專利名稱：新哌嗪、哌啶與1，2，5，6-四氫吡啶化合物、其制法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型哌嗪、哌啶與1，2，5，6-四氫吡啶化合物，其制備方法與含有這些化合物的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及式I所示化合物 式中A-B代表CH2-CH、CH＝C或CH2-N，n代衣0或1～6整數(shù)，D代表下列雙環(huán)體系之一
式中R1與R2可以相同或不同，分別代表氫或鹵原子、C1-5直鏈或支鏈烷基或烷氧基或羥基；E代表下列雜環(huán)之一 條件是當(dāng)D代表下式所示基團(tuán)時(shí) E不得代表 不對(duì)稱碳原子的存在意味著本發(fā)明化合物的分子以同樣屬于本發(fā)明范圍的外消旋混合物或外消旋物以及旋光異構(gòu)體或?qū)τ丑w的形式存在。此外，本發(fā)明化合物可以與藥物可接受的酸形成同樣被包括在本發(fā)明中的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽。
許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病均與多巴胺能系統(tǒng)有關(guān)，這些疾病與該系統(tǒng)的機(jī)能亢進(jìn)如精神分裂癥或機(jī)能減退如帕金森氏病相聯(lián)系。抑郁、沖動(dòng)失常與記憶失常同樣屬于能夠表明多巴胺在其病因?qū)W中所起的作用的疾病。迄今為止，人們借助D2多巴胺能阻抑劑(用于與機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的失常)與D2多巴胺能活化劑(用于與機(jī)能減退相關(guān)的疾病)治療這類疾病。然而，采用作為D2多巴胺能受體阻抑制劑的傳統(tǒng)的精神抑制劑會(huì)產(chǎn)生許多副作用遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、惡性神經(jīng)抑制綜合癥、血催乳激素過(guò)多和經(jīng)閉。此外，D2多巴胺能受體刺激物會(huì)導(dǎo)致惡心與暈車以及心血管副效應(yīng)。近來(lái)，在已知的D1和D2受體以外，又發(fā)現(xiàn)了其它三種多巴胺能受體D3(P.Sokoloff等人，Nature，1990，347，147)，D4(Van Tol等人，Nature，1991，350，610)和D5(Sunhara等人，Nature，1991，350，614)。更特別地講，本發(fā)明涉及對(duì)于其它多巴胺能受體、尤其是D2受體具有高選擇性的D4受體拮抗劑或激動(dòng)劑配體，由于在垂體與基底神經(jīng)結(jié)結(jié)構(gòu)中相對(duì)地缺乏D4受體，它們?cè)诓划a(chǎn)生D2配體的已知副作用的同時(shí)使這些產(chǎn)物具備有價(jià)值的治療特性。
同樣應(yīng)當(dāng)提及的是，皮層多巴胺能傳遞的增加在精神分裂癥的缺陷綜合癥治療過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。
與本發(fā)明最相關(guān)的先有技術(shù)涉及1-(2，3-二氫-1，4-苯二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-哌嗪化合物，參見(jiàn)US5242925(5-羥色胺拮抗物/激動(dòng)劑)，EP0300908(抗心律失常藥)、EP0072960與EP0072961(抗過(guò)敏藥)。這些專利即未包括也未提及構(gòu)成本發(fā)明主題的化合物，因而不可能影響本發(fā)明的專利性。
因此，本發(fā)明化合物不同于先有技術(shù)化合物之處不僅在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而且還在于其藥理和治療活性。其活性如下所示體外通過(guò)克隆的人體D2與D4受體結(jié)合試驗(yàn)表征體內(nèi)a)使用藥理模型-在下列結(jié)構(gòu)中合成多巴胺前額皮質(zhì)(中皮層路徑)、依附核(nuclews accumbens)與嗅結(jié)節(jié)(中緣路徑)、紋狀體(黑紋狀體路徑)。功能性多巴胺能拮抗劑能導(dǎo)致這些結(jié)構(gòu)中合成的多巴胺增多。
-在上述結(jié)構(gòu)中進(jìn)行透析研究，其間本發(fā)明的產(chǎn)物被表征為對(duì)于多巴胺能、去甲腎上腺素能或5-羥色胺能活性所產(chǎn)生的功效的函數(shù)。與依附核和紋狀體相比，額皮質(zhì)中多巴胺釋放量有選擇地增加可以預(yù)測(cè)抗抑郁、抗精神病與治療記憶錯(cuò)誤的效果。
上述活性已被證實(shí)。
b)采用治療模型尤其是進(jìn)行下列試驗(yàn)-抑制由于小鼠體內(nèi)的阿樸嗎啡引發(fā)的直立狀態(tài)(抗精神病特性)。
-抑制被隔離小鼠的進(jìn)攻性(抗沖動(dòng)與抗焦慮特性)。
另外，尤其通過(guò)在大鼠體內(nèi)進(jìn)行的僵住癥引發(fā)試驗(yàn)中缺乏活性這一事實(shí)可以說(shuō)明不存在副作用。
因此，在其作為D4受體的選擇性配體的活性方面，本發(fā)明產(chǎn)物可被用于防止與多巴胺能系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)的疾病。更具體地，要求保護(hù)的是與上述試驗(yàn)中的活性有關(guān)的它們?cè)谥委煕_動(dòng)失常與記憶障礙過(guò)程作為抗精神病藥與抗抑郁藥的適用性以及作為抗焦慮藥的適用性。
本發(fā)明還涉及化合物I的制備方法，該方法的特征在于其中A-B與E如上所述的化合物II與其中n與D如上限定而X代表鹵原子或甲磺酸基或甲苯磺酸基的式D-(CH2)n-X(III)所示化合物縮合。 該縮合反應(yīng)尤其適合在適宜的溶劑如甲乙酮、甲基異丁基酮、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中在反應(yīng)期間形成的酸接受體存在下于20～150℃進(jìn)行。舉例來(lái)說(shuō)，適用作接受體的有堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或叔胺如三乙胺。
此外，其中n不等于0的化合物I，也就是說(shuō)，更確切地對(duì)應(yīng)于式I′的其中A-B、D與E如上限定而n′為整數(shù)1～6的化合物同樣可以按照其特征如下的上述方法的變通方式制備 -上述化合物II與其中D與n′如上限定的式D-(CH2)n′-1-CO2H(IV)所示化合物縮合，如此得到的式V所示酰胺被還原
式中A-B、D、E與n′如上限定。
化合物II與IV的縮合反應(yīng)尤其適合在適宜的溶劑如CH2Cl2中、在羰基二咪唑存在下進(jìn)行。
酰胺V的還原反應(yīng)有利地借助處在醚或四氫呋喃中的氫化鋁鋰或者借助處在四氫呋喃中的甲硼烷-甲硫醚或者處于甲苯中的烷氧基鋁氫化鈉如Red Al來(lái)進(jìn)行。
用于制備化合物I′的后一種方法同樣被包括在本發(fā)明中。
此外，作為新型中間體產(chǎn)物的酰胺V構(gòu)成本發(fā)明一部分。
如下面實(shí)施例所述，式II、III與IV所示的原料為已知化合物或者按照已知方法由公知化合物制備的產(chǎn)物。
化合物I與生理上可耐受的酸形成鹽。這些鹽同樣屬于本發(fā)明范圍。
本發(fā)明同樣涉及藥物組合物，其中含有作為活性組分的通式I所示化合物或者其生理上可耐受的鹽，與其混合或締合的適宜藥物賦形劑如葡萄糖、乳糖、滑石、乙基纖維素、硬脂酸鎂或可可油。如此獲得的藥物組合物的常見(jiàn)劑型含有0.1～100毫克活性組分。舉例來(lái)說(shuō)，它們根據(jù)病癥可以片劑、膠囊、糖衣丸劑、注射液或口服液的形式通過(guò)口服、直腸或非腸道途徑以0.1～106毫克活性組分的劑量每日分1～3次給藥。
