專利名稱：促進(jìn)生長激素釋放的二肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二肽化合物，它是生長激素釋放肽(GHRP)模擬物，用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松。
由垂體分泌的生長激素刺激人體所有能夠生長的組織的生長。此外，已知生長激素對于人體的代謝過程具有如下基本作用1、提高人體所有細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成速率；2、降低人體細(xì)胞內(nèi)碳水化合物的利用速率；3、提高游離脂肪酸的運(yùn)用和脂肪酸作為能量的應(yīng)用。
生長激素分泌的缺乏可導(dǎo)致各種內(nèi)科疾病，如侏儒癥。
人們現(xiàn)在已廣泛地認(rèn)識到，大多數(shù)人的生長缺陷是由于丘腦下部缺損，它削弱了垂體生長激素的釋放，而不是在由垂體生成生長激素過程中的原發(fā)缺陷引起的。因此，人們考慮開發(fā)合成的生長激素釋放劑和使用通過在大腦中已建立的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)作用來刺激生長激素釋放的藥物，用以替代十分昂貴的生長激素，以恢復(fù)正常的血清生長激素含量，參見Strobel和Thomas，Pharm.Rev.46，NO.1，第1～34頁(1994)。
已知有多種釋放生長激素的方法。例如，化學(xué)制劑，如精氨酸、L-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、加壓素和誘導(dǎo)低血糖的胰島素，以及例如睡覺和鍛煉的活動，通過以某種方式作用于丘腦下部，也許是通過降低生長激素釋放抑制因子分泌或增加已知的促分泌的生長激素釋放因子(GRF)的分泌或未知的內(nèi)源性生長激素釋放因子的分泌或上述所有因素，間接地引起垂體釋放生長激素。
在需要提高生長激素水平時，該問題一般是通過提供外源性生長激素或通過施用可刺激生長激素生成和/或釋放的藥物來解決的。在兩種情況下都需要通過注射施用肽性質(zhì)的化合物。最初，生長激素來源于對尸體垂體的提取，這造成產(chǎn)物非常昂貴，并帶有將與源垂體相關(guān)的疾病傳給生長激素的接受者的危險。近來，可得到重組的生長激素，它雖然不再有任何傳染疾病的危險，但它仍是一種很昂貴的產(chǎn)物，并必須通過注射或鼻腔噴霧給藥。
已知開發(fā)了可刺激內(nèi)源性生長激素釋放的其他化合物，例如與GRF類似的肽化合物或美國專利4411890的肽。這些肽盡管顯著小于生長激素，但仍對各種蛋白酶敏感。正如大多數(shù)肽的情況一樣，其口服時的生物利用率是低的。
WO 94/13696涉及某些促進(jìn)生長激素釋放的螺旋哌啶和同系物。優(yōu)選化合物的通式如下
WO 94/11012涉及某些促進(jìn)生長激素釋放的二肽。這些二肽具有如下一般結(jié)構(gòu) 其中L是 據(jù)報導(dǎo)，WO 94/11012和WO 94/13696的化合物與甲狀旁腺激素或二膦酸鹽結(jié)合可用于治療骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明提供了下式的化合物和其藥用可接受的鹽和單個的非對映體 其中Z是-COC*R1R2CLCOANR4R5；
L是NR6、O或CH2；W是氫或與X結(jié)合是苯并稠環(huán)，其中W和X聯(lián)結(jié)形成苯環(huán)，其任選地被1至3個獨(dú)立地選自R3a、T-R3b和R12的取代基取代；Y是氫、C1-C6烷基、C4-C10環(huán)烷基或芳基-K-、苯基-(C1-C6烷基)-K-或噻吩基-(C1-C6烷基)-K-，每個環(huán)任選地被1至3個選自R3a、R3b和R12的取代基取代，其中K是鍵、O、S(O)m或NR2a；X是OR2、R2、 或X與W結(jié)合是苯并稠合，其中W和X連接形成苯環(huán)，其任選地被1至3個獨(dú)立地選自R3a、-T-R3b和R12的取代基取代；R1是C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)和C3-C7環(huán)烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K1-C1-C5烷基、芳基(C0-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)、(C3-C7)環(huán)烷基(C-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)，其中K1是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基是如下文中定義的，R2和烷基可進(jìn)一步被1-5個鹵素、S(O)mR2a、1至3個OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可進(jìn)一步被苯基、苯氧基、芳基烷氧基、鹵代苯基、1至3個C1-C6烷基、1至3個鹵素、1至2個OR2、亞甲二氧基、S(O)mR2、1～2個CF3、OCF3、硝基、N(R2)(R2)、N(R2)C(O)(R2)、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)、SO2N(R2)(R2)、N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2取代；R2C是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、并可與R1連接形成任選地含有氧、硫或NR2a的C3-C8環(huán)；R2是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基；R2a是氫或C1-C6烷基；R2b是氫、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、烷基芳基或芳基；R3a是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCF3、OCF2H、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCF3、OCF2H、OCH3或CF3；T是鍵或是苯基或含有1～3個選自N、S或O的雜原子的5或6元雜環(huán)，其任選地被1～3個選自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R3b是H、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NR2SO2R9、NR2CONR8R9、NR2SO2NR8R9、NR2(O)R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R4和R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1～5個鹵素、1～3個羥基、1～3個C1-C10烷酰氧基(alkano-yloxy)、1～3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或R4和R5可連接在一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)、r和s獨(dú)立地是1～3，R2是如上定義的；
R6是H或C1-C6烷基，和可與R2c連接形成C3-C8環(huán)；R50是4-嗎啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷基，每個基團(tuán)任選地被1～3個單獨(dú)地選自F、OH、OCH3、OCF3和C3-C7環(huán)烷基的取代基取代；M是-C(O)-或-SO2-；A1是鍵、C1-C6亞烷基、C1-C6鹵代亞烷基或C1-C6羥基亞烷基；A是鍵或是 其中X和Y獨(dú)立地是0～3；Z1是N-R2或O；或Z1是鍵；R7和R7a獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、對羥基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7環(huán)烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或R7和R7a可獨(dú)立地與R4和R5中的一個或兩個連接在一起，在端部氮和R7和R7a的烷基部分之間形成亞烷基橋，其中該橋含有1～5個碳原子；或R7和R7a可以連接在一起形成3～7元環(huán)。
R9是H、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基、每個任選地被1～3個選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基其中的取代基可以是1～5個鹵素、1～3個羥基、1～3個C1-C10烷酰氧基、1～3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或R8和R9可連接在一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)、r和s獨(dú)立地是1～3。
F1、B、D和E是碳、氮，其中一個與A1相連，每個其余的F1、B、D和E可任選地被Raa、Rbb取代；或如果不與A1相連，F(xiàn)1、B、D和E也可以是硫、氧、或羰基；F1、B、D和E可形成飽和或不飽和的環(huán)；和F1、B、D或E中的一個可任選地省去認(rèn)得到飽和或不飽和的五元環(huán)；Raa是H、被1～3個鹵素任選取代的C1-C8烷基或任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷基芳基的取代基取代的苯基；Rbb是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷基，每個基團(tuán)任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基取代；C3-C8環(huán)烷基；任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基取代的苯基；-O-C1-C8烷基；或-S-C1-C8烷基。
G、H1、I和J是碳、氮、硫或氧原子，其形成芳環(huán)，部分飽和的環(huán)或飽和的環(huán)；G、H1、I或J可任選地省去以得到五元環(huán)；芳基是苯基、萘基或具有1～3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元環(huán)；或由具有1～3個氮、硫或氧雜原子的5-或6-元雜環(huán)和與其稠合的苯環(huán)組成的二環(huán)體系，每個芳環(huán)任選地和獨(dú)立地被多達(dá)3個選自R3a、R3b和R12的取代基取代；m是0～2；n是0～2；q是0～3。
一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物，其中Z是-COCR1R2CNHCO-ANR4R5，A是-CR7R7a(CH2)y-；y是0～3；和R2C是H或CH3；R7是C1-C3烷基；R7a是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；或R4和R7a結(jié)合形成亞烷基橋；R5是H或任選地被1或2個羥基取代的C1-C3烷基。
在上述化合物中3優(yōu)選如下的化合物其中R1選自1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基、2-，3-或4-吡啶基-(C1-C4)烷基、噻吩基-(C1-C4)烷基和苯基-(C0-C3烷基)-O-CH2-、苯基-CH2O-苯基-CH2-和3-苯并噻吩基-CH2-、或是在芳基部分被1-3個F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3取代基取代的上述任何基團(tuán)。
在該類化合物中更優(yōu)選的是如下化合物，其中R1是C6H5CH2OCH2-、苯基-CH2-S-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯丙基或 和R1的芳基部分任選地被F、CH3或CF3取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，它是 其中n是0或1；m是1或2；R3a是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或CF3；T是鍵或選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基和四唑基的芳基；每個芳基任選地被1至3個F、CH3、Cl、OR8、OCH3、OCF3或CF3取代；R3b是H、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NHSO2R9、NHC(O)NR8R9、NHSO2NR8R9、NHC(O)R9、NR8R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R9是H、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，每個任選地被1～3個選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1～5個鹵素、1～3個羥基、1～3個C1-C10烷酰氧基、1～3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)2(C1-C6烷基)；或R8和R9可一起形成(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、S(O)2或N(R2)、r和s獨(dú)立地是1～3。
在另一方面，本發(fā)明提供了式II化合物，其中m是1；R12是H；R3a是H、F或Cl；T是苯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基或吡唑基，每個任選地被1～3個選自F、OH、OCH3、OCF3、CF3和CH3的取代基取代；R3b是H、C(O)NR8R9、NHC(O)NR8R9、NHS(O)2R9、NHC(O)R9；在另一方面，本發(fā)明提供了式II化合物，其中m是1；T是鍵；在這類化合物中優(yōu)選的是如下化合物，其中n是1；R3a和R12是H。
R3b是CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NHSO2R9、NHSO2NR8R9、NHC(O)NR8R9、NHC(O)R9、NR8R9或OR8；R9是H，苯基或噻吩基，其任選地被1～3個選自F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或R9是被1～3個選自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基任選取代的C1-C6烷基；或R8；R8是H、C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，其中取代基可以是1～5個鹵素或1～3個羥基；或R8和R9可一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，其中r和s獨(dú)立地是1～3。
在上述類化合物中更優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中n是0；m是1；
R3a是氫；R12是氫；R3b是CONR8R9、NHC(O)NR8R9、NHS(O)2R9、SO2NR8R9、NHSO2NR8R9、NHCOR9或OR8；R9是被1～3個選自F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基任選地取代的苯基或噻吩基；或R9是被1～3個選自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基任選取代的C1-C6烷基；和R8是H、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，每一個任選地被1～5個鹵素或1～3個羥基取代；或R8和R9可一起形成-(CH2)nLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、O、s(O)m或N(R2)，其中r和s獨(dú)立地是1～3。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物n是1；m是1；W是氫；Y是氫或甲基；X是 M是-C(O)-；R50是4-嗎啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷基，其每個任選地被1～3個獨(dú)立地選自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；Ar是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或噻唑基，每個任選地被1～3個獨(dú)立的選自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代。
在另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中W是氫；
n和m是1；Y是苯基-K、吡啶基、嘧啶基、噻吩基-K，或噻唑基、C4-C10環(huán)烷基、噁唑基、苯基-(C1-C4烷基)-K-、噻吩基-(C1-C4烷基)-K-、其中K是0或是鍵，每個上述芳基任選地被1～3個獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3和CF3的取代基取代；X是R2或-C(O)-NR8R9；R9是氫、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，每個任選地被1～3個選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中該取代基可以是1～5個鹵素、1～3個羥基、1～3個C1-C10烷酰氧基、1～3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或R8和R9可一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、O、S(O)m或N(R2)，r和s獨(dú)立地是1～3。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Z是-COCR1R20NHCOANR4R5；A是-CR7R7a(CH2)y-；y是0～3；和R2C是H或CH3；R7是C1-C3烷基；R7a是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；或R4和R7結(jié)合形成亞烷基橋；R5是氫或被1或2個羥基任選取代的C1-C3烷基；R1是選自如下的基團(tuán)1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-C1-C4烷基-、2-、3-或4-吡啶基-C1-C4烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-C1-C4烷基和苯基-(C0-C3烷基)-O-CH2-、苯基-CH2O-苯基-CH2-和3-苯并噻吩基-CH2-或任何其芳基部分被1～3個F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3取代基取代的上述基團(tuán)；R2C是H；y＝0；R7和R7a是甲基，R4和R5是H，和R1是C6H5CH2-O-CH2-、苯基-CH2-S-CH2、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯丙基或 和R1的芳基部分任選地被F、CH3或CF3取代；n是0或1；m是0或1；Y是C4-C10環(huán)烷基、苯基、苯基-CH2-、苯基-O-、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻吩基-CH2-、噻唑基或噁唑基，每個任選地被1～3個獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3的取代基取代；X是H、C1-C4烷基或被1～5個氟原子取代的C1-C4烷基；W是H。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Y是苯基-CH2-、噻吩基-CH2-或苯基-O-，每個任選地被F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3取代；X是H、CH3或CF3。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Z是-COCR1R2CNHCOANR4R5；A是-CR7R7a(CH2)y；y是0～3；
和R2c是H或CH3；R7是C1-C3烷基；R7a是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；或R4和R7a結(jié)合形成亞烷基橋；R5是氫或被1或2個羥基任選取代的C1-C3烷基；R1選自如下的基團(tuán)1-吲哚基-CH2-；2-吲哚基-CH2-；3-吲哚基-CH2-；1-萘基-CH2-；2-萘基-CH2-；1-苯并咪唑基-CH2-；2-苯并咪唑基-CH2-；苯基-C1-C4烷基；2-、3-或4-吡啶基-C1-C4烷基；噻吩基-C1-C4烷基；苯基-(CH2)n-O-CH2-，其中n是0～3；苯基-CH2O-苯基-CH2-；和3-苯并噻吩基-CH2-；或任何其芳基部分被1～3個F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3取代基取代的上述基團(tuán)；Y是H和X是 其中n和m是1，A1是鍵和W是氫；或X是 或 其中R3a是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3；R12是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3；Raa是H，被1～3個鹵素任選取代的C1-C8烷基；或被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷芳基的取代基任選取代的苯基；Rbb是H，被1～3獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基任選取代的C1-C8烷基；C3-C8環(huán)烷基；被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基任選取代的苯基；-O-C1-C8烷基或-S-C1-C8烷基。
在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中Z是 或 其中每個n獨(dú)立地是0或1；R1是1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯基CH2CH2CH2- 其任選地被F、Cl、CH3或CF3取代；或-CH2OCH2C6H5。
式I的優(yōu)選化合物是(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸乙酰胺鹽酸鹽；(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸苯酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-(甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基}-乙基)-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺；(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基}-芐酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-芐氧甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙基}-異丁酰胺；2-氨基-N-{1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-N-[1-[4-(乙?；交?氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-異丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-；2-氨基-N-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺；2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氫-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺；(R)-哌啶-4-羧酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙?；鵠-4-苯基-哌啶-4-羧酸(4-羥基-丁基)-酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-哌啶-4-羧酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽；(R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺鹽酸鹽；和(R)-哌啶-4-羧酸{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺鹽酸鹽。
更優(yōu)選的化合物是(R)-2-氨基-N-[2-芐氧基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基)-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-芐磺?；?1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-萘-1-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-噻吩-2-基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[3-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丙基]-異丁酰胺；(R)-2-哌啶-4-羧酸{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；和(R)-2-氨基-N-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丁基]-異丁酰胺鹽酸鹽。
更優(yōu)選的化合物是(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯氧基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽或(R)-2-氨基-N-[1-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明還包括一種提高人或動物中內(nèi)源性生長激素水平的方法，其包括向人或動物施用有效量的式I化合物；一種用于在人或動物中提高生長激素的內(nèi)源性生成或釋放的組合物，其包括惰性載體和有效量的式I化合物；一種用于在人或動物中增加生長激素的內(nèi)源性生成或釋放的組合物，其包括惰性載體和與其他生長激素促分泌素，如GHRP-6、Hexarelin(一種生長激素促分泌素，His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2)GHRP-1、生長激素釋放因子(GRF)或其類似物之一或IGF-1或IGF-2或B-HT920結(jié)合使用的有效量的式I化合物；和一種治療骨質(zhì)疏松的方法，其包括向骨質(zhì)疏松患者施用與二膦酸鹽化合物，如alendronate結(jié)合的式I化合物。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防可通過生長激素治療或預(yù)防的疾病或癥狀的方法，其包括向需要該治療或預(yù)防的哺乳動物施用促進(jìn)上述生長激素釋放的有效量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了組合物和方法，它們用于治療肥胖、與年老有關(guān)的虛弱和艾滋病和癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)。
本發(fā)明的化合物是用于促進(jìn)生長激素釋放的高度取代的二肽類似物，其在各種生理條件下是穩(wěn)定的，可通過腸胃外的、鼻腔的或口腔途徑施用。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)識到本發(fā)明中所列的某些取代基在彼此或與化合物中的雜原子結(jié)合時會降低化學(xué)穩(wěn)定性。降低了化學(xué)穩(wěn)定性的化合物不是優(yōu)選的。
通常式I化合物可以通過包括在化學(xué)領(lǐng)域中已知的用于制備結(jié)構(gòu)上類似的化合物的方法制備。用制備式I化合物的某些方法作為本發(fā)明的進(jìn)一步的特征提供，并由如下的反應(yīng)圖解進(jìn)行說明。
在如上結(jié)構(gòu)式和整個說明書中，如下術(shù)語具有所示的含義上述烷基指的是包括直鏈或支鏈構(gòu)型的可任選地含有雙鍵或三鍵的指定長度的烷基。這類烷基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、烯丙基、乙炔基、丙烯基、丁二烯基、己烯基等。
上述烷氧基指的是包括直鏈或支鏈構(gòu)型的可任選地含有雙鍵或三鍵的指定長度的烷氧基。這類烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、烯丙氧基、2-丙炔氧基、異丁烯氧基、己烯氧基等等。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指的是包括鹵素原子氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“芳基”指的是包括苯基和萘基和具有1～3個雜原子的芳香5-和6-元環(huán)或具有1～3個氮、硫或氧雜原子的稠合的5-或6-元雙環(huán)。這類雜環(huán)芳烴的實(shí)例是吡啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、四唑、吲哚、N-甲基吲哚、二氫吲哚、吲唑、N-甲酰吲哚、苯并咪唑、噻唑、嘧啶和噻二唑。
上述定義的某些術(shù)語在上述通式中會出現(xiàn)多于一次，每次出現(xiàn)時該術(shù)語的定義應(yīng)彼此獨(dú)立。
在整個說明書中使用具有如下含義的縮寫B(tài)OC叔丁氧羰基BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽CBZ芐氧羰基CDI N，N′-羰基二咪唑CH2Cl2二氯甲烷CHCl3氯仿DCC 環(huán)己基碳二亞胺DMF 甲基甲酰胺EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc 酸乙酯FMOC9-芴基甲氧羰基Hex 己烷HOBT羥基苯并三唑水合物HPLC高壓液相包譜法MHz 兆赫MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振譜PTH 甲狀芳腺激素TFA 三氟乙酸THF 氫呋喃
TLC薄層色譜法TRH促甲狀腺激素釋放激素本發(fā)明的化合物都含有至少一個不對稱中心，如上述結(jié)構(gòu)式I基團(tuán)Z中的星號所示。根據(jù)分子中不同取代基的性質(zhì)，在分子中可存在其他的不對稱中心。每個這類不對稱中心將產(chǎn)生兩種旋光異構(gòu)體。所有這類旋光異構(gòu)體，如分離的、純化的或部分純化的旋光異構(gòu)體、外消旋混合物或非對映異構(gòu)體混合物應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在用星號表示的不對稱中心的情況下，人們發(fā)現(xiàn)的更有活性的絕對立體化學(xué)性，因而為更優(yōu)選的異構(gòu)體示于式IA中。該優(yōu)選的絕對構(gòu)型也適用于式I。在R2取代基是氫的情況下，不對稱中心的立體構(gòu)型相當(dāng)于在D-氨基酸中。在大多數(shù)情況下，它也稱之為R-構(gòu)型，雖然，根據(jù)所用的R1和R2值它可在R-或S-立體化學(xué)排布間變化。
本發(fā)明的化合物通常被分離成其藥物可接受的酸加合鹽形式，例如使用無機(jī)和有機(jī)酸得到的鹽。這類酸的實(shí)例是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，某些含有酸性官能團(tuán)例如羧基的化合物可分離成其無機(jī)鹽的形式，其中，抗衡離子可選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等等，以及選自有機(jī)堿。
式I的生長激素釋放化合物作為極好的工具用于體外研究垂體中生長激素分泌是如何調(diào)節(jié)的。這包括用于評價許多被認(rèn)為或已知影響生長激素分泌的因素，例如年齡、性別、營養(yǎng)因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸，以及禁食和未禁食狀態(tài)。此外，本發(fā)明的化合物可用于評價其他激素如何改變生長激素釋放活性。例如，人們已確定生長激素釋放抑制因子抑制生長激素釋放。其他重要的和需要研究其對生長激素釋放的作用的激素包括性腺激素，如睪甾酮、雌甾二醇和孕酮；腎上腺激素，例如皮甾醇和其他類皮質(zhì)激素、腎上腺素和去甲腎上腺素；胰和胃腸激素，例如胰島素、胰高血糖素、促胃液激素、促胰液素；血管作用肽，如鈴蟾素，神經(jīng)激肽；和甲狀腺激素，如甲狀腺素和三碘化甲狀腺素。式I的化合物也可用于研究某些垂體激素，如生長激素和內(nèi)啡肽對垂體的可能的負(fù)或正反饋?zhàn)饔?，以改善生長激素釋放。尤其具有科學(xué)重要性的是使用這些化合物闡明介導(dǎo)生長激素釋放的亞細(xì)胞機(jī)制。
式I化合物可向動物(包括人)施用，用以體內(nèi)釋放生長激素。例如，該化合物可向具有商業(yè)重要性的動物，如豬、牛、羊等施用，以加速和增加其生長速率和程度，改善這類動物的喂養(yǎng)效率或牛仍產(chǎn)量。此外，這些化合物可作為診斷工具向人體內(nèi)施用，以直接確定垂體是否能夠釋放生長激素。例如，可向兒童體內(nèi)施用式I化合物，可用施用前和后采取的血清樣品分析生長激素。比較每個樣品中生長激素的量意味著直接測定患者垂體釋放生長激素的能力。
因而，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括了藥物組合物，其包括，作為活性成分的至少一種式I化合物以及藥物可接受的載體。任選地，該藥物組合物的活性成分除了至少一種式I化合物外可含有合成代謝藥物或其他顯示不同活性的成分，例如抗菌生長許可劑(antibioticgrowth permittant)，或治療骨質(zhì)疏松的藥物，或與皮質(zhì)甾類結(jié)合以使降解代謝副作用降至最小，或與其他藥物活性材料結(jié)合，其中該結(jié)合提高了效率和降低了副作用。
生長促進(jìn)和合成代謝藥物包括，但不限于，TRH、PTH、己烯雌酚、雌激素、β-興奮劑、茶堿、合成代謝皮質(zhì)類甾醇、腦啡肽、E系列前列腺素、在美國專利3239345中公開的化合物，如玉米赤霉醇，和美國專利4036979中公開的化合物，如氧苯噻脲或美國專利4411890中公開的肽。
本發(fā)明的生長激素促分泌素的其他用途為與其他生長激素促分泌素相結(jié)合，例如，在美國專利4411890和公開WO 89/07110，WO89/07111中描述的生長激素釋放肽GHRP-6、GHRP-1和B-HT920以及hexarelin和在WO 93/04081中描述的新近發(fā)現(xiàn)的GHRP-2，或生長激素釋放激素(GHRH，也稱之為GRF)和其類似物或生長激素和其類似物或生長激素釋放抑制因子，其包括IGF-1和IGF-2或μ-腎上腺素能興奮劑，如氯壓定或5-羥色胺5HTID興奮劑，例如Su-mitriptan或抑制生長激素釋放抑制因子或其釋放的藥物，例如，毒扁豆堿和吡啶斯的明。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那樣，生長激素的已知和潛在的用途是各種各樣的。參見“人類生長激素”，Strobel和Thomas，Ph-armacological Reviews 46第1-34頁(1994)，其描述了生長激素可能的用途。因此，用于刺激內(nèi)源性生長激素釋放的本發(fā)明的化合物的施用可具有生長激素本身的施用相同的效果或用途。生長激素的這些用途可概括如下刺激上了年紀(jì)的人的生長激素釋放；治療成年人生長激素缺乏，預(yù)防糖皮質(zhì)激素的分解代謝副作用，治療骨質(zhì)疏松、刺激免疫系統(tǒng)、加速傷口愈合、加速骨折恢復(fù)、治療生長遲緩、治療急性或慢性腎衰竭或機(jī)能不全、治療生理上的矮身材、包括生長激素缺乏的兒童、治療與慢性病有關(guān)的矮身材、治療肥胖、治療與Prader-Willi綜合征和Turner′s綜合征有關(guān)的生長遲緩，加速燒傷患者或如下大外科，如胃腸外科患者的恢復(fù)和減少住院期；治療子宮內(nèi)生長遲緩、骨骼發(fā)育不良，皮質(zhì)醇過多癥和Cushings綜合征；替代緊張患者的生長激素；治療骨軟骨發(fā)育不良、Noonans綜合征、睡眠紊亂、Alzheimer′s疾病、遲緩的傷口愈合和精神喪失；治療肺機(jī)能障礙和通風(fēng)器依賴癥；在大手術(shù)后蛋白質(zhì)降解代謝響應(yīng)的減弱；治療吸收不良綜合征、降低由于慢性疾病，如癌癥或愛滋病引起的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)損失；加速TPN(完全腸胃外營養(yǎng))患者的體重增加和蛋白質(zhì)增加；治療血胰島素過多，包括胰島細(xì)胞增殖癥；輔助治療排卵誘導(dǎo)和預(yù)防和治療胃和十二指腸潰瘍；刺激胸腺發(fā)育和預(yù)防與年齡有關(guān)的胸腺功能衰退；慢性血液透析的輔助治療；治療免疫抑制患者和提高免疫后的抗體響應(yīng)；改善上年紀(jì)的虛弱者的肌肉強(qiáng)度、移動性、保持皮膚厚度、代謝自身平衡、腎自身平衡；刺激成骨細(xì)胞、骨重新塑造和軟骨生成；治療神經(jīng)性疾病，如末梢和藥物引發(fā)的神經(jīng)病、Guillian-Barre綜合征、肌萎縮性側(cè)素硬化、多發(fā)性硬化、腦血管意外和脫髓鞘疾??；刺激同伴動物的免疫系統(tǒng)和治療同伴動物的衰老疾??；家畜的生長促進(jìn)劑；和刺激羊的羊毛生長。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，目前已使用許多化合物以治療上述列出的疾病或治療適應(yīng)征。這些治療的藥物，其中有些已在上文中提到，與生長促進(jìn)劑的結(jié)合這些不同治療藥物的組成代謝和所需性質(zhì)。在這些結(jié)合中，治療藥物和本發(fā)明的生長激素促分泌素可獨(dú)立地以這些化合物和促分泌素單獨(dú)使用時有效的劑量的百分之一至一倍的劑量范圍存在。
對于抑制骨吸收、預(yù)防骨質(zhì)疏松和加快骨折愈合的結(jié)合治療可通過二膦(bisphosphonate)和本發(fā)明的生長激素促分泌素的結(jié)合來說明。二膦酸鹽對于這些用途已在例如Hamdy，N.A.T.“二膦酸鹽在代謝骨疾病中的作用”Trends in Endocrinol.Metab.，1993，4，19-25中評述。具有這些用途的二膦酸鹽包括alendronate、tiludronate、二甲基-APD、risedronate、羥乙二磷酸鹽、YM-175、clodronate、Pamidronate和BM-210995。根據(jù)其效價，向患者以0.1mg～5g二膦酸鹽的口服日劑量和0.01mg/kg～20mg/kg體重的本發(fā)明的生長激素促分泌素的日劑量施用，以得到對骨質(zhì)疏松的有效治療。
具有從培養(yǎng)的鼠垂體細(xì)胞刺激GH分泌的能力的化合物用如下方案鑒定。該試驗(yàn)也用于與標(biāo)準(zhǔn)相比較以確定劑量。細(xì)胞由斷頭處死后的6周令的雄性Wistar鼠的垂體前葉分離。將組織細(xì)胞切碎，然后在沒有鈣或鎂的Hank′s平衡鹽溶液中用10U/ml細(xì)菌蛋白酶(EC3.4.24.4，Sigma P-6141)進(jìn)行機(jī)械和酶化分散。細(xì)胞懸浮液以5×104細(xì)胞/cm2放入24孔Costar盤中，然后在補(bǔ)充了4.5g/L葡萄糖、10％馬血清、2.5％胎牛血清、非必需氨基酸、100U/ml制霉菌素和50mg/ml慶大霉素硫酸鹽的Dulbecco′s Modified Eagles Medium(D-MEM)中培養(yǎng)3天。
在開始試驗(yàn)前，將培養(yǎng)孔沖洗兩次，然后在37℃在釋放培養(yǎng)基(用25mM Hepes緩沖的D-MEM，pH7.4，含有0.5％小牛血清白蛋白)中平衡30分鐘。將試驗(yàn)化合物溶解于DMSO中，在預(yù)熱的釋放培養(yǎng)基中釋放。通過在每個培養(yǎng)孔中加入1mL釋放培養(yǎng)基(含試驗(yàn)化合物)開始試驗(yàn)。在37℃培養(yǎng)15分鐘，然后通過除去培養(yǎng)基終止，將其以2000×g離心15分鐘以除去細(xì)胞材料，然后用放射性免疫測定方法進(jìn)行鼠生長激素的檢測。所用試劑由A.F.Parlow(Harbor-VCLA Medical Center，Torrance，CA)提供的試劑?；钚曰衔锿ǔＲ?-4倍刺激生長激素釋放。
基于一種或多種如下標(biāo)準(zhǔn)，非肽基GH促分泌素顯示出可模似生長激素釋放肽在與GHRH一起加入時協(xié)同刺激GH釋放、不能進(jìn)一步增加GHRP-6的GH釋放、對蛋白質(zhì)激酶C抑制劑的敏感性和在含GH的細(xì)胞中選擇性刺激雙相鈣流量。
本發(fā)明的化合物可通過口服、腸胃外的(例如，肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射、或埋入)、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥途經(jīng)施用，本發(fā)明的化合物可與藥物可接受的載體一起配制成適合于每種給藥途經(jīng)的劑量形式。
用于口服的固體劑量形式包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這種固體藥劑形式中，該活性化合物與至少一種藥物可接受的載體，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這種藥劑形式在一般應(yīng)用中除這些惰性稀釋劑外還可含有其它物質(zhì)，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑量還可含有緩沖劑。片劑和丸劑可另外附加上腸溶涂層。
用于口服的液體劑量形式包括藥物可接受的乳化劑、溶液、懸浮劑、糖漿、酏劑，其含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，如水。除這類惰性稀釋劑外，組合物還可含有輔助成分，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑，和甜味劑、調(diào)味劑和香料。
本發(fā)明的用于腸胃外給藥的制劑包括無菌水或非水溶液、懸浮液或乳化液。非水溶劑或載體的實(shí)例是丙二醇、聚乙二醇、植物油、如橄欖油和玉米油、明膠和可注射的有機(jī)酯，如油酸乙酯。這類劑量形式還可含有輔助成分，如防腐、潤濕、乳化和分散劑。它們可通過例如細(xì)菌滯留過濾器過濾、通過在組合物中加入殺菌劑、通過照射該組合物或通過加熱該組合物殺菌。它們也可制備成無菌固體組合物形式，其在使用前直接溶解于無菌水或某些其他無菌可注射的介質(zhì)中。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它除了活性物質(zhì)外，可含有賦形劑，如可可脂或栓劑蠟。
用于鼻腔或舌下給藥的組合物也可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑制備。
本發(fā)明組合物中活性成分的劑量可以變化，然而，活性成分的量必須能夠得到適當(dāng)?shù)膭┝啃问?。所選的劑量取決于所需的治療效果、給藥途經(jīng)和治療持續(xù)時間。通常每天向患者和動物，如哺乳動物以0.0001～100mg/kg體重的劑量范圍施用以得到生長激素的有效釋放。
