專利名稱：制備鬼臼亞乙苷的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備廣泛用作抗癌劑的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素-β-D-亞乙基葡糖苷(下文中稱為鬼臼亞乙苷)及其中鬼臼亞乙苷的官能團被保護的鬼臼亞乙苷衍生物的方法。
EP 0394908A1和EP 0162701B1公開了一種制備式(3)帶有被保護官能團的鬼臼亞乙苷的方法
其中R1和R2每一個是羥基的保護基，該方法包括，在存在作為催化劑的三氟化硼二烷基醚配合物的條件下，將式(1)的被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素與式(2)的被保護的葡萄糖衍生物反應
其中，R1和R2如前述定義。在該反應中，象二氯甲烷或氯仿這樣的鹵素型溶劑用作反應的優(yōu)選溶劑。EP 0394907A1公開了該反應也可以在除二氯甲烷之外的溶劑中進行，這些溶劑例如有乙酸乙酯、乙醚、丙酮、乙腈等。但是，在EP 0394907A1中的實施例中僅使用了二氯乙烷。
近年來，往往希望在化學反應中使用非鹵素型溶劑代替鹵素型溶劑，其原因在于鹵素型溶劑有引起人類患癌癥的危險和對環(huán)境的有害影響。盡管有這種需要，但制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的任何已知反應實際上在反應中都不采用非鹵素型溶劑，其原因是該反應遇到一些問題反應中所用催化劑失活，起始化合物或反應產(chǎn)物受到非鹵素型溶劑的不利影響以及這些溶劑的溶解度低。此外，本發(fā)明人的研究表明，當反應在與鹵素型溶劑常規(guī)用量相同的量的非鹵素型溶劑中進行時，與所需的式(3)鬼臼亞乙苷的β-葡糖苷同時副產(chǎn)出大量的式(1)被保護4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物和式(3)鬼臼亞乙苷的α-葡糖苷。副產(chǎn)的二聚物和α-葡糖苷降低目的產(chǎn)物的產(chǎn)率和產(chǎn)生的鬼臼亞乙苷的質(zhì)量。所以希望盡可能減少這些副產(chǎn)物的生成。
本發(fā)明人已經(jīng)深入研究了在代替常規(guī)鹵素型溶劑的非鹵素型溶劑中的、各種條件下的反應情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當把非鹵素型溶劑的量、特別是非鹵素型脂族溶劑的量降低到不高于常規(guī)用于該反應的鹵素型溶劑的量的一半時，可以明顯防止被保護4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物的形成。同樣發(fā)現(xiàn)，當非鹵素型脂族溶劑和非鹵素型芳族溶劑在反應中用作混合溶劑時，該混合物是用于防止二聚物形成的極佳反應溶劑。還發(fā)現(xiàn)，醚在反應體系中的共存可以顯著防止形成不希望有的α-葡糖苷。本發(fā)明就是基于這些發(fā)現(xiàn)而得以完成的。
也就是說，本發(fā)明的第一個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，該方法包括，在存在有每1重量份的式(1)鬼臼亞乙苷衍生物0.1～7倍體積份的非鹵素型脂族溶劑以及存在脫水縮合催化劑的條件下，將式(1)的被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素與式(2)的被保護的葡萄糖衍生物反應
其中，式(1)中R1是羥基的保護基，式(2)中R2是非鹵素型有機溶劑中羥基用保護基，得到式(3)的被保護的鬼臼亞乙苷
其中，R1和R2如前述定義，以及可選擇地從被保護的鬼臼亞乙苷上除去保護基。
本發(fā)明的第二個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中一種醚共存于反應體系中。
本發(fā)明的第三個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中把三氟化硼二低級烷基醚配合物或三(C1-C4烷基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯用作催化劑。
本發(fā)明的第四個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中的醚是含有1～5個醚基和2～6個帶1～6個碳原子的直鏈或環(huán)狀烴基的單醚或多醚。