下列實(shí)施例描述本發(fā)明，采用Kofler熱板(K)在顯微鏡(M.K.)下測(cè)定熔點(diǎn)。
實(shí)施例11-(苯并環(huán)丁-1-基甲基)-4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌啶 將2.26克(7.8×10-3摩爾)1-羥甲基苯并環(huán)丁烷甲苯磺酸酯、1.7克(7.8×10-3摩爾)4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪、2.16克(15.6×10-3摩爾)K2CO3與50毫升甲基導(dǎo)丁基酮混合在一起。在100℃加熱8小時(shí)，隨后冷卻。濃縮并將殘余物溶于水與乙酸乙酯。分離后用1NHCl萃取有機(jī)相。用1N NaOH使水相呈堿性并且用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥。所得到的油狀物經(jīng)閃式色譜(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)提純，產(chǎn)生與標(biāo)題化合物對(duì)應(yīng)的油狀物1克(產(chǎn)率＝38％)，在乙腈中制備其二鹽酸化物。M.P.242-245℃。
實(shí)施例2 4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基-1-(2，3-二氫化茚-2-基)哌嗪 按照實(shí)施例1進(jìn)行，不同的是使用甲苯磺酸2，3-二氫化茚-2-醇酯替代1-羥甲基苯并環(huán)丁烷甲苯磺酸脂，得到的標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為183～185℃。
實(shí)施例3 1-〔2-(苯并環(huán)丁烷-1-基)乙基〕-4-(2，3-二氫-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪 將2.21克(8.2毫摩爾)4-(2，3-二氫-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪(制備1)、1.72克(8.2毫摩爾)2-(苯并環(huán)丁-1-基)-1-溴乙烷、3.48克(32.8毫摩爾)碳酸鈉與33毫升甲基異丁基酮回流加熱14小時(shí)。蒸發(fā)至干后被溶于200毫升乙酸乙酯和100毫升1N NaOH溶液，傾析后用100毫升NaCl飽和溶液洗滌有機(jī)相。MgSO4干燥并蒸發(fā)。在硅膠上色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2)殘余物得到2.1克預(yù)期產(chǎn)物。通過(guò)添加2％富馬酸的乙醇溶液，得到1.7克標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽。M.P.193-194℃。
實(shí)施例4 1-(2，3-二氫-5-甲氧苯并呋喃-6-基)-4-〔2-(萘-1-基)乙基〕哌嗪 按照實(shí)施例3進(jìn)行，不同的是采用2-(萘-1-基)-1-溴乙烷替代2-(苯并環(huán)丁烷-1-基)-1-溴乙烷。
所得到的標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽自乙醇中重結(jié)晶后的熔點(diǎn)為177-179℃。
實(shí)施例5 4-〔2-(苯并環(huán)庚烷-1-基)乙基〕-1-(2，3-二氫-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪 按照實(shí)施例3進(jìn)行，不同的是使用2-(苯并環(huán)庚烷-1-基)乙醇甲磺酸酯替代2-(苯并環(huán)丁烷-1-基)-1-溴乙烷。
所得到的標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽自乙醇中重結(jié)晶后的烷點(diǎn)為225-227℃。
實(shí)施例6 4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯6-基)-1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)哌嗪 步驟1“酰胺”將4.9克(29.5毫摩爾)羰基二咪唑一次全部加入4.9克(29.5毫摩爾)溶于50毫升CH2Cl2中的2，3-二氫化茚-2-基甲酸。待氣體停止蒸發(fā)后，使反應(yīng)物接觸1小時(shí)，隨后迅速滴加溶于50毫升CH2Cl2中的6.4克(29.5毫摩爾)4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪。使反應(yīng)物接觸過(guò)夜，將其轉(zhuǎn)移至分液漏斗并且用1N HCl萃取。使酸相冷卻并呈堿性，用乙酸乙酯萃取。得到8.3克(產(chǎn)率＝69％)預(yù)期酰胺，不必提純便可以使用。
步驟2，標(biāo)題化合物將8克(21.9毫摩爾)上述得到的酰胺于100毫升THF中的溶液傾入0.8克LiAlH4于30毫升THF中的懸浮液，反應(yīng)物接觸過(guò)夜，該混合物依次被H2O(0.54毫升)、20％NaOH(0.44毫升)與H2O(2毫升)分解。過(guò)濾沉淀，用THF洗滌，蒸發(fā)后得到對(duì)應(yīng)于所需產(chǎn)物的油品。通過(guò)將乙醚的氯化氫溶液緩慢地加至被溶于乙腈的該堿中，得到1.5克標(biāo)題化合物的二鹽酸化物，M.P.220-222℃。
實(shí)施例71-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)-4-(2，3-二氫5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪 按照實(shí)施例6進(jìn)行，不同的是在步驟1中使用4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪(制備1)替代4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪。通過(guò)將乙醚的氯化氫溶液緩慢地加至溶于乙醚的該堿得到標(biāo)題化合物的鹽酸化物，M.P.201～204℃。
實(shí)施例8 4-〔2-(苯并環(huán)庚-1-烯-1-基)乙基〕-1-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪
按照實(shí)施例6進(jìn)行，不同的是在步驟1中一方面使用4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪替代4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪，另一方面，用2-(苯并環(huán)庚-1-烯-1-基)乙酸替代2，3-二氫化茚-2-基甲酸。
自乙醇中重結(jié)晶后得到的標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽的熔點(diǎn)為207～209℃。
實(shí)施例9 1-〔2-(苯并環(huán)丁烷-1-基)乙基〕-4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪 步驟1，“酰胺”與實(shí)施例6的步驟1相同，不同的是采用苯并環(huán)丁烷-1-基乙酸代替2，3-二氫化茚-2-基甲酸。
