專利名稱：哌啶衍生物，它們的制備方法及其在治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌啶衍生物，它們的制備方法及其在治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物具有下述通式(I) 其中X表示氧原子或亞甲基，R1表示氯或氟原子或甲基，甲氧基或氨基，和R2和R3彼此獨(dú)立表示氫原子或甲基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下述式(I)化合物，其中X表示氧原子和R1位于環(huán)的8位上。
特別優(yōu)選的式(I)化合物為(S)-8-氟-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪和(S)-8-氟-4-甲基-2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de]-[1，4]苯并噁嗪。
本發(fā)明化合物可以以游離堿或與可藥用酸形成的加成鹽的形式得到。某些式(I)化合物含有不對稱碳原子。因此它們可以對映體形式存在。這些純凈或混合物形式的對映體(包括外消旋混合物)構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。式(I)化合物的內(nèi)消旋體也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明式(I)化合物可按下述反應(yīng)流程1所述制備使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，其中式(II)中的X，R1和R2的定義見式(I)所述且Y表示鹵原子，尤指氯原子；其中式(III)中的R3的定義見式(I)所述。
反應(yīng)流程1 原料化合物可以是市場上買得到的或見文獻(xiàn)中所述，或者按本文所述方法或按本專業(yè)技術(shù)人員公知的方法制備。
例如，R3為氫原子的式(III)化合物見Arch.Pharmaz.，306(12)，934-942(1973)中所述。R3為甲基的式(III)化合物可按歐洲專利申請0,507,650中所述的方法制備。
通過先還原，再與式(IV)脲反應(yīng)可得到式(V)化合物， 隨后將得到的式(V)化合物用磷酰氯處理可以制得式(II)化合物，其中Y為氯原子且X，R1和R2的定義見式(I)所述。
式(IV)化合物可按下述方法制備將二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯與式(VI)化合物反應(yīng) 硝化式(VII)化合物 以及水解式(VIII)化合物 某些式(IV)化合物也可由式(IX)化合物制得 其中X和R2的定義同式(I)。特別是式(IVa)化合物可通過氯化式(IX)化合物而制得。 R2為甲基且X為氧原子的式(IX)化合物的制備見歐洲專利申請0,646,583中所述。
其中R2為氫原子且X為氧原子的式(IX)化合物可通過類似方法制備。
硝化式(X)化合物 可制得式(IVb)化合物 其中R2的定義如式(I)所述。
式(X)化合物可通過用式(XI)化合物環(huán)化2-溴-5-氟苯酚而制得。 下述實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明化合物的制備。微量分析和NMR光譜進(jìn)一步證實(shí)了所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。(Y∶X)比率表示(堿∶酸)比率。括號中的數(shù)字適用于下表，該表說明了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。實(shí)施例1(化合物No.1)(S)-8-氯-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de]-[1，4]苯并噁嗪1.1(S)-7-氯-3-甲基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪45℃下，將5.82g(0.030mol)(S)-3-甲基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪溶于135ml乙酸內(nèi)。迅速加入5.16g(0.038mol)N-氯琥珀酰亞胺并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌4小時(shí)。然后傾入水中并用乙醚萃取三次。合并有機(jī)相，用水和氫氧化鈉水溶液依次洗滌，干燥。將溶劑蒸發(fā)至干。得6.7g產(chǎn)物。M.P.95℃1.2(S)-8-氯-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪-2(1H)-酮將8.9g(0.039mol)(S)-7-氯-3-甲基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪的250mol乙醇懸浮液和催化量阮內(nèi)鎳加入到帕爾裝置中。在70kPa(10psi)壓力下室溫進(jìn)行2小時(shí)氫化反應(yīng)。然后濾去催化劑并用乙醇洗滌，回收濾液并蒸發(fā)溶劑至干。向如此得到的殘?jiān)屑尤?.4g(0.056mol)脲并在170-180℃的油浴加熱1小時(shí)。所得固體溶于水和乙醚(50∶50)的混合液內(nèi)，濾出所產(chǎn)生的沉淀，先用乙醚洗滌，再用水洗，真空下用五氧化二磷干燥。得6.3g產(chǎn)物，將此產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷和甲醇(97∶3)混合物洗脫，得5.2g產(chǎn)物。1.3 (S)-2，8-二氯-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪。