本發(fā)明的第五個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中單醚或多醚由式(4)表示R3-O-(R4-O)n-R5(4)式中n是0～4的整數(shù)；R3和R5各自獨立地為帶1～4個碳原子的烷基；而R4是帶2～4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
本發(fā)明的第六個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中把乙腈自身或乙腈與芳族溶劑的溶劑混合物用作非鹵素型溶劑。
本發(fā)明的第七個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，該方法包括，在存在脫水縮合催化劑的條件下，在非鹵素型脂族溶劑和非鹵素型芳族溶劑的溶劑混合物中，將被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素(1)與式(2)的被保護的葡萄糖衍生物反應
其中，R1是羥基的保護基，R2是羥基的保護基，得到式(3)的被保護的鬼臼亞乙苷
其中R1和R2如前述定義或為氫原子，以及可選擇地從被保護的鬼臼亞乙苷上除去保護基。
本發(fā)明的第八個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型脂族溶劑選自脂族極性溶劑，優(yōu)選腈類化合物、酮類化合物和酯類化合物。
本發(fā)明的第九個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中用作非鹵素型脂族溶劑的有腈類化合物，其脂族烴基選自帶1～3個碳原子的烷基和帶有1～3個碳原子的亞烷基；酮類化合物，在其兩端的脂族烴基選自帶1～5個碳原子的烷基和帶有1～5個碳原子的亞烷基；酯類化合物，其是乙酸或丙酸與帶1～4個碳原子的醇的酯。
本發(fā)明的第十個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型芳族溶劑是苯或被1～3個取代基取代的苯，這些取代基選自帶1～4個碳原子的烷基和硝基。
本發(fā)明的第十一個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型脂族溶劑的用量范圍在每1重量份式(1)化合物0.1～4倍體積份。溶劑混合物的總量范圍在每1重量份式(1)化合物1～10倍體積份。
本發(fā)明的第十二個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型脂族溶劑選自乙腈、丙腈、丙酮、甲基·乙基酮、甲基·異丁基酮、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；非鹵素型芳族溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙苯、硝基苯和硝基甲苯；脫水縮合催化劑是三氟化硼帶有1～4個碳原子的二烷基醚，用量范圍相對式(1)的4′-脫甲基-4-鬼臼亞乙苷為1～15當量。
本發(fā)明的第十三個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型脂族溶劑是乙腈與苯、甲苯或二甲苯的一種溶劑混合物，乙腈用量范圍為每1重量份式(1)化合物O.3～3體積份，溶劑混合物的總量范圍是每1重量份式(1)化合物2～6體積份，而用作催化劑的三氟化硼帶1～4個碳原子的二烷基醚的用量范圍相對于式(1)化合物而言是1～6當量。
本發(fā)明的第十四個方面是提供一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，該方法包括，在存在脫水縮合催化劑的條件下、在非鹵素型脂族溶劑中，將式(1)的被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素與式(2)被保護的葡萄糖衍生物反應，得到式(3)的被保護的鬼臼亞乙苷，以及可選擇地從被保護的鬼臼亞乙苷上除去保護基，其中的非鹵素型脂族溶劑是一種腈化合物，其用量范圍為每1重量份式(1)化合物1～10倍體積份。
本發(fā)明的第十五個方面是提供一種鬼臼亞乙苷，其含有不高于50ppb的鹵素化合物。
本發(fā)明的第十六個方面是提供一種鬼臼亞乙苷，其基本上不含4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物。
本發(fā)明的第十七個方面是提供一種鬼臼亞乙苷，其基本上不含α-葡糖苷形式的鬼臼亞乙苷。