步驟2，標(biāo)題化合物將7.92毫升(79.2毫摩爾)甲硼烷-甲醚硫滴加至7.9毫摩爾處于150毫升無(wú)水THF中的上述獲得的酰胺?；亓骷訜?小時(shí)。降回至室溫后，通過(guò)滴入16毫升甲醇隨后回流加熱3小時(shí)分解該混合物。蒸除溶劑后，得到對(duì)應(yīng)于標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝93％)的油品，其鹽酸化物的熔點(diǎn)為200～204℃。
實(shí)施例10 1-〔3-(苯并環(huán)丁烷-1-基)丙基〕-4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪 按照實(shí)施例9的標(biāo)題化合物部分進(jìn)行，不同的是采用實(shí)施例6步驟1的操作方法，其中采用3-(苯并環(huán)丁烷-1-基)丙酸代替2，3-二氫化茚-2-基甲酸，得到酰胺(產(chǎn)率＝79％)。二鹽酸化物的熔點(diǎn)為196～199℃。
實(shí)施例114-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)哌啶 步驟1“酰胺”與實(shí)施例6步驟1相同，不同的是采用4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌啶(制備2)替代4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪。借助由CH2Cl2/CH2COOC2H595/5混合物組成的洗脫劑在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜后，得到產(chǎn)率為61％的預(yù)期的酰胺。
步驟2標(biāo)題化合物與實(shí)施例9的步驟2相同，標(biāo)題化合物的二鹽酸化物的熔點(diǎn)為218-220℃(產(chǎn)率＝42％)。
實(shí)施例121-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)-4-〔2-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)乙基〕哌嗪 以1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酸和4-(2，3-二氫-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪為原料按實(shí)施例9進(jìn)行。標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽自乙醇中重結(jié)晶，熔點(diǎn)219-220℃。
實(shí)施例131-(2，3-二氫-5-乙氧基苯并呋喃-6-基)-4-〔2-(2，3-二氫化茚-2-基)甲基〕哌嗪 由4-(2，3-二氫-5-乙氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪(制備4)按照實(shí)施例9所述制備。標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽的熔點(diǎn)為183-185℃(乙醇)。
實(shí)施例141-〔3-(苯并環(huán)丁烷-1-基)丙基〕-4-(苯并-1，5-二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)哌嗪
以3-(苯并環(huán)丁烷-1-基)丙酸與4-(苯并-1，5-二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)哌嗪為原料按實(shí)施例9所述制備，標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽的熔點(diǎn)為168-170℃(乙醇)。
實(shí)施例154-(苯并-1，5-二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)-1-〔(2，3-二氫化茚-2-基)甲基〕哌嗪 由4-(苯并-1，5-二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)哌嗪按照實(shí)施例9進(jìn)行。標(biāo)題化合物的半富馬酸鹽的熔點(diǎn)為179-181℃(乙醇)。
實(shí)施例164-〔(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基〕-1-〔(2，3-二氫化茚-2-基)甲基〕哌嗪
以4〔(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)甲基〕哌嗪為原料按照實(shí)施例9進(jìn)行，標(biāo)題化合物的二富馬酸鹽的熔點(diǎn)為217-220℃(乙醇)。
實(shí)施例174-〔(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)〕-1-(4，5，6，7-四氫苯并〔b〕噻吩-5-基)甲基〕哌嗪 以4，5，6，7-四氫苯并〔b〕噻吩-5-基甲酸與4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪為原料按照實(shí)施例9制備。標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽的熔點(diǎn)為198～200℃(乙醇)實(shí)施例181-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-4〔2-(萘-1-基)乙基〕哌嗪 以萘-1-基乙酸為原料按照實(shí)施例9所述制備，標(biāo)題化合物的二鹽酸化物的熔點(diǎn)為223～232℃(甲醇)。
實(shí)施例191-〔(環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩-5-基)甲基〕-4-(2，3-二氫-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪 以(環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩-5-基)甲酸(制備8)和4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪為原料按照實(shí)施例9制備，標(biāo)題化合物的反丁烯二酸鹽的熔點(diǎn)為186-190℃(乙醇)。
實(shí)施例201-〔(環(huán)戊二烯并〔c〕噻吩-5-基)甲基〕-4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪 按照實(shí)施例9以(環(huán)戊二烯并〔c〕噻吩-5-基)甲酸(制備7)與4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪為原料進(jìn)行，標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為156-158℃。
實(shí)施例214-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1-〔2-(萘-1-基)乙基〕哌嗪 按照實(shí)施例11進(jìn)行，不同的是在步驟1中使用萘-1-基乙酸代替2，3-二氫化茚-2-基甲酸。標(biāo)題化合物的鹽酸化物的熔點(diǎn)為220-223℃(乙腈)。
實(shí)施例221-(苊-1-基)甲基〕-4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪 以苊-1-基甲酸與4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪為原料按照實(shí)施例9制備，標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為226～228℃(乙醇)。
