專(zhuān)利名稱(chēng)：：咪唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及工業(yè)適用的，生物素(VitamnH)制備中作為中間體的咪唑衍生物的制備方法。在JP-A-61-151194中，公開(kāi)了式(1)咪唑衍生物的制備方法其中R1和R2是相同或不同的，各自為氫原子或烷基、芳基、酰基或芳烷基基團(tuán)，X和Y是相同的或不同的，各自為氧或硫原子，Z是取代的烷基，該方法包括在醇性溶劑中，用鈀催化劑催化還原相應(yīng)的前體。鈀催化劑的催化活性優(yōu)于其它催化劑，然而將用過(guò)的催化劑從反應(yīng)混合物中除去是困難的。為此，上述公開(kāi)的方法通過(guò)用其它溶劑如甲苯代替醇性溶劑將用過(guò)的催化劑從反應(yīng)混合物中除去。然而，上述公開(kāi)的方法不足以作為工業(yè)的方法，因?yàn)樗枰闊┖唾M(fèi)時(shí)的蒸發(fā)醇性溶劑和加入其它溶劑的過(guò)程，而且，因?yàn)樗玫亩嘣軇?，增加了一些步驟，如回收和重新利用溶劑的步驟。本發(fā)明的目的是提供一種工業(yè)適用的，上述式(1)咪唑衍生物的制備方法，該方法通過(guò)在醇性溶劑中，用鈀催化劑催化還原相應(yīng)的前體，反應(yīng)后，其中用過(guò)的催化劑不用變換溶劑的種類(lèi)便能從反應(yīng)體系中被除去。從而，本發(fā)明提供了通式(1)咪唑衍生物的制備方法其中R1和R2是相同或不同的，各自為氫原子或烷基、芳基、?；蚍纪榛鶊F(tuán)，X和Y是相同的或不同的、各自為氧或硫原子，Z是取代的烷基基團(tuán)，該方法包括步驟在選自醇和醇與水的混合物的溶劑中，用鈀催化劑催化還原通式(2)噻吩并咪唑羧酸其中R1、R2、X、Y和Z的定義與上述的相同。將吸附劑和至少一種選自下列的物質(zhì)離子交換樹(shù)脂、螯合樹(shù)脂和聚合絮凝劑加到上步得到的反應(yīng)混合物中，和從反應(yīng)混合物中除去用過(guò)的催化劑。通式(2)噻吩并咪唑羧酸可以是光學(xué)活性化合物或消旋體。上述式(1)和(2)中R1與R2基團(tuán)中，烷基基團(tuán)可以是具有1到8個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)可以是具有至少一個(gè)取代基如1到6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，1到6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵原子(如氟、氯、溴或碘原子)的苯基和萘基基團(tuán)。酰基基團(tuán)可以是具有2到9個(gè)碳原子的烷基羰基基團(tuán)，如乙?；?、丙?；?、丁?；蛭祯；鶊F(tuán)，芳烷基基團(tuán)可以是在烷基基團(tuán)上具有1到12個(gè)碳原子的苯基烷基基團(tuán)。Z基團(tuán)中的烷基基團(tuán)可是具有1到8個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，取代基可以是鹵原子(如氟原子、氯原子或溴原子)羥基、羧基、具有1到8個(gè)碳原子的烷氧基或具有2到9個(gè)碳原子的烷氧羰基基團(tuán)。在本發(fā)明的方法中，可以使用常規(guī)的離子交換樹(shù)脂、螯合樹(shù)脂和聚合絮凝劑。離子交換樹(shù)脂按照化學(xué)性質(zhì)分為強(qiáng)酸、弱酸、強(qiáng)堿和弱堿型、或根據(jù)組成分為苯乙烯、丙烯酸和酚醛樹(shù)脂型，或根據(jù)結(jié)構(gòu)分為凝膠和大孔型。螯合樹(shù)脂根據(jù)化學(xué)性質(zhì)分為弱堿和螯合類(lèi)型，或根據(jù)組成分為丙烯酸、吡啶和苯乙烯類(lèi)型。聚合絮凝劑根據(jù)組成分為聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、蜜胺和氨基甲酸酯類(lèi)型，或根據(jù)離子性質(zhì)分為非離子、陽(yáng)離子和陰離子類(lèi)型。