優(yōu)選劑量范圍是每天0.01～5.0mg/kg體重。
如下所示的實(shí)施例中制備的結(jié)構(gòu)舉例說明本說明書中使用的命名法(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸乙酰胺鹽酸鹽實(shí)施例26 (R)-哌啶-4-羧酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]乙基}-酰胺實(shí)施例83 (R)-N-[1-[4-(乙?；?苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-異丁酰胺實(shí)施例34 (R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺實(shí)施例46 2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺實(shí)施例1 (R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基}-乙基]-異丁酰胺實(shí)施例29 (R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺實(shí)施例91 本發(fā)明式I化合物的制備方法可以以順序或收斂的合成途經(jīng)進(jìn)行。以順序方法制備式I化合物的合成方法在如下反應(yīng)圖解中說明。
許多保護(hù)的氨基酸衍生物是從商業(yè)途經(jīng)可得到的，其中保護(hù)基P是例如BOC、CBZ、FMOC、芐基或乙氧羰基。其他保護(hù)的氨基酸衍生物可以由文獻(xiàn)方法制備。某些取代的吡咯烷、哌啶和四氫異喹啉是從商業(yè)途經(jīng)可得到的，許多其他的吡咯烷、4-取代的哌啶和1，2，3，4-四氫異喹啉是文獻(xiàn)中已知的。各種苯基或雜芳基取代的哌啶和1，2，3，4-四氫異喹啉可根據(jù)文獻(xiàn)方法使用衍生的苯基和雜芳基中間體制備。反過來，該化合物的苯基或雜芳環(huán)可由標(biāo)準(zhǔn)方法，如鹵化、硝化、磺?；确椒ㄑ苌?。
許多如下描述的方案，描述了含有保護(hù)基P的化合物。芐氧羰基所可通過許多方法除去，包括用氫氣在鈀或鉑催化劑存在下在質(zhì)子溶劑如甲醇中的催化氫化。優(yōu)選的催化劑是載于碳上的氫氧化鈀或載于碳上的鈀。氫壓為1～1000psi；壓力優(yōu)選為10～70psi。此外，芐氧羰基可通過轉(zhuǎn)移氫化除去。
BOC保護(hù)基的除去可使用強(qiáng)酸，如三氟乙酸或鹽酸，存在或不存在一種共溶劑，例如二氯甲烷或甲醇，在約-30～70℃，優(yōu)選約-5～35℃溫度下進(jìn)行。
胺的芐基酯可通過許多方法除法，包括有氫氣在鈀催化劑存在下在質(zhì)子溶劑，如甲醇中催化氫化。氫氣壓力為1～1000psi，優(yōu)選為10～70psi。加入和除去這些和其他保護(hù)基有由T.Greene在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”John Wiley&Sons，New York，1981中的討論。圖解1
保護(hù)的氨基酸衍生物1在許多情況下是商業(yè)上可得到的，其中保護(hù)基P是例如BOC或CBZ基。其他氨基酸可通過文獻(xiàn)的方法制備。
如圖解1中所述，式2的胺與式I的保護(hù)的氨基酸，其中P是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，的偶合通常是在惰性溶劑，如二氯甲烷或DMF通過偶合試劑，如EDC或DCC在HOBT存在下進(jìn)行的。在其中胺以鹽酸鹽存在的情況下，優(yōu)選在反應(yīng)混合物中加入一個相當(dāng)量的適當(dāng)?shù)膲A，如三乙胺。此外，偶合可用偶合試劑，如BOP在惰性溶劑如甲醇中進(jìn)行。這類偶合反應(yīng)通常在約-30～80℃，優(yōu)選在約0～25℃的溫度下進(jìn)行。有關(guān)用于偶合肽的其他條件的討論，參見Houben-Weyl，第XV卷，第II部分，E.Wunsch，Ed.，George Theime Verlag，1974，Stu-ttgart。不需要的副產(chǎn)物的分離和中間體的純化是通過硅膠色譜法，采用快速色譜法(W.C.Still，M.Kahn和A.Mitra，J.Org.Chem.432923 1978)、通過結(jié)晶或通過研制進(jìn)行的。
3至式4中間體的轉(zhuǎn)變可如上所述通過除去保護(hù)基P進(jìn)行。式4的中間體與式5的氨基酸可如上所述進(jìn)行偶合以得到式6中間體。胺6的脫保護(hù)得到式7化合物。圖解2 此外，式7化合物可通過圖解2所示的收斂途經(jīng)制備。式8的中間體酯可以通過在適當(dāng)溶劑，如DMF中用堿，如碳酸鉀，隨后用烷基鹵，如碘甲烷處理氯基酸1制備，1中，P是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基。胺脫保護(hù)使8轉(zhuǎn)化為9。此外，許多式9的氨基酸是商業(yè)上可得到的。中間體10通過偶合9與氨基酸5產(chǎn)生。中間體酯10可以通過許多現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法轉(zhuǎn)化成中間體酸11；例如，甲酯和乙酯可在質(zhì)子溶劑，如甲醇水溶液或THF水溶液中在約-20～120℃，優(yōu)選約20～70℃的溫度下用氫氧化鋰水解。此外，芐基的除去可通過幾種還原方法完成，包括在鉑或鈀催化劑存在下在質(zhì)子溶劑，如甲醇中氫化。酸11可隨后與胺2偶合得到式6中間體。6至7的轉(zhuǎn)變可通過除去保護(hù)基P完成。
圖解3
其中R＝CH2COOR的式6化合物可通過圖解2中所示的任何方法轉(zhuǎn)化成式13中間體酸。如圖解3中所示，偶合酸13與胺147得到式14中間體。14至15的轉(zhuǎn)變可通過除去保護(hù)基P完成。
圖解4 如圖解4中所示，式18化合物可通過在適當(dāng)?shù)倪€原劑存在下用式17的胺處理式16的2-硝基苯醛制備，還原劑包括堿金屬硼氫化物和氰基硼氫化物。優(yōu)選的還原劑是氰基硼氫化鈉。還可使用硼氫化鈉和三乙酸基硼氫化鈉。對于還原胺化的一般評述參見R.F.Bor-ch，Aldrichimica Acta，8，3-10(1975)?；衔?8的硝基可通過許多方法還原得到式19的化合物，上述方法包括在質(zhì)子溶劑，如甲醇中使用催化劑，如鈀進(jìn)行氫化。二胺與N，N′-羰基二咪唑(CDI)或其他光氣等同物的環(huán)化產(chǎn)生式20化合物。除去保護(hù)基將20轉(zhuǎn)化為12。圖解5
如圖解5中所示，式23的化合物可通過在氫化物還原劑，如硼氫化鈉存在下用N-保護(hù)的式22哌啶酮處理其中X＝N或C的式21的2-硝基苯胺制備。此外，式23的中間體可通過在溶劑，如乙醇或DMF中在酸受體，如三乙胺或碳酸鉀存在下加熱保護(hù)的4-氨基哌啶17和式30的化合物，其中X＝N或C，進(jìn)行制備。式23的硝基可通過許多方法還原，從而產(chǎn)生式24的化合物，該方法包括在溶劑，如鹽酸甲醇溶液中用催化劑，如鈀進(jìn)行氫化。與CDI或其他光氣等同物的環(huán)化制備式25的苯并咪唑酮。25至26的轉(zhuǎn)變過程可通過除去保護(hù)基P完成。
圖解6
如圖解6中所示，式26的苯并咪唑酮也可以通過如下方法制備，在氫化物還原劑，如氰基硼氫化納存在下，用式22的N-保護(hù)的哌啶酮處理式27的2-氨基苯甲酸得到式28化合物，式28的酸隨后用二苯基磷酰疊氮化物處理得到式29的芳?；B氮化物。在二甲苯中加熱29得到式30的苯并咪唑酮。通過除去保護(hù)基P將30轉(zhuǎn)變?yōu)?6。
圖解7
如圖解7中所示，式33化合物可通過用式147的伯(R2＝H)或仲胺在氫化物還原劑，如氰基硼氫化鈉存在下處理其中P是保護(hù)基的式22的4-哌啶酮制備。式33的化合物可通過常規(guī)方法脫保護(hù)得到式34的化合物，或者在R2a＝H的情況下，可通過在HOBT存在下在惰性溶劑，如二氯甲烷中使用偶合劑，如EDC使該胺與式35的羧酸偶合得到式36的化合物。隨后除去保護(hù)基得到式37化合物。此外，33可在酸清除劑存在下用芳基或烷基磺酰氯38處理得到磺酰胺39。通過除去保護(hù)基使39轉(zhuǎn)變?yōu)?0。
圖解8 如圖解8中所示，式41的哌啶酮可通過在非質(zhì)子傳遞溶劑，如四氫呋喃或乙醚中在處于或低于0℃的溫度下，用其中X＝Cl、Br或I的式Y(jié)Li或YMgX或YZnX的有機(jī)金屬化合物處理適當(dāng)保護(hù)的式22的4-哌啶酮制備。式41的中間體可被脫保護(hù)得到式42化合物。圖解9 如圖解9中所示，通過在溶劑，例如THF中用兩個相當(dāng)量的堿，如二異丙基酰胺鋰處理芳基乙酸甲酯43和保護(hù)的二(氯乙基)胺44(Bercz和lce；J.Pharm.Sci.1972 61第1316-1317)產(chǎn)生派啶酯45。該酯在弱堿性條件下水解得到式46的中間體。生成的酸隨后可與式147的胺偶合得到47的4，4′二取代的哌啶。該胺的脫保護(hù)產(chǎn)生式48化合物。圖解10 如圖解10中所示，式50的化合物可通過在含水乙醇中用等摩爾量的氰化鉀和伯或仲胺鹽酸鹽處理式22的4-哌啶酮來制備，產(chǎn)生式49的中間體。式49中間體可隨后脫保護(hù)得到式50化合物。
圖解11 如圖解11中所示，在適當(dāng)?shù)娜軇?，如DMSO中用兩個相當(dāng)量的堿，如酰胺鈉與中間體44處理式51的芳基腈產(chǎn)生式52的4，4′二取代的哌啶。隨后該哌啶胺脫保護(hù)得到式53化合物。圖解12 式52的腈基可通過許多方法(March，J.，Advanced Org.Chem.，Reaction，Mechanisms，and Structure，John Wiley&Sons，New York，1985)，其中包括氫化鋰鋁，得到化合物54的伯胺。中間體54可隨后如圖解12所示與式35的酸偶合得到式55的化合物。隨后該哌啶胺脫保護(hù)得到式56的化合物。圖解13
如圖解13中所述，通過用濃硫酸和少量的水加熱中間體52至約150℃的溫度，隨后加熱在醇溶劑中的該混合物至約125℃也可使腈52轉(zhuǎn)化為酯。該哌啶胺57脫保護(hù)產(chǎn)生式58的化合物。此外，腈可使用文獻(xiàn)中已知的許多方法水解成酰胺161(March，J.，AdvancedOrg.Chem.；Reaction，Mechanisms，and Structure，第788頁，John Wiley&Sons，New York，1985)；例如，在濃硫酸中加熱該酰胺至100～150℃的溫度，將轉(zhuǎn)化腈成酰胺，如同在丙酮水溶液中用過氧化氫和氫氧化鈉處理腈那樣。通過除去保護(hù)基將161轉(zhuǎn)變?yōu)?62。圖解14 許多1，2，3，4-四氫異喹啉和取代的1，2，3，4-四氫異喹啉可通過文獻(xiàn)(R.Adams，Org.Reaction第VI卷，第74-206頁，John Wileg&Sons，New York，NY1964)中描述的方法制備。如圖解14中所述，在濃硫酸中在低于5℃的溫度下用硝酸鉀處理式59的胺，如1，2，3，4-四氫異喹啉，產(chǎn)生式60的硝基胺。在回流的含水乙醇中使用鐵粉和氯化銨使硝基官能團(tuán)還原為相應(yīng)胺的反應(yīng)是許多合適的文獻(xiàn)方法(參見March，J.，第1103-4頁，Advanced Org.Chem.，Reactions，Mechanisms，and Structure，John Wiley&Sons，New York，1985)中的一種，以進(jìn)行該轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生式61的化合物。圖解15 如圖解15中所述，化合物63的β-苯乙酰胺可通過用甲酸乙酯處理4-溴苯乙胺制備。在Bischler-Napieralski環(huán)化脫水反應(yīng)中用多磷酸和五氧化磷處理中間體63產(chǎn)生7-溴-3，4-二氫異喹啉64。在水中用硼氫化鈉還原化合物64的鹽酸鹽產(chǎn)生7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉65。根據(jù)圖解14中所示的方法，7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉硝化產(chǎn)生中間體66。通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法可用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基P，如叔丁氧羰基保護(hù)四氫異喹啉胺66產(chǎn)生式67的中間體。硝基的還原和脫鹵可通過使用催化劑，如鈀，在溶劑，如乙酸中用乙酸銨作緩沖劑進(jìn)行氫化完成，得到式68化合物。圖解16 如圖解16中所示，用式69的異氰酸酯處理式68的胺得到式70的脲。此外，胺68可用酰氯或酸官能化得到式72酰胺、用式38的磺酰氯官能化得到磺酰胺74，或用式154的酮和還原劑官能化得到式155的胺。所得到的胺可脫保護(hù)分別得到中間體71、73、75和156。
圖解17 6-，7-和8-甲氧基取代的1，2，3，4-四氫異喹啉的合成法由Sall和Grunewald在J.Med.Chem.30，1987，第2208～2216中描述，如圖解17中所示，該甲氧基可通過許多方法除去，例如，用48％HBr回流式76的化合物得到式77化合物。圖解18
如圖解18中所示，在適當(dāng)溶劑，如二氯甲烷中用吡啶和三氟甲烷磺酸酐處理其中P是適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的式78化合物產(chǎn)生式79的三氟甲烷磺酸酯。該三氟甲烷磺酸酯在堿，如三乙胺和配合物，如1，3-二(二苯基膦)丙烷存在下，在醇溶劑，如甲醇中用一氧化碳和催化劑，如乙酸鈀進(jìn)行羰基化產(chǎn)生式80的酯。該酯隨后可通過許多不同的方法水解得到式81的酸。該酸可隨后與式147的胺偶合得到式82化合物。隨后該胺脫保護(hù)產(chǎn)生式83化合物。此外，式80的化合物可脫保護(hù)得到中間體165。該胺可隨后與式11的酸偶合得到式166化合物。隨后該胺脫保護(hù)得到中間體167。該酯水解轉(zhuǎn)化167至168。
圖解19 此外，如圖解19中所示，式79的三氟甲烷磺酸酯可在催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)和碳酸鉀存在下在甲苯和含水乙醇中與適當(dāng)?shù)挠H核試劑，如芳基硼酸或芳基鋅酸鹽86(其中M＝金屬)進(jìn)行二芳基交聯(lián)偶合反應(yīng)得到中間體84。異喹啉胺84脫保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)?5。圖解20 如圖解20中所示，式88的硼酸通過用叔丁基鋰和三甲基硼酸酯在接近-78℃的溫度下處理適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)的苯胺87制備。中間體88隨后可使用圖解19中定義的條件與三氟甲烷磺酸酯79偶合得到89。隨后可選擇性地除去苯胺保護(hù)基，得到的胺90用異氰酸酯69和適當(dāng)?shù)膲A處理得到式91的脲。胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)變91為92。此外，式90的胺也可在酸清除劑存在下用磺酰氯磺?；玫绞?3的化合物。胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)變93為94。使用偶合劑，如EDC，在HOBT存在下在惰性溶劑，如DMF中90與羧酸35酰化得到式95化合物。胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)變95為96。
圖解21
如圖解21中所示，式99的苯鄰二甲酰亞胺可如Ciganek等人的美國專利申請92/876542中所述由4-氨基吡啶97和鄰苯二甲酸酐98制備。99的吡啶環(huán)可通過許多方法還原，包括在鉑催化劑存在下在溶劑，如HCl甲醇溶液中氫化，得到式157的哌啶環(huán)。此外，吡啶環(huán)與芐基溴在乙醇中季銨化得到季銨鹽100。吡啶環(huán)隨后可通過許多方法，包括在鉑催化劑存在下在冰醋酸或甲醇中氫化，還原成101。許多其他的酐是商業(yè)上可得到的，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可將這些化學(xué)方法用于這些化合物。
有機(jī)金屬化合物，如RLi或RMgX，其中X＝Cl、Br或I與式101化合物加合，隨后水解得到式102化合物，哌啶胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)化102為103。
式101化合物可用氫化物還原劑，如甲醇中的硼氫化鈉或在非質(zhì)子傳遞溶劑如THF中的硼氫化鋰轉(zhuǎn)化為式104化合物。苯鄰二甲酰亞胺也可用在乙酸中的鋅還原成式104化合物。哌啶環(huán)脫保護(hù)轉(zhuǎn)化104至105。
式104化合物可用堿，如在適當(dāng)溶劑，如四氫呋喃中的氫化鈉或在醇溶劑，如甲醇中的金屬烷氧化物，如甲醇鈉處理，隨后加合烷基化劑得到式106化合物。此外，該化合物可通過在酸，如鹽酸或甲磺酸存在下在約0～100℃溫度下用醇處理式104化合物制備。哌啶環(huán)脫保護(hù)轉(zhuǎn)化106為107。
在鹽酸存在下用乙酸中的鋅或乙酸中的錫處理式101或104的化合物產(chǎn)生式108的中間體。胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)變108為109。圖解22
如圖解22中所示，在溶劑，如THF中，用一個相當(dāng)量的堿，如叔丁醇鉀處理110，隨后加合111，然后用二個相當(dāng)量的堿處理，產(chǎn)生式112中間體。將112轉(zhuǎn)化為113可通過許多方法完成，包括在乙醇和HCl水溶液的混合物中用催化劑，如鈀進(jìn)行氫化。此外，112的酯可脫保護(hù)得到中間體酸158。酸158隨后可與胺147偶合得到式159的酰胺。轉(zhuǎn)化159為160可通過許多方法完成，包括在HCl甲醇中用催化劑，如鉑進(jìn)行氫化。
圖解23 如圖解23中所示，式114的不同保護(hù)的3-氨基吡咯烷被選擇性地在3-氨基位置脫保護(hù)得到中間體115。胺隨后在酸清除劑存在下在溶劑，如二氯甲烷中用磺酰氯38磺?；玫?16。此外，胺可與如上所述的酸35偶合得到117。116和117的吡咯烷的氮脫保護(hù)分別得到式118和119的化合物。
圖解25
如圖解25中所示，式129的異吲哚可由126通過如下過程制備，使用適當(dāng)?shù)匿寤?，如N-溴琥珀酰亞胺和適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)引發(fā)劑，如AIBN(2，2′-偶氮雙(異丁腈)，在惰性溶劑，如四氯化碳中使126進(jìn)行基團(tuán)溴化得到中間體127。該二溴化物然后可通過在含水丙酮中使用堿，如碳酸鈉，用適當(dāng)保護(hù)的伯胺，如芐胺處理得到式128的化合物。胺脫保護(hù)和硝基還原得到129可通過在質(zhì)子溶劑，如乙醇中使用催化劑，如鈀，用氫氣進(jìn)行氫化完成。中間體129與酸11偶合得到130。游離胺可隨后通過如上所述的方法酰化或磺?；玫?31和132。轉(zhuǎn)化131為133，和轉(zhuǎn)化132為134可通過除去保護(hù)基P完成。
圖解26 如圖解26中所示，N-保護(hù)的4-羥基哌啶142可在堿，如三乙胺存在下在惰性溶劑，如二氯甲烷中用甲磺酰氯處理得到式143的中間體甲磺酸酯。該甲磺酸酯可隨后使用堿，如氫化鈉，在溶劑，如DMF或二噁烷中用式135咪唑并[4，5-b]吡啶(參見例如Carpino等人的Biorg.&Med.Chem.Lett.19944，第93-98，及其參考文獻(xiàn))置換得到144。胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)化144為145。
圖解27 式136的苯并異噁唑可通過Villabolos等人的J.Med.Chem.1994，37第2721-2724頁所述的方法制備。胺136可與式35的酸如圖解27中所示偶合得到中間體137。哌啶胺脫保護(hù)得到138。此外，胺136可被磺?；玫?39。胺脫保護(hù)產(chǎn)生式140化合物。
圖解28 如圖解28中所述，式146的酯可通過在偶合劑，如EDC的存在下在惰性溶劑，如二氯甲烷中用羥基琥珀酰亞胺處理式5的酸制備。在溶劑，如DMF中在堿如二異丙基乙胺存在下用式1的氨基酸處理酯制備11。圖解29 式148的化合物的制備方法在Blank等人的J.Med.Chem.198023第837-840頁中已有描述。在極性溶劑，如乙腈或丙酮中用式149的酚和一種堿，如碳酸鉀處理磺酰氯148得到式150中間體。胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)化150為151。此外，該磺酰氯可在酸清除劑，如三乙胺存在下在惰性溶劑，如二氯甲烷中用胺147處理得到式152的磺酰胺。四氫異喹啉胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)變152為153。圖解30 如圖解30中所述，用堿，如甲醇鹽離子在溶劑，如甲醇中處理式169的吲哚，隨后加合式170的酮產(chǎn)生式171中間體。轉(zhuǎn)化171為172可通過許多還原方法完成，包括在質(zhì)子溶劑，如乙醇存在下用催化劑，如鈀進(jìn)行氫化。
圖解31 如圖解31中所示，用三個相當(dāng)量的純凈的酐173在接近或約160℃的溫度下處理式24的胺過夜，隨后用堿，如氫氧化鈉分解過量的酐得到式174化合物。胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)變174為190。圖解32 如圖解32中所示，式175的二苯基噁嗪酮與肉桂酰溴在二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉存在下進(jìn)行烷基化產(chǎn)生176，其隨后通過脫除保護(hù)基和在PdCl2催化劑上氫化轉(zhuǎn)化為所需的(D)-2-氨基-5-苯基戊酸177。圖解33 如圖解33中所示，式179化合物可通過在吡啶中用芐酰氯處理式178的吲哚制備。隨后將179與二芐胺和催化劑，如披鈀碳一起在或接近210℃的溫度下在溶劑，如二苯醚中加熱產(chǎn)生式180的中間體。吲哚氮可通過用溴化銅和溴苯在堿，如碳酸鉀存在下在適當(dāng)溶劑，如N-甲基吡咯烷中在回流狀態(tài)下過夜處理180而被烷基化，產(chǎn)生式181中間體。通過在溶劑，如苯中在回流溫度下用芐基溴處理181進(jìn)行吡啶氮原子的季銨化，得到式192的中間體。用過量在甲醇中的硼氫化鈉處理192產(chǎn)生四氫吡啶182。在溶劑，如乙醇中，使用催化劑，如鈀，用氫氣氫化182產(chǎn)生式183的哌啶。
圖解34
式185化合物可通過回流184在乙酐中的混合物數(shù)小時制備。酰氯可通過用磺酰氯或草酰氯處理185得到中間體191而制備。在氯化鋁作為催化劑存在下間-二氟苯與191進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)產(chǎn)生186。脫除乙?；Ｗo(hù)基團(tuán)可通過在濃HCl和冰醋酸的混合物中加熱186而完成，得到式187中間體。通過在乙醇中回流187與三乙胺和羥胺鹽酸鹽數(shù)小時制備肟188。在50％NaOH中回流肟產(chǎn)生苯并異噁唑189。
圖解35 如圖解35中所示，式193的化合物可通過在氫化物還原劑，如三乙酸基硼氫化鈉存在下在溶劑，如含有過量硫酸鈉的乙酸中用式22的N-保護(hù)的哌啶酮處理式194的苯胺制備。在路易斯酸，如三氯化硼存在下在或接近0℃的溫度下用氯乙腈處理式193化合物，然后回流混合物過夜，隨后用10％HCl處理溶液，再回流0.5h，產(chǎn)生中間體195。在溶劑，如乙醇中用硼氫化鈉過理195產(chǎn)生式196的吲哚。胺脫保護(hù)轉(zhuǎn)變196為197。
如下提供的實(shí)施例只用于進(jìn)一步的說明，而不是限制本發(fā)明的內(nèi)容。
一般實(shí)驗(yàn)方法Amicon硅膠30μM，60A孔經(jīng)用于柱色譜法。熔點(diǎn)用Buchi 510設(shè)備測定，未校正。質(zhì)子和碳NMR光譜用Varian XL-300、BrukerAC-300或Bruker AC-250在25℃記錄?；瘜W(xué)位移用三甲基甲硅烷的低磁場ppm表示。粒子束質(zhì)譜(MS)用Hewlett-Packard 5989A分光計使用氨作為化學(xué)電離源得到。為最初的試樣溶解，采用氯仿或甲醇。液體次級離子質(zhì)譜(LSIMS)用Kratos Concept-1S高分辨分光計得到，使用銫離子撞擊溶解于1∶5的二硫蘇蘚糖醇和二硫蘇糖醇的混合物中或硫甘油基質(zhì)中的試樣。為起始試樣溶解，使用氯仿或甲醇。記錄的數(shù)據(jù)是使用相對于碘化銫校準(zhǔn)的3-20次掃描的總和。TLC分析使用用UV，碘顯色(用所示溶劑洗脫后)的E.MerckKieselgel 60 F254硅板，或通過用15％磷鉬酸乙醇溶液或硫酸鈰/鉬酸銨染色并在加熱板上加熱而顯色。術(shù)語“濃縮的”和“其蒸發(fā)的”指的是在浴溫低于40℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器以水吸氣器壓力除去溶劑。
一般方法A(使用EDC偶合肽)。在二氯甲烷中的0.2～0.5M伯胺(1當(dāng)量)的溶液(或伯胺鹽酸鹽和1.0～1.3當(dāng)量的三乙胺)依次用1.0～1.2當(dāng)量的羧酸偶合劑、1.5～1.8當(dāng)量的羥基苯并三唑水合物(HOBT)和1.0～1.2當(dāng)量(相對于羧酸量的化學(xué)計算當(dāng)量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)處理，將該混合物在冰浴中攪拌過夜(冰浴允許升溫，因而反應(yīng)混合物通常在0～20℃保持4-6小時，而其余時間保持在20-25℃)。將該混合物用乙酸乙酯稀釋或所示的其他溶劑稀釋，將得到的混合物用1N NaOH洗滌兩次、用1N HCl(如果產(chǎn)物不是堿性的)洗滌兩次、用鹽水洗滌1次，用Na2SO4干燥，并濃縮得到粗產(chǎn)物，其如所示方法純化。羧酸組分在與伯胺或其鹽酸鹽偶合時可用作二環(huán)己基胺鹽；在這種情況下，不再使用三乙胺。
一般方法B。(使用TFA斷裂t-Boc保護(hù)的胺)。將冷的三氟乙酸(通常為0～10℃)加入純的或溶解于少量CH2Cl2中的t-Boc胺(通常為每mmol胺10mL)中，得到的溶液在0℃攪拌0.25～2h(由TLC判斷的起始物料完全消失而轉(zhuǎn)化為更大極性的產(chǎn)物所需的時間)。濃縮得到的溶液或懸浮液，將殘余物通過加入二氯甲烷共蒸發(fā)幾次。殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1N NaOH洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。有機(jī)相在Na2SO4上干燥，蒸發(fā)得到游離胺，它無需進(jìn)一步純化或如詳細(xì)說明的純化后使用。
一般方法C。(t-Boc保護(hù)的胺的斷裂和HCl鹽交換)。將冷的三氟乙酸(通常為0～10℃)加入t-Boc胺(通常每mmol胺10mL)中，得到的溶液在0℃攪拌0.25-2h(由TLC判斷的起始物料完全消失并轉(zhuǎn)化為更大極性的產(chǎn)物所需的時間)。濃縮得到的溶液或懸浮液，殘余物通過加入二氯甲烷共蒸發(fā)幾次，隨后真空干燥。將三氟乙酸鹽溶解在乙醇中(通常每mmol鹽5mL)，冷卻至0℃。將兩個相當(dāng)量的1NHCl水溶液或在乙醚中的1M HCl加入該冷的溶液中，將混合物在0℃攪拌10分鐘，隨后濃縮混合物，殘余物用乙醇共蒸發(fā)幾次，并真空干燥。在大多數(shù)情況下，得到的油可用乙醚研制成固體。
一般方法D。(酯的氫氧化鋰水解)。在0.20～0.50M溶解于THF中的酯中，加入溶解于等于THF體積的25％的水中的3.5當(dāng)量的氫氧化鋰水合物。將混合物在室溫下攪拌過夜。通過蒸發(fā)除去過量THF，用乙酸乙酯提取該堿性水溶液混合物三次，然后，用稀乙酸或鹽酸酸化至pH4。產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并蒸發(fā)得到所需的酸，它無需進(jìn)一步處理而使用或如詳細(xì)說明的那樣研制成固體。
實(shí)施例12-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般步驟A，將420mg(1.94mmol)-N-t-BOC-O-芐基-D-絲氨酸和571mg(1.94mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl))哌啶偶合，通過硅膠色譜(1∶1v/v EtO Ac/hexanes)提純該產(chǎn)物，得到630mg 1A。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.18-7.44(m，5H)，6.85-7.10(m，4H)，4.16-4.84(m，6H)，3.60-3.74(m，2H)，2.73-2.90(m，1H)，2.25-2.67(m，2H)，1.71-1.90(m，3H)，1.45-1.55(m，9H)。
B.(R)-1-[1-[(2-氨基-3-芐氧基-丙酰)]-哌啶-4-基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮按照一般步驟B，將630mg(1.27mmol)的1A產(chǎn)物脫保護(hù)，得到550mg 1B。
C.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般步驟A，將44mg(0.22mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸和78mg(0.20mmol)1B偶合，通過硅膠色譜(10∶1.5v/vEt0 Achexanes)提純該產(chǎn)物，得到24mg 1C。
1H NMR(CDCl3 250 MHz)δ9.25-9.40(d，1H)，6.78-7.41(m，9H)，4.79-5.30(m，3H)，4.45-4.65(m，3H)，4.17-4.42(m，1H)，3.58-3.79(m，2H)，2.62-3.45(m，2H)，2.19-2.47(m，2H)，1.75-1.98(m，3H)，1.38-1.55(m，15H)。
D.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般步驟C，將1C的產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得15mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.39-7.41(m，7H)，6.93-7.15(m，4H)，5.12-5.22(m，1H)，4.42-4.76(m，5H)，4.20-4.30(m，1H)，3.70-3.86(m，2H)，3.28-3.25(m，1H)，2.22-2.49(m，1H)，1.75-1.92(m，2H)，1.5 3-1.61(s，6H)。MS(Cl，NH3)480(MH+)實(shí)施例23-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺鹽酸鹽A.(2-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般步驟A，將78mg(0.20mmol)1B和48mg(0.22mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸偶合，通過硅膠色譜(10∶1.5v/v EtO Ac/hexanes)提純該產(chǎn)物，獲得108mg透明油2A。
1H NMR(CDCl3250 MHz)δ7.19-7.38(m，5H)，6.79-7.17(m，5H)，5.22-5.52(m，2H)，4.82-4.97(m，1H)，4.49-4.63(m，3H)，4.20-4.38(m，1H)，3.60-3.72(m，2H)，3.03-3.32(m，1H)，2.50-2.82(m，3H)，2.11-2.49(m，3H)，1.77-1.98(m，2H)，1.3 5-1.53(m，15H)。
B.3-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺鹽酸鹽按照一般步驟C，將94mg(0.16mmol)2A脫保護(hù)，獲得58mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.20-7.44(m，6H)，6.88-7.24(m，4H)，5.13-5.23(m，1H)，4.20-4.83(m，6H)，3.65-3.82(m，2H)，2.21-2.90(m，6H)，1.78-1.91(m，2H)，1.32-1.40(bs，6H)。MS(Cl，NH3)494(NM+)實(shí)施例3(R)-3-芐氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸向在35mL DMF中的1.83g(6.2mmol)N-t-BOC-O-芐基-D-絲氨酸中加入1.02g(7.4mmol)碳酸鉀，然后加入0.92g(6.5mmol)甲基碘。將該混合物在24℃氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。用200mL水稀釋該反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用水洗滌五次并用鹽水洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮。然后按一般步驟B，將粗(R)-3-芐氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯脫保護(hù)，將0.84g(4.02mmol)得到的(R)-2-氨基-3-芐氧基-丙酸甲酯與0.81g(4.02mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，獲得1.80g(R)-3-芐氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸甲酯。按照一般步驟D中概述的方法，將該粗產(chǎn)物水解，回收1.60g在靜置時呈固態(tài)的油的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3300 MHz)δ7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.07(bs，1H)，4.68(m，1H)，4.53(q，2H)，4.09(m，1H)，3.68(m，1H)，1.3-1.5(m，15H)。
實(shí)施例42-氨基-N-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺A.(R)-2-氨基-3-[(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯向在100mL DMF中的4.92g(16.2mmol)N-α-t-BOC-D-色氨酸中加入2.46g(17.8mmol)碳酸鉀，然后加入2.41g(17.0mmol)甲基碘，并將該混合物在24℃、氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。用水稀釋該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。將該合并的有機(jī)相用500mL水洗滌五次并用鹽水洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得4.67g白色固體。按一般步驟B，將粗(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯脫保護(hù)，定量獲得橙色的油4A。
B.(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯按照一般步驟A，將1.55g(7.1mmol)4A與1.44g(7.1mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，獲得一種油，采用梯度為10％、20％、30％、40％和50％在己烷中的乙酸乙酯將該油通過硅膠色譜提純，獲得1.32g(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯。
C.(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸按一般步驟D中描述的方法，將4B的產(chǎn)物水解，獲得1.03g橙色泡沫4C。
1H NMR(CDCl3300 MHz)δ7.61(d，1H)，7.48(d，1H)，7.27(t，1H)，7.10(t，1H)，4.81(bs，1H)，3.35(m，1H)，1.49(s，6H)，1.32(s，9H)。MS(Cl，NH3)390(MH+)D.(1-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將75mg(0.19mmol)4C與39mg(0.18mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，通過硅膠色譜(99∶0.5VV/V CHCl3∶MeOH)提純該產(chǎn)物，獲得90mg白色泡沫4D。
E.2-氨基-N-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺按一般步驟B，將90mg(0.15mmol)4D脫保護(hù)，獲得70mg黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.80(bs，0.5H)，8.58(bs，0.5H)，8.48-8.52(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.52(d，1H)，7.34-7.40(m，1.5H)，6.93-7.12(m，7H)，6.65-6.71(m，1H)，4.70-4.88(m，1H)，4.39-4.45(m，0.5H)，4.08-4.39(m，0.5H)，3.72-3.92(m，1H)，2.80-2.99(0.5H)，2.50-2.66(m，0.5H)，1.92-2.41(m，3H)，1.30-1.82(m，11H)。MS(Cl，NH3)489(MH+)實(shí)施例5(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯鹽酸鹽A.6-羥基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯在0℃下，向在150mL 1∶1水∶二噁烷中的4.75g(20.7mmol)1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-醇?xì)滗寤?見7D)中加入4.95g(22.7mmol)二碳酸二叔丁酯和足夠量的1N NaOH，以保持該溶液的pH為10～10.5。在30分鐘后，除去冰浴，將該反應(yīng)物在室溫下攪拌另外2小時。將該溶液濃縮，用水稀釋并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯將該混合物萃取三次，將該有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得5.24 g粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物從己烷/乙醚中結(jié)晶，獲得3.99g 5A固體。
B.6-(4-三氟-甲磺酰氧)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯向在13mL二氯甲烷中的3.97g(15.94mmol)5A中加入8.2mL(101.4mmol)吡啶，將該混合物冷卻至0℃。然后在20分鐘內(nèi)向該攪拌的混合物中滴加3.16mL(18.81mmol)三氟甲烷磺酸酐在26mL二氯甲烷中的溶液，將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后倒入飽和的鹽水中，并用乙醚萃取。將該乙醚相用1N HCl洗滌三次，并用水和鹽水各洗滌一次。將該溶液在MgSO4上干燥并濃縮，獲得6.08g在靜置時結(jié)晶的油5B。
C.3，4-二氫-1H-異喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁酯-6-甲酯將盛有381mg(1.0mmol)5B，6mg(0.03mmol)乙酸鈀，25mg(0.06mmol)1，3-雙(二苯基膦基)丙烷，0.28mL(2.0mmol)三乙胺在4mL二甲基甲酰胺中和1.8mL甲醇的帕爾瓶放入5psi的一氧化碳中，將該混合物攪拌0.5小時。然后將該混合物加熱到60℃，一氧化碳的壓力增加到30psi，將該混合物攪拌過夜。在冷卻至室溫后，將該混合物溶解在乙醚中并用水洗滌三次用鹽水洗滌一次。將該溶液在MgSO4上干燥并濃縮，獲得365mg的5C油。
D.1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯按一般步驟B，將563mg(1.93mmol)的5C脫保護(hù)，獲得370mg 5D油。
E.(R)-2-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯按一般步驟A，將303mg(1.59mmol)5D與617mg(1.59mmol)4C偶合，通過硅膠色譜(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得866mg 5E。
F.(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸甲酯鹽酸鹽按一般步驟C，將60mg(0.107mmol)5E脫保護(hù)，獲得41mg固態(tài)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)7.79(d，0.5H)，7.54-7.65(m，2.5H)，7.29(d，0.5H)，7.17(d，0.5H)，6.95-7.10(m，3.5H)，6.61(d，0.5H)，5.28-5.30(m，1H)，4.61-4.70(d，0.5H)，4.42-4.51(m，1H)，4.10-4.19(d，0.5H)，3.87(d，3H)，3.54-3.12(m，1H)，3.17-3.34(m，3H)，2.53-2.74(m，1H)，2.36-2.51(m，0.5H)，2.08-2.21(m，0.5H)，1.56(s，6H)。MS(Cl，NH3)463(MH+)實(shí)施例62-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[7-(3-甲基-脲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺A.7-硝基-1，2，3，4-四氫-異喹啉在冰浴的冷卻下，向43.1g(324mmol)的1，2，3，4-四氫-異喹啉中加入160mL濃硫酸。向該攪拌的混合物中分批加入35.2g(348mmol)硝酸鉀，同時保持內(nèi)部溫度低于5℃。使該混合物在室溫下靜置72小時，然后用氨水堿化，用三氯甲烷萃取四次。將合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥并濃縮，獲得深棕色油。將該油溶解在240mL乙醇中，并向該混向物中加入40mL濃鹽酸并冷卻。經(jīng)過濾收集沉淀的物質(zhì)，用冷乙醇洗滌，獲得25.0g棕褐色固本。將該粗物質(zhì)分配在1N NaOH和乙酸乙酯之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌一次，在Na2SO4上干燥并濃縮。通過從乙醚/己烷中結(jié)晶除去二硝化的四氫異喹啉。濃縮該母液，獲得2.19g 7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
B.{1-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(7-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將100mg(0.57mmol)6A和228mg(0.60mmol)3偶合，通過硅膠色譜(99∶1v/v CH2Cl2∶MeOH)提純該產(chǎn)物，獲得220mg白色泡沫狀的6B。