實(shí)施例234-(2，3-二氫-7-甲氧基苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1-〔(2，3-二氫化茚-2-基)甲基〕哌嗪 以4-(2，3-二氫-7-甲氧基苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪(制備5)按照實(shí)施例9進(jìn)行。標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為176-178℃(乙醇)。
實(shí)施例244-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1-〔(1，2，3，4-四氫化萘-2-基)甲基〕哌嗪 以1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲酸為原料按照實(shí)施例9制備。標(biāo)題化合物的鹽酸化物的熔點(diǎn)為226～229℃(甲醇)。
實(shí)施例254-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)-4-〔(1，2，3，4-四氫化萘-2-基)甲基〕哌嗪
以1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲酸和4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪為原料按照實(shí)施例9制備，標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為219-221℃(乙醇)。
實(shí)施例261-(苊-1-基甲基)-4-(2，3-二氫苯并-1，4二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪 以苊-1-基甲酸為原料按照實(shí)施例9制備。標(biāo)題化合物的鹽酸鹽熔點(diǎn)為192-196℃(乙醚)。
實(shí)施例271-〔(2，3-二氫化茚-2-基)甲基〕-4-(8-甲氧基苯并-1，5-二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)哌嗪 以4-(8-甲氧基苯并-1，5-二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)哌嗪(制備6)按照實(shí)施例9制備，標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)為120-122℃(乙醇)。
實(shí)施例284-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)哌嗪 以4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)哌嗪為原料按照實(shí)施例9制備，標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為182-182℃(乙醇)。
實(shí)施例294-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)-1-(2，3-二氫化茚-1-基甲基)哌嗪 以2，3-二氫化茚-1-基甲酸與4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪為原料按照實(shí)施例9進(jìn)行。標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為195-197℃(乙醇)。
實(shí)施例304-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)哌嗪
以4-(2，3-二氫苯并呋喃-6-基)哌嗪為原料按照實(shí)施例9制備，標(biāo)題化合物的半富馬酸鹽的熔點(diǎn)為171～173℃(乙醇)。
實(shí)施例314-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1-〔(2，3-二氫化茚-2-基)甲基〕-1，2，3，6-四氫吡啶 步驟1“酰胺”與實(shí)施例6的步驟1相同，不同的是使用4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(制備3)替代4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪。
步驟2標(biāo)題化合物將4.4毫升(15.8毫摩爾)紅鋁R(3.5M，于甲苯中)滴入1.9克(5.2毫摩爾)上述制備的酰胺于60毫升甲苯中的溶液。在50℃加熱2小時(shí)，室溫下攪拌過(guò)夜。用冰浴冷卻并且用2.2毫升乙醇與2.6毫升水依次水解。濾除鋁鹽，將濾液蒸發(fā)至干。以閃式色譜提純1.4克所得到的油狀物。標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為160～167℃(乙醇)。產(chǎn)率25％。
實(shí)施例324-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1-〔2-(萘-1-基)乙基〕-1，2，3，6-四氫吡啶 與實(shí)施例28相同，不同的是在步驟1中使用萘-1-基乙酸替代2，3-二氫化茚-1-基羧酸，標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為170～180℃(乙醇)。
實(shí)施例334-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)-1-〔2-(1，2-二氫化萘-3-基)甲基〕哌嗪 按照實(shí)施例31進(jìn)行，不同的是在步驟1中使用1，2-二氫化萘-3-基甲酸與4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪。標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為180-184℃(乙醇)。
實(shí)施例341-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪 與實(shí)施例31相同，不同的是使用4-(5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪。標(biāo)題化合物的富馬酸鹽的熔點(diǎn)為188-192℃(乙醇)。
實(shí)施例354-(苯并呋喃-6-基)-1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)哌嗪 與實(shí)施例31相同，不同的是使用4-(苯并呋喃-6-基)哌嗪。標(biāo)題化合物的二富馬酸鹽的熔點(diǎn)為168-170℃(乙醇)。
制備新型起始物料制備14-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪步驟1，2，3-二氫-5-甲氧基-6-硝苯苯并呋喃將溶于15毫升冰醋酸的15克(100毫摩爾)2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃在0℃于15分鐘內(nèi)滴入于37.5毫升水中的18.7毫升發(fā)煙硝酸。在0℃攪拌1小時(shí)，隨后在室溫下攪拌1個(gè)半小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入125毫升水，過(guò)濾所得到的固體。用水充分洗滌。干燥后得到16.9克預(yù)期產(chǎn)物(產(chǎn)率＝87％)，M.P.＝108-109℃步驟2 6-氨基-2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃。