將100ml磷酰氯傾到5.2g(0.023mol)(S)-8-氯-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪-2(1H)-酮之上?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，溶劑蒸發(fā)至干并將殘?jiān)苡诒渌?，然后溶于濃氨水溶液?nèi)。隨后用乙醚萃取，合并有機(jī)相并干燥，將溶劑蒸發(fā)至干。得4.5g殘?jiān)?，并將殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜純化，用己烷和乙酸乙酯(97∶3)混合物洗脫。得4.1g油狀產(chǎn)物。1.4 (S)-8-氯-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪將1.35g(0.0082mol)4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶，1g(0.0041mol)(S)-2，8-二氯-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并惡嗪和4.5ml異戊醇的混合物在120℃加熱攪拌12小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑至干且將殘?jiān)霉枘z柱色譜純化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(95∶5∶0.5)的混合物洗脫。用丙酮重結(jié)晶后，得0.7g堿式產(chǎn)物。M.P.208℃[α]D20＝-23.8°(C＝0.01，甲醇)實(shí)施例2(化合物No.2)(S)-8-氯-2[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪在本實(shí)施例1.4中所述條件下處理(S)-2，8-二氯-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并惡嗪和4-(1H-咪唑-4-基)哌啶混合物，在用丙酮重結(jié)晶后，得0.6g堿式產(chǎn)物。M.P.215℃[α]D20＝-3.7°(C＝0.01，甲醇)實(shí)施例3(化合物No.5)8-氟-2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉3.1 6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯將16.5g(0.1mol)6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉和32g(0.146mol)二碳酸二(1，1-二甲基乙基酯)的100ml四氫呋喃混合物在60℃加熱3天。然后蒸發(fā)溶劑至干并利用葉片泵泵出剩余的二碳酸酯。殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化，用己烷和乙酸乙酯(90∶10)混合物洗脫。得24.5g油狀產(chǎn)物。3.2 6-氟-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯將含18.4g(0.0697mol)6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯和13.8ml無水N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的350ml無水乙醚溶液冷卻至-78℃。然后30分鐘內(nèi)加入64.2ml 1.3N仲丁基碘的環(huán)己烷和戊烷混合物的溶液。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后加入12.3g(0.103mol)硝酸異丁酯。反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1.5小時(shí)，然后傾入冰冷水中加以中和。用乙醚萃取，合并有機(jī)相，水洗并干燥，然后蒸發(fā)溶劑至干。殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜純化，用己烷和乙酸乙酯(90∶10)混合物洗脫。得8.1g產(chǎn)物。3.3 6-氟-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉將8.6g(0.0261mol)6-氟-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，30ml濃鹽酸，20ml甲苯和30ml水的混合物在回流溫度下加熱1天。然后使混合物的溫度恢復(fù)至室溫，通過放置進(jìn)行分離并用甲苯萃取。合并有機(jī)相，水洗，干燥并蒸發(fā)溶劑至干。得5.6g產(chǎn)物。M.P.56℃3.4 8-氟-4-乙基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮將5.5g(0.026mol)6-氟-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉的150ml乙醇懸浮液和催化量阮內(nèi)鎳加到帕爾裝置并在0.21MPa(30psi)氣壓下室溫氫化1小時(shí)。然后濾去催化劑并用乙醇洗滌，回收濾液并蒸發(fā)溶劑至干。殘?jiān)拥?.6g(0.043mol)脲中并用油浴在175℃加熱1.5小時(shí)。所得固體溶于水和乙醚(50∶50)混合物內(nèi)，然后濾出形成的沉淀，用乙醚和水洗滌，真空下用五氧化二磷干燥。得4.2g產(chǎn)物。3.5 2-氯-8-氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉將100ml磷酰氯加到4.2g(0.02mol)8-氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮中，然后將混合物加熱回流2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干并將殘?jiān)苡诒渌校缓笕苡跐獍彼畠?nèi)。