C.{1-[2-(7-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向222mg(0.41mmol)6B在2.5mL乙醇和1.5mL水中的溶液中加入110mg(1.96mmol)鐵粉和12mg(0.22mmol)氯化銨。將該混合物回流45分鐘，向該反應(yīng)混合物中再加入110mg鐵粉和24mg氯化銨，再繼續(xù)回流另外1小時。將該熱溶液通過硅藻土過濾并濃縮。將該殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水分別洗滌一次，在Na2SO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(98∶2v/v CHCl3∶MeOH)提純該產(chǎn)物，獲得147mg白色泡沫6C。MS(Cl，NH3)511(NH+)D.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[7-(3-甲基-脲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯向68mg(0.13mmol)6C在3mL二氯甲烷中的溶液中加入0.40mL(6.67mmol)異氰酸甲酯，將該混合物在24℃、氮?dú)庀聰嚢?7小時。濃縮該混合物，通過硅膠色譜(98∶2v/v CHCl3∶MeOH)提純該產(chǎn)物，獲得55mg白色泡沫的標(biāo)題化合物。
E.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[7-(3-甲基-脲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺按一般步驟B，將55mg(0.097mmol)6D脫保護(hù)，獲得41mg白色泡沫的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(2∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.37-8.52(m，1H)，7.54(bs，0.67H)，7.41(bs，0.33H)，7.11-7.31(m，7H)，6.89-7.03(m，2H)，5.52-5.60(m，0.67H)，5.42-5.50(m，0.33H)，4.64(bs，1H)，4.59(bs，1H)，4.50(d，2H)，4.42(bs，1H)，3.61-3.90(m，4H)，2.62-2.77(m，4H)，1.55-1.72(bs，2H)，1.32(s，6H)。MS(Cl，NH3)468(MH+)實(shí)施例72-氨基-N-(1-(R)-芐氧基甲基-2-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-氧代-乙基)-異丁酰胺A.苯基-氨基甲酸叔丁酯向21.8g(100mmol)二碳酸二叔丁酯在1L二氯甲烷中的溶液中加入10.0g(100mmol)苯胺。將該混合物在24℃下攪拌過夜，然后濃縮。將該殘余物溶解在乙醚中，用稀乙酸水溶液洗滌十次，用1N NaOH和鹽水各洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得8.6g白色固體的7A。
B.2-叔丁氧基羰基氨基-苯基硼酸在-78℃下，向在103mL四氫呋喃中的8.00g(41.4mmol)苯基-氨基甲酸叔丁酯中滴加在戊烷中的58.5mL(99.5mmol)1.7M叔丁基鋰。將該混合物加熱至-20℃，并在該溫度下攪拌1小時，在此時間后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并滴加12.2mL(107.7mmol)硼酸三甲酯。將該混合物濃縮并加入500mL乙醚和125mL 1NHCl。將該混合物在24℃下攪拌10分鐘。分離各液層，將乙醚部分用水和鹽水各洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(50∶50v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得4.49g泡沫狀的7B。
1H NMR(CDCl3300 MHz)δ9.16(s，1H)，8.85(d，1H)，7.37(t，1H)，7.06(t，1H)，1.48(s，9H)。
C.6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉向20.0g(132mmol)β-(m-甲氧基)-苯基乙胺中加入20.4g(140mmol)20％甲醛溶液，將該混合物在85℃下加熱1小時。冷卻至室溫后，用苯萃取該混合物。該有機(jī)相用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次，在Na2SO4上干燥并濃縮，獲得26.8g的一種油。向該得到的油中加入26.0g 20％鹽酸水溶液，將該混合物在85℃加熱45分鐘。將該混合物用1N NaOH堿化到pH11，并用乙醚萃取。該乙醚層用水和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)。采用梯度為5％、10％和20％在三氯甲烷中的甲醇，通過硅膠色譜提純該粗產(chǎn)物，獲得8.00g的一種油7C。
D.6-羧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐酸將8.00g(49mmol)6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉在196mL 48％氫溴酸中的溶液回流3小時。然后將該混合物濃縮并與乙醇共蒸發(fā)幾次。過濾該得到的漿液并在真空下干燥，獲得7.43g固態(tài)的1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-醇?xì)滗寤铩Ｔ诒〉睦鋮s下，向已溶解在各117mL二噁烷和水中的7.38g該粗氫溴化物中加入6.34g(35.3mmol)的氯甲酸芐酯。緩慢地加入1M碳酸鉀溶液，直到保持pH10。將該混合物在室溫下攪拌過夜。通過蒸發(fā)除去過量的二噁烷，用1N HCl酸化該得到的混合物水溶液，并用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。該有機(jī)相部分用水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮，獲得10.4g油，該油從乙醚/己烷中結(jié)晶，獲得7.05g固體7D。
E.6-(2-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐酯向4.00g(14.1mmol)7D在11mL二氯甲烷中的溶液中加入7.09g(89.7mmol)吡啶。將該混合物在冰浴里冷卻，在20分鐘內(nèi)向該攪拌的溶液中加入4.70g(16.7mmol)三氟甲烷磺酸酐。一旦該加料完成，將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入鹽水中，并用乙醚萃取該產(chǎn)物。然后將該乙醚相用1N HCl洗滌三次，用水和鹽水各洗滌一次，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)，獲得油狀的6-(三氟-甲基磺酰氧基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰酸芐酯，該酯在靜置時結(jié)晶。
將4.10g(10.3mmol)粗6-(三氟-甲基磺酰氧基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐酯、3.25g(13.7mmol)7B、1.0g四(三苯膦)鈀(O)、3.77g(27.3mmol)碳酸鉀、45mL甲苯、28mL乙醇和18mL的水的混合物在90℃下加熱過夜。將該混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮。獲得一種油，將該油通過硅膠色譜(85∶15v/v己烷∶乙酸乙酯)提純，獲得3.80g 7E。
F.6-(2-氨基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐酯按一般步驟B，將7E的產(chǎn)物3.80g(8.3mmol)脫保護(hù)，獲得2.63g玻璃狀的7F。
G.6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐酯向1.36g(3.8mmol)7F在45mL二氯甲烷和0.403g(3.99mmol)三乙胺中的溶液中滴加0.367g(1.27mmol)三光氣在8mL二氯甲烷中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌5小時。用氮?dú)鈱⒃摶旌衔锴逑?5分鐘，然后濃縮。將該殘余物溶解在21mL甲醇中，并向該攪拌的溶液中加入15.8mL 40％甲基胺水溶液。將該混合物在室溫下攪拌72小時，然后濃縮。將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。該有機(jī)相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得一種泡沫，將該泡沫從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，獲得0.711 g白色固體7G。
H.1-甲基-3-[2-(1，2，3 ，4-四氫-異喹啉-6-基)-苯基]-脲向0.70g(1.69mmol)在10mL乙醇中的7G中加入0.350g10％炭上鈀，將該混合物在55psi下氫化1.5小時。通過硅藻土過濾除去該催化劑，并濃縮該混合物。定量獲得7H并未經(jīng)提純用于下一步驟。
I.(1-(R)-芐氧基甲基-2-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將150mg(0.53mmol)7H和157mg(0.53mmol)N-t-BOC-O-芐基-D-絲氨酸偶合。通過硅膠色譜(60∶40v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得211mg泡沫狀的7I。
J.1-{2-[2-(2-氨基-3-芐氧基-丙酰-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-苯基}-3-甲基-脲按一般步驟B概述的方法，將205mg(0.367mmol)7I脫保護(hù)，獲得132mg 7J。
K.[1-(1-(R)-芐氧基甲基-2-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-氧代-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將130mg(0.28mmol)7J和58mg(0.28mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，通過硅膠色譜(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該得到的產(chǎn)物，獲得142mg泡沫狀的7K。
L.2-氨基-N-(1-(R)-芐氧基甲基-2-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-氧代-乙基]-異丁酰胺按一般步驟B，將142mg(0.22mmol)7K脫保護(hù)，獲得96mg白色泡沫的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3300 MHz)δ8.32(m，1H)，7.86(m，1H)，7.01-7.45(m，12H)，6.10-6.33(m，1H)，5.09-5.27(m，1H)，4.43-4.84(m，5H)，3.60-3.85(m，3H)，2.62-2.96(m，5H)，1.32(bs，6H)。MS(Cl，NH3)544(MH+)實(shí)施例8(R)-N-[3-(2-{1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-哌啶-4-基}-乙基)-苯并[d]異噁唑-6-基]-苯酰胺A.N-[3-(2-哌啶-4-基-乙基)-苯并[d]異噁唑-6-基]-苯酰胺如Villabolos等人在J.Med.Chem.1994 37第2721-24頁(實(shí)施例2h)中描述的，制備4-[2-(6-苯甲酰基氨基-苯并[d]異噁唑-3-基)-乙基]-哌啶-1-羰酸叔丁酯。然后按一般步驟B，將200mg(0.44mmol)的這種物質(zhì)脫保護(hù)，定量獲得8A。
B.[1-(2-{4-[2-(6-苯甲?；被?苯并[d]異噁唑-3-基)-乙基]-哌啶-1-基}-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A概述的方法，將55mg(0.16mmol)8A和60mg(0.16mmol)3偶合，通過硅膠色譜(60∶40v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得泡沫狀的8B。
C.(R)-N-[3-(2-{1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-哌啶-4-基}-乙基)-苯并[d]-異噁唑-6-基]-苯酰胺按一般步驟B，將29mg(0.04mmol)8B脫保護(hù)，獲得20mg泡沫的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.19-8.31(m，2H)，8.09(m，1H)，7.93(d，2H)7.38-7.52(m，5H)，7.20-7.38(m，4H)，5.01-5.16(m，1H)，4.54-4.67(m，1H)，4.42-4.53(q，2H)，3.90-4.03(m，1H)，3.54-3.68(m，2H)，2.84-3.01(m，3H)，2.37-2.70(m，6H)，1.49-1.88(m，5H)，1.40(s，6H)。
實(shí)施例9N-[2-(7-乙?；被?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-氨基-異丁酰胺A.1-[2-(7-乙?；被?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向75mg(0.15mmol)6C，和在2mL二氯甲烷中的36mg(0.44mmol)乙酸鈉的混合物中加入12mL(0.16mmol)甲磺酰氯，將得到的該混合物在24℃下攪拌過夜。將該混合物用20mL乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH洗滌三次，用1N HCl和鹽水各洗滌一次。該溶液在MgSO4上干燥并濃縮，獲得52mg清油9A。
B.N-[2-(7-乙?；被?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-氨基-異丁酰胺按一般步驟B，將52mg(0.091mmol)9A脫保護(hù)，獲得26mg清油的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(2∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.33(d，1H)，7.65(s，0.67H)，7.56(s，0.33H)，7.15-7.38(m，7H)，6.99-7.19(m，1H)，5.10-5.23(m，1H)，4.65-4.72(m，2H)，4.42-4.50(m，2H)，3.55-3.87(m，5H)，2.65-2.82(m，2H)，2.16(s，3H)，1.34(s，6H)。MS(Cl，NH3)453(MH+)實(shí)施例102-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氫-2H-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氫-2H-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A概述的方法，將14mg(0.052mmol)3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮和21mg(0.055mmol)3偶合，通過硅膠色譜(99∶0.75v/v CHCl3∶MeOH)提純該產(chǎn)物，獲得27mg清油10A。
B.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氫-2H-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將27mg(0.045mmol)10A脫保護(hù)，獲得21mg黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.20-7.41(m，6H)，7.03-7.20(m，2H)，6.73-7.01(m，1H)，5.11-5.22(m，1H)，3.98-4.79(m，8H)，3.70-3.84(m，2H)，3.10-3.26(m，1H)，2.61-2.90(m，1H)，1.85-2.32(m，2H)，1.55-1.78(m，9H)。MS(Cl，NH3)494(MH+)實(shí)施例112-氨基-N{1-(R)-芐氧基甲基-2-[6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸芐酯向249mg(0.695mmol)7F和84mg(0.083mmol)三乙胺在3.5ml二氯甲烷中的溶液中加入87mg(0.765mmol)甲磺酰氯，將該混合物在24℃下攪拌過夜。加入另外的16mg三乙胺和18mg甲磺酰氯，使該混合物再攪拌6小時。將該反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，將該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取兩次。該合并的有機(jī)相在Na2SO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(2∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)提純該產(chǎn)物，獲得291mg油狀的11A。
B.N-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-苯基]-甲基氨磺酰將280mg(0.642mmol)11A和160mg 10％炭上鈀在20mL乙醇中的混合物在50psi下氫化2小時。另加入100mg催化劑，再繼續(xù)氫化1.5小時。通過硅藻土過濾除去該催化劑，并濃縮該溶液，獲得120mg白色固體，該固體從甲醇/己烷中重結(jié)晶，獲得61mg白色固體11B。
C.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A概述的方法，將55mg(0.18mmol)11B，和68mg(0.18mmol)3偶合，通過硅膠色譜(1∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)提純該產(chǎn)物，獲得15mg泡沫狀的11C。
D.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[6-(2-甲磺酰氨基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將15mg(0.02mmol)11C脫保護(hù)，獲得10mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.28(d，1H)，7.14-7.52(m，12H)，5.14-5.37(m，1H)，4.69-4.82(m，3H)，4.46-4.56(m，2H)，3.70-3.93(m，4H)，2.75-3.06(m，2H)，2.72(s，3H)，1.52(bs，6H)。MS(Cl，NH3)565(MH+)實(shí)施例122-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰-氨基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A概述的方法，將30mg(0.13mmol)4-(N-丙酰苯胺基)-哌啶和48mg(0.13mmol)3偶合，通過硅膠色譜(1∶1v/v己烷∶乙酸乙酯)提純該產(chǎn)物，獲得67mg油狀的12A。
B.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將67mg(0.11mmol)12A脫保護(hù)，獲得50mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.11-7.47(m，12H)，5.00-5.10(m，1H)，4.63-4.81(m，2H)，4.49-4.62(m，2H)，4.27-4.3 8(m，1H)，3.94-4.21(m，1H)，3.45-3.68(m，2H)，2.99-3.23(m，1H)，2.62-2.8 0(m，1H)，1.81-2.00(m，4H)，1.52(s，6H)，1.07-1.38(m，3H)，0.97(t，3H)。MS(Cl，NH3)495(MH+)實(shí)施例13(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[1-(5-氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將330mg(2.46mmol)43C和960mg(2.46mmol)4C偶合，回收1.10g黃色固體13A。
B.(R)-{1-[1-(5-苯甲?；被?1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將300mg(0.59mmol)13A，98mg(0.69mmol)苯甲酰氯和85mg(0.69mmol)4-二甲基氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用三氯甲烷稀釋并用10％鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次。該溶液在MgSO4上干燥并濃縮，通過硅膠色譜(采用梯度為75％在己烷中的乙酸乙酯至梯度為100％乙酸乙酯)提純該產(chǎn)物，獲得60mg白色固體13B。
C.(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽向在2ml乙醇中的60mg(0.10mmol)13B中加入2mL濃鹽酸，將該混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮該混合物并溶解在痕量的甲醇中。加入二氯甲烷直到從溶液中沉淀出該產(chǎn)物，獲得50mg白色固體13C。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)δ10.12(d，1H)，8.45(d，1H)，7.93(d，2H)，7.49-7.72(m，7H)，7.04-7.35(m，5H)，4.98-5.08(m，1H)，4.65-4.81(m，1H)，4.46-4.60(m，1H)，3.34-3.52(m，2H)，1.62(s，6H)。LSIMS-MS 533(M+Na)實(shí)施例14N-{2-[4-(乙?；被?甲基)-4-苯基-哌啶-1-基]-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基}-2-氨基-異丁酰胺A.(1-{2-[4-(乙?；被?甲基)-4-苯基-哌啶-1-基]-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A概述的方法，將46mg(0.21mmol)N-(4-苯基-哌啶-4-基甲基)-乙酰胺和85mg(0.22mmol)3偶合，通過硅膠色譜(95∶5v/v三氯甲烷∶甲醇)提純該產(chǎn)物，獲得111mg清油14A。
B.N-{2-[4-(乙?；被?甲基)-4-苯基-哌啶-1-基]-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基}-2-氨基-異丁酰胺按一般步驟B，將110mg(0.18mmol)14A脫保護(hù)，獲得72mg白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ7.16-7.40(m，10H)，5.92-6.03(t，0.5H)，5.61-5.68(t，0.5H)，4.93-5.04(m，1H)，4.43-4.58(q，1H)，4.30-4.43(q，1H)，3.84-4.03(m，1H)，3.46-3.78(m，3H)，3.00-3.42(m，6H)，1.87-2.17(m，2H)，1.83(d，3H)，1.61-1.82(m，1H)，1.28(d，3H)，1.24(d，3H)。MS(Cl，NH3)495(MH+)實(shí)施例15(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽A.{1-[2-(7-苯甲?；被?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向50mg(0.10mmol)6C在1mL二氯甲烷中的混合物中加入14mg(0.14mmol)三乙胺。將該混合物冷至0℃，并加入17mg(0.12mmol)苯甲酰氯。使該攪拌的混合物在1.5小時內(nèi)加熱至室溫，然后將該混合物倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。該有機(jī)相用鹽水洗滌一次，在Na2SO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(采用100％三氯甲烷，接著用在三氯甲烷中的5％甲醇作洗脫液)提純該產(chǎn)物?；厥?8mg泡沫狀的15A。
B.(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基}-苯甲酰胺鹽酸按一般步驟C，將48mg(0.08mmol)15A脫保護(hù)，獲得44mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.78-7.92(m，2H)，7.41-7.22(m，5H)，7.04-7.38(m，8H)，5.22-5.40(m，1H)，4.41-4.72(m，4H)，3.62-3.90(m，5H)，2.71-2.90(m，2H)，1.60(bs，6H)。MS(Cl，NH3)515(MH+)實(shí)施例162-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺A.2-哌啶-4-基甲基-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽在機(jī)械攪拌下，向148.0g(1.0mol)鄰苯二甲酸酐和15mL三乙胺在1.5L二甲苯中的混合物中緩慢加入108.0g(1.0mol)4-(氨基甲基)吡啶。過濾收集該得到的固體。然后通過加熱235g(0.88mol)至熔化狀態(tài)達(dá)15分鐘，環(huán)化N-吡啶-4-基甲基-鄰氨甲酰苯甲酸。稍微冷卻該混合物，向該熱的反應(yīng)混合物中加入2.5L乙醇并過濾該溶液。在冷卻期間，該混合物結(jié)晶，獲得188.0g 2-吡啶-4-基甲基-異吲哚-1，3-二酮(m.p.166-167.5℃)。在50psi下還原23.8g(0.1mol)2-吡啶-4-基甲基-異吲哚-1，3-二酮和1.3g氧化鉑在400ml甲醇化HCl中的混合物直到由TLC檢測不到起始原料。通過硅藻土過濾該混合物并濃縮，獲得22.0g白色固體的2-哌啶-4-基甲基-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽。從乙醇中重結(jié)晶出少量的試樣，獲得分析純的試樣16A(m.p.241-242.5℃)。
B.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A概述的方法，將83mg(0.21mmol)3和53mg(0.21mmol)2-哌啶-4-基甲基-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽偶合，通過硅膠色譜(95∶5v/v三氯甲烷∶甲醇)提純該產(chǎn)物，獲得14mg清油16B。
C.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺按一般步驟B，將10mg(0.016mmol)16B脫保護(hù)，獲得7mg清油的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ7.75-7.89(m，4H)，7.20-7.39(m，6H)，4.98-5.09(m，1H)，4.41-4.59(m，4H)，3.94-4.07(m，1H)，3.60-3.78(m，2H)，3.57-3.60(d，1H)，2.96-3.12(m，1H)，2.57-2.74(m，1H)，2.00-2.12(bm，1H)，1.60-1.78(m，2H)，1.26-1.37(m，8H)。MS(Cl，NH3)507(MH+)。
實(shí)施例172-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺A.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將26mg(0.068mmol)嗎啉-4基-(4-苯基-哌啶-4-基)-甲酮鹽酸鹽和20mg(0.065mmol)3偶合，通過硅膠色譜(99∶1v/v三氯甲烷∶甲醇)提純該產(chǎn)物，獲得42mg清油17A。
B.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺按一般步驟B，將42mg(0.66mmol)17A脫保護(hù)，獲得27mg清油的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)δ7.13-7.39(m，10H)，6.97-7.02(d，1H)，5.00-5.12(m，1H)，4.38-4.52(m，3H)，3.82-4.00(m，1H)，3.51-3.67(m，3H)，2.96-3.50(m，9H)，2.20-2.34(m，1H)，1.57-2.11(bm，3H)，1.29(s，6H)。MS(Cl，NH3)537(MH+)實(shí)施例18(R)-1′-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-[1，4′]二哌啶基-4′-羧酸酰胺鹽酸鹽A.{1-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(4′-氨基甲酰基-[1，4′]二哌啶基-1′-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A概述的方法，將21mg(0.055mmol)3和11mg(0.052mmol)4-氨基甲酰基-4-哌啶子基哌啶偶合，通過硅膠色譜(99∶0.75v/v三氯甲烷∶甲醇)提純該產(chǎn)物，獲得25mg玻璃狀的18A。
B.(R)-1′-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-[1，4′]二哌啶基-4′-羧酸酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將25mg(0.044mmol)18A脫保護(hù)，獲得19mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.32(d，0.5H)，8.27(d，0.5H)，7.26-7.42(m，5H)，5.06-5.19(m，1H)，4.48-4.70(m，3H)，4.21-4.34(m，1H)，3.64-3.79(m，3H)，3.38-3.50(m，1H)，2.91-3.18(m，2H)，2.48-2.91(m，4H)，1.76-2.12(m，8H)，1.57(s，6H)。MS(Cl，NH3)474(MH+)實(shí)施例19(R)-2-氨基-N-[2-(5-二苯基乙?；被?1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[2-(5-二苯基乙?；被?1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸將300mg(0.59mmol)13A，160mg(0.68mmol)二苯基乙酰氯和83mg(0.68mmol)4-二甲基氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用三氯甲烷稀釋，用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次。該溶液在MgS04上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(采用梯度為75％的乙酸乙酯在己烷中至梯度為100％乙酸乙酯)提純該產(chǎn)物，獲得150mg白色固體19A。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(5-二苯基乙?；被?1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向在2mL乙醇中的150mg(0.20mmol)19B中加入2mL濃鹽酸，將該混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮該混合物，獲得140mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ7.60(d，1H)，7.52(s，0.5H)，7.41(s，0.5H)，7.21-7.34(m，12H)，6.93-7.13(m，4H)，5.13(s，1H)，4.92-5.00(m，1H)，4.06-4.18(m，1H)，4.40-4.51(m，1H)，4.01-4.19(m，2H)，3.20-3.42(m，2H)，1.59(s，3H)，1.5l(s，3H)。MS(Cl，NH3)600(MH+)實(shí)施例20(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺?；被?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.6-(甲苯-4-磺?；被?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯在0℃下，向27mg(1.10mmol)6-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯、134mg(1.33mmol)三乙胺在6mL二氯甲烷中的混合物中先加入233mg(1.2mmol)甲苯磺酰氯。使該混合物加熱至室溫，并攪拌過夜。再加入62mg(0.61mmol)三乙胺和105mg(0.55mmol)甲苯磺酰氯，并再繼續(xù)攪拌4小時。濃縮該混合物，該殘余物溶解在乙酸乙酯中。該有機(jī)部分用1N NaOH和鹽水各洗滌兩次，并在Na2SO4上干燥，通過硅膠色譜(1∶3v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得274mg泡沫狀的2A。
B.4-甲基-N-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-苯磺酰胺按一般步驟B，將253mg(0.63mmol)20A脫保護(hù)，獲得175mg泡沫狀的20B。
C.(R)-(1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基))-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將84mg(0.278mmol)20B與108mg(0.278mmol)4C偶合，通過硅膠色譜(70∶30v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得114mg 20C。
D.(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將114mg(0.17mmol)20C脫保護(hù)，獲得68mg固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.41(d，0.5H)，8.33(d，0.5H)，8.15(bs，0.5H)，7.75(d，2H)，7.67(d，2H)，7.53(bs，0.5H)，6.51-7.31(m，8.5H)，6.07(d，0.5H)，5.13-5.32(m，1H)，4.38-4.61(q，1H)，4.04-4.19(m，1H)，3.77-4.04(m，1H)，2.98-3.44(m，3H)，2.46-2.62(m，5H)，1.30(bs，6H)。
實(shí)施例21(R)-哌啶-4-羧酸{1-芐基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.(R)-4-(1-羧基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯將1.00g(6.05mmol)D-苯基丙氨酸、1.98g(6.05mmol)77A和1.84g(18.2mmol)三乙胺在10mL水和40mL二噁烷中的混合物在室溫下攪拌15小時。該混合物用三氯甲烷稀釋并用乙酸酸化到pH4。分離各液層，該有機(jī)部分用鹽水洗滌三次，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得2.16g白色固體21A。
B.(R)-4-{1-芐基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-哌啶-1-羧酸叔丁酯按一般步驟A，將80mg(0.29mmol)50D和109mg 96A偶合，通過硅膠色譜(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得140mg 21B。
C.(R)-哌啶-4-羧酸{1-芐基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽向140mg(0.22mmol)21B在5mL乙醇中的溶液中加入5mL濃HCl，將該混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮該混合物，從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶該殘余物，獲得107mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.32(m，0.5H)，7.66-7.89(m，8.5H)，7.19-7.40(m，5H)，5.13-5.21(m，0.33H)，5.02-5.10(m，0.67H)，4.15-4.27(m，0.33H)，4.0 3-4.14(m，0.67H)。MS(Cl，NH3)536(MH+)實(shí)施例22N-[2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-氨基-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟A，將3.15mg(13.1mmol)4-乙?；?4-苯基哌啶鹽酸鹽和5.0mg(13.1mmol)3偶合，獲得{1-[2-(4-乙?；?4-苯基-哌啶-1-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。按一般步驟C，將該粗產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得5.09mg標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)508(MH+)。
實(shí)施例23(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽A.4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽將10.0g(45mmol)4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽、10g硫酸和2.5mL水的混合物在150℃下加熱1小時。使該混合物冷卻至110℃，加入10mL乙醇。然后蒸餾掉乙醇。乙醇的加入/蒸餾重復(fù)四次以上。在最后一次加入后，將該混合物加熱到125℃，冷卻至室溫并倒入冰中。用10％NaOH堿化該混合物，用乙醚萃取兩次。該有機(jī)萃取物在MgSO4上干燥并濃縮，獲得2.3g黃色油。用由HCl飽和的乙醚溶液處理2.0g該游離堿在100mL乙醚中的溶液。過濾掉該白色沉淀，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得1.73g 23A。
B.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽按一般步驟A概述的方法，將3.55mg(13.1mmol)23A和5.0mg(13.1mmol)3偶合，獲得1-[3-芐氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯。然后按一般步驟C將該粗產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得6.97mg固體的標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)496(MH+)。
實(shí)施例242-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-羥基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.4-氧代-哌啶-1-羧酸芐脂在10分鐘內(nèi)并在攪拌下，向50.0g(0.325mmol)4-哌啶水合鹽酸鹽和181.9g(1.82mmol)碳酸氫鉀在750mL乙酸乙酯和75mL水中的混合物中加入49mL(0.343mmol)氯甲酸芐酯。將該混合物在24℃攪拌2.5小時，然后用水稀釋。分離各液層，用500mL乙酸乙酯萃取水相部分。該合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水各洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得81.41g黃色油狀的24A。該粗產(chǎn)物不經(jīng)提純就使用。
B.4-羥基-4-三氟甲基-苯基-哌啶-1-羧酸芐酯向在10mL乙醚中的1.25g(51.4mmol)鎂中加入在10mL乙醚中的4-溴苯并三氟化物溶液。在加料完成后不久即開始反應(yīng)。將該混合物在24℃下攪拌1.5小時，然后冷卻至0℃。加入10.0g(42.87mmol)24A在50mL乙醚中的溶液，并使該混合物加熱至室溫并攪拌17小時。通過加入150mL飽和的氯化銨驟冷該反應(yīng)混合物。分離出有機(jī)層，用乙醚萃取水相。該合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水各洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(3∶7v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該粗產(chǎn)物，獲得在靜置時固化的12.48g橙色油狀的24B。
C.4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇向在150mL乙醇中的12.3g(32.4mmol)24B中加入1.4g 10％炭上鈀。將該混合物在帕爾搖動器中在48psi下氫化2.5小時。通過硅藻土過濾該溶液并濃縮。用乙醚/己烷研制該得到的固體，獲得4.98g白色固體24C。
D.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-羥基-4-[4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟A，將3.22mg(13.1mmol)24C和5mg(13.1mmol)3偶合，獲得(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-羥基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。按一般步驟C，將該粗產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得7.35mg標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)466(MH+)實(shí)施例25(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-哌啶-4-羧酸環(huán)己基酰胺鹽酸鹽A.哌啶-1，4-二羧酸單芐酯在10℃下，向66.4g(0.50mol)異3-哌啶甲酸和145mL(0.50mol)三乙胺在600mL二氯甲烷中的漿液中加入72mL(0.50mol)氯甲酸芐酯在200mL甲苯中的溶液。將該漿液加熱至室溫，在攪拌17小時后，用1L 10％碳酸氫鈉水溶液處理。分離各液層，該水相部分用乙醚萃取一次，然后酸化至pH3。然后用二氯甲烷萃取水相部分。該有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得35.2g油狀的標(biāo)題化合物，該化合物未再經(jīng)提純即加以使用。