于常壓和室溫下氫化于含100毫克氧化鉑的100毫升甲醇中的上述步驟獲得的化合物7.1克(36.4毫摩爾)3小時(shí)。濾除催化劑與蒸除溶劑后，獲得油狀預(yù)期胺5.85克(產(chǎn)率＝97％)。
步驟3，標(biāo)題化合物5.75克(34.8毫摩爾)上述得到的胺，6.2克(34.8毫摩爾)二(2-氯乙基)胺鹽酸化物與4.81克(34.8毫摩爾)被溶于90毫升氯苯中的碳酸鉀回流加熱22小時(shí)。將其傾入水中并且潷除氯苯。用12毫升濃氫氧化鈉溶液使水相呈堿性并且每次用250毫升乙酸乙酯萃取2次，用250毫升飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相。干燥后，得到5.95克預(yù)期產(chǎn)物，以其鹽酸化物的形式被純化，M.P.＞260℃。
制備24-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌啶步驟1 6-溴-2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯的鎂化合物將溶于100毫升THF的10克(46毫摩爾)6-溴-2，3二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯迅速加至1.1克(0.046克原子)鎂在20毫升THF中的懸浮液。通過(guò)在碘晶體與幾滴甲基碘存在下進(jìn)行加熱來(lái)引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)完成(約15分鐘)后，回流加熱1小時(shí)。得到非常清澈的溶液。
步驟2 1-芐基-4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-4-羥基哌啶6.9克(37毫摩爾)溶于80毫升THF的N-芐基哌啶-4-酮在0℃被加至上面獲得的格林納達(dá)試劑溶液，待添加完畢，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后用飽和NH4Cl溶液水解。濃縮至干，隨后將殘余物溶于乙醚并且用N HCl萃取。用1N NaOH溶液使該酸性相呈堿性。隨后用乙醚萃取。干燥醚相并蒸發(fā)至干。得到8克預(yù)期產(chǎn)物(產(chǎn)率＝67％)，M.P.＝154-156℃。
步驟3 1-芐基-4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1，2，3，6-四氫吡啶將步驟2得到的產(chǎn)物4克(12.3毫摩爾)加入50毫升三氟乙酸。在60℃加熱30分鐘。冷卻后用35％NaOH溶液中和。用醚萃取，水洗萃取液，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)至干。用硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)進(jìn)行色譜提純。得到油狀所需產(chǎn)物1.5克(產(chǎn)率＝40％)。
步驟4，標(biāo)題化合物將步驟3的產(chǎn)物3.2克(10.4毫摩爾)溶于150毫升乙醇，加入1.5克20％Pd(OH)2/碳，于室溫和4×105帕壓力下進(jìn)行氫化。濾除催化劑，蒸除濾液至干。得到1.7克油狀預(yù)期產(chǎn)物(產(chǎn)率＝77％)。
制備3 4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1，2，3，6-四氫吡啶將2克(6.5毫摩爾)制備2的步驟3中制備的化合物溶于30毫升1，2-二氯乙烷。加入1.2毫升(13毫摩爾)氯甲酸乙酯并且加熱回流2小時(shí)，冷卻并且蒸發(fā)至干。將殘余物溶于30毫升乙醇與0.7克(13毫摩爾)KOH，回流加熱一夜。冷卻后，加入20毫升水與1.05克(19.5毫升)KOH，回流加熱2天。蒸除乙醇后，用水稀釋混合物并且用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，過(guò)濾后蒸干，得到1.4克標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。
制備4 4-(2，3-二氫-5-乙氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪重復(fù)制備1，不同的是在步驟1中用2，3-二氫-5-乙氧基苯并呋喃替代2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃。得到褐色固體(m.p.＝68～69℃)。
制備5 4-(2，3-二氫-7-甲氧基苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)哌嗪重復(fù)制備1，不同的是在步驟1中用2，3-二氫-7-甲氧基苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯代替2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃。標(biāo)題化合物的鹽酸鹽的熔點(diǎn)為180-182℃。
制備64-(8-甲氧基苯并-1，5-二氧雜環(huán)庚三烯-7-基)哌嗪重復(fù)制備1，不同的是用8-甲氧基苯并-1，5-二氧雜環(huán)庚三烯代替2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃，標(biāo)題化合物的鹽酸鹽的熔點(diǎn)為187-189℃。
制備7環(huán)戊二烯并〔c〕噻吩-5-基甲酸步驟1環(huán)戊二烯并〔c〕噻吩-5，5-二甲酸二乙酯室溫下，將4，5克(15.0毫摩爾)3，4-二-(溴甲基)噻吩(如J.Prakt.Chem.1972，314(2).334-352所述進(jìn)行合成)、2.3毫升(15.0毫摩爾)丙二酸二乙酯、4.3克〔31.0毫摩爾)碳酸鉀和75毫升甲乙酮混合在一起。回流加熱20小時(shí)，蒸干后將其溶于200毫升CH2Cl2，每次用50毫升水洗滌2次。用MgSO4干燥，蒸發(fā)，用硅膠進(jìn)行色譜提純，洗脫劑CH2Cl2，得到1.8克所需化合物(產(chǎn)率45％)。
步驟2環(huán)戊二烯并〔c〕噻吩-5，5-二甲酸將2.2克(38.8毫摩爾)KOH于2.2毫升水中的溶液一次性加入2.6克處于5毫升乙醇中的上述化合物(9.7毫摩爾)中?；亓骷訜?小時(shí)。蒸發(fā)至干。殘余物被溶于50毫升N鹽酸并且每次用80毫升乙醚萃取3次。用硫酸鎂干燥合并的醚相，濃縮后得到1.85克目的化合物(產(chǎn)率88％)。
步驟3環(huán)戊二烯并〔c〕噻吩-5-基甲酸將1.8克(8.5毫摩爾)于8.5毫升N，N-二甲基乙酰胺中的上述化合物回流加熱1小時(shí)。蒸干后將其溶于100毫升乙醚并且每次用50毫升水洗4次。MgSO4干燥后，蒸發(fā)。得到1.32克所需化合物(產(chǎn)率94％)。
制備8環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩-5-基甲酸步驟13-(噻吩-3-基)-3-氧代丙酸甲酯在0℃在10分鐘內(nèi)分批地將24克(0.6毫摩爾)NaH(60％)加至25.2克(0.2毫摩爾)于600毫升碳酸二甲酯中的3-乙酰噻吩中，回流加熱30分鐘，冷卻后將其傾入1升含有53毫升乙酸的水/冰混合物每次用250毫升乙醚萃取3次。MgSO4干燥合并的有機(jī)相。蒸發(fā)后，用硅膠進(jìn)行色譜提純，洗脫劑為CH2Cl2，得到17克目的化合物(產(chǎn)率＝46％)。