在式(1)的被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素中，羥基的保護基R1的典型實例優(yōu)選是帶1～10個碳原子的?；?，例如，低級(C1～C6)烷基羰基、低級(C1～C6)烷氧基羰基、苯甲酰基、芐氧基羰基、被1～3個鹵原子取代的低級(C1～C6)烷基羰基、被1～3個鹵原子取代的低級(C1～C6)烷氧基羰基、被1～3個鹵原子取代的苯甲?；约氨?～3個鹵原子取代的芐氧基羰基。在這些保護基中，乙?；虮?～3個鹵原子取代的乙?；莾?yōu)選的，而其中鹵原子的具體例子為氟、氯和溴。特別優(yōu)選一氯乙?；投纫阴；鳛楸Ｗo基。
在式(2)的被保護的葡萄糖衍生物中，作為羥基的保護基R2，可以使用上述的R1的保護基，例如，低級烷基羰基、苯甲?；⒈?～3個鹵原子取代的低級(C1～C6)烷氧基羰基、被1～3個鹵原子取代的低級(C1～C6)烷基羰基、被1～3個鹵原子取代的苯甲酰基，以及被1～3個鹵原子取代的低級(C1～C6)烷氧基羰基。在這些保護基中，乙?；虮?～3個鹵原子取代的乙?；莾?yōu)選的，而其中鹵原子的具體例子為氟、氯和溴。特別優(yōu)選一氯乙?；投纫阴；鳛楸Ｗo基。
在上述反應中，非鹵素型有機溶劑被用作溶劑。非鹵素型脂族溶劑和非鹵素型芳族溶劑是優(yōu)選的非鹵素型有機溶劑，單獨使用或以其混合物的形式使用。優(yōu)選的非鹵素型脂族溶劑包括非鹵素型脂族極性溶劑，例如腈類、酮類、酯類及其它化合物，優(yōu)選那些帶1～10個碳原子的化合物。作為腈類化合物，可以使用那些在脂族烴基中有1～3個碳原子的烷基或亞烷基的腈類化合物。這些腈類化合物的具體例子有乙腈、丙腈、丁腈和丙烯腈。至于酮類化合物，可以優(yōu)選使用的是那些在酮類化合物兩端帶有脂族烴基的酮類化合物，其中酮類化合物含有帶1～5個碳原子的烷基或亞烷基。酮類化合物的具體例子有丙酮、甲基·乙基酮、甲基·丙基酮(2-戊酮)、3-戊酮、甲基·異丁基酮(2-己酮)、3-己酮、甲基·乙烯基酮和乙基·乙烯基酮等等。至于酯類化合物，可以使用任何酯而無特別的限制，只要它能用作溶劑即可。優(yōu)選的酯是乙酸或丙酸與帶1～4個碳原子的醇形成的酯。酯類化合物的具體例子有乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸2-丙酯和丙酸丁酯等等。至于非鹵素型芳族溶劑，優(yōu)選的有苯和被1～3個取代基所取代的苯，其中取代基選自帶1～4個碳原子的烷基和硝基。非鹵素型芳族溶劑的具體例子包括苯、甲苯、二甲苯、乙苯、丙苯、丁苯、三甲基苯、硝基苯和硝基甲苯。
在上述溶劑體系中，使用非鹵素型脂族和芳族溶劑的溶劑混合物對上述反應有利。優(yōu)選組合的典型實例為選自乙腈、丙腈、丙酮、甲基·乙基酮、甲基·異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯的非鹵素型脂族溶劑與選自苯、甲苯、二甲苯、乙苯、硝基苯、硝基甲苯的非鹵素型芳族溶劑的混合物。兩種溶劑的更優(yōu)選組合為選自非鹵素型脂族溶劑的乙腈和選自非鹵素型芳族溶劑的甲苯。
溶劑的量優(yōu)選為每1重量份式(1)化合物0.1～7體積份、更優(yōu)選2～6體積份。當使用非鹵素型脂族和芳族溶劑的混合物時，其總量可以超過上面給定的上限。但優(yōu)選的是，把非鹵素型脂族溶劑的量保持在上述范圍內(nèi)。因此，非鹵素型脂族溶劑優(yōu)選含量范圍為每1重量份式(1)化合物0.1～4倍體積份、更優(yōu)選為0.3～3倍體積份。
當使用象乙腈這樣的腈類溶劑時，溶劑大約在每1重量份式(1)化合物1～10倍體積份。
脫水縮合催化劑的典型實例包括三氟化硼與二烷基醚的配合物或三(C1～C4)烷基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯。三氟化硼與二烷基醚的配合物含有帶1～4個碳原子的烷基。二烷基醚的一個優(yōu)選實例為二乙醚。例如，為起到催化劑的作用，相對于式(1)化合物，配合物通常的用量范圍為1～15倍當量、優(yōu)選1～10倍當量、更優(yōu)選1～6倍當量。
當反應體系中存在醚時，反應可有利地進行，因為可以把不希望有的α-葡糖苷形式的形成減至最低程度。在這種情形中，醚最好是含1～5個醚基和2～6個帶1～6個碳原子的直鏈或環(huán)狀烴基的單醚或多醚。更優(yōu)選的是，單醚或多醚由式(4)表示R3-O-(R4-O)n-R5(4)其中n是0～4的整數(shù)；R3和R5各自獨立地是帶1～4個碳原子的烷基；而R4是帶2～4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