B.4-環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸芐酯向3.82g(14.3mmol)25A中加入在50mL含有一滴DMF的二氯甲烷中的1.2mL(15.7mmol)亞硫酰二氯。該漿料在蒸汽浴中回流10分鐘，得到一清液。濃縮該混合物，將得到的油溶解在30mL THF中，并在0℃下加入到3.54g(35.8mmol)環(huán)己基胺在20mL THF中的溶液中。將該混合物在24℃下攪拌0.5小時，然后過濾。將該濾液濃縮，然后溶解在二氯甲烷中。該有機(jī)溶液用水、1N HCl、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得3.46g固體25B。
C.哌啶-4-羧酸環(huán)己基酰胺向3.46g(10mmol)25B中加入30mL甲醇，該混合物在20％NaOH中回流8小時。除去甲醇，用二氯甲烷萃取該水相。用乙酸將該水溶液酸化到pH5并用二氯甲烷萃取。該合并的有機(jī)萃取物在MgSO4干燥并濃縮，獲得1.81g灰白色固體的標(biāo)題化合物。
D.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-哌啶-4-羧酸環(huán)己基酰胺鹽酸鹽按一般步驟A，將2.76mg(13.1mmol)25C和5mg(13.1mmol)3偶合，獲得{1-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(4-環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。按一般步驟C將該粗產(chǎn)物脫保護(hù)，獲得6.60 mg標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)473(MH+)實(shí)施例26(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸乙酰胺鹽酸鹽A.(R)-2-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2 -甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸向在10.8mL THF中的756mg(1.35mmol)5E中加入97mg(4.04mmol)氫氧化鋰在2.7mL水中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌17小時。濃縮該混合物并溶解在100mL水中。該水溶液用二氯甲烷萃取兩次，用乙酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌兩次，在Na2SO4上干燥并濃縮，獲得632mg白色固體26A。
B.(R)-{1-[1-(6-乙基氨基甲?；鵠-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸按一般步驟A，將60mg(0.11mmol)26A和13.4mg(0.16mmol)乙胺鹽酸鹽偶合，通過硅膠色譜(100％乙酸乙酯)提純該產(chǎn)物，獲得47mg泡沫狀的26B。
C.(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸乙酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將47mg(0.081mmol)26B脫保護(hù)，獲得39mg固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.32(d，1H)，7.53-7.64(m，1.5H)，7.40-7.50(m，1.5H)，7.30(d，0.5H)，6.91-7.18(m，4H)，6.61(d，0.5H)，5.14-5.32(m，1H)，4.63-4.74(d，0.5H)，4.39-4.54(m，1H)，4.07-4.18(d，0.5H)，3.8 0-3.91(m，0.5H)，3.54-3.16(m，0.5H)，1.57(s，6H)，1.0 6-1.27(m，3H)。MS(Cl，NH3)476(MH+)實(shí)施例27(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸苯酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(6-苯基氨基甲?；?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向在0.6mL二氯甲烷中的60mg(0.11mmol)26A中加入11.4mg(0.112mmol)三乙胺。將該混合物冷卻至0℃，先加入13.5mg(0.112mmol)新戊酰氯。將該混合物在0℃下攪拌1.5小時，然后加入10mg(0.107mmol)苯胺，使該混合物加熱至室溫并攪拌17小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH和鹽水各洗滌兩次。該溶液在Na2SO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(2∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得39mg泡沫狀的27A。
B.(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸苯酰胺鹽酸鹽按一般步驟C概述的方法，將37mg(0.06mmol)27A脫保護(hù)，獲得32mg固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.53-7.79(m，6H)，7.37-7.42(m，3H)，6.95-7.22(m，5.5H)，6.67(d，0.5H)，5.29-5.32(m，1H)，4.63-4.79(m，0.5H)，4.43-4.59(m，1H)，4.09-4.19(m，0.5H)，3.78-3.92(m，0.5H)，3.39-3.63(m，2.5H)，1.59(s，6H)。MS(Cl，NH3)524(MH+)實(shí)施例28-異喹啉-6-羧酸鹽酸鹽A.(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-羧酸鹽酸鹽按一般步驟C，將40mg(0.073mmol)26A脫保護(hù)，獲得25mg固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.78(d，0.5H)，7.52-7.68(m，2.5H)，7.39(d，0.5H)，7.23(d，0.5H)，6.95-7.19(m，3.5H)，6.58(d，0.5H)，5.17-5.31(m，1H)，4.63-4.74(d，0.5H)，4.42-4.53(q，1H)，4.09-4.20(d，1H)，1.58(s，6H)。MS(Cl，NH3)449(MH+)實(shí)施例29(R)-2-氨基-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基}-乙基)-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-[1-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-H-異喹啉-2-羰基}-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將72mg(0.26mmol)7H和100mg(0.26mmol)4C偶合，通過硅膠色譜(采用100％三氯甲烷，接著用2％在三氯甲烷中的甲醇)提純該產(chǎn)物，獲得130mg泡沫狀的29A。
B.(R)-2-氨基-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧基}-乙基)-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將130mg(0.20mmol)29A脫保護(hù)，獲得120mg棕褐色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ7.57-7.72(m，2H)，6.99-7.37(m，10.5H)，6.68(d，0.5H)，5.18-5.32(m，1H)，4.37-4.75(m，2H)，3.58-3.81(m，0.5H)，3.53-3.68(m，0.5H)，3.17-3.32(m，2H)，2.62-2.80(m，4H)，2.41-2.60(m，0.5H)，2.14-2.39(m，0.5H)，1.58(s，6H)。MS(Cl，NH3)552(MH+)
實(shí)施例302-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[3-(甲苯-4-磺?；被?-吡咯烷-1-基]-乙基}-異丁酰胺三氟乙酸酯A.3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羧酸芐酯在0℃下，向19.0g(102mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷和14.28g(117mmol)4-二甲基氨基吡啶在115mL二氯甲烷中的混合物中滴加20.0g(117mmol)氯甲酸芐酯。使該混合物加熱至24℃并攪拌過夜。該混合物用三氯甲烷稀釋，用10％HCl洗滌兩次、用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次并用鹽水洗滌一次。該混合物在MgSO4上干燥并濃縮，定量獲得30A。該粗產(chǎn)物未再經(jīng)提純即加以使用。
B.3-氨基-吡咯烷-1-羧酸芐酯三氟乙酸酯在0℃下，向9.4g(29.3mmol)30A中加入100mL三氟乙酸，將該混合物在24℃下攪拌1小時。濃縮該混合物，并從乙酸乙酯/庚烷中共蒸發(fā)三次，獲得11.0g橙色油狀的30B。
C.3-(甲苯-4-磺?；被?-吡咯烷-1-羧酸芐酯向2.0g(6.0mmol)30B、0.84g(6.9mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.61(6.0mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷中的混合物中加入1.32g(6.9mmol)甲苯磺酰氯，將該混合物攪拌過夜。該混合物用三氯甲烷稀釋并用10％HCl、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次，在MgSO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(采用35％乙酸乙酯在己烷中至100％乙酸乙酯的梯度洗脫)提純該產(chǎn)該，獲得白色固體的30C(700mg)。
D.4-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯磺酰胺向在20ml乙醇中的0.70g(1.9mmol)30C中加入0.40g10％炭上鈀，將該混合物在帕爾搖動器上在45psi下氫化17小時。該混合物用110mL(9∶1∶1)乙醇∶水∶氫氧化銨混合物稀釋，并攪拌20分鐘。通過硅藻土過濾該溶液并濃縮，獲得黃色固體30D。
E.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[3-(甲苯-4-磺?；被?-吡咯烷-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將94mg(0.39mmol)30D和100mg(0.26mmol)3偶合，通過硅膠色譜提純該殘余物，采用己烷中的50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，獲得100mg 30E。
F.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[3-(甲苯-4-磺?；被?-吡咯烷-1-基]-乙基}-異丁酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向100mg(0.16mmol)30E中加入2mL三氟乙酸，在24℃下攪拌該混合物1.5小時。濃縮該混合物，用乙酸乙酯和己烷共蒸發(fā)各一次。從二氯甲烷/己烷中沉淀出該產(chǎn)物，過濾收集并真空干燥，獲得95mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)7.75-7.84(m，2H)，7.29-7.50(m，7H)，4.76-4.93(m，1H)，4.57(d，2H)，3.69-3.80(m，5H)，3.39-3.65(m，2.5H)，3.22-3.31(m，0.5H)，2.54(m，3H)，1.62(m，6H)。MS(Cl，NH3)503(MH+)實(shí)施例31
(R)-2-氨基-N-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將60mg(0.154mmol)4C和26mg(0.154mmol)1，2，3，4-四氫異喹啉偶合，通過硅膠色譜(40∶60v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得71mg 3A。
B.(R)-2-氨基-N-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C概述的方法，將57mg(0.106mmol)31B脫保護(hù)，獲得49mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.32(d，1H)，7.56(d，1H)，7.32(d，0.5H)，6.96-7.22(m，7H)，6.61(d，0.5H)，5.17-5.32(m，1H)，4.61-4.73(d，0.5H)，4.45-4.58(d，0.5H)，4.29-4.41(d，0.5H)，3.96-4.05(d，0.5H)，3.37-3.72(m，2H)，3.13-3.26(m，2H)，2.54-2.74(m，1H)，2.39-2.55(m，0.5H)，2.11-2.25(m，0.5H)，1.49-1.62(m，6H)。MS(Cl，NH3)405(MH+)實(shí)施例32(R)-N-{1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-吡咯烷-3-基}-苯甲酰胺三氟乙酸酯A.3-苯甲酰氨基-吡咯烷-1-羧酸芐酯向2.00g(6.0mmol)30B、0.84g(6.9mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.610g(6.9mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷的混合物中加入0.97g(6.9mmol)苯甲酰氯，并將該混合物攪拌72小時。用三氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用10％HCl洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次并用鹽水洗滌一次。將該混合物在MgSO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(75∶25v/v乙酸乙酯/己烷)提純該產(chǎn)物，獲得690mg 32A。
B.N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺向0.69g(2.1mmol)32A在20mL乙醇中的溶液中加入0.30g10％炭上鈀，并將該混合物在帕爾搖動器中在45psi下氫化17小時。用110mL的(9∶1∶1)乙醇∶水∶氫氧化銨的混合物稀釋該混合物并攪拌15分鐘。通過硅藻土過濾該溶液并濃縮，獲得265mg 32B。
C.{1-[2-(3-苯甲酰氨基-吡咯烷-1-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將100mg(0.52mmol)32B和75mg(0.20mmol)3偶合，通過硅膠色譜提純該殘余物，采用在己烷中的75％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，獲得50mg 32C。
D.(R)-N-{1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-吡咯烷-3-基}-苯甲酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向50mg(0.10mmol)32C中加入2mL三氟乙酸。將該反應(yīng)混合物在24℃下攪拌4小時，用乙酸乙酯稀釋該殘余物，并用庚烷和乙酸乙酯/己烷共蒸發(fā)該殘余物。用三氯甲烷稀釋該殘余物，加入己烷，獲得22mg的固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)δ7.86-7.99(m，2H)，7.46-7.65(m，3H)，7.23-7.45(m，5H)，4.52-4.74(m，3H)，3.39-4.26(m，7H)，1.59(bs，6H)。LSIMS-MS 453(MH+)實(shí)施例332-氨基-N-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯向5.0g(24.6mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸在13.5mL二氯甲烷中的漿料中加入3.40g(29.6mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和5.65g(29.6mmol)EDC。將該漿料在室溫下攪拌17小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次。在MgSO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該殘余物，獲得5.2g白色固體33A。
B.-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸將100mg(0.33mmol)33A、62mg(0.278mmol)5-氟-DL-色氨酸和79mg(0.611mmol)二異丙基乙胺在1.0mL DMF中的混合物在室溫下攪拌17小時。將該反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次。向乙酸乙酯中加入等體積的己烷。將該混合物用水洗滌三次，并用鹽水洗滌一次。在Na2SO4上干燥該有機(jī)相并濃縮。通過硅膠色譜(9∶1v/v CHCl3∶MeOH)提純該產(chǎn)物，獲得52mg 33B。
C.-(1-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將44mg(0.11mmol)33B和23.5mg(0.11mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，通過硅膠色譜(100％乙酸乙酯)提純該產(chǎn)物，獲得39mg非晶型固體33C。
D.-2-氨基-N-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將39mg(0.064mmol)33C脫保護(hù)，獲得32mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 250 MHz)(部分)(1∶1非對映體的混合物)δ8.36(d，1H)，7.03-7.39(m，7.5H)，6.89(t，1H)，6.76(d，0.5H)，5.14-5.35(m，1H)，4.59-4.71(m，1H)，4.23-4.46(m，1H)，3.94-4.11(m，lH)，2.45-2.72(m，2H)，1.50-1.64(m，6H)。MS(Cl，NH3)507(MH+)實(shí)施例34(R)-N-[1-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基)-2-氨基-異丁酰胺A.(R)-{1-[1-[4-(乙?；?苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將45mg(0.116mmol)4C和27mg(0.124mmol)N-苯基-N-哌啶-4-基乙酰胺偶合，通過硅膠色譜提純該產(chǎn)物，采用在二氯甲烷中1％至5％的甲醇的梯度洗脫，獲得63mg 34A。
B.(R)-N-[1-[4-(乙酰基-苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-異丁酰胺按一般步驟B，將63mg(0.107mmol)34A脫保護(hù)，獲得33mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 300 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)構(gòu)體的混合物)δ7.31-7.62(m，4H)，6.89-7.23(m，5H)，5.11-5.20(t，1H)，4.99-5.19(t，1H)，4.40-4.63(m，2H)，3.68-3.83(m，2H)，3.02-3.17(t，2H)，2.90-3.01(t，0.5H)，2.50-2.60(t，0.5H)，2.32-2.41(m，1H)，1.64-1.82(m，1H)，1.69(s，3H)，1.32(s，6H)。MS(Cl，NH3)490(MH+)實(shí)施例35(R)-2-氨基-N-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將605mg(1.92mmol)BOC-D-3-2[萘基(Napth-yl)]丙氨酸和417mg(1.92mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，獲得890mg 35A固體，該固體不再經(jīng)提純即使用。
B.1-[1-(2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-哌啶-4-基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮按一般步驟B，將830mg(1.61mmol)35A脫保護(hù)，獲得582mg棕褐色固體35B。
C.(R)-(1-甲基-1-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將570mg(1.38mmol)35B和266mg(1.31mmol)N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，在用梯度為1-3％在二氯甲烷中的甲醇經(jīng)硅膠色譜提純后，獲得63mg 35C。
D.(R)-2-氨基-N-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將620mg(1.03mmol)35C脫保護(hù)，獲得404mg淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD 300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.73-7.87(m，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.19-7.28(m，0.5H)，6.91-7.05(m，3H)，6.74-6.79(d，0.5H)，5.26-5.48(m，1H)，4.67-4.71(m，1H)，4.3 3-4.50(m，1H)，4.10-4.32(m，1H)，3.12-3.39(m，2H)，1.55-1.61(d，3H)，1.38(s，3H)。MS(Cl，NH3)500(MH+)實(shí)施例36(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺?；被?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺A.(R)-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(7-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將750mg(4.21mmol)6A和1.64g(4.21mmol)4C偶合，通過硅膠色譜(30∶70v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得1.50g泡沫狀的36A。
B.(R)-{1-[1-(7-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向800mg(1.46mmol)36A在10mL甲醇中的溶液中加入300mg10％氫氧化鈀，將該混合物在50psi下氫化17小時。通過硅藻土過濾該混合物并濃縮，獲得700mg棕色粉末36B。
C.(R)-(1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氫-1-異喹啉-2-羰基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向在10mL二氯甲烷中的71mg(0.14mmol)36B中加入17mg(0.165mmol)三乙胺，接著加入29mg(0.15mmol)甲苯磺酰氯。使該混合物在3小時內(nèi)加熱至室溫。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，并用1N NaOH洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。將該溶液在Na2SO4上干燥并濃縮，通過硅膠色譜(1∶2v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該殘余物，獲得90mg泡沫狀的36C。
D.(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺按一般步驟B，將50mg(0.74mmol)36C脫保護(hù)，獲得20mg白色粉末的標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)574(MH+)實(shí)施例37(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基}-苯甲酰胺A.(R)-{1-[1-(7-苯甲酰基氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向在10mL二氯甲烷中的86mg(0.17mmol)36B中加入20mg(0.20mmol)三乙胺和26mg(0.18mmol)苯甲酰氯。將該反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)加熱至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH洗滌兩次并用鹽水洗滌一次。將該溶液在Na2SO4上干燥并濃縮，通過硅膠色譜(1∶1v/v乙酸乙酯/己烷)提純該殘余物，獲得95mg泡沫狀的37A。
B.(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基}-苯甲酰胺按一般步驟B，將95mg(0.15mmol)37A脫保護(hù)，獲得65mg標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)524(MH+)實(shí)施例382-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺A.4-(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶按文獻(xiàn)方法制備(制備參見Carpino等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.4，第93-98頁1994(ref.137))。向在10mL甲苯中的625mg(2.4mmol)三苯基膦中加入460mg(2.0mmol)偶氮二羧酸二叔丁酯，將該混合物攪拌15分鐘。向該攪拌的溶液中加入430mg(2.3mmol)2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶和325mg(1.62mmol)4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，將該混合物在室溫下攪拌17小時。濃縮該混合物，通過硅膠色譜(50∶50v/v己烷∶乙酸乙酯)提純該產(chǎn)物，獲得150mg 38A。
B.2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶按一般步驟B，將150mg(0.39mmol)38A脫保護(hù)，獲得60mg38B。
C.(1-{1-(R)芐氧基甲基-2-[4-(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將60mg(0.22mmol)38B與84mg(0.22mmol)3偶合，通過硅膠色譜(9∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得37mg 38C。
D.2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺按一般步驟B，將37mg 38C脫保護(hù)，獲得25mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.29-7.37(m，3H)； 7.16-7.24(m，2H)，6.87-6.89(s，1H)，5.13-5.21(m，1H)，4.92-5.03(m，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4.50-4.67(m，3H)，4.71-4.89(m，1H)，3.66-3.77(m，2H)，2.73-2.92(m，3H)，2.51(s，5H)，2.43(s，1H)，2.10-2.30(m，1H)，1.86-2.94(m，2H)，1.32(d，6H)，1.02-1.26(m，4H)。MS(Cl，NH3)533(MH+)實(shí)施例39(R)-2-氨基-N-[2-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺A.(R)-{1-[2-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將53mg(0.24mmol)4-苯基-哌啶-4-氰基鹽酸鹽和92mg(0.24mmol)4C偶合，通過硅膠色譜(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得124mg 39A。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異叔丁酰胺按一般步驟B，將105mg(0.19mmol)39C脫保護(hù)，獲得82mg泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，250 MHz)(60∶40旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.13-8.34(m，2H)，7.75(d，0.6H)，7.68(d，0.4H)，7.28-7.41(m，4H)，7.08-7.27(m，3H)，6.94-7.01(m，1H)，5.13-5.3 3(m，1H)，4.62-4.78(m，1H)，3.73-3.90(m，1H)，3.20-3.31(m，2H)，2.64-2.93(m，2H)，1.66-2.43(bm，6H)，1.43(s，6H)。MS(Cl，NH3)458 MH+)實(shí)施例40(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將27mg(0.087mmol)嗎啉-4-基-(4-苯基-哌啶-4-基)-甲醇鹽酸鹽和32mg(0.081mmol)4C偶合，通過采用梯度為50％至100％乙酸乙酯在己烷中的硅膠色譜提純該產(chǎn)物，獲得24mg泡沫狀的40A。
B.(R)-2-氨基-N-{1-1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C概述的方法，將36mg 40A脫保護(hù)，獲得17mg黃色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.52-7.67(m，1H)，6.99-7.40(m，8H)，6.87(d，1H)，5.07-5.21(m，1H)，4.03-4.30(m，1H)，3.52-3.68(m，1H)，2.74-3.39(m，13H)，1.94-2.18(m，1H)，1.74-1.90(m，1H)，1.58-1.66(m，1H)，1.30-1.47(d，6H)，1.25-1.30(m，2H)。MS(Cl，NH3)546(MH+)實(shí)施例411-氨基-環(huán)戊基羧酸{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺三氟乙酸酯A.1-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)戊基羧酸向在12.5mL 2N NaOH中的1.66g(12.88mmol)1-氨基-1-環(huán)戊基-羧酸中加入283mg(13.0mmol)二碳酸二叔丁酯，將該混合物在室溫下攪拌17小時。用10％HCl酸化該混合物，用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌該合并的有機(jī)萃取相，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得1.71g 41A。
B.(1-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將20mg(0.05mmol)1B和11.6mg(0.05mmol)41A偶合，回收23mg 41B。該粗產(chǎn)物未再經(jīng)提純即用于下一步驟。
C.1-氨基-環(huán)戊基羧酸{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向23mg(0.04mmol)41B中加入2mL三氟乙酸。除去冰浴，將該混合物攪拌2.5小時，然后用乙酸乙酯稀釋并濃縮。從庚烷中共蒸發(fā)該殘余物一次，并溶解在二氯甲烷中，由己烷中沉淀出該產(chǎn)物，獲得10mg固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)δ7.29-7.45(m，7H)，7.06-7.28(m，4H)，5.17-5.36(m，1H)，4.04-4.31(m，4H)，4.19-4.38(m，1H)，3.72-3.87(m，2H)，2.25-2.44(m，3H)，1.80-2.12(m，9H)。MS(Cl，NH3)506(MH+)實(shí)施例422-氨基-N-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(3-二苯基乙?；被?吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺三氟乙酸酯A.3-二苯基乙?；被?吡咯烷-1-羧酸芐酯向2.40g(7.19mmol)30B、1.10g(9.02mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.73g(7.19mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷中的混合物中加入1.91g(8.26mmol)二苯基乙酰氯，將該混合物在室溫下攪拌過夜。用三氯甲烷稀釋該混合物，用10％HCl、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次。將該混合物在MgSO4上干燥并濃縮，獲得2.43g白色固體42A。
B.2，2-二苯基-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺向在40mL乙醇中的2.40g(5.8mmol)42A中加入1.20g10％炭上鈀，將該混合物在45psi下氫化17小時。通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物并濃縮，獲得1.67g黃色油狀的42B。
C.{1-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(3-二苯基乙?；被?吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將150mg(0.53mmol)42B和200mg(0.53mmol)3偶合，通過采用梯度為在己烷中的50％至100％乙酸乙酯的硅膠色譜提純該產(chǎn)物，獲得100mg白色固體42C。
D.2-氨基-N-[1-(R)-芐氧基甲基-2-(3-二苯基乙?；被?吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向100mg(0.16mmol)42C中加入3mL三氟乙酸。除去冰浴，將該混合物攪拌3小時，用乙酸乙酯稀釋并濃縮。用庚烷共蒸發(fā)該殘余物一次。向該殘余物中加入庚烷和三氯甲烷，過濾收集該沉淀的產(chǎn)物，回收55mg固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(部分)δ7.22-7.40(m，15H)，4.95-5.00(m，1H)，4.38-4.57(m，3H)，1.60(s，6H)。LSIMS-MS 543(MH+)實(shí)施例43(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-苯甲酰胺三氟乙酸酯A.1，2-雙-溴甲基-4-硝基-苯向在80mL四氯化碳的8.00g(53.0mmol)4-硝基-鄰二甲苯中加入18.8g(106mmol)N-溴琥珀酰亞胺，隨后加入100mg(0.60mmol)2，2′-偶氮雙(異丁腈)，將該混合物回流過夜。過濾回收該沉淀的固體，用四氯化碳洗滌，濃縮濾液，獲得15.4g黃色油狀的43A。該粗產(chǎn)物未再提純即用于下一步驟。
B.2-芐基-5-硝基-2，3-二氫-1H-異吲哚在3小時內(nèi)，向15.4g(50.5mmol)43A和35.4g(430mmol)碳酸鈉在160mL丙酮和35mL水中的混合物中加入在10mL丙酮中的5.68g(53mmol)芐胺。然后將該混合物在室溫下攪拌17小時。過濾除去沉淀的固體，并濃縮濾液。將該殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl洗滌三次。該合并的HCl洗液用碳酸鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次。該合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(15∶85v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得2.55g黃色固體43B。
C.5-氨基-2，3-二氫-1H-異吲哚在500mL乙醇中的1.50g(5.9mmol)43B中加入1.25g 10％炭上鈀，將該混合物在40℃和5psi下氫化17小時。通過硅藻土過濾該混合物，并濃縮，獲得600mg淡紫色固體43C。
D.{1-[2-(5-氨基-1，3-二氫-異吲哚-2基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將300mg(2.2mmol)43C和850mg(2.2mmol)3偶合，獲得950mg黃色固體43D。該粗產(chǎn)物未經(jīng)提純即使用。
E.{1-[2-(5-苯甲酰基氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向300mg(0.60mmol)43D和85mg(0.69mmol)4-二甲基氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的混合物中加入98mg(0.69mmol)苯甲酰氯，將該混合物在室溫下攪拌17小時。用三氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用10％HCl、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次，在MgSO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(87∶13v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得120mg白色固體的標(biāo)題化合物。
F.(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-芐氧基-丙酰]-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-苯甲酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向120mg(0.20mmol)43D中加入3mL三氟乙酸。除去冰浴，將該混合物攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物并濃縮。加入己烷和三氯甲烷結(jié)晶該產(chǎn)物。過濾該沉淀物，獲得50mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)δ7.82-8.00(d，2H)，7.78-7.85(m，1H)，7.00-7.17(m，4H)，7.37-7.42(m，6H)，5.08-5.32(m，1H)，4.99-5.10(m，2H)，4.75-4.80(d，2H)，4.61(s，2H)，3.82-3.90(m，2H)，1.62(s，6H)。MS(Cl，NH3)501(MH+)實(shí)施例44(R)-2-氨基-N-{1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2-[4-(2-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺A.(R)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯向2.00g(5.38mmol)N-叔-BOC-O-芐基-D-酪氨酸和0.819g(5.92mmol)碳酸鉀在30mL DMF中的混合物中加入0.802g(5.65mmol)甲基碘，將該混合物在室溫下攪拌17小時。用150mL水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取三次。該有機(jī)相用水洗滌四次，用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得2.27g黃色油狀的44A。
B.(R)-2-氨基-3-(4-芐氧基-苯基)-丙酸甲酯按一般步驟B概述的方法，將2.27g(5.4mmol)44A脫保護(hù)，獲得1.00g黃色油狀的44B。
C.(R)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸甲酯按一般步驟A，將1.00g(3.5mmol)44B和0.72g(3.9mmol)N-叔-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，通過硅膠色譜(25∶75v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得1.00g白色固體44C。
D.(R)-3-(4-芐氧基-苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸按一般步驟D概述的方法，將1.00g(2.2mmol)44C水解，獲得1.00g 44D。
E.(R)-(1-{1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將150mg(0.34mmol)44D和75mg(0.34mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，通過采用(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)至(5∶95v/v甲醇∶乙酸乙酯)的梯度的硅膠色譜提純該產(chǎn)物，獲得100mg白色固體44E。