步驟24-氧代環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩-5-基甲酸甲酯室溫下，將4.9克(26.6毫摩爾)上述酮酯加至7.8克(58.5毫摩爾)于75毫升硝基甲烷中的氯化鋁，攪拌15分鐘。在10分鐘內(nèi)滴加25毫升硝基甲烷中的2.9毫升(31.9毫摩爾)2-甲氧基乙酰氯，在80℃下加熱3小時(shí)。冷卻后將其傾入100毫升10％草酸水溶液，每次用100毫升乙醚萃取3次。每次用150毫升NaHCO3飽和水溶液洗滌合并的醚相2次，用MgSO4干燥，濃縮，用硅膠色譜提純殘余物，得到2.85克目的產(chǎn)物(產(chǎn)率55％)。
步驟3環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩-5-基甲酸甲酯在一研缽中將7克(107.2克原子)鋅與0.78克(2.9毫摩爾)氯化汞緊密混合，隨后在含0.3毫升濃鹽酸的10毫升水中劇烈攪拌10分鐘。潷除水相，依次加入6毫升水、12毫升濃鹽酸與2.8克(14.3毫摩爾)處于15毫升甲苯中的上述化合物。回流加熱18小時(shí)，冷卻，分離汞齊，每次用20毫升乙醚萃取2次。每次用20毫升10％碳酸鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相2次，用MgSO4干燥并濃縮，用硅膠色譜提純(洗脫劑CH2Cl2＋2％乙酸乙酯)，得到1.15克目的化合物(產(chǎn)率44％)。
步驟4，環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩-5-基甲酸將1.05克(5.8毫摩爾)上述化合物與3.5毫升(7毫摩爾)2N NaOH于6毫升甲醇中的溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，隨后蒸發(fā)至于，將其溶于50毫升水，每次用25毫升乙醚洗滌2次，用N鹽酸酸化，每次用40毫升乙醚萃取3次。用MgSO4干燥合并的醚相，濃縮得到0.86克目的化合物(產(chǎn)率88％)。
實(shí)施例30藥理研究體外確定對(duì)人體D4受體的親合性由受體生物公司(MD.美國(guó))購(gòu)買由用人體D4受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞制得的膜。用30微克膜蛋白、0.5毫摩爾〔3H〕螺旋哌丁苯與最終體積為1毫升的冷配體在25℃分三份培養(yǎng)60分鐘。培養(yǎng)緩沖液含有50mM三羥甲基氨基甲烷-HCl(pH＝7.4)、120mMNaCl、5mM KCl、5mM MgCl2和1mM EDTA。培育之后，用被0.1％聚乙烯亞胺浸漬的WHATMAN GF/B濾膜過(guò)濾培養(yǎng)介質(zhì)，每次用2毫升冷卻緩沖液洗滌3次。通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定濾膜上保留的放射性。借助用于測(cè)定IC50值的非線回歸法分析結(jié)合等溫線。借助Cheng-Prusoff方程它們被轉(zhuǎn)化為抑制常數(shù)(Ki)Ki=IC501+L/Kd]]>式中L為游離〔3H〕螺旋哌丁苯的濃度，Kd為人體D4受體(70pM)的〔3H〕螺旋哌丁苯解離常數(shù)。
本發(fā)明產(chǎn)物的D4受體的Ki值小于5×10-8M。
確定對(duì)人體D2受體的親和力。
此處所用的步驟已在文獻(xiàn)中詳細(xì)描述過(guò)。CHO細(xì)胞借助人體D2受體的cDNA編碼以穩(wěn)定的方式被轉(zhuǎn)染，為了進(jìn)行結(jié)合研究，這些膜用0.1M〔125I〕-碘代止吐靈培養(yǎng)，特定的結(jié)合大于90％。IC50與Ki值如上確定與計(jì)算。本發(fā)明產(chǎn)物的D2受體的Ki值大于10-6M。
體內(nèi)a)藥理模型將體重250～280克的雄性Wistar鼠(Iffa Credo，IllskirchemFrance)放在12小時(shí)/12小時(shí)/明/暗循環(huán)(于上午7點(diǎn)30開(kāi)啟照明)中。它們能夠自由地?cái)z入食物與飲水；實(shí)驗(yàn)室的溫度為21±1℃，濕度為60±5％。
多巴胺轉(zhuǎn)變本發(fā)明產(chǎn)物與參比產(chǎn)物對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)變所產(chǎn)生的效果于皮下注射之后確定。30分鐘后，切割鼠頭并且解剖鼠腦以便提取紋狀體、依附核、額皮質(zhì)與嗅結(jié)節(jié)。這些組織在50微升HClO40.1M(含有0.5％Na2S2O5與0.5％ED TA Na2)中被均化并且在4℃被離心分離(15000克)15分鐘。在流動(dòng)相中稀釋上清液并且將其注入被恒溫控制在25℃的HPLC柱(Hypersil ODS5μm，C18，150×4.6毫米，熱分離產(chǎn)物公司，Les Ulis，法國(guó))。HPLU流動(dòng)相由100mM KH2PO4、0.1mM EDTA、0.5mM辛基磺酸鈉和5％用H3PO4被調(diào)至PH＝3.15的甲醇組成。
該流動(dòng)相以1毫升/分鐘的流速借助BECK MAN 116泵被注入。借助其工作電極電勢(shì)相對(duì)于Ag/AgCl參比電極為850毫伏的Waters M460檢測(cè)器進(jìn)行電化學(xué)檢測(cè)。多巴胺與二羥基苯乙酸(DOPAC，多巴胺的代謝物)的用量相對(duì)于被含于摘除的腦結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)的量表示。牛血清白蛋白(Sigma化學(xué)公司，圣路易斯，MO)被用作參考物。DOPAC/多巴胺比值被計(jì)算并且被用作轉(zhuǎn)變指數(shù)。對(duì)于每一次實(shí)驗(yàn)，多巴胺的平均數(shù)量(±SD)與DOPAC平均數(shù)量之間的比值通過(guò)與由被載體(100％)處理的動(dòng)物得到的數(shù)值相比較來(lái)確定。
本發(fā)明產(chǎn)物與參比產(chǎn)物的活性相對(duì)于對(duì)比值表示并通過(guò)下表中的實(shí)例被報(bào)道。DADOPAC比值(％±SD)
相對(duì)于每一數(shù)值N≥5；*p≤0.05/載體這些結(jié)果表明，與氟哌丁苯相似，本發(fā)明的化合物對(duì)每一被研究的區(qū)域中多巴胺能傳遞均產(chǎn)生明顯的效果，這表明它在體內(nèi)產(chǎn)生良好的活性并且通過(guò)口服途徑可以形成良好的生物可獲得性。
滲析用戊巴比妥(60毫克/千克i.p.)麻醉大鼠。它們被置于Kopf定向裝置中并且將導(dǎo)向插管(腦內(nèi)導(dǎo)管，CarnegieMedicine，Stotkholm，Sweden)按照相應(yīng)的下述Paxinos與Watson圖譜(1982)中的坐標(biāo)植入對(duì)側(cè)依附核或具紋帶的額皮質(zhì)中依附核(CMA/12，AP+1.6，L±1.4，DV-5.7)；紋狀體(CMA/12，AP+0.5，L±2.8，DV-3)與具紋帶額皮質(zhì)(CMA/11，AP+2.2，L±0.6，DV-0.2)。大鼠被放在分開(kāi)的籠子里，直至5天后才被用于滲析。于進(jìn)行滲析的那一天，緩慢地降低由聚碳酸酯制成的CMA/12探頭(紋狀體長(zhǎng)3毫米，外徑0.5毫米，依附核2毫米長(zhǎng)，0.5毫米外徑)和由銅紡制成的CMA/11探針(具紋帶的額皮質(zhì)4毫米長(zhǎng)、0.24毫米外徑)并且將其保持在那里。這些探針以1毫升/分鐘的流速被由147.2mM NaCl、4mM KCl和磷酸鹽緩沖液(0.1M)調(diào)節(jié)至PH＝7.3的2.3mM CaCl2組成的溶液灌注。植入2小時(shí)后，在4小時(shí)內(nèi)每隔20分鐘收集1次樣品。在施用待測(cè)試產(chǎn)物之前提取三份基本樣品。整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，大鼠被放在單獨(dú)的籠子內(nèi)。實(shí)驗(yàn)完成后，切割鼠頭，摘除鼠腦并將其冷凍在冷異戊烷中。切割100微米厚的部分并且用紫色臭藥水著色，這可以確認(rèn)探針的位置。