作為在醚化合物分子兩端的帶1～6個碳原子的直鏈烴基，象甲基、乙基或丙基這樣的低級烷基是優(yōu)選的。作為在醚化合物分子中間的帶1～6個碳原子的直鏈烴基，可以選擇性地支化的低級亞烷基是優(yōu)選的。低級亞烷基的具體例子有亞甲基、亞乙基和1-甲基亞乙基。環(huán)狀烴基的例子有苯基和亞苯基。
式(4)的醚化合物的典型例子包括乙二醇、丙二醇、二甘醇和三甘醇每一個的二甲醚、二乙醚和二丙醚。特別優(yōu)選的是乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和二甘醇二甲醚。其中，乙二醇二甲醚是更為優(yōu)選的醚化合物。所用醚化合物的量隨所用催化劑的量和所用溶劑的量而變化，但以溶劑計，通常在1～50％、優(yōu)選10～30％的范圍內(nèi)。
式(1)和式(2)化合物都用于反應，其中式(2)化合物相對于式(1)化合物的用量范圍通常為1～5當量、優(yōu)選1.2～3當量。
這個反應通常在低于10℃的低溫下進行，優(yōu)選在0～-30℃、更優(yōu)選在-5～-20℃的冷卻條件下進行。盡可能把反應體系保持在無水狀態(tài)。如有必要和需要，可以使用象分子篩等等這樣的干燥劑。
根據(jù)需要，可以把保護基從上述反應中得到的式(3)反應產(chǎn)物中除去。用常規(guī)方法可以很容易地除去保護基，例如象水解、醇解等溶劑分解作用，或者采用鈀催化劑等等的還原反應。特別是保護基為?；?，特別是鹵酰基時，可以通過在有象各種乙酸鹽或堿性物質(zhì)如吡啶這樣的常規(guī)脫酰催化劑時，在甲醇或含甲醇的非鹵素型溶劑混合物中加熱式(3)反應產(chǎn)物，可以容易地除去保護基。
上述反應中獲得的粗鬼臼亞乙苷可以通過從非鹵素型溶劑中重結(jié)晶一次或兩次或者在其中懸浮一次或兩次而進行純化。非鹵素型溶劑例如有象甲醇這樣的低級醇、象丙酮這樣的低級酮、象乙酸乙酯這樣的低級羧酸酯、象異丙醚這樣的醚溶劑、象戊烷這樣的烴類溶劑或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，利用高效色譜可以把純化鬼臼亞乙苷中的鹵素化合物含量降低至80ppb或更低，優(yōu)選50ppb或更低，更優(yōu)選幾個ppb～約30ppb。采用鹵素型溶劑常規(guī)合成的鬼臼亞乙苷不可避免地含有高于一百或幾十個ppm的象鹵素型溶劑等等這樣的鹵素化合物，而用本發(fā)明方法得到的鬼臼亞乙苷衍生物中鹵素化合物含量急劇降低，足以表明本發(fā)明的鬼臼亞乙苷衍生物優(yōu)于現(xiàn)有技術的鬼臼亞乙苷。這里，鹵素化合物含量是指，當體系中存在兩種或更多種鹵素化合物時，含量是以所有鹵素化合物的總量表示的。
所純化的鬼臼亞乙苷基本上既不含起始的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物，也不含鬼臼亞乙苷的α-葡糖苷形式。作為評估用的指標，這些不希望有的副產(chǎn)物的含量例如是1％或更低，優(yōu)選0.1％或更低。
在本發(fā)明中，用任意方法制備的式(1)化合物和式(2)化合物都可不加限制地使用，但優(yōu)選使用未采用任何鹵素型溶劑而合成的式(1)化合物和式(2)化合物。
式(1)化合物的典型實例包括下列這些(1)4′-氯乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCH2Cl)(2)4′-溴乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCH2Br)(3)4′-二氯乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCHCl2)(4)4′-二溴乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCHBr2)(5)4′-三氯乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCCl3)(6)4′-三溴乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCBr3)(7)4′-β，β，β-三氯乙氧基羰基-4′-脫甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COOCH2CCl3)(8)4′-β，β，β-三溴乙氧基羰基-4′-脫甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COOCH2CBr3)。