F.(R)-2-氨基-N-{1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2-[4-(2-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺按一般步驟B，將100mg(0.15mmol)44E脫保護(hù)，獲得60mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.26-7.52(m，6H)，6.91-7.22(m，7H)，5.04-5.18(m，2H)，4.96-5.01(m，1H)，4.60-4.81(m，1H)，4.36-4.60(m，1H)，3.95-4.14(m，1H)，2.94-3.10(m，2H)，2.45-2，80(m，2H)，2.08-2.40(m，1H)，1.69-1.92(m，2H)，1.55-1.68(m，1H)，1.28-1.40(m，8H)。MS(Cl，NH3)556(MH+)實(shí)施例45(R)-2-氨基-N-{3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧代-1-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丙基}-異丁酰胺A.(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸芐酯按一般步驟A，將2.33g(7.21mmol)N-a-叔-BOC-D-天冬氨酸-b-芐酯和1.49g(6.86mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，通過采用在二氯甲烷中的2-4％甲醇的洗脫液梯度的硅膠色譜提純該產(chǎn)物，獲得2.56g 45A。
B.(R)-3-氨基-4-氧代-4-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸芐酯按一般步驟B概述的方法，將2.49g(4.78mmol)45A脫保護(hù)，獲得1.77g 45B。
C.(R)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸芐酯按一般步驟A，將1.60g(3.8mmol)45B和0.77g(3.8mmol)N-叔-BOC-α-甲基丙氨酸偶合，通過采用在二氯甲烷中的2-4％甲醇的洗脫液梯度的硅膠色譜提純，獲得2.46g 45C。
D.(R)-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸向在40mL乙酸中的2.44g(4.0mmol)45C中加入250mg 10％炭上鈀，將該混合物在50psi下氫化2小時。通過硅藻土過濾該混合物并濃縮，獲得2.00g 45D。
E.(R)-(1-{3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧代-1-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將80mg(0.19mmol)45D和22mg(0.20mmol)1，2，3，4-四氫異喹啉偶合，通過采用2-4％在二氯甲烷中的甲醇的洗脫液梯度的硅膠色譜提純該產(chǎn)物，獲得52mg 45E。
F.(R)-2-氨基-N-{ 3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-氧代-1-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丙基}-異丁酰胺按一般步驟B概述的方法，將45mg(0.07mmol)45E脫保護(hù)，獲得22mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.54-7.62(m，0.5H)，7.20-7.32(m，0.5H)，7.10-7.21(m，4H)，7.01-7.19(m，3H)，5.33-5.49(m，1H)，3.67-3.92(m，2H)，2.58-3.01(m，5H)，1.74-1.89(m，2H)，1.39-1.42(m，8H)。MS(Cl，NH3)533(MH+)實(shí)施例46
(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將71mg(0.24mmol)(4-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮鹽酸鹽和94mg(0.24mmol)4C偶合，通過硅膠色譜提純產(chǎn)物，采用100％乙酸乙酯作洗脫液，獲得142mg46A。
B.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將133mg(0.21mmol)46A脫保護(hù)，獲得119mg固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)δ7.52-7.63(m，1H)，7.00-7.37(m，8H)，6.80-6.91(m，1H)，5.02-5.26(m，1H)，3.99-4.27(m，1H)，3.04-3.72(m，6H)，2.61-3.02(m，3H)，1.44-2.28(m，13H)。MS(Cl，NH3)530(MH+)實(shí)施例47(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽
A.[4-(1H-吲哚-3-基)-4H-吡啶-1-基]-苯基-甲酮在機(jī)械攪拌的同時，向23.4g(0.20mmol)吲哚在250mL吡啶中的溶液中加入23.2mL(0.20mmol)苯甲酰氯，將該混合物攪拌48小時。在用100mL水稀釋后，用6N HCl酸化，用乙醚萃取該混合物兩次，該乙醚用6N HCl洗滌一次。在MgSO4上干燥，通過硅藻土過濾，獲得一種油，該油用甲醇研制，獲得18.4g淡黃色固體47A。
B.3-吡咯-4-基-1H-吲哚將12.0g(0.04mol)47A、0.6g 10％炭上鈀、8mL二芐胺和70mL二苯基醚的混合物在210℃下加熱7.5小時。在冷卻時從溶液中沉淀出灰白色針狀體，過濾這些針狀體并用乙醚洗滌。將該固體懸浮在50mL 1N HCl中并用乙醚洗滌一次。通過硅藻土過濾該含水溶液并濃縮。向該殘余物中加入10mL 5N NaOH，過濾所得到的固體，用水洗滌，獲得4.02g 47B。
C.1-苯基-3-吡啶-4-基-1H-吲哚向4.0g(20.6mmol)47B、5.91g(20.6mmol)溴化亞酮、2.84g(20.6mmol)碳酸鉀在40mL N-甲基吡咯烷的混合物中加入9.1mL(86.5mmol)溴苯，并將該混合物在190℃下加熱20小時。在冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾該混合物，用乙酸乙酯洗滌過濾器填塞物。重新過濾溶液，用5N氫氧化銨洗滌至到在水層中不再出現(xiàn)藍(lán)色。該有機(jī)部分用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮，獲得3.3g淡褐色固體47C。
D.3-(1-芐基-吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吲哚溴化物將2.7g(10.0mmol)47C和1.18mL(10.0mmol)芐基溴在50mL苯中的混合物在蒸汽浴中加熱3小時。在冷卻至室溫后，過濾除去該沉淀的黃色固體，用苯洗滌，獲得3.03g 47D。
E.3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吲哚在40分鐘內(nèi)，向3.0g(6.8mmol)47D在100mL甲醇中的溶液中加入18.5g(490mmol)硼氫化鈉。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后在蒸汽浴中加熱1.5小時。在冷卻至室溫后，用水和乙醚稀釋該混合物，加入碳酸鉀至到底層發(fā)混。過濾該混合物，在MgSO4和碳酸鉀上干燥乙醚相。過濾并濃縮，獲得2.13g黃色油狀的47E。
F.1-苯基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚鹽酸鹽將1.7g(6.21mmol)47E和1.0g 10％炭上鈀在200mL乙酸中的混合物在50℃下氫化5小時。加入0.78mL濃HCl，在50℃下再繼續(xù)氫化17小時。通過硅藻土過濾該混合物并濃縮，獲得1.26g棕褐色固體47F。
G.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將70mg(0.21mmol)47F和83mg 4C偶合，通過硅膠色譜(65∶35v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得90mg白色固體47G。
H.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向90mg(0.14mmol)47G在4mL乙醇中的溶液中加入2mL濃HCl，將該混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮該混合物，從三氯甲烷/己烷中結(jié)晶該殘余物，獲得72mg固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ(部分)7.34-7.74(m，8H)，7.01-7.29(m，6H)，6.78(s，1H)，5.22-5.39(m，1H)，4.45-4.69(m，1H)，3.9 3-4.06(m，1H)，1.68(s，6H)。MS(Cl，NH3)548(MH+)實(shí)施例48(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.3-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚在攪拌下，用3.45g(150mmol)金屬鈉處理50mL甲醇至到鈉完全溶解。向甲醇鹽溶液中加入3.00g(2.56mmol)吲哚和10.23g(66.6mmol)4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽。將該混合物回流16小時，然后濃縮，將該殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌一次。該水相用乙酸乙酯萃取三次，該合并的有機(jī)相用鹽水洗滌一次，在Na2SO4上干燥，并濃縮，獲得2.85g黃色固體48A。
B.3-哌啶-4-基-1H-吲哚將400mg(2.0mmol)48A在100mL乙醇中的混合物在45psi下氫化17小時。通過硅藻土過濾混合物，獲得400mg白色固體48B。
C.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將100mg(0.50mmol)48B和195mg(0.50mmol)4C偶合，通過采用在己烷中的75％乙酸乙酯至在己烷中的87.5％乙酸乙酯的洗脫液梯度的硅膠色譜提純該產(chǎn)物，獲得220mg白色固體48C。
D.2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在3mL乙醇中的220mg(0.39mmol)48C中加入2mL濃HCl。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。加入甲醇和少量的二氯甲烷，濃縮該混合物，獲得200mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.32-8.45(m，1H)，7.53-7.69(m，1H)，7.30-7.43(m，3H)，6.94-7.29(m，6H)，5.23-5.37(m，1H)，4.46-4.63(m，1H)，3.90-4.04(m，1H)，1.62-1.68(m，6H)。MS(Cl，NH3)471(MH+)實(shí)施例49(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向325mg(3.00mmol)2-甲基苯并咪唑在12mL DMSO中的溶液中加入100mg(3.00mmol)氫化鈉(60％油分散液)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物在70℃下加熱15分鐘，然后冷卻至室溫。向咪唑溶液中加入520mg(3.00mmol)4-甲基磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Yoon等人，WO 9204342)在3mL DMSO中的溶液，將該混合物在室溫下攪拌12小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌兩次。將該溶液在MgSO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(95∶5v/v三氯甲烷∶甲醇)提純該產(chǎn)物，獲得89mg白色固體49A。
B.2-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑三氟乙酸酯在0℃下，向89mg(0.28mmol)49A中加入3mL三氟乙酸，將該混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋并濃縮，獲得92mg黃色漿料49B。
C.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將90mg(0.42mmol)49B和163mg(0.42mmol)4C偶合，通過采用(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)隨后用(95∶5v/v CH2Cl2∶MeOH)的硅膠色譜提純該產(chǎn)物，獲得126mg白色固體49C。
D.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在6mL乙醇中的126mg(0.21mmol)49C中加入6mL濃HCl，將該混合物在室溫下攪拌80分鐘。濃縮該混合物，將該殘余物重新溶解在少量的甲醇中。加入乙酸乙酯至到從溶液中沉淀出該產(chǎn)物，過濾收集該沉淀的產(chǎn)物，獲得85mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.53-7.81(m，4H)，7.19-7.40(m，2H)，7.00-7.19(m，3H)，2.91(s，1.5H)，2.81(s，1.5H)，1.59-1.68(m，6H)。MS(Cl，NH3)487(MH+)
實(shí)施例50(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(1-芐基-哌啶-4-基)-(2-硝基-苯基)-胺將22.0g(116mmol)4-氨基-1-芐基哌啶、16.31g(116mmol)1-氟-2-硝基苯、19.17g(116mmol)碘化鉀和16.00g(116mmol)碳酸鉀在200mL DMSO中的混合物在150℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌四次，用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(30∶70v/v乙酸乙酯∶己烷)提純并從10％乙酸乙酯的己烷溶液中結(jié)晶，獲得27.0g黃色晶體50A。
B.N-(1-芐基-哌啶-4-基)-苯-1，2-二胺將10.0g(32.2mmol)50A和1.00g 10％炭上鈀在50mL乙醇中的混合物在50psi下氫化3小時。通過硅藻土過濾該混合物并濃縮，獲得9.00g黑色固體50B。
C.1-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-苯基-1H-苯并咪唑?qū)?.00g(3.56mmol)50B和1.89g(17.8mmol)苯甲醛在4mL硝基苯中的混合物在110℃下加熱16小時。通過硅膠色譜(30∶70v/v乙酸乙酯∶己烷)提純該產(chǎn)物，獲得550mg黃色泡沫狀的50C。
D.2-苯基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑在-10℃下，向在2mL二氯甲烷中的540mg(1.47mmol)50C中加入294mg(2.06mmol)α-氯乙基氯甲酸酯，將該混合物攪拌20分鐘，然后濃縮。將該殘余物溶解在4mL甲醇中并回流1小時。濃縮該混合物，獲得400mg 50D。
E.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將70mg(0.25mmol)50D和98mg(0.25mmol)4C偶合，通過采用在己烷中的50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的洗脫液梯度的硅膠色譜提純產(chǎn)物，獲得30mg白色固體50E。
F.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽在攪拌下，向在2mL乙醇中的30mg(0.046mmol)50E中緩慢加入2mL濃鹽酸。將該混合物在室溫下攪拌75分鐘，然后濃縮。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，獲得22mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.29(d，0.5H)，7.63-7.80(m，8.5H)，7.26-7.54(m，2.5H)，6.98-7.18(m，2.5H)，5.29-5.40(m，0.5H)，5.00-5.10(m，0.5H)，4.48-4.78(m，2H)，2.36-2.61(m，2H)，1.56-1.72(m，6H)。MS(Cl，NH3)549(MH+)實(shí)施例51(R)-2-氨基-N-[2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.1-乙?；?哌啶-4-羧酸將129.2g(1.00mmol)異3-哌啶甲酸和400mL乙酐的混合物回流2.5小時。使混合物冷卻至室溫并攪拌17小時。過濾沉淀的固體，用二乙醚洗滌，真空干燥，獲得150.1g白色固體的51A。
B.1-乙?；?哌啶-4-羰基氯在機(jī)械攪拌下，向250mL亞硫酰氯中加入50.0g(292mmol)51A。將混合物攪拌1小時，然后加入200mL石油醚。過濾收集沉淀的固體，用冷的石油醚洗滌。真空干燥固體，獲得53.97g 51B。
C.1-[4-(2，4-二氟-苯甲?；?-哌啶-1-基]-乙酮在10分鐘內(nèi)，向75.0g(562mmol)氯化鋁在95mL間二氟苯中的懸浮液中加入51B。將混合物在氮?dú)庀禄亓?小時，在冷卻至室溫后，緩慢將混合物倒入冰中。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，合并的有機(jī)相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥，獲得63.21g黃色固體的51C。
D.(2，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽將10.0g(37.4mmol)51C在各40mL濃HCl和冰醋酸中的混合物回流7小時。再向反應(yīng)混合物中加入20mL濃HCl，繼續(xù)回流6小時。濃縮混合物，用2-丙醇研制殘余物，獲得8.0g白色固體的51D。
E.2，4-二氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮肟將10.0g(38.21mmol)51D，2.66g(38.2mmol)羥基胺鹽酸鹽和4.6mL(33.0mmol)三乙胺在150mL乙醇中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后回流2.5小時。在回流期間，產(chǎn)物開始從溶液中沉淀。在冷卻至室溫后，過濾，獲得6.7g 51E。
F.6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]異噁唑?qū)?0.0g(41.62mmol)51E和250mL 50％NaOH的混合物回流5小時。在冷卻至室溫后，用甲苯稀釋混合物，各用水和鹽水洗滌一次。將混合物在MgSO4上干燥并濃縮，獲得殘余物，用乙酸乙酯和石油醚研制，獲得0.56g固體的51F。
G.(R)-{1-[2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將11mg(0.045mmo1)51F和18mg(0.045mmol)4C偶合，通過硅膠色譜(95∶5v/v CH2Cl2∶MeOH)提純產(chǎn)物，獲得16mg白色固體的51G。
H.(R)-2-氨基-N-[2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽在室溫下，向16mg(0.027mmol)51G的2mL乙醇溶液中加入2mL濃HCl，將混合物攪拌1小時。濃縮混合物，從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶殘余物，獲得11mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.21-8.29(m，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，6.90-7.21(m，5H)，5.07-5.24(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，3.79-3.92(m，1H)，2.58-2.74(m，2H)，1.44-1.53(d，6H)。MS(Cl，NH3)492(MH+)實(shí)施例52(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸(4-羥基-丁基)-酰胺鹽酸鹽
A.4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸-叔丁酯向42.84g(114mmol)4-苯基-4-哌啶羧酸-4-甲基苯磺酸酯在250mL二噁烷和50mL水中的懸浮液中加入200mL 1N NaOH，攪拌混合物直到均勻。在15分鐘內(nèi)，向攪拌的混合物中加入27.3g(125mmol)二碳酸二叔丁酯。再加入200mL 1N NaOH，攪拌混合物直到保持PH 10-11。在室溫下再繼續(xù)攪拌17小時，然后用350mL水稀釋該溶液，用二乙醚萃取三次。用冰醋酸將水相酸化到PH 4-5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用水洗滌三次并用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得一種清油，用乙酸乙酯研制，獲得32.3g白色固體的52A。
B.4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸芐酯叔丁酯向14.39g(47mmol)在200mL DMF中的52A中加入7.2g(52mmol)碳酸鉀，隨后加入8.22g(48mmol)芐基溴。將混合物在室溫下、氮?dú)庵袛嚢?7小時。用600mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌五次并用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得15.95g在靜置時結(jié)晶的一種清油52B。
C.4-苯基-哌啶-4-羧酸芐酯三氟乙酸酯在0℃下，向4.5g(11.4mmol)52B中加入50mL冷的三氟乙酸，將混合物攪拌1.5小時。濃縮混合物，獲得5.10g 52C。
D.(R)-1-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸芐酯按一般步驟A，將1.09g(2.8mmol)4C和885mg(3.0mmol)52C偶合，通過硅膠色譜提純產(chǎn)物，采用0-3％梯度的在二氯甲烷中的甲醇作洗脫液。離析出1.04g淡粉色固體的52D。
E.(R)-1-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸將1.0g(1.5mmol)52D和200mg 20％氫氧化鈀在30mL甲醇中的混合物在50psi下氫化17小時。通過硅藻土過濾混合物并濃縮，獲得772mg橙黃色固體的52E。
F.(R)-{1-[2-[4-(4-羥基-丁基氨基甲?；?-4-苯基-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向66mg(0.114mmol)52E，9.4mg(0.105mmol)4-氨基-1-丁醇和27mg(0.210mmol)二異丙基乙胺在1.5mL二氯甲烷中的混合物中加入56mg(0.126mmol)苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)，將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮，獲得一種殘余物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1N NaOH洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得粗產(chǎn)物，采用0-5％梯度的在二氯甲烷中的甲醇作洗脫液，通過硅膠色譜提純。離析出50mg白色固體的52F。
G.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸(4-羥基-丁基)-酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將44mg(0.068mmol)52F脫保護(hù)，獲得30mg淡粉色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.52-7.61(m，1H)，7.08-7.49(m，4H)，7.09-7.20(m，2H)，6.97-7.08(m，3H)，5.19-5.24(m，1H)，3.39-3.51(m，3H)，2.90-3.27(m，5H)，1.50-1.61(m，6H)。MS(Cl，NH3)548(MH+)實(shí)施例53(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[2-(4-氨基甲?；?4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向255mg(0.44mmol)52E，118mg(2.21mmol)氯化銨和400mg(3.09mmol)二異丙基乙胺在4mL二氯甲烷中的混合物中加入235mg(0.53mmol)BOP，將混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)相用1N NaOH洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜提純，采用50％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作洗脫液，離析出128mg白色固體的53A。
B.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將118mg(0.20mmol)53A脫保護(hù)，獲得90mg粉色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.52-7.63(m，1H)，7.19-7.47(m，4H)，6.98-7.17(m，5H)，5.13-5.25(m，1H)，3.82-4.21(m，1H)，3.98-3.27(m，3H)，1.50-1.65(m，6H)。MS(Cl，NH3)476(MH+)
實(shí)施例54(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[2-(4-乙基氨基甲?；?4-苯基-哌啶-1-基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向255mg(0.44mmol)52E，180mg(2.21mmol)乙胺鹽酸鹽和400mg(3.09mmol)二異丙基乙胺在4mL二氯甲烷中的混合物中加入235mg(0.53mmol)BOP，將混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1N NaOH洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜(1∶1v/v乙酸乙酯∶己烷)提純，獲得167mg白色泡沫狀的54A。
B.(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酰胺鹽酸鹽按一般步驟C，將167mg(0.28mmol)54A脫保護(hù)，獲得132mg粉色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.50-7.65(m，1H)，6.95-7.32(m，9H)，5.07-5.22(m，1H)，4.11-4.22(m，1H)，3.56-3.67(m，1H)，2.88-3.30(m，5H)，2.61-2.79(m，1H)，1.52-1.61(m，6H)。MS(Cl，NH3)504(MH+)實(shí)施例55(R)-1-氨基-環(huán)丙烷羧酸{1-芐氧基甲基-2-氧代)-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺三氟乙酸酯A.(R)-(1-{1-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將20mg(0.05mmol)1B和20mg(0.10mmol)1-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)丙烷羧酸(Kienzler等人，Helv.Chim.Acta(1992)，75(4)第1078-84頁)偶合，通過硅膠色譜提純產(chǎn)物，采用45％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至2％在乙酸乙酯中的甲醇作洗脫液，獲得10mg 55A。
B.(R)-1-氨基-環(huán)丙烷羧酸{1-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺三氟乙酸酯在0℃下，向10mg(0.017mmol)55A中加入2mL冷的三氟乙酸，將混合物攪拌1小時。濃縮混合物，然后用庚烷稀釋并再次濃縮。從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶產(chǎn)物，獲得7mg固體的55B。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ7.19-7.40(m，5H)，6.89-7.12(m，4H)，5.16-5.24(m，1H)，4.45-4.78(m，4H)，4.17-4.30(d，1H)，3.64-3.81(m，2H)，3.15-3.30(m，1H)，2.72-2.99(m，1H)，2.50-2.67(m，0.5H)，2.37-2.45(m，1.5H)，1.74-1.89(m，2H)，1.50-1.74(m，2H)，1.26-1.45(m，2H)。MS(Cl，NH3)478(MH+)實(shí)施例56(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氫-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(1-芐基-哌啶-4-基)-3-硝基-吡啶-2-基)-胺將1.66g(10.5mmol)2-氯-3-硝基吡啶，2.00g(10.5mmol)4-氨基-1-芐基哌啶，1.74g(10.5mmol)碘化鉀和1.44g(10.5mmol)碳酸鉀在10mL DMSO中的混合物在100℃下加熱17小時。在冷至室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得1.25g 56A。
B.N2-(1-芐基-哌啶-4-基)-吡啶-2，3-二胺將1.25g(4.16mmol)56A和200mg 10％炭上鈀在150mL乙醇和50mL乙酸乙酯中的混合物在50psi下氫化3小時。通過硅藻土過濾混合物并濃縮，獲得1.07g 56B。
C.3-(1-芐基-哌啶-4-基)-1，3-二氫-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮將1.07g(3.74mmol)56B，2.43g(15.0mmol)N，N′-羰基二咪唑和760mg(7.52mmol)三乙胺在10mL乙二醇二甲醚中的混合物在80℃下加熱17小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜提純產(chǎn)物，采用75％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作洗脫液，獲得270mg 56C。
D.3-哌啶-4-基-1，3-二氫-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮在0℃下，向270mg(6.88mmol)56C在1mL1，2-二氯乙烷中的溶液中加入286mg(2.0mmol)a-氯乙基氯甲酸酯。除去冰浴，將混合物攪拌1小時。濃縮混合物，將殘余物溶解在10mL甲醇中，在60℃下加熱3小時。用2N NaOH和鹽水稀釋混合物，用三氯甲烷萃取五次。將有機(jī)萃取液在MgSO4上干燥并濃縮，獲得70mg56D。
E.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氫-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將70mg(0.32mmol)56D和125mg(0.32mmol)4C偶合，通過硅膠色譜提純產(chǎn)物，采用70％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作洗脫液，獲得100mg 56E。
F.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氫-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽在0℃下，向100mg(0.28mmol)在3mL乙醇中的56E中加入1.5mL濃HCl，除去冰浴，將混合物攪拌2小時。從乙醇中將混合物濃縮幾次。用乙酸乙酯/己烷稀釋殘余物，過濾收集沉淀的固體，獲得52mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.97-8.06(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.09-7.21(m，3H)，5.22-5.33(m，1H)，4.49-4.74(m，2H)，1.48-1.64(m，6H)。MS(Cl，NH3)490(MH+)實(shí)施例57(R)-2-氨基-N-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺A.(1-芐基-哌啶-4-基)-(4-氯-2-硝基-苯基)-胺將10.0g(53.0mmol)4-氨基-1-芐基哌啶，10.0g(53.0mmol)2，5-二氯硝基苯，8.80g(53.0mmol)碘化鉀，和7.30g(53mmol)碳酸鉀在60mL DMSO中的混合物在140℃下加熱48小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌五次并用鹽水洗滌一次。將混合物在MgSO4上干燥并濃縮。用30％在己烷中的乙酸乙酯研制殘余物，獲得8.3g紅色固體的57A。
B.N1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-氯-苯-1，2-二胺將8.30g(26.28mmol)57A在45psi下氫化3小時。通過硅藻土過濾混合物并濃縮。通過硅膠色譜提純產(chǎn)物，采用100％乙酸乙酯至10％在乙酸乙酯中的二乙胺作洗脫液，獲得6.41g標(biāo)題化合物。
C.1-(1-芐基-哌啶-4-基)-5-氯-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮將1.00g(3.50mmol)57B，2.84g(17.5mmol)-N，N′-羰基二咪唑，和764mg(7.0mmol)三乙胺在3mL乙二醇二甲醚中的混合物在92℃下加熱5小時。濃縮混合物，通過硅膠色譜(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)提純產(chǎn)物，獲得680mg粉色固體的57C。
D.5-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮在-10℃下，向680mg(2.18mmol)57C在3mL二氯甲烷中的溶液中加入468mg(3.27mmol)a-氯乙基氯甲酸酯，將混合物攪拌40分鐘。濃縮獲得溶解在10mL甲醇中的殘余物，加溫回流1小時。濃縮混合物，向殘余物中加入50mL三氯甲烷，接著加入90mg氫氧化鈉在10mL水中的溶液。將混合物攪拌15分鐘。分離各層，相機(jī)相用鹽水洗滌一次。在MgSO4上干燥并濃縮，獲得510mg粉色固體的57D。
E.(R)-{1-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按一般步驟A，將40mg(0.16mmol)57D和62mg(0.16mmol)4C偶合，通過硅膠色譜提純，采用50％在己烷中的乙酸乙酯，接著用5％在二氯甲烷中的甲醇作洗脫液，獲得31mg白色固體的57E。
F.(R)-2-氨基-N-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-[1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺向31mg(0.05mmol)在3mL乙醇中的57E中加入3mL濃HCl，將混合物在室溫下攪拌80分鐘。濃縮混合物，從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶殘余物，獲得26mg白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.19-8.30(m，1H)，7.42-7.64(m，1H)，6.94-7.37(m，8H)，5.05-5.30(m，1H)，4.12-4.54(m，3H)，2.37-2.61(m，2H)，1.48-1.64(m，6H)。MS(Cl，NH3)523，525(MH+)實(shí)施例58(R)-2-氨基-N-{1-芐氧基甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙基}-異丁酰胺
A.(R)-(1-{1-芐氧基甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺?；被?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向42mg(0.846mmol)6C和10.3mg(0.102mmol)三乙胺在5mL二氯甲烷中的混合物中加入18mg(0.93mmol)甲苯磺酰氯，將混合物加熱至室溫并攪拌過夜。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，各用1N NaOH和鹽水洗滌一次，在Na2SO4上干燥并濃縮。通過硅膠色譜(60∶40v/v乙酸乙酯∶己烷)提純產(chǎn)物，獲得19mg泡沫狀的58A。
B.(R)-2-氨基-N-{1-芐氧基甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺?；被?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙基}-異丁酰胺按一般步驟C，將19mg(0.029mmol)58A脫保護(hù)，獲得12mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.46-7.67(m，2H)，6.79-7.29(m，11H)，5.06-5.21(m，1H)，2.29-2.32(d，3H)，1.48-1.60(bs，6H)。MS(Cl，NH3)565(MH+)實(shí)施例59(R)-2-氨基-N-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酰氨基)-丙酸將193mg(0.64mmol)D-3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸三氟乙酸鹽、180mg(0.53mmol)的33A和219mg(1.70mmol)二異丙基乙胺在10mL DMF中的混合物在室溫攪拌過夜。用1N HCl使該混合物酸化并用乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水相三次，合并的有機(jī)相用水洗滌5次，用MgSO4干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用100％氯仿洗脫，然后用在氯仿中的5％甲醇洗脫，再后用(9∶1∶0.1v/v/v氯仿∶甲醇∶乙酸)洗脫，得到110mg 59A。
B.(R)-(1-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將58mg(0.27mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶和105mg(0.27mmol)59A偶合，并通過硅膠色譜，采用在乙酸乙酯中的20％己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脫純化產(chǎn)物。分離出95mg泡沫狀的59B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般方法C，將85mg(0.14mmol)59B脫保護(hù)，得到55mg米色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.83-7.99(m，2H)，7.30-7.48(m，3H)，7.20-7.28(m，0.5H)，7.51-7.26(m，3H)，6.86-6.92(m，0.5H)，5.29-5.45(m，1H)，4.57-4.71(m，1H)，4.29-4.44(m，1H)，3.96-4.09(m，1H)，2.20-2.83(m，3H)，1.55-1.64(d，3H)，1.44-1.51(d，3H)。MS(Cl，NH3)506(MH+)實(shí)施例60(R)-2-氨基-N-{1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基胺將500mg(2.8mmol)6A和500mg 10％碳上鈀的混合物在45psi氫化過夜。該混合物經(jīng)硅藻土過濾并濃縮，得到350mg白色固體的60A。
B.(R)-{1-[2-(7-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將300mg(0.68mmol)44D和100mg(0.68mmol)60A偶合，經(jīng)硅膠色譜(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)純化產(chǎn)物，得到230mg白色固體狀60B。
C.(R)-(1-{1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯將220mg(0.39mmol)60B、85mg(0.44mmol)對甲苯磺酰氯和55mg(0.44mmol)4-二甲基氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌過夜。用氯仿稀釋該混合物，并各用10％鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌兩次。用MgSO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)純化，得到200mg 60C。