用乙醚萃取，合并有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)溶劑至干。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化，己烷和乙酸乙酯(70∶30)混合物洗脫。得2.4g產(chǎn)物。M.P.80℃3.6 8-氟-2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶基-1-基]-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉將0.94g(0.00625mol)4-(1H-咪唑-4-基)哌啶，0.7g(0.0031mol)2-氯-8-氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij′喹啉和3.5ml異戊醇的混合物在120℃加熱攪拌18小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑至干，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜純化，二氯甲烷、甲醇和氨水(95∶5∶0.5)混合物洗脫。丙酮重結(jié)晶后得0.85g堿式產(chǎn)物。M.P.175-177℃實(shí)施例4(化合物No.6)8-氟-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉將0.7g(0.0031mol)2-氯-8-氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉和1g(0.00623mol)4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶在實(shí)施例3.6中所述的條件下處理，丙酮重結(jié)晶后得0.7g堿式產(chǎn)物。M.P.255℃實(shí)施例5(化合物No.8)(S)-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]-苯并噁嗪-8-胺5.1 (S)-5，7-二硝基-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪60℃下將7.7g(0.04mol)(S)-3-甲基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪溶于176ml乙酸內(nèi)。滴加入2.8ml(0.044mol)硝酸，反應(yīng)混合物在60℃攪拌45分鐘，然后加入176ml水。冷卻反應(yīng)混合物至0℃并濾出所形成的沉淀，水洗，真空干燥。得8.13g產(chǎn)物。M.P.170℃5.2 (S)-3-甲基-7-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-5-胺將7.63g(0.032mol)(S)-5，7-二硝基-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪加熱至50℃并滴加入溶在46ml水中的30.52g(0.391mol)硫化鈉和10.70g碳酸氫鈉溶液。將此反應(yīng)混合物緩慢升至回流溫度，然后在攪拌30分鐘之后加入大量水。冷卻反應(yīng)混合物并用乙醚萃取三次。合并有機(jī)相，水洗，干燥并蒸發(fā)溶劑至干。得5.98g產(chǎn)物。5.3 (S)-4-甲基-8-硝基-4，5-二氫咪唑并-[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪-2(1H)-酮
3.43g(0.057mol)脲加到5.98g(0.029mol)(S)-3-甲基-7-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-5-胺中并將混合物在175℃加熱2小時(shí)。將它們倒到沸水中并濾出沉淀，水洗。濾液用二氯甲烷萃取并將有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化，用二氯甲烷與甲醇(98∶2)混合物洗脫。得3.86g產(chǎn)物。5.4 (S)-2-氯-4-甲基-8-硝基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪在76ml磷酰氯存在下將3.86g(0.021mol)(S)-4-甲基-8-硝基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪-2(1H)-酮在回流溫度下加熱3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑至干，將殘?jiān)苡诒?。反?yīng)混合物用氨水堿化并濾出所形成的沉淀，用水漂洗并抽干。將其在真空烘箱中干燥。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)混合物洗脫。得3.6g產(chǎn)物。5.5 (S)-4-甲基-8-硝基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪將1.87g(0.00788mol)4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶，1g(0.00394mol)(S)2-氯-4-甲基-8-硝基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪和5ml異戊醇混合物在120℃加熱攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑至于且將殘?jiān)霉枘z柱色譜純化，二氯甲烷、甲醇和氨水(94∶6∶0.6)混合物洗脫。乙醇重結(jié)晶后得1.3g堿式產(chǎn)物。M.P.125℃5.6 (S)-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪-8-胺將1.1g(0.00287mol)(S)-4-甲基-8-硝基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪的50ml乙醇懸浮液和催化量氧化鉑加到帕爾燒瓶內(nèi)，然后在0.28MPa(40psi)壓力下室溫氫化1小時(shí)。