式(2)所示化合物的典型實例包括下列這些(1)4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-氯乙?；?β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCH2Cl)(2)4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-溴乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCH2Br)(3)4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-二氯乙?；?β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCHCl2)(4)4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-二溴乙?；?β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCHBr2)(5)4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-三氯乙?；?β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCCl3)(6)4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-三溴乙?；?β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCBr3)(7)4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-β，β，β-三氯乙氧基-羰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COOCH2CCl3)(8)4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-β，β，β-三溴乙氧基-羰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COOCH2CBr3)。
化合物(1)和化合物(2)的反應提供式(3)的官能團被保護的鬼臼亞乙苷衍生物，其中的保護基相當于式(1)和(2)起始化合物中分別含有的保護基。式(3)鬼臼亞乙苷衍生物的具體例子包括下列這些(1)4′-氯乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-雙-O-氯乙酰基-4，6-O-亞乙基-葡糖苷(式(3)中，R1，R2＝-COCH2Cl)(2)4′-二氯乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-雙-O-二氯乙酰基-4，6-O-亞乙基-葡糖苷(式(3)中，R1，R2＝-COCHCl2)(3)4′-三氯乙酰基-4′-脫甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-雙-O-三氯乙?；?4，6-O-亞乙基-葡糖苷(式(3)中，R1，R2＝-COCCl3)(4)4′-溴乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-雙-O-溴乙酰基-4，6-O-亞乙基-葡糖苷(式(3)中，R1，R2＝-COCH2Br)(5)4′-氯乙?；?4′-脫甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-雙-O-β，β，β-三氯乙氧基羰基-4，6-O-亞乙基-葡糖苷(式(3)中，R1＝-COCH2Cl，R2＝-COOCH2CCl3)。
下面，將參照下列實施例更詳細地描述本發(fā)明。實施例1攪拌下，將1.67g式(2)化合物(3)(式中R2＝COCHCl2)、0.5ml乙腈和2.5ml甲苯彼此混合。把所得混合物冷卻至-10℃或更低。向混合物中加入0.55g三氟化硼二乙醚配合物。然后，向反應混合物中加入1.00g式(1)化合物(3)(式中R1＝COCHCl2)。在保持反應溫度低于-10℃同時，繼續(xù)進行反應30分鐘。通過向體系中加入0.46g吡啶而終止反應。向反應混合物中加入20ml乙酸乙酯和20ml水之后，攪拌混合物，接著進行分離。重復水洗兩次，得到含式(3)化合物(2)(式中R1，R2＝COCHCl2)的有機層。高效液相色譜分析顯示，以式(3)目的化合物(2)計，副產(chǎn)生的二聚物的比率為1.31％。