D.(R)-2-氨基-N-{1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向150mg(0.21mmol)60C在3mL乙醇中的溶液中加入2mL濃鹽酸，在室溫攪拌該混合物1小時。將該混合物濃縮，殘余物從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶，得到112mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.64(d，2H)，7.17-7.39(m，7H)，7.04-7.10(m，1H)，6.79-6.92(m，5H)，4.90-5.12(m，2H)，4.29-4.57(m，1.5H)，4.11-4.20(m，0.5H)，2.82-2.97(m，2H)，2.34(d，3H)，1.46-1.52(m，6H)。MS(Cl，NH3)641(MH+)實(shí)施例61(R)-2-氨基-N-[1-(7-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺二鹽酸鹽A.(R)-2-氨基-N-[1-(7-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺二鹽酸鹽按照一般方法C，將29mg(0.056mmol)36B脫保護(hù)，得到14mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.51-7.60(m，1H)，7.24-7.31(d，0.5H)，6.91-7.18(m，6.5H)，5.14-5.33(m，1H)，4.42-4.68(m，1.5H)，4.12-4.23(m，0.5H)，2.53-2.75(m，1H)，2.35-2.51(m，0.5H)，2.08-2.22(m，0.5H)，1.52-1.63(m，6H)。MS(Cl，NH3)420(MH+)實(shí)施例62(R)-2-氨基-N-{1-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-4-苯基-丁基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.2-氧代-5，6-二苯基-3-(3-苯基-烯丙基)-碼啉-4-羧酸向-78℃的、在350mL無水THF中的13.8克(70.0mmol)肉桂酰溴和4.94克(14.0mmol)叔丁基-(2S，3R)-(+)-6-氧代-2，3-二苯基-4-嗎啉羧酸的溶液中加入28mL(28mmol)1M二-三甲基甲硅烷基酰胺鈉的THF溶液。在-78℃攪拌該混合物1.5小時，然后倒入750mL乙酸乙酯中。用鹽水洗滌該混合物兩次，用MgSO4干燥并濃縮，得到黃色的油。該油在150mL己烷中攪拌過夜，然后過濾收集沉淀的固體，得到3.2克白色固體狀的62A。
B.5，6-二苯基-3-(3-苯基-烯丙基)-嗎啉-2-酮按照一般方法B，將2.97克(6.33mmol)62A脫保護(hù)，得到橙色的油，該油經(jīng)硅膠色譜(10∶90v/v乙酸乙酯∶己烷)純化，得到880mg白色固體狀的62B。
C.2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸將440mg(1.19mmol)62B和120mg氯化鈀在20mL乙醇和10毫升THF中的混合物在45psi氫化16小時。該混合物經(jīng)硅藻土過濾并濃縮，殘余物用乙醚研制，得到240mg白色固體狀的62C。
D.(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-5-苯基-戊酸將203mg(1.05mmol)33A、378mg(1.26mmol)62C和434mg(3.36mmol)二異丙基乙胺在2mL DMF中的混合物攪拌過夜。該混合物用乙酸乙酯稀釋，并用1N鹽酸萃取兩次。水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)提取物用水洗滌三次，并用鹽水洗滌一次。該混合物用MgSO4干燥濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，用在己烷中的80％氯仿、然后用100％氯仿、再后用在氯仿中的10％甲醇洗脫，得到127mg 62D。
E.(R)-(1-甲基-1-{1-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-4-苯基-丁基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯按照一般方法A，將45mg(0.12mmol)62D和26mg(0.12mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，并通過硅膠色譜法純化產(chǎn)物，使用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的3％甲醇的梯度洗脫，得到39mg黃色泡沫狀的62E。
F.(R)-2-氨基-N-{1-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-4-苯基-丁基]-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般方法C，將36mg(0.062mmol)62E脫保護(hù)，得到28mg白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.03-7.36(m，9H)，4.62-4.73(m，1H)，4.43-4.59(m，1H)，3.97-4.19(m，1H)，2.52-2.87(m，3H)，1.60(s，6H)。MS(Cl，NH3)578(MH+)
實(shí)施例632-氨基-N-{1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸將1.00克(4.58mmol)1-甲基-dl-色氨酸、1.65克(5.5mmol)33A和1.30克(10.0mmol)二異丙基乙胺在2mL DMF中的混合物在50℃加熱過夜。用乙酸乙酯稀釋該混合物，并用10％鹽酸和鹽水各洗滌一次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)物用在二氯甲烷中的2％至5％甲醇純化，得到173毫克63A。
B.1-甲基-1-{1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將173mg(0.42mmol)63A和131mg(0.42mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用100％乙酸乙酯洗脫，得到210mg 63B。
C.2-氨基-N-{1-(1-甲基-1H-吲啶-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般方法C，將209mg(0.35mmol)63B脫保護(hù)，得到166mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)(1∶1非對映體的混合物)δ7.67(d，0.5H)，7.55(d，0.5H)，7.31-7.39(m，1H)，6.99-7.26(m，6.5H)，6.74(d，0.5H)，5.12-5.33(m，1H)，3.78(s，3H)，1.49-1.63(m，6H)。MS(Cl，NH3)503(MH+)實(shí)施例64(R)-2-氨基-N-{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基-異丁酰胺三氟乙酸鹽A.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-萘-1-基丙酸將500mg(1.52mmol)D-3-(1′-萘基)丙氨酸、547mg(1.82mmol)33A和0.80mL(4.56mmol)二異丙基胺在5mL DMF中的混合物在50℃加熱過夜。將該混合物濃縮，并用二氯甲烷稀釋殘余物。有機(jī)部分用水洗滌一次、用1N鹽酸洗滌兩次、用鹽水洗滌一次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(0.1∶5∶95v/v/v乙酸∶甲醇∶二氯甲烷)純化，得到484mg 64A。
B.(R)-(1-甲基-1-{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將100mg(0.25mmol)64A和50mg(0.23mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，使用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的4％甲醇的梯度洗脫，得到97mg 64B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺三氟乙酸鹽在0℃，向91mg(0.15mmol)64B中加入2mL冷卻的TFA，并在0℃攪拌該混合物2小時。將該混合物濃縮，然后分別與二氯甲烷和甲苯一起共同蒸發(fā)兩次，得到99mg白色粉末狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.22(d，0.5H)，8.17(d，0.5H)，7.79-7.94(m，2H)，7.39-7.67(m，4H)，7.01-7.26(m，3.5H)，6.75(d，0.5H)，5.42-5.51(m，1H)，5.29-5.40(m，1H)，4.54-4.67(m，1H)，4.19-4.37(m，2H)，3.51-3.82(m，3H)，2.29-2.72(m，3H)，1.49-1.68(m，6H)。MS(Cl，NH3)500(MH+)實(shí)施例65(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(嗎啉-4-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-(1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(碼啉-4-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A所描述的方法，將121mg(0.22mmol)26A和19mg(0.33mmol)嗎啉偶合，得到140mg黃色油狀的65A。
B.(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(碼啉-4-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在6mL乙醇中的86mg(0.14mmol)65A中加入2.0mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物1.5小時。將該混合物濃縮，得到68mg褐色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.51-7.61(m，1H)，6.92-7.30(m，6.5H)，6.58(d，0.5H)，5.14-5.39(m，1H)，4.56-4.66(d，0.5H)，4.41-4.50(d，1H)，4.09-4.18(d，0.5H)。
實(shí)施例66(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺二鹽酸鹽A.1-哌啶-4-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮按照與實(shí)施例56所述的相同途徑，采用4-氯-3-硝基-吡啶和4-氨基-1-芐基哌啶作為原料制備66A。通過向10mL氯氧化亞磷中加入3.00克(23.8mmol)4-羥基-3-硝基吡啶并在130℃加熱3小時，制備4-氯-3-硝基-吡啶。將該混合物倒入水中，用2N氫氧化鈉中和，并放置1小時。該混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌。將該溶液干燥并濃縮，得到2.92克4-氯-3-硝基-吡啶。
B.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將90mg(0.29mmol)66A和113mg(0.29mmol)4C偶合，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中的1％甲醇至在二氯甲烷中的5％甲醇、然后用在二氯甲烷中的5％甲醇加1％乙酸的梯度洗脫，得到80mg 66B。
C.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯二鹽酸鹽向在3mL乙醇中的80mg(0.14mmol)66B中加入3mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物3小時。將該混合物濃縮，然后與乙醇一起共同蒸發(fā)三次。殘余物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到60mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.41-8.57(m，2H)，7.87(d，0.5H)，7.58(d，0.5H)，7.21-7.39(m，2H)，7.07-7.13(m，3H)，5.24-5.34(m，0.5H)，5.12-5.20(m，1H)，4.60-4.71(m，1H)，1.52-1.67(m，6H)。MS(Cl，NH3)491(MH+)實(shí)施例672-氨基-N-{1-聯(lián)苯-4-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-2-氨基-3-聯(lián)苯-4-基-丙酸三氟乙酸鹽在0℃，向1.50克(4.4mmol)BOC-D-4-4′-苯丙氨酸中加入25mL冷卻的TFA，并將該混合物攪拌2小時。將該混合物濃縮，然后向殘余物中加入庚烷，并將該混合物再次濃縮，真空干燥，得到1.59克淡紅色固體狀的67A。
B.(R)-3-聯(lián)苯-4-基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸在0℃，將1.59克(4.4mmol)67A、1.59克(5.3mmol)33A和1.82克(14.1mmol)二異丙基乙胺在50mL DMF中的混合物攪拌6天。該混合物用乙酸乙酯稀釋，用10％鹽酸洗滌兩次，用水洗滌一次，用鹽水洗滌兩次。該溶液用MgSO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用100％乙酸乙酯至在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脫，得到900mg 67B。
C.(R)-(1-{1-聯(lián)苯-4-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將250mg(0.59mmol)67B和127mg(0.059mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，得到270mg白色固體狀的67C，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
D.(R)-2-氨基-N-{1-聯(lián)苯-4-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在3mL乙醇中的270mg(0.43mmol)67C中加入3mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物1.5小時。將該混合物濃縮至于，殘余物用己烷/乙醇研制，得到200mg白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.52-7.70(m，4H)，7.28-7.51(m，6H)，6.91-7.11(m，3H)，5.25-5.33(m，1H)，4.67-4.80(m，1H)，4.43-4.58(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，1.53-1.66(m，6H)。MS(Cl，NH3)527(MH+)實(shí)施例68(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(7-磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(7-磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯如Pendleton等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，208(1979)第24頁所述的方法制備1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺。按照一般方法A，將83mg(0.39mmol)1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺和150mg(0.39mmol)4C偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(19∶1v/v氯仿∶甲醇)純化，得到206mg 68A。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(7-磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在12mL乙醇中的144mg(0.25mmol)68A中加入4mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物5小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，得到118mg白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.48-7.53(m，2H)，7.21-7.30(m，1H)，6.92-7.13(m，4H)，5.11-5.25(m，1H)，4.41-4.62(m，2H)，4.11-4.22(d，0.5H)，3.75-3.86(m，1H)，3.50-3.63(m，1H)，2.53-2.72(m，1H)，2.26-2.42(m，0.5H)，2.06-2.19(m，0.5H)，1.57(m，6H)。MS(Cl，NH3)519(MH+)實(shí)施例692-氨基-N-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-A.2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸將150mg(0.50mmol)33A、100mg(0.45mmol)6-氟色氨酸和128mg(1.0mmol)二異丙基乙胺的混合物在室溫攪拌過夜。該混合物用1N鹽酸酸化至pH1，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)提取物用水洗滌四次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥并濃縮，得到154mg 69A。
B.(1-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將79mg(0.194mmol)69A和42mg(0.194mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，采用在二氯甲烷中的1％甲醇至在二氯甲烷中的3％甲醇的梯度洗脫，得到84mg白色泡沫狀的69B。
C.2-氨基-N-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般方法C，將78mg(0.129mmol)69B脫保護(hù)，得到54mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)(1∶1非對映體的混合物)δ7.56-7.62(m，0.5H)，7.46-7.53(m，0.5H)，7.01-7.26(m，6H)，6.70-6.88(m，1H)，5.17-5.37(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，4.25-4.41(m，1H)，3.94-4.12(m，1H)，3.04-3.24(m，2H)，2.45-2.62(m，2H)，1.48-1.65(m，6H)。MS(Cl，NH3)519(MH+)實(shí)施例70(R)-2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(4-吲哚-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(1-芐基-哌啶-4-基)-苯胺在氮?dú)夥障?，用注射器?0.9克(57.6mmol)1-芐基-4-哌啶酮、100.0克(576mmol)硫酸鈉和175mL乙酸的混合物中加入7.00克(74.9mmol)苯胺，在室溫下將該混合物攪拌15分鐘。向攪拌著的溶液中加入61.0克(288mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，并將該混合物攪拌過夜。將該混合物濃縮，將該殘余物倒入冰中，并用2N氫氧化鈉將其中和至pH7.5。該混合物用氯仿萃取四次，有機(jī)相用鹽水洗滌一次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮。該殘余物用乙醚研制，得到4.2克白色固體狀的70A。
B.1-[2-(1-芐基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-氯-乙酮(ethanone)鹽酸鹽在0℃，用5分鐘向含有2.50克(9.4mmol)70A和40mL二氯乙烷的火焰干燥的燒瓶中加入11.3mL(11.3mmol)在二氯甲烷中的1M三氯化硼，然后用3分鐘加入1.2mL(18.8mmol)氯乙腈。將該混合物加熱至室溫并攪拌10分鐘。將該混合物回流過夜，然后冷卻至室溫。向攪拌著的溶液中加入冰，然后加入10mL 10％鹽酸，并將該混合物加熱至100℃，保持0.5小時。分離各層，用二氯甲烷萃取水相。有機(jī)部分用MgSO4干燥并濃縮，得到1.50克70B。
C.1-(1-芐基-哌啶-4-基)-1H-吲哚在0℃，向溶于11mL乙醇中的1.50克(4.0mmol)70B中加入2.0mL(4.0mmol)2N氫氧化鈉，并將該混合物攪拌10分鐘。向攪拌著的溶液中加入80mg(2.1mmol)硼氫化鈉，并在0℃攪拌該混合物1小時。向該溶液中加入冰，用二氯甲烷萃取該混合物三次。該合并的有機(jī)相用水洗滌，用MgSO4干燥，并將該殘余物溶于1，4-二噁烷中，并回流2小時。冷卻至室溫后，向該反應(yīng)混合物中加入冰和飽和碳酸鈉水溶液，該溶液用二氯甲烷萃取三次，該合并的有機(jī)相用水洗滌2次。該溶液用Na2SO4干燥并濃縮。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(80∶20v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到白色泡沫狀的70C。
D.4-吲哚-1-基-哌啶-1-甲酸乙酯向在40mL二氯乙烷中的350mg(1.2mmol)70C的回流溶液中加入0.28mL(3.6mmol)氯甲酸乙酸，并將該混合物回流2.5小時。將該混合物濃縮，得到330mg黃色固體狀的70D。
E.1-哌啶-4-基-1H-吲哚將325mg(1.2mmol)70D、440mg(15.7mmol)氫氧化鈉、1mL水和2mL乙二醇的混合物在150℃加熱17小時。冷卻至室溫后，向該混合物中加入冰和濃鹽酸，并將該溶液攪拌30分鐘。向該混合物中加入冰和飽和碳酸鈉水溶液，直到溶液呈堿性。用乙醚萃取該混合物兩次，該合并的有機(jī)提取物用水洗滌兩次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮，得到150mg無色油狀的70E。
F.(R)-{1-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(4-吲哚-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將150mg(0.75mmol)70E和291mg(0.75mmol)4C偶合，得到260mg白色固體狀70F。
G.(R)-2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-(4-吲哚-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向在5mL乙醇中的250mg(0.44mmol)70F中加入3mL濃鹽酸，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將該混合物濃縮，向該殘余物中加入乙醇和己烷。過濾沉淀的灰白色固體并干燥，得到10mg標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)473(MH+)實(shí)施例71(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基)-乙基}-異丁酰胺二鹽酸鹽A.2-苯基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照實(shí)施例50所述的方法，使用4-氨基-1-芐基哌啶和2-氯-3-硝基吡啶作為原料，制備71A。
B.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將90mg(0.32mmol)71A和161mg(0.41mmol)4C偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(100％乙酸乙酯)純化，得到45mg 71B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基)-乙基}-異丁酰胺二鹽酸鹽向在2mL乙醇中的45mg(0.069mmol)71B中加入2mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物2小時。將該混合物濃縮，并與乙醇一起蒸發(fā)兩次。向該殘余物中加入乙酸乙酯和己烷，直到該產(chǎn)物結(jié)晶。過濾收集固體，得到20mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.74(d，0.5H)，8.56(d，0.5H)，8.06-8.23(m，1H)，7.43-7.79(m，8H)，7.18-7.28(m，2H)，6.87-7.02(m，3H)，5.14-5.28(m，1H)，4.52-4.63(m，1H)，3.93-4.08(m，1H)，1.37-1.49(d，6H)。MS(Cl，NH3)551(MH+)實(shí)施例722-氨基-N-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鵠-1
按照一般方法A，將101mg(0.25mmol)69A和70mg(0.25mmol)50D偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(90∶10v/v氯仿∶甲醇)純化，得到84mg 72A。
B.2-氨基-N-{1-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般方法C，將76mg(0.114mmol)72A脫保護(hù)，得到58mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)(1∶1非對映體的混合物)8.21-8.30(m，0.5H)，7.65-7.88(m，8.5H)，7.44-7.51(m，0.5H)，7.27-7.33(m，1H)，6.99-7.14(m，1.5H)，6.72-6.95(m，1H)，5.27-5.35(m，0.5H)，5.02-5.10(m，0.5H)，4.52-4.79(m，2H)，2.34-2.69(m，2H)，1.94-2.16(m，2H)，1.51-1.71(m，6H)。MS(Cl，NH3)568(MH+)實(shí)施例73(R)-2-氨基-N-{4-苯基-1-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丁基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-(1-甲基-1-{4-苯基-1-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丁基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將112mg(0.30mmol)62D和84mg(0.30mmol)50D偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用在二氯甲烷中1％至10％甲醇的梯度洗脫，得到55mg白色泡沫狀的73A。
B.(R)-2-氨基-N-{4-苯基-1-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丁基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在1mL乙醇中的50mg(0.08mmol)73A中加入0.5mL濃HCl，該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，并從乙醇中共蒸發(fā)兩次。該殘余物用乙醚研制兩次，得到38mg黃色液體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.78-7.98(m，0.5H)，7.54-7.74(m，6.5H)，7.29-7.42(m，2H)，7.02-7.29(m，5H)，4.58-4.80(m，2H)，3.80-4.17(m，1H)，1.56-1.71(m，6H)。MS(Cl，NH3)538(MH+)實(shí)施例74(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(7-磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-(1-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(7-磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將121mg(0.22mmol)26A和47mg(0.22mmol)1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酰胺偶合，得到165mg74A。
B.(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(7-磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在8mL乙醇中的107mg(0.14mmol)74A中加入2mL濃鹽酸，在室溫攪拌該混合物1.5小時。再加入1mL濃鹽酸，并將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。將該混合物濃縮，然后與乙醇一起共同蒸發(fā)幾次，得到61mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.57-7.80(m，2H)，7.43-7.62(m，1.5H)，6.96-7.41(m，7.5H)，1.51-1.67(d，6H)。MS(Cl，NH3)643(MH+)實(shí)施例75(R)-哌啶-4-甲酸{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-哌啶-1-羰基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將2.82克(13.0mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶和3.95克(13.0mmol)N-t-BOC-D-色氨酸偶合，該產(chǎn)物用乙醚研制，得到2.5克75A。
B.1-{1-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮按照一般方法B，將2.50克(4.97mmol)75A脫保護(hù)，得到1.70克75B。
C.(R)-4-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁酯向在4mL二氯甲烷中的150mg(0.372mmol)哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯、87mg(0.216mmol)75B和96mg(0.744mmol)二異丙基乙胺的溶液中加入197mg(0.446mmol)BOP試劑，并將該混合物在室溫攪拌過夜。用20mL乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，分別用10％檸檬酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮，得到白色泡沫，將該泡沫經(jīng)硅膠色譜法純化，用100％二氯甲烷、然后用1％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脫，得到52mg清油狀的75C。
D.(R)-哌啶-4-甲酸{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽向在2mL乙醇中的20mg(0.032mmol)75C中加入1mL濃鹽酸，將該混合物在室溫攪拌1小時。將該溶液濃縮，并與乙醇一起共同蒸發(fā)兩次，與二氯甲烷一起共同蒸發(fā)一次，與乙醚一起共同蒸發(fā)兩次，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.19(d，0.5H)，7.63-7.69(m，0.5H)，7.55-7.61(m，0.5H)，7.30-7.39(m，1.5H)，7.00-7.31(m，5.5H)，5.26-5.37(m，0.5H)，5.01-5.24(m，0.5H)。MS(Cl，NH3)516(MH+)實(shí)施例76(R)-2-氨基-N-{1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺三氟乙酸酯A.(R)-2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸向在37mL二噁烷和9.2mL水中的1.00克(4.58mmol)2-D-甲基色氨酸中加入1.4mL(10.0mmol)三乙胺和1.51克(5.08mmol)33A，將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物濃縮以除去過量的二噁烷，并用乙酸酸化至pH5。用二氯甲烷萃取該水相三次，該合并的有機(jī)相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。該有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(98∶2∶0.1v/v/v二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)純化，得到1.98克76A。
B.(R)-(1-甲基-1-{1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將107mg(0.49mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶和200mg(0.49mmol)76A偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(94∶6v/v二氯甲烷∶甲醇)純化，得到1.87克76B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺三氟乙酸酯在0℃，向187mg(0.31mmol)76B中加入2mL冷卻的TFA，并將該混合物在0℃攪拌1小時。將該混合物濃縮并與二氯甲烷一起共同蒸發(fā)一次，與甲苯一起共同蒸發(fā)兩次，得到180mg固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.32(d，0.5H)，7.50-7.57(m，0.5H)，7.44(d，0.5H)，5.23-5.35(m，0.5H)，5.18-5.20(m，0.5H)，2.42(s，1.5H)，2.32(s，1.5H)，1.58-1.66(m，6H)。MS(Cl，NH3)503(MH+)實(shí)施例77(R)-哌啶-4-甲酸{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.哌啶-1，4-二甲酸叔丁酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基向15.0克(65.4mmol)哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯中加入150mL二氯甲烷和20mL DMF。向該攪拌著的溶液中加入9.30克(78.5mmol)N-羥基琥珀酰亞胺，然后加入15.0克(78.5mmol)DEC，將該混合物在室溫攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用10％檸檬酸洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌四次，用水和鹽水各洗滌一次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮，得到20.4克白色固體狀的77A。
B.(R)-4-[1-羧基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在室溫下，將2.04克(6.28mmol)77A、2.00克(6.28mmol)D-色氨酸三氟乙酸酯和1.16克(11.5mmol)三乙胺在120mL二噁烷和30mL水中的混合物攪拌17小時。濃縮該反應(yīng)混合物，以除去過量的二噁烷，然后用水稀釋。該含水部分用氯仿萃取四次并濃縮。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(用9∶1v/v氯仿∶甲醇洗脫，然后用36∶4∶1v/v/v氯仿∶甲醇；乙酸洗脫)純化，得到0.87克77B。
C.(R)-4-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸按照一般方法A，將100mg(0.36mmol)50D和150mg(0.36mmol)77B偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用在己烷中的75％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，分離出144mg白色固體狀的77C。
D.(R)-哌啶-4-甲酸{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽向在2mL乙醇中的144mg(0.21mmol)77C中加入4mL濃鹽酸，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將該溶液濃縮，并與乙醇一起共同蒸發(fā)幾次。該殘余物從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，過濾收集該沉淀的產(chǎn)物，得到140mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)576(MH+)實(shí)施例78(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.4-(1-羧基-2-萘-1-基乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向在5mL二噁烷和1.2mL水中的200mg(0.607mmol)哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯中加入0.186mL(1.33mmol)三乙胺和198mg(0.607mmol)D-3-(1′-萘基)丙氨酸，并將該混合物在室溫攪拌過夜。濃縮除去過量的溶劑，該殘余物用水稀釋，并用乙酸酸化至pH5。該溶液用二氯甲烷萃取三次，該合并的有機(jī)相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。該有機(jī)部分用MgSO4干燥，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(96∶4∶0.1v/v/v二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)純化，得到132mg78A。
B.(R)-4-{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將132mg(0.32mmol)78A和70mg(0.32mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(96∶4v/v二氯甲烷∶甲醇)純化，得到132mg 78B。
C.(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽在0℃，向在2.5mL乙醇中的132mg(0.21mmol)78B中加入0.25mL濃鹽酸。移去冰浴并將該溶液攪拌1小時。將該混合物與甲醇一起共同蒸發(fā)，然后與二氯甲烷一起共同蒸發(fā)，得到102mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.23(d，0.5H)，8.18(d，0.5H)，7.79-7.92(m，2H)，7.46-7.68(m，3H)，7.37-7.44(m，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.02-7.13(m，2.5H)，6.73(d，0.5H)，5.3 8-5.48(m，0.5H)，5.26-5.36(m，0.5H)。MS(Cl，NH3)527(MH+)
實(shí)施例79(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[7-(嗎啉-4-磺?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.2，2，2-三氟-1-[7-(嗎啉-4-磺?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮可按照Pendleton等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，208(1979)第24頁中所述的方法，制備2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯。將250mg(0.76mmol)2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯、86mg(0.99mmol)嗎啉和0.3mL無水吡啶在10mL丙酮中的混合物回流1小時。將該混合物濃縮，該殘余物溶于氯仿中并用水洗滌一次。該有機(jī)部分用MgSO4干燥并濃縮。該殘余物經(jīng)硅膠色譜法(6∶4v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到289mg 79A。
B.7-(碼啉-4-磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉在室溫下，將在10mL毫升甲醇中的218mg(0.58mmol)79A和90mg(0.65mmol)碳酸鉀的混合物攪拌3小時。將該混合物濃縮，該殘余物經(jīng)硅膠色譜法(18∶2∶1v/v/v乙酸乙酸∶甲醇∶三乙胺)純化，得到163mg 79B。
C.(R)-(1-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[7-(碼啉-4-磺?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將136mg(0.35mmol)4C與100mg(0.35mmol)79B偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(39∶1v/v氯仿∶甲醇)純化，得到194mg 79C。
