5-HT1A受體具有高活性，因此，它們可用于治療適合于用精神抑制藥、抗抑郁藥和抗焦慮藥治療的多種CNS疾病。例如，可將本發(fā)明化合物以足以能減輕疾病的癥狀的量給需要精神抑制藥、抗抑郁藥和/或抗焦慮藥藥物治療的哺乳動物使用；所述疾病包括例如抑郁癥，妄想狂，精神分裂癥，焦慮，睡眠障礙，飲食障礙，認(rèn)知障礙，恐慌，社交恐怖癥，強迫觀念與行為障礙，性機能障礙，癖嗜，和相關(guān)問題。當(dāng)用于治療所述疾病時，本發(fā)明化合物可經(jīng)口、非胃腸道、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、皮膚、陰道內(nèi)或直腸途徑給哺乳動物使用。
可將本發(fā)明化合物本身或與藥物載體一起配劑給需要它的哺乳動物。所述藥物載體可以是固體或液體。
固體載體可以包括一種或多種還可起下列作用的物質(zhì)矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、glidants、壓片助劑、粘合劑或片劑崩解劑；它還可以是微囊化材料。在粉劑中，載體是細(xì)碎的固體，與細(xì)碎的活性成分形成混合物。在片劑中，活性成分與具有所需的壓制性能的載體按適當(dāng)?shù)谋壤旌喜⒈粔撼善谕男螤詈痛笮?。粉劑和片劑最好含有至?9％的活性成分。適宜的固體載體包括例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、醑劑和加壓組合物?？蓪⒒钚猿煞秩芙庠诨驊腋≡谒帉W(xué)上可接受的液體載體例水、有機溶劑、水和有機溶劑的混合物或者藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。所述液體載體可含有其它適宜的藥學(xué)上可接受的添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。適宜于經(jīng)口和非胃腸道途徑使用的液體載體的實例包括水(部分地含有如上所述的添加劑，例如纖維素衍生物，最好是羧甲基纖維素鈉溶液)，醇類(包括一元醇和多元醇例如乙二醇類)及其衍生物，和油類(例如分餾的椰子油和花生油)。對于經(jīng)非胃腸道途徑使用來說，所述載體還可以是油性酯類例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。滅菌液體載體可用在經(jīng)非胃腸道途徑使用的滅菌液體形式的組合物中。加壓組合物用液體載體可以是鹵代烴或其它的藥學(xué)上可接受的拋射劑。
滅菌溶液和混懸液形式的液體藥用組合物可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來使用。滅菌溶液還可以靜脈內(nèi)使用。該化合物還可以以液體或固體組合物形式口服。
本發(fā)明化合物可以常規(guī)栓劑的形式經(jīng)直腸途徑使用。對于通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥途徑而言，可將本發(fā)明化合物配制成可以氣霧劑形式使用的水溶液或部分水溶液。本發(fā)明化合物還可以通過使用含有所述活性化合物和載體的皮膚用膏藥經(jīng)皮膚途徑使用，所述載體對該活性化合物是惰性的，對皮膚無毒性，并能通過皮膚將用于全身吸收的藥劑傳遞至血流中。該載體可為任何形式例如乳膏和油膏，糊，凝膠和吸留物(occlusive device)。所述乳膏和油膏可以是粘性液體或水包油型或油包水型半固體乳劑。由分散在含有所述活性成分的石油或親水性石油中的吸收性粉末的糊也是適宜的。多種吸留物可用于將該活性成分釋放至血流中，例如覆蓋含有該活性成分并含有或不含載體的貯物囊的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。其它的吸留物可由文獻(xiàn)中得知。
治療具體的精神病所用劑量必須由值班醫(yī)生主觀確定。可變因素包括具體的精神病和焦慮或抑郁狀況和病人的體重、年齡和應(yīng)答范型(response pattern)。根據(jù)由標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗方法所獲得的結(jié)果，活性化合物的預(yù)計口服日劑量應(yīng)為1-100mg/kg，優(yōu)選在1-30mg/kg之間，更優(yōu)選在1-10mg/kg之間。預(yù)計靜脈內(nèi)日劑量應(yīng)為0.2-20mg/kg，優(yōu)選在0.2-6mg/kg之間，更優(yōu)選在0.2-2mg/kg之間。治療一般應(yīng)以比所述化合物的最佳劑量小的劑量開始。然后增加劑量直至在該情況下達(dá)到最佳效果；經(jīng)口、非胃腸道、鼻或支氣管內(nèi)途徑使用的準(zhǔn)確劑量應(yīng)由主治醫(yī)生根據(jù)治療個體病人的經(jīng)驗來確定。
所述藥用組合物最好為單位劑型例如片劑或膠囊劑。在這樣的劑型中，該組合物被再細(xì)分成含有適當(dāng)量的所述活性成分的單位劑量；所述單位劑型可以是包裝的組合物例如包裝的粉末，小瓶，安瓿，已裝藥的注射器或含有液體的小袋。單位劑型可以是膠囊或片子本身，或者可以是包裝的適當(dāng)數(shù)量的任何這樣的組合物。
下列實施例舉例說明本發(fā)明有代表性的化合物的制備。
(R)-4-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-氧代-3-苯基丁醛的制備起始物(R)-2-苯基-4-戊烯酸可按照Cervinka等人Collect.Czech.Chem.Commun.(1967)，32(6)，2295-2300的方法來制備。
試劑降莨菪烷(nortropane)按照已有的方法例如Org.Chem.，(1984)，49，2081-2082的方法來制備。
在干燥的氮氣和避光條件下將1-羥基苯并三唑(0.46g，2.84mmol)于環(huán)境溫度加至起始物(R)-2-苯基-4-戊烯酸(0.5g，2.84mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，接著加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.54g，2.84mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后滴加降莨菪烷(0.32g，2.84mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并于室溫繼續(xù)攪拌過夜。在環(huán)境溫度真空除去溶劑，并使殘留物在乙酸乙酯(20ml)和1N鹽酸(20ml)之間分配。將分出的有機層用水(4×20ml)、鹽水(2×20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液真空濃縮，得到期望的(R)-1-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基戊-4-烯-1-酮粗品，可將其用60g硅膠閃色譜純化，用35％乙酸乙酯/己烷作洗脫劑。
將該物(0.5g，1.86mmol)在氮氣下溶于四氫呋喃(13ml)和水(4ml)的混合物中并攪拌。加入四氧化鋨(0.37ml，0.03當(dāng)量，4％水溶液)，接著分批加入高碘酸鈉(1.19g，5.56mmol)。于環(huán)境溫度攪拌1小時后，向反應(yīng)混合物中加入水(10ml)、乙酸乙酯(20ml)和鹽水(10ml)、分出有機層，用鹽水(2×20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，并過濾。將濾液真空蒸發(fā)。將殘留物在52g硅膠上進(jìn)行閃柱色譜純化，用50％乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，隨后用乙醚/己烷結(jié)晶，得到0.29g標(biāo)題化合物，m.p.82-85℃。