實施例2進行實施例1中的相同步驟，所不同的是使用0.5ml丙酮代替實施例1中的0.5ml乙腈。同樣的分析顯示，以式(3)目的化合物(2)計，副產(chǎn)生的二聚物的比率為6.96％。實施例3進行實施例1中的相同步驟，所不同的是使用0.5ml乙酸乙酯代替實施例1中的0.5ml乙腈。同樣的分析顯示，以式(3)目的化合物(2)計，副產(chǎn)生的二聚物的比率為4.13％。實施例4進行實施例1中的相同步驟，所不同的是單獨使用0.5ml乙酸乙酯代替實施例1中的0.5ml乙腈和2.5ml甲苯。同樣的分析顯示，以式(3)目的化合物(2)計，副產(chǎn)生的二聚體的比率為11.42％。對比例1進行實施例1中的相同步驟，所不同的是單獨使用10ml(10倍重量份，以式(1)化合物計)丙酮代替實施例1中的0.5ml乙腈和2.5ml甲苯。同樣的分析顯示，以式(3)目的化合物(2)計，副產(chǎn)生的二聚物的比率為110.0％。對比例2進行實施例1中的相同步驟，所不同的是單獨使用10ml(10倍重量份，以式(1)化合物計)乙酸乙酯代替實施例1中的0.5ml乙腈和2.5ml甲苯。同樣的分析顯示，以式(3)目的化合物(2)計，副產(chǎn)生的二聚物的比率為43.99％。實施例5攪拌下，將1.67g式(2)化合物(3)(式中R2＝COCHCl2)、0.5ml乙腈和2.5ml甲苯彼此混合。另外，向其中加入0.5ml乙二醇二甲醚。把所得混合物冷卻至-10℃或更低。向混合物中加入0.83g三氟化硼二乙醚配合物。然后，向反應混合物中加入1.00g式(1)化合物(3)(式中Rl＝COCHCl2)。在保持反應溫度低于-10℃同時，繼續(xù)進行反應3小時。通過向體系中加入0.7g吡啶而終止反應。向反應混合物中加入20ml乙酸乙酯和20ml水之后，攪拌混合物，接著進行分離。重復水洗兩次，得到含式(3)化合物(2)(式中R1，R2＝COCHCl2)的有機層。向有機層中加入3ml甲醇和1.5g醋酸銨，把混合物在40℃下攪拌8小時，得到含有鬼臼亞乙苷的反應溶液。對反應溶液的高效液相色譜分析顯示，反應溶液含有1.11g鬼臼亞乙苷。產(chǎn)率為96.9％。
以鬼臼亞乙苷計，α-葡糖苷為1.65％(每單位面積)。
把上述反應溶液加熱至40℃。接著向其中加入水以進行結(jié)晶。然后低于25℃冷卻。在用水洗滌并過濾之后，得到粗鬼臼亞乙苷。所得到的鬼臼亞乙苷純度約為97.7％，而α-葡糖苷和二聚體的含量均低于1％。鹵素化合物的含量為80ppb或更低。
根據(jù)前面詳述的本發(fā)明，可以獲得高純度的、認為可用作制癌藥物的鬼臼亞乙苷，而不會伴有不希望有的副產(chǎn)物而且不采用任何有害的鹵素型溶劑。
權利要求
1.一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，該方法包括，在存在有每1重量份鬼臼亞乙苷或其式(1)衍生物0.1～7倍體積份的非鹵素型脂族溶劑以及存在脫水縮合催化劑的條件下，將式(1)的被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素與式(2)的被保護的葡萄糖衍生物反應
其中，式(1)中R1是羥基的保護基，式(2)中R2是非鹵素型有機溶劑中羥基用保護基，得到式(3)的被保護的鬼臼亞乙苷
其中，R1和R2如前述定義，以及可選擇地從被保護的鬼臼亞乙苷上除去保護基。
2.根據(jù)權利要求1的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中一種醚共存于反應體系中。
3.根據(jù)權利要求1的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中把三氟化硼二低級烷基醚配合物或三(C1-C4烷基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯用作催化劑。
4.根據(jù)權利要求2的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中的醚是含有1～5個醚基和2～6個帶1～6個碳原子的直鏈或環(huán)狀烴基的單醚或多醚。
5.根據(jù)權利要求4的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中單醚或多醚由式(4)表示R3-O-(R4-0)n-R5(4)式中n是0～4的整數(shù)；R3和R5各自獨立地為帶1～4個碳原子的烷基；而R4是帶2～4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