D.(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[7-(嗎啉-4-磺?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在12mL乙醇中的141mg(0.22mmol)79C中加入5mL濃鹽酸，并將該混合物在室溫攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，得到123mg灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.98-8.07(bs，1H)，7.43-7.61(m，2.5H)，6.91-7.37(m，5H)，5.14-5.29(m，1H)，4.48-4.70(m，1H)，3.66-3.78(m，4H)，3.29-3.46(m，4H)，2.84-3.07(m，7H)，1.56-1.67(m，6H)。MS(Cl，NH3)554(MH+)實(shí)施例80(R)-哌啶-4-甲酸[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.(R)-4-(1-羧基-2-萘-2-基乙基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯將在40mL二噁烷和10mL水中的3.08克(9.4mmol)77A、2.03克(9.4mmol)D-3-(2-萘基)-丙氨酸和2.9克(28.7mmol)三乙胺的混合物在室溫攪拌72小時。濃縮除去過量的二噁烷，剩余的水溶液用200mL水稀釋，并用10％檸檬酸酸化至pH5。該含水部分用乙酸乙酯萃取兩次。該合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。從含水提取物中分離出橙色的油，并用10％乙酸酸化。該含水部分用乙酸乙酯萃取三次，該合并的有機(jī)相用水洗滌三次，并用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥并濃縮，得到3.7克黃色的油，將該油溶于200mL乙醚中。從該溶液中沉淀出白色結(jié)晶的固體，通過過濾收集該固體，得到3.31克80A。
B.(R)-4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-萘-2-基甲基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將95mg(0.22mmol)80A和29.6mg(0.22mmol)1，2，3，4-四氫異喹啉偶合，該生成的油用乙酸乙酯/己烷研制，得到70mg白色固體狀的80B。
C.(R)-哌啶-4-甲酸[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺鹽酸鹽在室溫，向在6mL乙醇中的70mg(0.13mmol)80B中加入2mL濃鹽酸，并將該混合物攪拌1.5小時。將該混合物濃縮并與二氯甲烷一起共同蒸發(fā)兩次，得到50mg白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.62-7.80(m，4H)，7.34-7.48(m，3H)，7.05-7.19(m，1.5H)，6.82-7.00(m，2.5H)，5.18-5.21(m，1H)，4.51-4.73(m，1.5H)，4.29-4.39(m，1H)。MS(Cl，NH3)442(MH+)實(shí)施例81(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(2-環(huán)丙基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.1-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-環(huán)丙基-1H-苯并咪唑?qū)?30mg(1.90mmol)50B和651mg(7.56mmol)環(huán)丙烷甲酸的混合物在160℃加熱16小時。冷卻至室溫后，向該反應(yīng)混合物中加入10mL乙醇，然后緩慢加入在90mL乙醇中的20mL 2N氫氧化鈉。在室溫攪拌該混合物30分鐘，然后濃縮。將該殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌一次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用在己烷中75％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，得到340mg 81A。
B.2-環(huán)丙基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑鹽酸鹽在-10℃，向在3mL二氯甲烷中的340mg(1.03mmol)81A中加入220mg(1.54mmol)氯甲酸a-氯乙酯，并在-10℃攪拌該混合物50分鐘。將該混合物濃縮，該殘余物溶于甲醇中，并在70℃加熱1小時。將該混合物濃縮并真空干燥，得到230mg淡紫色固體狀的81B。
C.(R)-4-{2-[4-(2-環(huán)丙基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將80mg(0.29mmol)81B和123mg(0.29mmol)80A偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)純化，得到50mg紅色固體狀81C。
D.(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(2-環(huán)丙基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺鹽酸鹽在室溫下，向在2mL乙醇中的42mg(0.065mmol)81C中加入2mL濃鹽酸，并將該混合物攪拌30分鐘。將該混合物濃縮，得到40mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)550(MH+)實(shí)施例82(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.(R)-4-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸按照一般方法A，將95mg(0.34mmol)50D和100mg(0.23mmol)80A偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用在己烷中的55％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，得到97mg白色固體狀82A。
B.(R)-哌啶-4-甲酸-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽向在4mL乙醇中的97mg(0.14mmol)82A中加入2mL濃鹽酸，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將該混合物濃縮，得到70mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250 MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.77-8.00(m，12H)，7.32-7.77(m，4H)，5.18-5.38(m，1H)，4.68-4.89(m，2H)，4.10-4.36(m，1H)。MS(Cl，NH3)587(MH+)實(shí)施例83(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-酰、胺鹽酸鹽A.(R)-4-[2-(5-氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將47mg(0.35mmol)43C和150mg(0.35mmol)80A偶合，得到150mg83A。
B.(R)-4-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁酯將150mg(0.28mmol)83A、61mg(0.32mmol)對甲苯磺酰氯和39mg(0.32mmol)4-二甲氨基吡啶的混合物在室溫攪拌過夜。該混合物用二氯甲烷稀釋，并用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次，用MgSO4干燥并濃縮。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用75％乙酸乙酯的己烷溶液至2％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脫，得到50mg83B。
C.(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽向在4mL乙醇中的50mg(0.07mmol)83B中加入2mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物3小時。將該混合物濃縮，該殘余物從乙醇/己烷中結(jié)晶，得到25mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.56(d，1H)，7.72-7.89(m，5H)，7.57-7.68(m，2H)，7.39-7.52(m，5H)，7.24-7.31(m，2H)，6.91-7.16(m，3H)，4.49-4.73(m，2H)，4.36-4.47(m，1H)，2.47-2.68(m，2H)，2.39(s，3H)。MS(Cl，NH3)598(MH+)實(shí)施例84(R)-哌啶-4-甲酸[1-(5-苯甲酰氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺鹽酸鹽A.(R)-4-[1-(5-氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將40mg(0.30mmol)43C和125mg(0.30mmol)77B偶合，得到170mg84A。
B.(R)-4-[1-(5-苯甲酰氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯將170mg(0.32mmol)84A、52mg(0.37mmol)苯甲酰氯和45mg(0.37mmol)4-二甲氨基吡啶在15mL二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并各用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌兩次。該有機(jī)部分用MgSO4干燥并濃縮。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用90％乙酸乙酯的己烷溶液至2％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脫，得到100mg84B。
C.(R)-哌啶-4-甲酸[1-(5-苯甲酰氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺鹽酸鹽向在4mL乙醇中的100mg(0.16mmol)84B中加入2mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物1小時。該混合物用乙醇稀釋并濃縮。該殘余物從乙醇/己烷中結(jié)晶，得到50mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.91-7.99(m，2H)，7.48-7.70(m，6H)，7.03-7.38(m，5H)，4.68-4.80(m，1H)，4.45-4.59(m，1H)，4.03-4.16(dd，1H)，2.98-3.13(m，2H)，2.59-2.76(m，1H)，1.76-2.10(m，4H)。MS(Cl，NH3)537(MH+)實(shí)施例85(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.(R)-4-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將225mg(0.53mmol)80A和117mg(0.54mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用1％至3％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脫，得到178mg85A。
B.(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽向在3mL乙醇中的165mg(0.26mmol)85A中加入1.5mL濃鹽酸，并在室溫下攪拌該混合物3小時。將該混合物濃縮，得到117mg固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.70-7.89(m，4H)，7.37-7.50(m，3H)，7.22-7.29(m，0.5H)，6.90-7.04(m，3H)，6.68(d，0.5H)，5.25-5.36(m，1H)，4.67-4.74(m，1H)，4.38-4.50(m，1H)，4.11-4.32(m，1H)。MS(Cl，NH3)527(MH+)實(shí)施例86(R)-哌啶-4-甲酸[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺鹽酸鹽A.2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸可按照Pendleton等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，208(1979)第24頁中所述的方法，制備2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯。將295mg(0.90mmol)2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯、95mg(1.17mmol)乙胺鹽酸鹽和0.3mL(2.15mmol)三乙胺在10mL丙酮中的混合物回流1.5小時。將該反應(yīng)混合物過濾并濃縮，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(6∶4 v/v己烷∶乙酸乙酯)純化，得到283mg86A。
B.1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸乙酰胺在室溫下，將在10mL甲醇和0.5mL水中的225mg(0.67mmol)86A和104mg(0.75mmol)碳酸鉀的混合物攪拌3小時。將該混合物濃縮，得到335mg86B。
C.(R)-4-[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將145mg(0.35mmol)86B與85mg(0.35mmol)77B偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(39∶1 v/v氯仿∶甲醇)純化，得到68mg86C。
D.(R)-哌啶-4-甲酸[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺鹽酸鹽向在6mL乙醇中的68mg(0.11mmol)86C中加入2.5mL濃鹽酸，并將該混合物在室溫攪拌5小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，得到62mg棕褐色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.968.02(bs，0.5H)，7.62-6.53(m，0.5H)，7.52-7.61(m，2H)，6.91-7.37(m，5H)，5.09-5.20(m，1H)，4.42-4.70(m，1H)，1.00-1.11(m，3H)。MS(Cl，NH3)538(MH+)實(shí)施例87(R)-2-氨基-N-[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯按照一般方法A，將136mg(0.35mmol)4C和85mg(0.35mmol)86B偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(用39∶1 v/v氯仿∶甲醇洗脫，然后用9∶1 v/v氯仿∶甲醇洗脫)純化，得到73mg87A。
B，(R)-2-氨基-N-[1-(7-乙基磺酰氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向在6mL乙醇中的62mg(0.10mmol)87A中加入2.5mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物5小時，然后將該混合物濃縮，得到56mg灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.28-841(bs，0.5H)，7.42-7.59(m，2H)，6.85-7.07(m，5H)，5.19-5.25(m，1H)，4.39-4.68(m，2H)，2.71-2.87(m，2H)，1.40-1.63(m，6H)，0.92-1.0 6(m，3H)。MS(Cl，NH3)513(MH+)實(shí)施例88(R)-2-{3-(1H-吲哚-3-基)-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酰胺鹽酸鹽A.3，4-二氫-1H-異喹啉-2，6-二甲酸2-叔丁基酯向在36mL甲醇中的1.20克(4.1mmol)5C中加入0.62克(4.5mmol)碳酸鉀，并將該混合物加熱回流7小時。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(9∶1 v/v氯仿∶甲醇)純化，得到1.49克88A。
B.6-乙基氨基甲?；?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將650mg(2.34mmol)88A和191mg(2.34mmol)乙胺鹽酸鹽偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(用39∶1 v/v氯仿∶甲醇洗脫，然后用1∶1 v/v乙酸乙酯∶甲醇洗脫)純化，得到566mg88B。
C.1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酰胺鹽酸鹽向在30mL乙醇中的493mg(1.62mmol)88B中加入12.5mL濃鹽酸，并在室溫下攪拌該混合物5小時。將該混合物濃縮，得到384mg白色固體狀的88C。
D.(R)-4-[1-(6-乙基氨基甲?；?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將99mg(0.41mmol)88C和170mg(0.41mmol)77B偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(用39∶1 v/v氯仿∶甲醇洗脫，然后用1∶1 v/v乙酸乙酯∶甲醇洗脫)純化，得到107mg88D。
E.(R)-2-{3-(1H-吲哚-3-基)-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酰胺鹽酸鹽向在6mL乙醇中的66mg(0.11mmol)88D中加入2.5mL濃鹽酸，并在室溫下攪拌該混合物5小時。將該混合物濃縮，得到56mg灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.52-7.60(m，1.5H)，7.38-7.45(m，1H)，7.24(d，0.5H)，5.11-5.24(m，1H)，4.40-4.69(m，1.5H)，4.04-4.13(m，0.5H)，1.13-1.24(m，3H)。MS(Cl，NH3)502(MH+)實(shí)施例89(R)-2-{3-萘-2-基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酰胺鹽酸鹽A.4-[2-(6-乙基氨基甲酰基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸按照一般方法A，將96mg(0.40mmol)88C和170mg(0.40mmol)80A偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(39∶1 v/v氯仿∶甲醇)純化，得到88mg89A。
B.(R)-2-{3-萘-2-基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酰胺鹽酸鹽向在6mL乙醇中的61mg(0.10mmol)89B中加入2.5mL濃鹽酸，并在室溫下攪拌該混合物5小時。將該混合物濃縮，得到58mg灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.46-7.76(m，4.5H)，7.09-7.43(m，5.5H)，5.08-5.32(m，1H)，1.09-1.24(m，3H)。MS(Cl，NH3)513(MH+)實(shí)施例90(R)-2-二甲基氨基-N-{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-2-二甲氨基-N-{萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在2mL甲醇中的92mg(0.17mmol)35D溶液中加入127mg粉末狀的3A分子篩、12mg(0.40mmol)37％w/w甲醛、27mg(0.43mmol)氰基硼氫化鈉和103mg(1.72mmol)乙酸。在室溫攪拌該混合物60小時，然后經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。該殘余物溶于乙酸乙酯中，并用1N氫氧化鈉洗滌三次，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥并濃縮。研制該生成的油，得到39mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.68-7.89(m，4H)，7.42-7.54(m，4H)，6.90-7.08(m，3H)，5.32-5.47(m，1H)，4.68-4.77(m，1H)，4.33-4.51(m，1H)，4.16-4.28(m，1H)，2.64(d，3H)，2.34(d，3H)。MS(Cl，NH3)529(MH+)實(shí)施例91(R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯向在40mL乙醇中的9.65克(30.3mmol)4A中加入20mL濃鹽酸，并將該混合物在室溫攪拌2.5小時。將該混合物濃縮，該殘余物用乙酸乙酯稀釋。該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥并濃縮，得到5.12克黃色油狀的91A。
B.(R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸按照一般方法A，將2.01克(9.2mmol)91A和2.00克(9.2mmol)3-叔丁氧羰基氨基3-甲基-丁酸偶合，得到(R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯。該粗產(chǎn)物按照一般方法D水解，得到3.53克白色固體狀的91B。
C.(R)-(2-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-乙基氨基甲酰基]-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將350mg(1.3mmol)91B和510mg(1.3mmol)50D偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用在己烷中的60％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，得到180mg91C。
D.(R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺鹽酸鹽向在3mL乙醇中的100mg(0.27mmol)91C中加入2mL濃鹽酸，并在室溫下攪拌該混合物2小時。將該混合物濃縮，從乙醇/己烷中沉淀，得到125mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
MS(Cl，NH3)564(MH+)實(shí)施例92(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，用30分鐘，向在20mL二氯甲烷中的1.00克(4.6mmol)4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)-哌啶和1.00克(4.6mmol)4-二甲氨基吡啶的混合物中滴加在80mL二氯甲烷中的80mL二碳酸二叔丁酯。使該混合物加熱至室溫并攪拌過夜。該混合物用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌三次，用MgSO4干燥并濃縮。該殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，得到1.16克92A。
B.4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向在3mLDMF中的390mg(1.2mmol)92A中加入47mg(1.2mmol)氫化鈉(在礦物油中的60％分散液)，然后加入520mg(3.7mmol)碘甲烷，并將該混合物在室溫攪拌72小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋并過濾。該濾液用鹽水洗滌兩次并濃縮，得到400mg92B。
C.1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽向在6毫升乙醇中的400mg(1.2mmol)92B中加入3mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物1.5小時。將該混合物濃縮，得到330mg白色固體狀的92C。
D.(R)-4-{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將100mg(0.37mmol)92C和159mg(0.37mmol)80A偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用100％乙酸乙酯至4％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脫，得到120mg92D。
E.(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺鹽酸鹽向在5mL乙醇中的120mg(0.19mmol)92D中加入2mL濃鹽酸，并在室溫下攪拌該混合物1.5小時。該混合物用乙醇稀釋并濃縮，該殘余物從乙醇/己烷中結(jié)晶，得到45mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.79-7.99(m，4H)，7.43-7.78(m，3.5H)，7.30-7.39(m，0.5H)，7.01-7.19(m，3H)，5.26-5.39(m，1H)，4.68-4.79(m，1H)，4.41-4.60(m，1H)，4.13-4.32(m，1H)。MS(Cl，NH3)540(MH+)實(shí)施例93(R)-2-{3-萘-2-基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基-丙酰}-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酰胺鹽酸鹽A.3，4-二甲基-苯甲酸乙酯將10.00克(66.6mmol)3，4-二甲基苯甲酸和3mL濃硫酸在200mL乙醇中的混合物在50℃加熱2小時，并在65℃加熱6小時。將該混合物濃縮，該殘余物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌兩次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮，得到12.0克93A。
B.3，4-二-溴甲基-苯甲酸乙酯將12.0克(67.3mmol)93A、26.10克(146.6mmol)N-溴琥珀酰亞胺和130mg(0.79mmol)2，2′-偶氮二(異丁腈)在130mL四氯化碳中的混合物加熱回流17小時。冷卻至室溫后，將該混合物過濾并濃縮，得到22.0克黃色油狀的93B。
C.2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯用30分鐘，向在150mL苯中的22.0克(65.4mmol)93B中滴加7.87(73.4mmol)芐胺和15.27克(151mmol)三乙胺在50mL苯中的溶液，并將該混合物回流18小時。在室溫放置24小時后，將該混合物過濾，該濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各洗滌一次。該溶液用MgSO4干燥并濃縮。將該粗產(chǎn)物2-芐基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯溶于100mL乙醇和20mL水中，并加入2.00克10％碳上鈀。在45psi將該混合物氫化18小時，過濾并濃縮，該殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用100％乙酸乙酯至10％二乙胺的乙酸乙酯溶液的梯度洗脫，得到220mg93C。
D.2-{2-[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-3-萘-2-基-丙酰}-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酸按照一般方法A，將200mg(1.05mmol)93C和446mg(1.05mmol)80A偶合，得到460mg棕色固體狀的93D。
E.(R)-2-{2-[(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-羰基)-氨基]-3-萘-2-基-丙酰)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸在室溫下，將含有1.05mL2N氫氧化鈉的在50mL乙醇中的410mg(0.68mmol)93D的混合物攪拌過夜。將該混合物濃縮，該殘余物在氯仿和10％鹽酸之間分配。分離各層，該含水部分用氯仿萃取兩次。將該合并的有機(jī)相濃縮，得到350mg93E。
F.4-[2-(5-乙基氨基甲?；?1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A，將350mg(0.61mmol)93E和50mg(0.61mmol)乙胺鹽酸鹽偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用100％乙酸乙酯至4％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脫，得到40mg93F。
G.(R)-2-{3-萘-2-基-2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酰}-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酰胺鹽酸鹽向在5mL乙醇中的40mg(0.07mmol)93F中加入2mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物2小時。將該混合物濃縮，該殘余物從乙醇/己烷中結(jié)晶，得到16mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.63(d，1H)，7.71-7.90(m，6H)，7.39-7.65(m，4H)，5.01-5.20(m，2H)，4.67-4.93(q，2H)，4.48-4.59(m，1H)。MS(Cl，NH3)499(MH+)實(shí)施例94(R)-1-甲基-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-乙基}-酰胺鹽酸鹽A.(R)-1-甲基-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽向在4mL甲醇中的40mg(0.06mmol)82B中加入40mL(0.64mmol)乙酸、0.16mL(0.16mmol)1M氰基硼氫化鈉的THF溶液、12mL(0.15mmol)甲醛和40mg3A的分子篩，并在室溫攪拌該混合物72小時。將該混合物濃縮。該殘余物溶于乙酸乙酯中，并用2N氫氧化鈉洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥并濃縮。該固體從乙醇/己烷中重結(jié)晶，得到24mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ7.81-7.98(m，4H)，7.40-7.76(m，10H)，7.27-7.39(m，2H)，5.24-5.38(m，1H)，2.37(s，3H)。MS(Cl，NH3)600(MH+)實(shí)施例95(R)-2-氨基-N-{1-芐基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-苯基-丙酸向在10mL水和40mL二噁烷中的500mg(3.03mmol)D-苯基丙氨酸和910mg(3.03mmol)33A的混合物中加入1.26mL(9.08mmol)三乙胺，將該混合物在室溫攪拌30分鐘，然后在30℃加熱16小時。該混合物用氯仿稀釋，該含水部分用乙酸酸化至pH4。分離各層，該有機(jī)相用鹽水洗滌三次，用MgSO4干燥并濃縮，得到488mg95A。
B.(R)-(1-{1-芐基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將76mg(0.22mmol)95A和60mg(0.22mmol)50D偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(75∶25 v/v乙酸乙酯∶己烷)純化，得到120mg95B。
C.(R)-2-氨基-N-{1-芐基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽向在5mL乙醇中的120mg(0.20mmol)95B中加入25mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物40分鐘。該混合物用乙醇稀釋并濃縮，該殘余物從甲醇/己烷中結(jié)晶，得到65mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)(部分)δ8.24(d，0.5H)，7.64-7.90(m，8.5H)，7.21-7.43(m，5H)，5.17-5.27(m，0.33H)，5.02-5.09(m，0.67H)，4.18-4.26(m，0.33H)，3.94-4.06(m，0.67H)，1.71(s，2H)，1.56(s，3H)，1.48(s，1H)。MS(Cl，NH3)510(MH+)實(shí)施例96(R)-2-氨基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸向在9.2mL水和57mL二噁烷中的1克(4.6mmol)色氨酸D-2-甲酯和1.51克(5mmol)33A的混合物中加入1.4mL(10mmol)三乙胺，將該混合物在室溫攪拌16小時。該混合物用氯仿稀釋，含水部分用乙酸酸化至pH4。分離各層，該有機(jī)相用鹽水洗滌三次，用MgSO4干燥并濃縮，得到1.9克96A。1H NMR(CDCl3，250MHz)(部分)δ2.4(s，3H)，3.2(dd，2H)，4.6(m，1H)，6.9(m，2H)，7.18(m，1H)，7.35(bd，1H)，7.45(m，1H)。MS(Cl，NH3)404(MH+)B.(R)-{1-甲基-1-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將250mg(0.62mmol)96A和109mg(0.68mmol)4-苯基哌啶偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(2％甲醇-二氯甲烷)純化，得到140mg棕色油狀的96B。
C.(R)-2-氨基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向在4mL乙醇中的140mg96B中加入2mL濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物4小時。將該混合物濃縮，用活性炭處理并用乙醚研制該粉色固體后，得到85mg的標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，250MHz)(部分)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ1.65(6H)，2.35(s，3H)，3.8(bd，1H)，4.45(bd，1H)，5.7(m，1H)，6.8(d，2H)，MS(CL，NH3)447(MH+)實(shí)施例97(R)-2-氨基-N-[1-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[1-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將122mg(0.03mmol)4C與50mg(0.028mmol)4-芐基哌啶偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(2％甲醇-二氯甲烷)純化，得到145mg棕色油狀的96A。1H NMR(CD3OD，250MHz)(部分)δ1.4H(15H)，3.1(t，2H)，3.55(bd，1H)，4.3(bd，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)，MS(Cl，NH3)547(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-[1-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽向在3mL乙醇中的135mg96A中加入1毫升濃鹽酸，并在室溫攪拌該混合物4小時。將該混合物濃縮，得到95mg標(biāo)題化合物。1HNMR(CD3OD，250MHz)(部分)δ1.6H(6H)，3.7(bd，1H)，4.3(bd，1H)，5.1(m，1H)，7.4(d，1H)，7.55(d，1H)，MS(Cl，NH3)447(MH+)。
實(shí)施例98(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-(4-苯基哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.1-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，將150mg(0.93mmol)4-苯基哌啶與362mg(0.93mmol)4C偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，使用50％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到530mg白色固體。1H NMR(CDCl3，250MHz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ8.15(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.25(m，1H)，7.25(m，14H)，6.80(d，2H)，5.26(m，2H)，5.0(bs，2H)，4.52(m，2H)，4.35(m，2H)，3.18(m，4H)，2.4(m，4H)，1.68(s，6H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)，1.50(s，18H)；MS(Cl，NH3)534(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-(4-苯基哌啶-1-羰基-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般方法C，將步驟A產(chǎn)物(514mg)脫保護(hù)，得到430mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.55(m，1H)，7.32(m，1H)，7.05(m，7H)，6.75(d，H)，5.18(m，1H)，5.18(m，1H)，4.45(m，1H)，3.85(m，1H)，3.12(m，2H)，2.4(m，2H)，1.55(s，12H)，1.4(s，3H)；MS(Cl，NH3)434(MH+)。
實(shí)施例99(R)-2-氨基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽
A.1-{1-(R)-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，將20mg(0.123mmol)4-苯基哌啶與50mg(0.123mmol)33B偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，使用75％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，得到60mg白色固體狀的99A。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.55(m，1H)，7.45(m，6H)，7.0(m，1H)，6.9(d，1H)，5.3(m，1H)，5.1(m，1H)，4.7(m，1H)，3.78(d，1H)，3.2(m，2H)，2.5(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，9H)，1.35(s，3H)，MS(Cl，NH3)552(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般方法C，將產(chǎn)物99A(60mg)脫保護(hù)，得到50mg白色固體狀的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
1H NMR(d4-MeOH，300MHz)δ7.25(m，7H)，6.85(m，2H)，5.2(m，1H)，4.5(m，1H)，3.9(d，1H)，3.1(m，1H)，2.94(t，1H)，2.5(m，2H)，1.59(s，12H)，1.45(s，3H)；MS(Cl，NH3)452(MH+)。
實(shí)施例100(R)-2-氨基-N-[2-芐基硫烷基(sulfanyl)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.[1-(R)-芐基硫烷基甲基-2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，將400mg(1.28mmol)N-t-BOC-S-芐基-D-半胱氨酸與206mg(1.28mmol)4-苯基哌啶偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(9∶1 v/v氯仿/甲醇)純化，得到572mg 100A。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.37-7.13(m，10H)，5.49(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.73(d，1H)，3.91-3.71(m，3H)，3.14-2.92(m，1H)，2.80-2.55(m，4H)，1.91-1.53(m，4H)，1.46(s，9H)。MS(Cl，NH3)456(MH+)B.(R)-2-氨基-3-芐基硫烷基-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-酮按照一般方法B，將514mg(1.13mmol)產(chǎn)物100A脫保護(hù)，得到445mg100B。