分子量可以在1,200,000和17,000,000范圍之間。上述原料中，因?yàn)閺?qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂、特別是具有寬使用溫度范圍和寬有效PH范圍的大孔強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂的良好的絮凝性質(zhì)，因此是優(yōu)選的。吸附劑的實(shí)例是活性碳、活性粘土、硅藻土、硅膠、礬土等等，其中；優(yōu)選活性碳。吸附劑除絮凝和吸附用過(guò)的催化劑外，還具有良好的脫色和除雜質(zhì)的性質(zhì)。反應(yīng)溶劑是醇或醇和水的混合物。醇的實(shí)例是甲醇、乙醇、2-丙醇等等。其中、優(yōu)選2-丙醇。水與醇的重量比通常是在0.01∶1和5∶1之間，優(yōu)選0.05∶1和3∶1之間，更優(yōu)選0.05∶1和1∶1之間。反應(yīng)混合物可以含有其它溶劑，如合適量的碳?xì)浠衔?如甲苯)。鈀催化劑可以是催化上述反應(yīng)所用的任何常規(guī)催化劑的任一種。鈀催化劑的實(shí)例是鈀的無(wú)機(jī)鹽，如氧化鈀，氯化鈀、硫酸鈀、硝酸鈀等等；有機(jī)鈀化合物如醋酸鈀，丙酸鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀、二-μ-氯二(η-烯丙基)合鈀、二氯(η-1，5-環(huán)辛二烯)合鈀、二氯(η-2，5-降冰片二烯)合鈀、二氯雙(乙腈)合鈀、二氯雙(芐腈)合鈀、二氯雙(N，N-二甲基甲酰胺)合鈀、二(乙酰丙酮根)合鈀、雙(丁二酮肟根)合鈀(bis(dimethy(glyoxymato)palladium)等等，它們可獨(dú)立或混合使用。其中，優(yōu)選有機(jī)鈀化合物，特別是醋酸鈀。通常，噻吩并咪唑羧酸(2)的催化還原通過(guò)將噻吩并咪唑羧酸(2)和鈀催化劑加到溶劑中，得到混合物，然后往混合物中加氫進(jìn)行的，反應(yīng)在高壓釜中、氫氣加壓下進(jìn)行。鈀催化劑的量至少占噻吩并咪唑羧酸(2)重量的0.05％，優(yōu)選至少占0.4％。催化劑的上限量不定，從經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選至多為1％重量比。溶劑的量沒(méi)有限定。反應(yīng)溫度通常在0和100℃之間，優(yōu)選30至70℃。氫氣壓力通常在1和100kg/cm2之間，優(yōu)選5至30kg/cm2。反應(yīng)時(shí)間通常是在30分鐘和4小時(shí)之間。當(dāng)氫氣消耗的終止能夠與還原反應(yīng)相一致時(shí)，粗原料消耗的液相色譜能夠與該還原反應(yīng)終止相一致。還原完成后，用吸附劑和選自離子交換樹(shù)脂、螯合樹(shù)脂和聚合絮凝劑其中的至少一種物質(zhì)處理反應(yīng)混合物，然后，從反應(yīng)混合物中過(guò)濾除去用過(guò)的催化劑。上述的處理可以通過(guò)將吸附劑和上述原料加到反應(yīng)混合物中進(jìn)行的，并任選使反應(yīng)混合物維持在一定的溫度下，例如，0和100℃之間，優(yōu)選30和70℃之間反應(yīng)30分鐘至4小時(shí)完成。選自離子交換樹(shù)脂、螯合樹(shù)脂和聚合絮凝劑其中的至少一種物質(zhì)的量通常是每一份重量鈀催化劑中至少0.01份重量，優(yōu)選至少0.1份重量。上述物質(zhì)的上限量不定，通常每份鈀催化劑重量至多為10份重量。吸附劑的量通常至少是每份鈀催化劑重量的0.1份重量，吸附劑的上限量不定，通常至多是每份鈀催化劑重量的30份重量。在高于還原反應(yīng)的溫度下，例如80到3000℃之間，上述絮凝處理以前，通過(guò)加熱反應(yīng)混合物30分鐘到4小時(shí)，能夠加速上述處理中用過(guò)的催化劑的絮凝。用常規(guī)方法，如減壓或加壓過(guò)濾的方法過(guò)濾經(jīng)過(guò)上述絮凝處理的反應(yīng)混合物，并在短時(shí)間內(nèi)，能容易地從混合物中除去用過(guò)的催化劑。