同時(shí)進(jìn)行多巴胺、去甲腎上腺素與5-羥色胺的定量實(shí)驗(yàn)用20微升流動(dòng)相(NaH2PO475mM，EDTA20μM，十二烷基磺酸鈉1mM，甲醇17.5％，三乙胺0.01％，pH5.70)稀釋20微升滲析樣品，并且用反相柱(Hypersil ODS5微米，C18，150×4.6毫米，熱分離產(chǎn)物公司，Les Ulis，法國(guó))，被恒溫控制在45℃，并且借助庫(kù)侖檢測(cè)器(ESA 5014，CoulochemII，Bedford，Mass.，U.S.A.)確定其數(shù)量。該檢測(cè)器的第一電極的電勢(shì)被設(shè)定在-90毫伏(還原)，而第二電極被設(shè)定在+280毫伏(氧化)。流動(dòng)相借助Beckman 116泵以2毫升/分鐘的流速被注入。對(duì)于多巴胺、降腎上腺素與5-羥色胺相對(duì)于每個(gè)樣品的敏感極限為0.55fmole。所有本發(fā)明產(chǎn)物與參考物質(zhì)均以1.0毫升/千克的體積通過(guò)皮下途徑被注入。產(chǎn)物被溶于蒸餾水中，必要時(shí)加入幾滴乳酸。神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量被表示為3個(gè)基礎(chǔ)數(shù)值的平均值的函數(shù)。進(jìn)行方差分析，重復(fù)測(cè)量時(shí)間，隨后利用Newman Keuls試驗(yàn)(p＜0.05)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)估評(píng)產(chǎn)物的功效。本發(fā)明產(chǎn)物與參比產(chǎn)物的活性被表示為施用該產(chǎn)物后與基礎(chǔ)值對(duì)比(100％)的神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量的百分比變化。
通過(guò)實(shí)施例，下表給出多巴胺數(shù)量的變化。
平均±SD％
相對(duì)于每一數(shù)值N≥5*p＜0.05相對(duì)于載體結(jié)果表明，與參考產(chǎn)物相反，本發(fā)明的產(chǎn)物增大了中皮層多巴胺能傳遞。這一效果表明本發(fā)明產(chǎn)物能夠更有效地控制精神分裂癥的缺陷綜合癥并且具備抗抑郁與抗記憶錯(cuò)誤的性質(zhì)。
b)治療模型由鼠體內(nèi)阿樸嗎啡(0.75毫克/千克，s.c.)引發(fā)的直立化Protais等人(Psychopharmacologie，1976，50，1-6)所述的試驗(yàn)對(duì)可能的抗精神病產(chǎn)物的多巴胺能拮抗活性進(jìn)行了估評(píng)。被施用阿樸嗎啡并且被置于由垂直棒組成的籠子中的小鼠在大部分時(shí)間內(nèi)均在籠子的頂部保持不動(dòng)，它的四只爪子抓住垂直棒不放。若在阿樸嗎啡之前施用多巴胺能拮抗物，便可以中止這種垂直化行為。
試驗(yàn)待皮下注射(s.c.)產(chǎn)物或溶劑(對(duì)照組)后，將小鼠放在具有垂直棒的圓柱形棒條結(jié)構(gòu)的籠子(直徑14厘米，高14厘米)。30分鐘后，對(duì)小鼠施用一劑阿樸嗎啡(0.75mg/kg，S.c.)。注射后10與20分鐘對(duì)動(dòng)物進(jìn)行觀察，每次測(cè)量之后評(píng)分0(四爪著地)、1(小鼠直立，兩只前爪抓住棒)或2(小鼠四爪緊抱著棒)。直立化評(píng)分由0～4(兩次測(cè)量的總值)。每一實(shí)驗(yàn)組包括至少5只動(dòng)物。
統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)將由被施用一劑產(chǎn)物的每一組得到的評(píng)分與采用Mann Whitney U試驗(yàn)由對(duì)照組(溶劑)得到的評(píng)分對(duì)比來(lái)評(píng)估該產(chǎn)物對(duì)直立化所產(chǎn)生的功效，概率p＜0.05。ID50為能夠?qū)⑴c對(duì)照組的直立化評(píng)分相比直立化評(píng)分的平均值被減小一半的產(chǎn)物劑量。
結(jié)果作為實(shí)例之一，為了描述本發(fā)明產(chǎn)物的功效，實(shí)施例6的化合物的ID50通過(guò)皮下途徑為3.88毫克/千克。
2.在被孤立的小鼠體內(nèi)進(jìn)行的進(jìn)攻性試驗(yàn)該試驗(yàn)在被隔離數(shù)月的小鼠體內(nèi)評(píng)估產(chǎn)物的種內(nèi)抗進(jìn)攻性活性。
動(dòng)物選用剛剛到達(dá)畜舍的重22-25克的雄性CD小鼠(Charles River)。到達(dá)后，便將這些動(dòng)物隔離在由不透明黑色聚碳酸酯(23×14×13厘米)制成的帶有格柵蓋的獨(dú)立籠子內(nèi)，在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)放置較長(zhǎng)時(shí)間(約6個(gè)月)。
選擇數(shù)對(duì)小鼠待隔離1個(gè)月之后，開(kāi)始選擇將被長(zhǎng)期地用于研究的數(shù)對(duì)帶有進(jìn)攻性的小鼠。每周1～2次將另一籠子內(nèi)的小鼠(入侵者)放入(居住者)小鼠籠內(nèi)，觀察它們是否在試驗(yàn)期間彼此攻擊(追擊、咬、嗅)。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)(最長(zhǎng)達(dá)10分鐘)，將其再次隔離在自己的籠子內(nèi)。若發(fā)生攻擊，在下次試驗(yàn)中再次對(duì)同一對(duì)小鼠進(jìn)行測(cè)試；若未發(fā)生攻擊，這對(duì)小鼠中的每一只將被分別與另一只小鼠放在一起進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)。因此在連續(xù)試驗(yàn)過(guò)程中，以每周1～2次的速率選擇將被用于實(shí)驗(yàn)的確定的小鼠對(duì)。這一選擇基于由一個(gè)試驗(yàn)到下一個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物的好斗性質(zhì)的穩(wěn)定性、第一次進(jìn)攻的潛伏期的長(zhǎng)短以及進(jìn)攻的頻率與持續(xù)時(shí)間。借助以這種方式選擇的動(dòng)物對(duì)，可以在不進(jìn)行治療的情況下于試驗(yàn)日前兩天每周通過(guò)快速試驗(yàn)檢查這些參數(shù)。
試驗(yàn)每周進(jìn)行一次試驗(yàn)。在被放置在一起前30分鐘，一對(duì)中的兩只小鼠接受同樣的治療(產(chǎn)物或溶劑)并且被隔離在其各自的籠子內(nèi)。于定時(shí)開(kāi)啟(T0)時(shí)刻，入侵者小鼠經(jīng)過(guò)3分鐘被引入居住者小鼠的籠內(nèi)。第一次進(jìn)攻的潛伏期(以秒計(jì))與進(jìn)攻的次數(shù)和總的持續(xù)時(shí)間(以秒計(jì))被記錄下來(lái)。同時(shí)記錄可能發(fā)生的其中之一相對(duì)于另一者居于優(yōu)勢(shì)地位的逆轉(zhuǎn)情況(一般情況下居住者小鼠為居于主導(dǎo)地位的小鼠)。
試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，入侵者返回籠子；動(dòng)物保持隔離狀態(tài)直至第二周再次進(jìn)行快速試驗(yàn)時(shí)為止。