濾出催化劑并用乙醇酸及乙酸乙酯洗滌，回收濾液并蒸發(fā)溶劑至于。得0.8g產(chǎn)物，該產(chǎn)物以堿形式結(jié)晶。M.P.245℃[α]D20＝-23.4°(C＝0.01，甲醇)實(shí)施例6(化合物No.7)(S)-2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪-8-胺在實(shí)施例5.5所述條件下處理(S)-2-氯-4-甲基-8-硝基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪和4-(1H-咪唑-4-基)哌啶混合物，硅膠柱色譜純化后(用二氯甲烷，甲醇和氨水(94∶6∶0.6)混合物洗脫)，得1.3g產(chǎn)物，該產(chǎn)物在實(shí)施例5.6所述條件下處理，得0.7g堿式產(chǎn)物。M.P.235-238℃[α]D20＝-1.4°(C＝0.01，甲醇)實(shí)施例7(化合物No.14)(S)-8-氟-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪7.1 (S)-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯將130g(0.74mol)(S)-(2-羥基-1-甲基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯和191g(0.728mol)三苯膦置于含有2.3升甲苯的4升三頸圓底燒瓶內(nèi)。混合物用冰浴冷卻并滴加入115ml(0.726mol)偶氮二甲酸三乙酯。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，滴加入100g(0.52mol)2-溴-5-氟苯酚，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，使反應(yīng)混合物的溫度恢復(fù)至室溫并攪拌反應(yīng)混合物過夜。然后濾出所形成的沉淀且將濾液用1N氫氧化鈉溶液及水洗滌，干燥并蒸發(fā)。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜純化，二氯甲烷和庚烷(70∶30)混合物洗脫。得170g產(chǎn)物[α]D20＝-45.6°(C＝0.01，甲醇)7.2 (S)-1-(2-溴-5-氟苯氧基)丙-2-胺將溶于520ml水和260ml 12N鹽酸中的170g(0.48mol)(S)-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯加熱回流2小時(shí)。加入500ml冰冷水并用600ml甲苯和400ml乙醚各萃取一次。水相在冰冷水浴中冷卻并用10N氫氧化鈉溶液堿化。用500ml乙醚萃取三次并合并有機(jī)相，水洗兩次且用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，干燥并減壓蒸發(fā)。得118g油狀產(chǎn)物。[α]D20＝+2.8°(C＝0.01，甲醇)7.3 (S)-7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪隋性氣氛下將72g(0.768mol)叔丁醇鈉置于位于4升三頸燒瓶中的1升甲苯內(nèi)。先加入5g四(三苯膦)合鈀，然后加入120g(0.48mol)(S)-1-(2-溴-5-氟苯氧基)丙-2-胺的250mol甲苯溶液。反應(yīng)混合物加熱至110℃并攪拌2.5小時(shí)。再加入3g催化劑，在110℃攪拌5.5小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻并加入1升水。攪拌反應(yīng)混合物，并通過放置分離，將水層用甲苯萃取。合并有機(jī)相，水洗，干燥且減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜純化，二氯甲烷洗脫。得21.5g產(chǎn)物。[α]D20＝-4.8°(C＝0.01，甲醇)7.4 (S)-4-乙酰基-7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將21.5g(0.218mol)(S)-7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-苯并惡嗪的60ml吡啶溶液用冰浴冷卻，加入15.1g(0.15mol)乙酐，使混合物恢復(fù)至室溫并攪拌48小時(shí)。將其傾到冰冷水中用乙醚萃取兩次。合并有機(jī)相，依次用水，稀鹽酸，水和鹽水洗滌，然后干燥并減壓蒸去溶劑，得24.2g產(chǎn)物。[α]D20＝+102.9°(C＝0.01，二氯甲烷)7.5 (S)-7-氟-3-甲基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將24g(0.114mol)(S)-4-乙?；?7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪溶于350ml乙酸內(nèi)，滴加8.4ml(0.134mol)硝酸并將反應(yīng)混合物在約100℃下攪拌4小時(shí)。減壓蒸去乙酸，加入100ml甲苯和500ml 3N氫氧化鈉溶液并將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌3小時(shí)。放置分離反應(yīng)混合物并將水層用甲苯萃取。合并有機(jī)相，水洗，干燥并減壓蒸發(fā)。得到的殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜純化，二氯甲烷和庚烷(50∶50)混合物洗脫。分離出兩種產(chǎn)物。