1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.44-7.14(m，10H)，4.60(d，1H)，4.48(dd，1H)，3.89(d，1H)，3.87(s，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.21-3.01(m，1H)，2.96-2.7 3(m，4H)，1.88-1.73(m，2H)，1.67-1.34(m，2H)，MS(Cl，NH3)355(MH+)C.{1-[1-(R)-芐基硫烷基甲基-2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將78mg(0.38mmol)N-t-BOC-a-甲基丙氨酸與150mg(0.38mmol)100B偶合，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(19∶1 v/v氯仿/甲醇)純化，得到212mg100C。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.37-7.04(m，10H)，5.06(dd，1H)，4.96(s，1H)，4.70(d，1H)，3.85-3.69(m，3H)，3.11-2.88(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.74-2.58(m，3H)，1.89-1.74(m，3H)，1.63-1.54(m，2H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，9H)。MS(Cl，NH3)540(MH+)D.(R)-2-氨基-N-[1-芐基硫烷基-2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽將產(chǎn)物100C(153mg，0.28mmol)溶于4mL乙醇中，加入2mL濃鹽酸，在室溫攪拌該混合物4小時。將該混合物濃縮，與甲醇共沸3次，與二氯甲烷共沸兩次，得到124mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.37-7.19(m，10H)，4.97-4.95(m，2H)，4.58(d，1H)，3.81-3.78(m，3H)，3.12-3.01(m，1H)，2.86-2.66(m，4H)，1.82-1.74(m，2H)，1.63(s，3H)，1.60(d，3H)。MS(Cl，NH3)440(MH+)實(shí)施例101(R)-2-氨基-N-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基-丁基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.{1-甲基-1-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基]-丁基氨基甲?；鵠-乙基]-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，將產(chǎn)物62D(116mg，0.307mmol)與4-苯基哌啶(49mg，0.307mmol)偶合，得到135mg油狀的101A。MS(Cl，NH3)522(MH+)B.(R)-2-氨基-N-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丁基]-異丁酰胺鹽酸鹽按照一般方法C，將產(chǎn)物101A(109mg，0.209mmol)脫保護(hù)，該產(chǎn)物在硅膠上(chromatatron)純化，用0％甲醇/二氯甲烷至100％甲醇的梯度洗脫。將該產(chǎn)物真空濃縮，溶于5mL甲醇中，加入0.2mL0.98N鹽酸。該溶液在室溫攪拌30分鐘，濃縮，與甲醇共沸三次，與二氯甲烷共沸兩次，并干燥，得到63mg白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(d4-MeOH，300MHz)(部分)δ7.2(m，10H)，4.6(m，1H)，4.05(m，1H)，3.19(m，1H)，2.78(m，4H)； MS(Cl，NH3)422(MH+)實(shí)施例102(R)-2-氨基-N-[2-芐氧基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-[1-芐氧基甲基-2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A，將4-苯基哌啶(237mg，1.47mmol)與559mg(1.47mmol)實(shí)施例3的產(chǎn)物偶合。在硅膠上純化，用0％甲醇/二氯甲烷至1％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫，得到500mg油。MS(Cl，NH3)524(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-[2-芐氧基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽將產(chǎn)物102A(480mg，0.917mmol)溶于12mL乙醇中，加入6mL濃鹽酸，在室溫下攪拌該混合物4小時。該混合物濃縮，與甲醇共沸三次，與二氯甲烷共沸兩次，得到369mg白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(d4-MeOH，300MHz)δ7.25(m，9H)，7.05(d，1H)，5.15(t，1H)，4.6(bd，1H)，3.75(m，2H)；3.18(m，1H)，2.8(m，2H)，1.6(m，11H)；MS(Cl，NH3)422(MH+)。
實(shí)施例103(R)-2-氨基-N-[2-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-[2-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，將534mg(R)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸與268mg4-苯基哌啶偶合，得到700mg無色泡沫狀的103A。MS(Cl，NH3)465(MH+)。
B.(R)-2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-酮將實(shí)施例103A的產(chǎn)物(704mg，1.50mmol)溶于12mL乙醇中，加入6mL濃鹽酸，在室溫下攪拌該混合物4小時。將該混合物濃縮，與甲醇共沸三次，與二氯甲烷共沸兩次，得到528mg白色固體狀的103B。MS(Cl，NH3)365(MH+)。
C.{1-[2-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A，將118mg(0.581mmol)N-t-BOC-a-甲基丙氨酸與233mg(0.581mmol)產(chǎn)物103B偶合，得到100mg油狀的103C。MS(Cl，NH3)550(MH+)。
D.(R)-2-氨基-N-[2-苯并[b]噻吩-3-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽將產(chǎn)物103C(95mg，0.173mmol)溶于4mL乙醇中，加入2mL濃鹽酸，在室溫下攪拌該混合物4小時。將該混合物濃縮，與甲醇共沸3次，與二氯甲烷共沸兩次，得到67mg淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)(部分)δ7.9(m，2H)，7.41(m，3H)，7.19(m，4H)，6.9(d，1H)，5.35(m，1H)，4.55(m，1H)，3.9(bt，1H)，3.45(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(bt，1H)，2.49(m，2H)；MS(Cl，NH3)450(MH+)。
實(shí)施例104(R)-哌啶-4-甲酸{ 2-萘-1-基-1-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-羰基)-乙基]-酰胺鹽酸鹽A.(R)-4-{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-羰基]-乙基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照一般方法A所述的方法(用DMF代替二氯甲烷作為溶劑)，將54mg(0.23mmol)4-(N-丙酰苯氨基)-哌啶與99mg(0.23mmol)78A偶合，得到165mg淡黃色油狀的104A。
1H NMR(CDCl3，250MHz部分)δ8.25-8.21(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.50-7.08(m，7H)，6.92-6.69(m，3H)，5.20-5.12(m，1H)，4.50-4.32(m，2H)，4.18-4.02(m，2H)，3.09-2.85(m，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.41(s，9H)，0.92-0.84(m，3H)。MS(Cl，NH3)641(MH+)B.(R)-哌啶-4-甲酸{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-羰基)-乙基]-酰胺鹽酸鹽將165mg104A用2mL鹽酸飽和的二噁烷處理17小時。真空濃縮，然后從1∶5的甲醇∶甲苯中濃縮三次，得到108mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz，部分)δ8.13-8.08(m，1H)，7.88-6.85(m，11H)，5.27-5.19(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，0.93-0.88(m，3H)。MS(Cl，NH3)541(MH+)實(shí)施例105(R)-2-氨基-N-{2-苯-1-基-1-[4-(苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.(R)-{1-甲基-1-[2-萘-1-基-1-[4-(苯基-哌啶-1-羰基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A所述的方法(用DMF代替二氯甲烷作為溶劑)，將88mg(0.55mmol)4-苯基哌啶與219mg(0.55mmol)64A偶合，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(2∶1至1∶1至1∶2的己烷-乙酸乙酯)純化，得到183mg白色固體狀的105A。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.46-8.40(m，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.51-7.14(m，7H)，6.83-6.82(m，1H)，5.52-5.47(m，1H)，5.05(br s，1H)，4.65-4.53(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.34-3.06(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.46-2.18(m，2H)，1.91-1.63(m，2H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.48(s，9H)，1.29-1.26(m，2H)，0.83-0.75(m，1H)MS(Cl，NH3)544(MH+)。
B.(R)-2-氨基-N-{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽將120mg(0.22mmol)105A用2mL鹽酸飽和的二噁烷處理17小時。真空濃縮，然后從1∶5的甲醇∶甲苯中濃縮三次，得到60mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz，部分)δ8.24-8.12(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.57-7.40(m，3H)，7.26-7.10(m，5H)，6.81(d，J＝7.3，1H)，5.42-5.38)(m，1H)，4.48-4.40(m，1H)，3.68-3.48(m，2H)，2.89-2.78(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，1.63(s，6H)，0.98-0.91(m，1H)，0.71-0.54(m，1H)。MS(Cl，NH3)444(MH+)實(shí)施例106(R)-2-氨基-N-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.4-苯氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯向在50mL THF中的403mg(2.0mmol)N-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶、188mg(2.0mmol)苯酚和525mg(2.0mmol)三苯膦的溶液中加入0.315mL二乙基偶氮二甲酯，所得溶液在室溫攪拌2天。真空濃縮，并通過硅膠色譜法(10∶1己烷-乙酸乙酯)純化，得到366mg無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.31-7.21(m，2H)，6.97-6.8 3(m，3H)，4.49-4.44(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.47(s，9H)。MS(Cl，NH3)278(MH+)
B.4-苯氧基哌啶將355mg(1.28mmol)106A用5mL鹽酸飽和的二噁烷處理16小時。真空濃縮，然后用乙醚研制，得到196mg白色固體狀的106B。1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.31-7.26(m，2H)，7.00-6.93(m，3H)，4.72-4.68(m，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.25-3.17(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)。MS(Cl，NH3)178(MH+)C.(R)-{1-甲基-1-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯采用一般方法A所述的方法(用DMF代替二氯甲烷作為溶劑)，將57mg(0.32mmol)106B與117mg(0.29mmol)64A偶合，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(1∶1己烷-乙酸乙酯)純化，得到126mg白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.46-8.37(m，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.17(m，4H)，6.93-6.89(m，1H)，6.76-6.69(m，2H)，5.38-5.35(m，1H)，4.99(br s，1H)，3.78-3.72(m，2H)，1.64(s，3H)，1.52(s，3H)，1.47(s，9H)。MS(Cl，NH3)560(MH+)D.(R)-2-氨基-N-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-異丁酰胺向在2mL乙醇中的135mg106C中加入2mL濃鹽酸，在室溫下攪拌該混合物2小時。將該混合物濃縮，與乙腈共沸，用乙醚研制，過濾并干燥，得到57mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。MS(Cl，NH3)460(MH+)。
實(shí)施例107(R)-2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽A.4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯將在28mL乙酸中的1.53克(7.68mmol)BOC-哌啶酮和13.4克(77mmol)硫酸鈉用0.78mL(8.6mmol)苯胺處理。10分鐘后，加入8.2克(39mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。45分鐘后，將該溶液倒入冰中，通過分批加入固體碳酸氫鈉(約45克)進(jìn)行中和。所得溶液用5份氯仿萃取；該有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，經(jīng)閃式色譜(10∶1至5∶1至2∶1己烷-乙酸乙酯)純化，得到1.703克白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.19-7.13(m，2H)，6.73-6.58(m，3H)，4.11-4.02(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.48(s，9H)，1.42-1.28(m，2H)。
B.苯基-哌啶-4-基-胺將124mg(0.45 mmol)107A用3mL鹽酸飽和的二噁烷處理15小時。真空濃縮，然后從1∶5甲醇-甲苯中濃縮三次，得到105mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.66-7.52(m，5H)，3.97-3.86(m，1H)，3.62-3.50(m，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.15-1.98(m，2H)。MS(Cl，NH3)177(MH+)
C.{1-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-乙基氨基甲?；鵠-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照一般方法A所述的方法(用DMF代替二氯甲烷作為溶劑)，將100mg(0.40mmol)107B與134mg(0.36mmol)64A偶合，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(0-2％甲醇的氯仿溶液)純化，得到205mg白色固體狀的107C。
1H NMR(CDCl3，250MHz，部分)δ8.22-8.14(m，1H)，7.71-7.60(m，1H)，7.39-7.06(m，7H)，6.60-6.52(m，1H)，6.52-6.44(m，2H)，5.27-5.19(m，1H)，4.9 3(brs，1H)，4.38-4.24(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.30-3.08(m，3H)，2.68-2.50(m，1H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.46(2，9H)。MS(Cl，NH3)548(MH+)D.2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-異丁酰胺將197mg(0.36mmol)107C用2mL鹽酸飽和的二噁烷處理15小時。真空濃縮，然后從1∶5甲醇-甲苯中濃縮三次，得到141mg白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD，250MHz，部分)δ7.52-7.30(m，8H)，7.15-6.97(m，4H)，5.23-5.12(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.00-3.82(m，1H)，3.24-3.12(m，2H)，1.59(s，3H)，1.48(s，3H)。MS(Cl，NH3)448(MH+)
權(quán)利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽和單個非對映體 其中Z是-COCR1R2CLCOANR4R5；L是NR6、O或CH2；W是氫或者與X結(jié)合是苯并稠環(huán)，其中W和X連接在一起形成任選地被1～3個獨(dú)立地選自R3a、T-R3b和R12的取代基取代的苯環(huán)；Y是氫、C1-C6烷基、C4-C10環(huán)烷基、芳基-K-、苯基-(C1-C6烷基)-K-或噻吩-(C1-C6烷基)-K-，每個環(huán)任選地被1-3個獨(dú)立地選自R3a、R3b和R12的取代基取代，其中K是一個鍵、O、S(O)m、NR2a；X是OR2、R2， 或者X與W結(jié)合在一起為苯并稠環(huán)，其中W和X連接在一起形成任選地被1～3個獨(dú)立地選自R3a、-T-R3b和R12的取代基取代的苯環(huán)；R1是C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)和C3-C7環(huán)烷基(C1-C6烷基)或C1-C5烷基-K1-C1-C5烷基、芳基(C0-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C5烷基)-K1-(C1-C5烷基)，其中K1是O、S(O)m、N(R2C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基是如下所定義，R2和烷基可進(jìn)一步被1-5個鹵素、S(O)mR2a、1-3個OR2a或C(O)OR2a取代、芳基可以進(jìn)一步獨(dú)立地被苯基、苯氧基、芳基烷氧基、鹵代苯基、1-3個C1-C6烷基、1-3個鹵素、1-2個OR2、亞甲基二氧基、S(O)mR2、1-2個CF3、OCF3、硝基、N(R2)(R2)、N(R2)C(O)(R2)、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)、SO2N(R2)(R2)、N(R2)SO2芳基或N(R2)SO2R2取代；R2C是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，并且R2C可以與R1連接在一起形成任選地包含有氧、硫或NR2a的C3-C8環(huán)；R2是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基；C1-C6鹵代烷基；R2a是氫或C1-C6烷基；R2b是氫、或C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、烷芳基或芳基；R3a是H、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CH3、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CH3、OCH3或CF3；T是一個鍵或是苯基或者是含有1～3獨(dú)立地選自氮、硫或氧的雜原子的5-或6-元雜環(huán)3它們各自任選獨(dú)立地被1-3個選自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3和CF3的取代基取代；R3b是氫、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NR2SO2R9、NR2CONR8R9、NR2SO2NR8R9、NR2C(O)R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中該取代基可以獨(dú)立地為1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個C1-C10鏈烷酰氧基、1～3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是C(R2)2、S(O)m或N(R2)、r和s獨(dú)立地是1～3，R2如上所定義；R6是氫或C1-C6烷基，并且可以與R2C連接在一起形成C3-C8環(huán)；R50是4-嗎啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷基，它們各自任選地被1～3個單獨(dú)地選自F、OH、OCH3、OCF3、CF3和C3-C7環(huán)烷基的取代基取代；M是-C(O)-或-SO2-；A1是一個鍵、C1-C6亞烷基、C1-C6鹵代亞烷基或C1-C6羥基亞烷基；A是一個鍵或是 其中X和Y獨(dú)立地為0～3；Z1是N-R2或O；或Z1是一個鍵；R7和R7a獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、對羥基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7環(huán)烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以獨(dú)立地與R4和R5基團(tuán)中一個或兩個基團(tuán)連接在一起在末端氮與R7和R7a基團(tuán)的烷基部分之間形成亞烷基橋，其中該橋含有1～5個碳原子；或者R7和R7a可以連接在一起形成3-至7-元環(huán)。R9是氫、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基、它們各自任選地被1～3個選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1～5個鹵素、1～3個羥基、1～3個C1-C10鏈烷酰氧基、1～3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、S(O)m或N(R2)、r和s獨(dú)立地為1～3。F1、B、D和E是碳、氮，其中一個與A1連接在一起，并且F1、B、D和E中剩余的基團(tuán)中的每一個可以任選地被Raa、Rbb取代；或則如果不與A1相連，F(xiàn)1、B、D和E還可以是硫、氧或羰基；F1、B、D和E可以形成飽和或不飽和環(huán)；并且F1、B、D或E中的一個可以任選地不存在以得到飽和或不飽和的5元環(huán)；Raa是H、任選地被1～3個鹵素取代的C1-C8烷基；或者任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷基芳基的取代基取代的苯基；Rbb得各自任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基；C3-C8環(huán)烷基；任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基取代的苯基；-O-C1-C8烷基；或-S-C1-C8烷基；G、H1、I和J是碳、氮、硫或氧原子，它們形成芳環(huán)、部分飽和的環(huán)或飽和環(huán)；G、H1、I或J中的一個可以任選地不存在以得到5元環(huán)；芳基是苯基、萘基或含有1～3個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元環(huán)；或者由與苯環(huán)稠環(huán)的、含有1～3個獨(dú)立地選自氧、硫或氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)構(gòu)成的雙環(huán)體系，每個芳環(huán)任選地和獨(dú)立地被最多3個選自R3a、R3b和R12的取代基取代；m是0～2；n是0～2；q是0～3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-COCR1R2CNHCOANR4R5；A是-CR7R7a(CH2)y-；y是0～3；并且R2C是H或CH3；R7是C1-C3烷基；R7a是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；或者R4和R7結(jié)合在一起形成亞烷基橋；R5是H或任選地被1或2個羥基取代的C1-C3烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自1-吲哚-CH2-、2-吲哚-CH2-、3-吲哚-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-C1-C4烷基-、2-、3-或4-吡啶基-C1-C4烷基、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩-C1-C4烷基、和苯基-(C0-C3烷基)-O-CH2-、苯基-CH2O-苯基-CH2-、和3-苯并噻吩基-2-CH2-、或者芳基部分中的被1～3個F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3取代基取代的任何上述基團(tuán)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2C是H；y＝0；R7和R7a是甲基、R4和R5是氫并且R1是C6H5CH2-O-CH2-、苯基-CH2-S-CH2、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯基丙基或 并且R1的芳基部分任選地被氟、CH3或CF3取代。
5.權(quán)利要求3的化合物，是下式化合物 其中n是0是1；m是1或2；R3a是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或CF3；R12是H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或CF3；T是一個鍵或是選自苯基、哌啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基和四唑基的芳基；它們各自任選地被1-3個F、CH3、Cl、OR8、OCH3、COF3或CF3取代；R3b是氫、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NHSO2R9、NHC(O)NR8R9、NHSO2NR8R9、NHC(O)R9、NR8R9、咪唑基、噻唑基或四唑基；R9是氫、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，它們各自任選地被1～3個選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；R8是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C1-C6烷基，其中該取代基可以是1～5個鹵素、1～3個羥基、1～3個C1-C10鏈烷酰氧基、1～3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基或S(O)2(C1-C6烷基)；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、氧代、S(O)2或N(R2)、并Lr和s獨(dú)立地為1～3。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中m是1；R12是H；R3a是H、F或Cl；T是苯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基或吡唑基，它們各自任選地被1-3個選自F、OH、OCH3、OCF3、CF3和CH3取代；并且R3b是氫、C(O)NR8R9、NHC(O)NR8R9、NHS(O)2R9或NHC(O)R9。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中m是1；并且T是一個鍵。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中n是1；R3a和R12是H；R3b是CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO(C1-C6)烷基、NHSO2R9、NHSO2NR8R9、NHC(O)NR8R9、NHC(O)R9、NR8R9或OR8；R9是氫、苯基或噻吩基，任選地被1～3個選自F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或者R9是任選地被1～3個選自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代的C1-C6烷基；或R8；和R8是氫、C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，其中該取代基可以是1-5個鹵素或1-3個羥基；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、O、S(O)m或N(R2)，其中r和s獨(dú)立地為1-3。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中n是0；m是1；R3a是氫；R12是氫；R3b是CONR8R9、NHC(O)NR8R9、NHS(O)2R9、SO2NR8R9、NHSO2NR8R9、NHCOR9或OR8；R9是苯基或噻吩基，任選地被1-3個選自F、CH3、OCH3、OCF3、和CF3的取代基取代；或者R9是任選地被1-3個選自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代的C1-C6烷基；和R8是氫、C1-C6烷基、或者C3-C7環(huán)烷基，它們各自任選地被1-5個鹵素或1-3個羥基取代；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)nLa(CH2)s-其中La是(CR2)2、O、S(O)m或N(R2)，其中r和s獨(dú)立地為1～3。
10.權(quán)利要求3的化合物，其中n是1；m是1；W是氫；Y是氫或甲基；X是 M是-C(O)-；R50是4-嗎啉代、4-(1-甲基哌嗪基)、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷基，它們各自任選地被1-3個獨(dú)立地選自F、OH、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；并且芳基是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或噻唑基，它們各自任選地被1-3個獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代。
11.權(quán)利要求3的化合物，其中W是氫；n和m是1；Y是苯基-K-、吡啶基、嘧啶基、噻吩-K-或噻唑基、C4-C10環(huán)烷基、噁唑基、苯基-(C1-C4烷基)-K-、噻吩-(C1-C4烷基)-K-，其中K是O、NR2a或者是一個鍵，上述每個芳基任選地被1～3個獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；X是R2或-C(O)-NR8R9；R9是氫、C1-C6烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，它們各自任選地被1-3個選自Cl、F、CH3、OCF3、OCF3和CF3的取代基取代；和R8是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中該取代基可以是1～5個鹵素、1～3個羥基、1～3個C1-C10鏈烷酰氧基、1～3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R8和R9可以一起形成-(CH2)rLa(CH2)s-，其中La是(CR2)2、氧代、S(O)m或N(R2)，r和s獨(dú)立地為1～3。
12.權(quán)利要求4的化合物，其中n是0或1；m是0或1；Y是C4-C10環(huán)烷基、苯基、苯基-CH2-、苯基-O-、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻吩基-CH2-、噻唑基或噁唑基，每個取代基任選地被1～3個獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3的取代基取代；X是H、C1-C4烷基或被1-5個氟原子取代的C1-C4烷基；W是氫。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Y是苯基-CH2-、噻吩基-CH2-或苯基-O-，每個取代基任選地被F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H和CF3取代；X是H、CH3或CF3。
14.權(quán)利要求3的化合物，其中Y是氫，并且X是 其中n和m是1，A1是一個鍵，并且W是氫。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中X是 或 其中R3a是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3；R12是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3或CF3；Raa是H，任選地被1～3個鹵素取代的C1-C8烷基；或者任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3、CF3和C1-C8烷基芳基的取代基取代的苯基；Rbb是氫、任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3、CF3的取代基取代的C1-C8烷基；C3-C8環(huán)烷基；任選地被1～3個獨(dú)立地選自鹵素、CH3、OCH3、OCF3或CF3的取代基取代的苯基；-O-C1-C8烷基；或者-S-C1-C8烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中G、H1、I和J都是碳。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中G是氮；并且H1、I和J是碳。
18.權(quán)利要求15的化合物；其中H1是氮；并且G、I和J是碳。
19.權(quán)利要求15的化合物；其中I是氮；并且G、H1和J是碳。
20.權(quán)利要求15的化合物；其中J是氮；并且G、H1和I是碳。
21.權(quán)利要求3的化合物，其中Z是
22.權(quán)利要求12的化合物，其中Z是
23.權(quán)利要求3的化合物，其中Z是 其中每個n獨(dú)立地為0或1。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中R1是任選地被F、Cl、CH3或CF3取代的
25.權(quán)利要求23的化合物，其中R1是任選地被F、Cl、CH3或CF3取代的
26.權(quán)利要求22的化合物，其中R1是-CH2OCH2C6H5、-CH2CH2CH2-C6H5、1-萘基-CH2-或2-萘基-CH2-。
27.權(quán)利要求23的化合物，其中R1是-CH2OCH2C6H5、-CH2CH2CH2-C6H5、1-萘基-CH2-或2-萘基-CH2-。
28.權(quán)利要求21的化合物，其中R1是-CH2OCH2C6H5、-CH2CH2CH2-C6H5、1-萘基-CH2-或2-萘基-CH2-。
29.權(quán)利要求5的化合物，其中Z是
30.權(quán)利要求29的化合物，其中n是1。
31.權(quán)利要求29的化合物，其中n是0。
32.權(quán)利要求5的化合物，選自(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[6-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酰胺鹽酸鹽；(R)-2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸苯酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-{6-[2-(3-甲基-脲基)-苯基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基}-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{ 2-(1H-吲哚-3-基)-1-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-乙基}-異丁酰胺；(R)-N-{2-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基}-苯甲酰胺；(R)-2-氨基-N-(1-芐氧基甲基-2-氧代-2-[7-(甲苯-4-磺酰氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；和(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[5-(甲苯-4-磺酰氨基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽；
33.權(quán)利要求10的化合物，選自2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(苯基-丙酰氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-N-[1-[4-(乙?；?苯基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氨基-異丁酰胺；和(R)-哌啶-4-甲酸{2-萘-1-基-1-[4-(苯基-酰基-氨基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽。
34.權(quán)利要求11的化合物，選自(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-[4-(碼啉-4-羰基)-4-苯基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；和(R)-1-[2-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰]-4-苯基-哌啶-4-甲酸(4-羥基-丁基)-酰胺鹽酸鹽。
35.權(quán)利要求14的化合物，選自2-氨基-N-{1-(R)-芐氧基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-異丁酰胺；(R)-2-氨基-N-{1-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；2-氨基-N-{1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-哌啶-4-甲酸{1-萘-2-基甲基-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽；(R)-3-氨基-N-{1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-甲基-丁酰胺鹽酸鹽；和(R)-哌啶-4-甲酸{2-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-酰胺鹽酸鹽。
36.權(quán)利要求12的化合物，選自(R)-2-氨基-N-[2-芐氧基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-{2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-乙基}-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-芐基硫烷基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-萘-1-基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-噻吩-2-基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[3-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丙基]-異丁酰胺；(R)-2-氨基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；和(R)-2-氨基-N-[4-苯基-1-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-丁基]-異丁酰胺鹽酸鹽。
37.權(quán)利要求13的化合物，選自(R)-2-氨基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯氧基-哌啶-1-羰基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；(R)-2-氨基-N-[1-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽；和(R)-2-氨基-N-[1-萘-1-基甲基-2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-異丁酰胺鹽酸鹽。
38.用于提高人或動物生長激素的內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放的組合物，該組合物含有惰性載體和有效量的權(quán)利要求1的化合物。
39.用于提高人或動物生長激素的內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放的組合物，該組合物含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和選自GHRP-6、Hexar-elin、GHRP-1的生長激素促分泌素以及生長激素釋放因子(GRF)、IGF-1中IGF-2或B-HT 920。
全文摘要
式1化合物是擬生長激素釋放肽，它們適用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松。
文檔編號C07K5/06GK1143647SQ9610763
公開日1997年2月26日 申請日期1996年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月29日
發(fā)明者菲利普·A·卡皮諾, 保羅·A·達(dá)西爾維賈丁, 布魯斯·A·萊夫科, 約翰·A·拉根 申請人:美國輝瑞有限公司