統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)將被施用產(chǎn)物的小鼠對(duì)(被處理組)的進(jìn)攻次數(shù)與進(jìn)攻持續(xù)時(shí)間與由被施用溶劑的小鼠對(duì)(對(duì)照組)得到的數(shù)據(jù)通過(guò)方差分析(ANOVA)與Dunnett試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比來(lái)評(píng)估產(chǎn)物對(duì)進(jìn)攻性的影響，概率p＜0.05。
進(jìn)攻次數(shù)或持續(xù)時(shí)間的ID50為能夠?qū)⒚恳环N這類數(shù)值的平均值與對(duì)照組中分別得到的數(shù)值相比減少至一半的產(chǎn)物劑量。
結(jié)果作為一個(gè)實(shí)例，為了描述本發(fā)明產(chǎn)物活性，實(shí)施例6的化合物的ID50為0.99毫克/千克(皮下給藥途徑)。
3.在大鼠體內(nèi)引發(fā)倔強(qiáng)癥。
延長(zhǎng)使用“典型”的精神抑制藥或抗精神病藥(氟哌丁苯、氯丙嗪)于精神分裂癥患者經(jīng)常導(dǎo)致出現(xiàn)不希望有的帕金森氏類型的錐體束外綜合癥(EPS)，尤其是不動(dòng)現(xiàn)象(Davis等人，1983)。作為對(duì)照情況，“非典型”抗精神病藥(氯氮平)幾乎不會(huì)引起錐體束外型綜合癥。
驟然施用“典型的”抗精神病藥于動(dòng)物體內(nèi)會(huì)引發(fā)倔強(qiáng)癥，也就是說(shuō)，動(dòng)物通常被保持在實(shí)驗(yàn)者強(qiáng)加給的不正常狀態(tài)(Waldmeier，1979)。對(duì)產(chǎn)物在大鼠體內(nèi)的僵住能性質(zhì)進(jìn)行評(píng)估可以了解該產(chǎn)物在被施用于人體后是否有可能導(dǎo)致錐體束外型綜合癥。
試驗(yàn)這些動(dòng)物被置于單獨(dú)的籠子中，試驗(yàn)前一天撤走食物，但是水按需要攝入。僵住癥試驗(yàn)包括將動(dòng)物的每只后爪放在同一側(cè)的前爪上并且測(cè)量動(dòng)物保持“交叉爪”狀態(tài)的時(shí)間(以秒計(jì)，最多30秒)。每一動(dòng)物經(jīng)歷3次(每2分鐘1次)連續(xù)試驗(yàn)，將動(dòng)物移出其籠子并將其放在工作臺(tái)上。待皮下注射或口服產(chǎn)物或其溶劑后進(jìn)行那些實(shí)驗(yàn)1小時(shí)。3次試驗(yàn)的平均值代表每一動(dòng)物的僵住癥的持續(xù)時(shí)間(秒)。每實(shí)驗(yàn)組有5或6只大鼠。
統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)ANOVA、隨后進(jìn)行Dunnett試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)物對(duì)僵住癥持續(xù)時(shí)間的功效，概率P＜0.05。
僵住癥引發(fā)的ED50是能夠在與最大值30秒鐘(通過(guò)溶劑對(duì)照組的數(shù)值得到檢正)相比在一半的時(shí)間內(nèi)引發(fā)僵住癥的劑量。
結(jié)果為了描述本發(fā)明化合物不具備僵住癥能效力，通過(guò)皮下給藥途徑實(shí)驗(yàn)例6化合物的ED50大于80毫克/千克。相比之下，作為參比抗精神病藥的氟哌丁苯經(jīng)過(guò)同種給藥途徑的ED50為0.146毫克/千克。該結(jié)果表明在避免其作用機(jī)理特別基于D2受體阻斷的抗精神病藥遇到的錐束體外型副作用方面與D2受體相比D4受體的選擇性阻斷數(shù)值較大。
權(quán)利要求
1.式I所示化合物、其外消旋混合物或外消旋物及旋光異構(gòu)體或?qū)τ丑w及其與藥物可接受的酸形成的鹽 式中A-B代表CH2-CH、CH＝C或CH2-N，n代表0或1～6整數(shù)，D代表下列雙環(huán)體系之一 式中R2與R2可以相同或不同，分別代表氫或鹵原子、C1-5直鏈或支鏈烷基或烷氧基或羥基；E代表下列雜環(huán)之一 條件是當(dāng)D代表下式所示基團(tuán)時(shí) E不得代表
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中包含1-〔2-(苯并環(huán)丁烷-1-基)乙基〕-4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪及其富馬酸鹽。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中包含4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)哌嗪及其二鹽酸化物。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中包含1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)-4-(2，3-二氫-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪及其鹽酸鹽。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中包含4-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-1-(1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)哌嗪。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中包含4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基)哌嗪。
7.一種權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于其中A-B和E如權(quán)利要求1所述的化合物Il與其中n與D如權(quán)利要求1限定而X代表鹵原子或甲磺酸基或甲苯磺酸基的式D-(CH2)n-X(III)所示化合物縮合。
8.一種權(quán)利要求1的更確切地與式I′對(duì)應(yīng)的化合物的制備方法 式中A-B，D，E如權(quán)利要求1定義，n′代表整數(shù)1～6其特征在于權(quán)利要求7限定的化合物II與其中D與n′如上限定的化合物D-(CH2)n′-1-CO2H(IV)縮合，如此得到的酰胺V被還原 式中A-B、D、E和n′如上定義。
9.作為權(quán)利要求1的化合物的合成過(guò)程中形成的新型中間產(chǎn)物的權(quán)利要求8中限定的式V所示化合物。
10.作為D4受體配體的藥物組合物，含有作為活性組分的權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種適宜的藥物賦形劑。
11.按照權(quán)利要求10的藥物組合物，以適用于治療與多巴胺能系統(tǒng)機(jī)能失調(diào)有關(guān)的疾病的形式存在。
全文摘要
式I所示化合物、其外消旋混合物或外消旋物及旋光異構(gòu)體或?qū)τ丑w及其與藥物可接受的酸形成的鹽。
文檔編號(hào)C07D319/18GK1142494SQ96107770
公開(kāi)日1997年2月12日 申請(qǐng)日期1996年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月31日
發(fā)明者J·L·皮格林, A·德辛格斯, B·高美特, M·米蘭, A·紐曼-唐科瑞蒂, A·格博特 申請(qǐng)人:阿迪爾公司