得到3.8g(S)-7-氟-3-甲基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪M.P.116℃[α]D20＝-65°(C＝0.016，二氯甲烷)并得到15g其區(qū)域異構(gòu)體，即(S)-7-氟-3-甲基-6-硝基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪M.P.132℃[α]D20＝-79.7°(C＝0.01，二氯甲烷)。7.6 (S)-7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-5-胺將3.45g(0.0162mol)(S)-7-氟-3-甲基-5-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪的90ml乙醇溶液和催化量氧化鉑加到帕爾燒瓶內(nèi)。在0.28MPa(40psi)氣壓下室溫氫化1小時(shí)。濾去催化劑并用乙醇洗滌，回收濾波并蒸發(fā)溶劑至干。得2.9g晶狀產(chǎn)物。MP72℃[α]D20＝-70.3°(C＝0.01，二氯甲烷)7.7 (S)-8-氟-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪-2(1H)-酮在1.8g(0.03ml)脲存在下，將2.9g(0.0162mol)(S)-7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-胺用油浴在175℃加熱1.5小時(shí)。殘?jiān)苡谒靡颐?50∶50)的混合液內(nèi)并研磨得到沉淀，濾出沉淀，水洗及乙醚洗，然后干燥。得3.1g產(chǎn)物。MP175℃[α]D20＝+33.9°(C＝0.01，二甲基甲酰胺)7.8 (S)-2-氯-8-氟-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4，-de][1，4]苯并噁嗪將3.1g(0.0148mol)(S)-8-氟-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4，de][1，4]苯并噁嗪-2(1H)-酮在70ml磷酰氯中加熱回流3小時(shí)。溶劑蒸發(fā)至干，殘?jiān)苡诒胁⒒旌衔锏膒H值用氨水調(diào)節(jié)至8。乙醚萃取兩次，合并有機(jī)相，水洗，干燥并蒸發(fā)溶劑至于。利用硅膠柱色譜純化，乙酸乙酯和庚烷(50∶50)混合物洗脫，得1.85g產(chǎn)物。M.P.102℃[α]D20＝-15.85°(C＝0.01，二氯甲烷)7.9 (S)-8-氟-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪將1.47g(0.00617mol)4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶，0.7g(0.00308mol)(S)-2-氯-8-氟-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪和4ml異戊醇混合物在120℃加熱攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑至干，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化，二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)混合液洗脫。乙醇重結(jié)晶后得0.6g堿式產(chǎn)物。M.P.224℃[α]D20＝-11.0°(C＝0.991，甲醇)實(shí)施例8(化合物No.13)(S)-8-氟-2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4-甲基-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]-苯并噁嗪(Z)-丁-2-烯二酸鹽(1∶2)在實(shí)施例7.9，所述條件下處理(S)-2-氯-8-氟-4-甲基4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并噁嗪和4-(1H-咪唑-4-基)哌啶，得到堿式產(chǎn)物。所得堿式產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化、二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)混合物洗脫。
向堿中加入2當(dāng)量溶在甲醇中的馬來酸，得0.26g馬來酸鹽。M.P.142℃[α]D20＝+8.13°(C＝0.504，甲醇)。表中符號解釋″鹽″欄中括號中的比率表示(鹽∶堿)的比率；沒有任何記載意指產(chǎn)物為堿形式；″HCl″表示鹽酸鹽且″mal″表示馬來酸鹽。
表
aC＝0.504，甲醇bC＝0.991，甲醇本發(fā)明化合物構(gòu)成了藥理試驗(yàn)的對象，該試驗(yàn)證實(shí)了它們作為治療活性物質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)。
特別是按照N.M.Barnes等人在J.Pharm.Pharmacol.，40，548-551(1988)中所述的方法，測試了本發(fā)明化合物對[3H]-(S)扎考必利與大鼠皮質(zhì)5-HT3型血清素源性受體結(jié)合的抑制作用。
無疼處死重200至250g雄性Sprague-Dawley大鼠(OFA，Iffacredo)并取出其大腦。分割其皮質(zhì)并用PolytronR磨(7.20S位置)在20體積25mM三羥甲氨基甲烷(Tris)緩沖液(pH＝7.4，22℃)中均化。勻漿在45000×g下離心10分鐘(在配有SS34轉(zhuǎn)子的Sorvall離心機(jī)上)，然后將小丸再懸浮于10體積三羥甲氨基甲烷緩沖液內(nèi)并在37℃攪拌孵育10分鐘。懸浮液然后用三羥甲氨基甲烷緩沖液稀釋至20體積并在與上述相同的條件下離心。所得小丸再懸浮于5體積三羥甲氨基甲烷緩沖液內(nèi)，然后分成5ml等分部分并在-80℃冷凍。在試驗(yàn)當(dāng)天，解凍制品至4℃，然后用Tris-Nacl孵育緩沖(25mM Tris，150mM，NaCl，pH＝7.4，22℃)稀釋1.2倍。在0.5nM[3H]-(S)-扎考必利(特異活性75-85Ci/mmol，Amersham，LittleChalfont，UnitedKingdom)存在下，在500μl Tris-Nacl緩沖系最終體積中，在不存在或存在試驗(yàn)化合物下將膜懸浮液(100μl，1mg蛋白質(zhì))于25℃孵育25分鐘。利用聚乙烯亞胺(0.1％)預(yù)處理過的Whatman GF/B過濾器過濾，使孵育停止。各反應(yīng)試管用4mlTris-Nacl緩沖液預(yù)稀釋，然后用4.5ml Tris-NaCl漂洗3次。