實施例1(R)-1-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-羥基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮鹽酸鹽將乙酸(0.48ml)于環(huán)境溫度加至起始的4-羥基-4-噻吩-2-基哌啶(0.853g，4mmol)和(R)-4-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-氧代-3-苯基丁醛(1.085g，4mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中。然后一次加入氰基硼氫鈉(0.276g，4.4mmol)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。將混合物倒入10％的碳酸氫鈉水溶液(60ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將有機萃取物合并，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，并過濾。將濾液真空蒸發(fā)。將殘留物溶于氯仿(50ml)中。加入乙醇鹽酸，并將得到的溶液蒸發(fā)。將殘留物在乙醚中研制。濾出沉淀并干燥，得到1.8g標(biāo)題化合物，m.p.106-108℃。元素分析C27H36N2O3S·HCl計算值C，64.20；H，7.38；N，5.55實測值C，64.08；H，7.57；N，5.40實施例2(R)-1-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基噻吩-2-基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮半鹽酸鹽將起始的(R)-1-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-羥基-4-(3-甲氧噻吩-2-基)哌啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮鹽酸鹽(實施例1，1.7g，3.6mmol)溶于乙酸(80ml)中，并加熱至140℃浴溫21/2小時。然后將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，真空蒸發(fā)至干，并使殘留物在5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和氯仿(2×100ml)之間分配。將合并的有機層分出，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)至干。將殘留物在100g硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，用3％甲醇/氯仿作洗脫劑，隨后用乙醇/乙醚加入乙醇鹽酸結(jié)晶，得到0.7g標(biāo)題化合物，m.p.100-103℃。元素分析C27H34N2O2S·1.5HCl計算值C，64.17；H，7.08；N，5.54實測值C，64.02；H，6.94；N，5.3權(quán)利要求
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R是氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，-COR2，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；虛線代表可任選的雙鍵；R1是氫，-OH，OR3，或者，當(dāng)可任選的雙鍵存在時，R1不存在；R2和R3各自獨立地為1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；R4是氫，-OR5，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，-COR5，-CO2R5，-CONR5R6，1-6個碳原子的全鹵代烷基，鹵素，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；R5和R6各自獨立地為氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；和n＝0-2。
2.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n＝0。
3.按照權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R是1-6個碳原子的烷基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，它是(R)-1-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-羥基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]-2-苯基-丁-1-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，它是(R)-1-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-羥基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]-2-苯基-丁-1-酮鹽酸鹽。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，它是(R)-1-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-苯基-丁-1-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，它是(R)-1-(8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-苯基-丁-1-酮半鹽酸鹽。
8.治療哺乳動物焦慮、精神病或抑郁的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物使用有效量的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R是氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，-COR2，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；虛線代表可任選的雙鍵；R1是氫，-OH，OR3，或者，當(dāng)可任選的雙鍵存在時，R1不存在；R2和R3各自獨立地為1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；R4是氫，-OR5，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，-COR5，-CO2R5，-CONR5R6，1-6個碳原子的全鹵代烷基，鹵素，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；R5和R6各自獨立地為氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；和n＝0-2。
9.含有具下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用載體的藥用細(xì)合物 式中R是氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，-COR2，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；虛線代表可任選的雙鍵；R1是氫，-OH，OR3，或者，當(dāng)可任選的雙鍵存在時，R1不存在；R2和R3各自獨立地為1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；R4是氫，-OR5，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，-COR5，-CO2R5，-CONR5R6，1-6個碳原子的全鹵代烷基，鹵素，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；R5和R6各自獨立地為氫，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烯基，2-7個碳原子的炔基，苯基，或7-10個碳原子的苯基烷基；和n＝0-2。
全文摘要
本發(fā)明提供具有下式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可用作精神抑制藥、抗抑郁藥和抗焦慮藥用于治療和減輕這些疾病的癥狀；式中各取代基的定義見說明書。
文檔編號C07D451/02GK1142498SQ96106200
公開日1997年2月12日 申請日期1996年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月26日
發(fā)明者R·B·包地, J·A·納爾遜, M·A·康策堡格 申請人:美國家用產(chǎn)品公司