過(guò)濾完之后，從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)掉溶劑，回收咪唑衍生物(1)。如果必要，通過(guò)如柱色譜法或重結(jié)晶純化咪唑衍生物(1)。通過(guò)已知的方法，如在JP-B-63-8954(＝US專(zhuān)利號(hào)4537973)中描述的通過(guò)在甲磺酸中加熱，將咪唑衍生物(1)轉(zhuǎn)化成生物素或其衍生物。本發(fā)明的方法能夠解決常規(guī)制備咪唑衍生物(1)方法的過(guò)濾步驟中遇到的問(wèn)題，并有效地以高產(chǎn)率生產(chǎn)咪唑衍生物(1)，不用進(jìn)行麻煩的過(guò)程如溶劑的替換和幾種溶劑的回收。實(shí)施例下列實(shí)施例將用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但無(wú)論如何不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1將5-((3aS，6aR)-4，6-二芐基-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-亞基)戊酸(40g)溶解在2-丙醇(56g)和水(6.3g)的混合物中，在高壓釜中在氫氣壓20kg/cm2，于醋酸鈀存在下(0.32g，0.8％重量)用氫催化還原，在55℃下加熱3小時(shí)。還原后，將反應(yīng)混合物加熱到80℃，并維持此溫度2小時(shí)，然后將離子交換樹(shù)脂(DuoliteTMCC-265H，0.32g)和活性碳(2g)加到反應(yīng)混合物中，在60℃下攪拌2小時(shí)，接著過(guò)濾掉用過(guò)的催化劑。通過(guò)加入活性碳，使濾液從加鈉爾色標(biāo)16脫色至5。減壓下濃縮濾液，得到5-((1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基)戊酸(39.2g)油狀物。將得到的化合物置于冰箱中過(guò)夜，使其結(jié)晶。使化合物從2-丙醇和己烷中進(jìn)一步重結(jié)晶，重結(jié)晶化合物的熔點(diǎn)為91-92℃，[α]d20為-26.8°(c＝1.0，甲醇)。實(shí)施例2將(3aS，6aR)-4，6-二芐基-1-(3-乙氧亞丙基)-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(40g)溶解于2-丙醇(56g)和水(6.3g)的混合物中，并在高壓釜中，氫氣壓力20Kg/cm2、55℃下，醋酸鈀(0.32g，0.8％重量比)存在下，用氫加熱催化還原3小時(shí)。還原后，加熱反應(yīng)混合物到80℃，并保持此溫度2小時(shí)，然后，將離子交換樹(shù)脂(DuoliteTMCC-265H，0.32)和活性炭(2g)加到反應(yīng)混合物中，在60℃，將其攪拌2小時(shí)，接著，過(guò)濾除去用過(guò)的催化劑，通過(guò)加入活性炭，使濾液從加鈉爾色標(biāo)16脫色至5。減壓下濃縮濾液，得到(1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-1-(3-乙氧丙基)-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(39.2g)油狀物。實(shí)施例3將(3aS，6aR)-4，6-二芐基-1-(3-乙氧亞丙基)-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(40g)溶解于2-丙醇(56g)、甲苯(5g)和水(6.3g)的混合物中，并在高壓釜中，氫氣壓力20Kg/cm2、55℃下，醋酸鈀(0.32g，0.8％重量)存在下，用氫加熱催化還原3小時(shí)。還原后，加熱反應(yīng)混合物到80℃，并保持此溫度2小時(shí)，然后，將離子交換樹(shù)脂(Duo1iteTMCC-265H，0.32g)和活性炭(2g)加到反應(yīng)混合物中，在60℃，將其攪拌2小時(shí)，接著，過(guò)濾除去用過(guò)的催化劑，通過(guò)加入活性炭，使濾液從加鈉爾色標(biāo)16脫色至5。