在烘箱中干燥(120℃，5分鐘)之前，預(yù)先將過濾器拔除。利用液體閃爍法測量仍保留在濾器上的放射性。在10μM MDL 72222存在下測定非特異結(jié)合。
對于各種濃度的試驗(yàn)化合物，測定[3H]-(S)-扎考必利的特異給合的百分抑制率，然后測定抑制50％[3H]-(S)-扎考必利特異結(jié)合的化合物濃度(IC50)。本發(fā)明化合物的IC50值介于0.5nM和1μM之間。
按照Grossman等人在Br.J.Pharmacol.，109，618-624(1993)中所述的方法，還研究了本發(fā)明化合物對豚鼠紋狀體中5-HT4受體的親合性。
無疼處死重300至400g豚鼠(Hartley，Charles River)并取出其腦部。切除紋狀體并在-80℃凍僵。在試驗(yàn)當(dāng)天，將組織在33體積50mMHepes-NaOH緩沖液(pH7.4，20℃)中解凍至+4℃；并用polytronR磨均化。勻漿在48000×g下離心10分鐘，回收小丸，并將其在相同條件下再懸浮和再離心。最終小丸懸浮于Hepes-NaOH緩沖液內(nèi)(30mg新鮮組織/ml)。按下列所述使用此膜懸液。
100μl上述膜懸液在0.1nM[3H]GR113808(特異活性80-85Ci/mmol)，在1ml Hepes-NaOH緩沖液(50mM，pH＝7.4)最終體積中，在不存在或存在試驗(yàn)化合物下，于0℃孵育120分鐘。通過0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理過的Whatman GF/BR過濾器過濾使孵育停止。各反應(yīng)試管在0℃用4ml緩沖液漂洗并再次過濾。利用液體閃爍法測量保留在過濾器上的放射性。在30μM 5-羥色胺存在下測定非特結(jié)合。
特異性結(jié)合表示在過濾器上復(fù)原總放射性的90％。
對于各種濃度的研究化合物，測定[3H]GR118808特異性結(jié)合的抑制百分率，然后測定抑制50％特異性結(jié)合的試驗(yàn)化合物濃度(IC50)。
本發(fā)明化合物的IC50值介于0.02和2μM之間。
生物試驗(yàn)的結(jié)果表明本發(fā)明化合物為5-HT3和/或5-HT4血清素源性受體拮抗劑。
因此本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防涉及5-HT3和5-HT4受體的病癥如惡心和嘔吐。所述病癥包括腫瘤或感覺缺失；中柩神經(jīng)系統(tǒng)病癥如精神分裂癥，躁狂，焦慮和抑制癥；認(rèn)知障礙如老年性癡呆或Alzheimerx早老性癡呆；運(yùn)動障礙，疼痛，偏頭痛和頭痛；有關(guān)酒精或藥物物依賴性戒除的病癥；胃腸功能障礙如消化不良，消化性潰瘍，胃灼熱，氣脹；心血管系統(tǒng)障礙和吸收障礙。它們也可用于治療和預(yù)防下述病癥如腹瀉，過敏性結(jié)腸，食管回流，腸運(yùn)動障礙，腸分泌障礙，胰囊性纖維變性，類癌瘤綜合癥及失禁。
本發(fā)明化合物與合適的賦形劑結(jié)合可制成適合口服或腸胃外給藥的所有劑型，如片劑，糖錠劑，膠囊(包括硬明膠膠囊)，或懸浮液或適合吞咽或注射的溶液，其劑量為每天0.005至5mg/kg，分1至4次給藥。
權(quán)利要求
1.純對映體或?qū)τ丑w混合物包括外消旋混合物形式的通式(I)哌啶衍生物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽 其中X表示氧原子或亞甲基，R1表示氯或氟原子或甲基、甲氧基或氨基，以及R2和R3彼此獨(dú)立表示氫原子或甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽，其特征是X表示氧原子，和R1可位于環(huán)的8位上。
3.(S)-8-氟-4-甲基-2-[4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并惡嗪及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽。
4.(S)-8-氟-4-甲基-2-[4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基]-4，5-二氫咪唑并[1，5，4-de][1，4]苯并惡嗪及其與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽。
5.制備權(quán)利要求1所述式(I)化合物的方法，其特征是式(II)化合物 其中X、R1和R2的定義同權(quán)利要求1且Y表示鹵原子，尤為氯原子，與式(III)化合物反應(yīng) 其中R3的定義同權(quán)利要求1。
6.一種藥物，其特征是其含有權(quán)利要求1至4任一所述的式(I)化合物。
7.一種藥物組合物，其特征是該藥物組合物由權(quán)利要求1至4任一所述的式(I)化合物及與其結(jié)合的合適賦形劑組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)哌啶衍生物，其中X表示氧原子或亞甲基，R
文檔編號C07D515/04GK1140174SQ9610731
公開日1997年1月15日 申請日期1996年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月13日
發(fā)明者L·艾芬, S·杰漢姆, G·迪福西, M·阿里特盧 申請人:合成實(shí)驗(yàn)室公司