6.根據(jù)權利要求1的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中把乙腈自身或乙腈與芳族溶劑的溶劑混合物用作非鹵素型溶劑。
7.一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，該方法包括，在存在脫水縮合催化劑的條件下，在非鹵素型脂族溶劑和非鹵素型芳族溶劑的溶劑混合物中，將式(1)的被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素與式(2)的被保護的葡萄糖衍生物反應
其中，R1是羥基的保護基，R2是羥基的保護基，得到式(3)的被保護的鬼臼亞乙苷
其中R1和R2如前述定義，以及可選擇地從被保護的鬼臼亞乙苷上除去保護基。
8.根據(jù)權利要求7的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型脂族溶劑選自腈類化合物、酮類化合物和酯類化合物。
9.根據(jù)權利要求8的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中用作非鹵素型脂族溶劑的有腈類化合物，其脂族烴基選自帶1～3個碳原子的烷基和帶有1～3個碳原子的亞烷基；酮類化合物，在其兩端的脂族烴基選自帶1～5個碳原子的烷基和帶有1～5個碳原子的亞烷基；酯類化合物，其是乙酸或丙酸與帶1～4個碳原子的醇的酯。
10.根據(jù)權利要求8的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型芳族溶劑是苯或被1～3個取代基取代的苯，這些取代基選自帶1～4個碳原子的烷基和硝基。
11.根據(jù)權利要求7的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型脂族溶劑的用量范圍為每1重量份式(1)化合物0.1～4倍體積份，溶劑混合物的總量范圍為每1重量份式(1)化合物1～10倍體積份。
12.根據(jù)權利要求11的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型脂族溶劑選自乙腈、丙腈、丙酮、甲基·乙基酮、甲基·異丁基酮、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；非鹵素型芳族溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙苯、硝基苯和硝基甲苯；脫水縮合催化劑是三氟化硼帶有1～4個碳原子的二烷基醚，乙腈用量范圍相對式(1)的4′-脫甲基-4-鬼臼亞乙苷為1～15當量。
13.根據(jù)權利要求12的制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，其中非鹵素型脂族溶劑是乙腈與苯、甲苯或二甲苯的一種溶劑混合物，乙腈用量范圍為每1重量份式(1)化合物0.3～3體積份，溶劑混合物的總量范圍是每1重量份式(1)化合物2～6體積份，而用作催化劑的三氟化硼帶1～4個碳原子的二烷基醚的用量范圍相對于式(1)化合物而言是1～6當量。
14.一種制備鬼臼亞乙苷或其衍生物的方法，該方法包括，在存在脫水縮合催化劑的條件下，在非鹵素型脂族溶劑中，將式(1)的被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素與式(2)的被保護的葡萄糖衍生物反應，得到式(3)的被保護的鬼臼亞乙苷，以及可選擇地從被保護的鬼臼亞乙苷上除去保護基，其中的非鹵素型脂族溶劑是一種腈化合物，其用量范圍為每1重量份式(1)化合物1～10倍體積份。
15.鬼臼亞乙苷，其含有不高于50ppb的鹵素化合物。
16.根據(jù)權利要求15的鬼臼亞乙苷，其基本上不含4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物。
17.根據(jù)權利要求15的鬼臼亞乙苷，其基本上不含α-葡糖苷形式的鬼臼亞乙苷。
全文摘要
在非鹵素型有機溶劑中，將被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素與被保護的葡萄糖衍生物(每1重量份被保護的4′-脫甲基-4-表鬼臼毒素使用0.1-7倍體積份)反應，得到在其官能團被保護的式(3)的鬼臼亞乙苷衍生物其中R
文檔編號C07H17/04GK1154968SQ9612186
公開日1997年7月23日 申請日期1996年12月4日 優(yōu)先權日1995年12月4日
發(fā)明者房內(nèi)幸博, 好川博 申請人:日本化藥株式會社