減壓下濃縮濾液，得到(1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-1-(3-乙氧丙基)-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(39.2g)油狀物。實(shí)施例4除用活性土(2g)代替活性炭(2g)外，用與實(shí)施例1相似的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到5-((1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基)戊酸(39.2g)油狀物。實(shí)施例5除用螯合樹(shù)脂(SUMICHELATEMC-75，0.32g)代替離子交換樹(shù)脂外，用與實(shí)施例1相似的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到5-((1R，3aS，6aR)-4，6-二芐基-5-氧代六氫化-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基)戊酸(39.2g)油狀物。比較實(shí)施例1除用硫酸鋁(10g)和活性炭(7.5g)代替離子交換樹(shù)脂(0.32g)和活性炭(2g)外，用與實(shí)施例1相似的方法進(jìn)行反應(yīng)和后處理，得到理想化合物(39g)。實(shí)施例6測(cè)定實(shí)施例1和5以及比較實(shí)施例1中過(guò)濾用吸附劑和離子交換樹(shù)脂、螯合樹(shù)脂或聚合絮凝劑結(jié)合處理的反應(yīng)混合物的過(guò)濾時(shí)間，結(jié)果列于表中。表</tables>權(quán)利要求1.通式(1)咪唑衍生物的制備方法其中R1和R2是相同或不同的，各自為氫原子或烷基、芳基、?；蚍纪榛鶊F(tuán)，X和Y是相同的或不同的、各自為氧或硫原子，和Z是取代的烷基基團(tuán)，方法包括步驟在選自醇和醇與水的混合物的溶劑中，用鈀催化劑催化還原通式(2)噻吩并咪唑羧酸其中R1、R2、X、Y和Z的定義如上，將吸附劑和選自離子交換樹(shù)脂、螯合樹(shù)脂和聚合絮凝劑中的至少一種物質(zhì)加到上述步驟中的反應(yīng)混合物中，和將用過(guò)的催化劑從反應(yīng)混合物中除去。2.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的鈀催化劑是有機(jī)鈀化合物。3.按照權(quán)利要求2中所述的方法，其中，所述的有機(jī)鈀化合物是醋酸鈀、丙酸鈀、二氯二(三苯膦)合鈀、二-μ-氯二(η-烯丙基)合鈀、二氯(η-1，5-環(huán)辛二烯)合鈀、二氯(η-2，5-降冰片二烯)合鈀、二氯二(乙氰)合鈀、二氯二(芐氰)合鈀、二氯二(N，N-二甲基甲酰胺)合鈀、二(乙酰丙酮根)合鈀和二(丁二酮肟根)合鈀。4.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的鈀催化劑是鈀的無(wú)機(jī)鹽。5.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的鈀無(wú)機(jī)鹽是選自氧化鈀、氯化鈀、硫酸鈀和硝酸鈀。6.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的至少一種物質(zhì)是離子交換樹(shù)脂。7.按照權(quán)利要求6中所述的方法，其中，所述的離子交換樹(shù)脂是強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂。8.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，所述的吸附劑是活性炭。9.按照權(quán)利要求1中所述的方法，該方法，進(jìn)一步包括在高于還原反應(yīng)溫度下加熱反應(yīng)混合物。10.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中，式(1)和(2)中的R1和R2都是芐基基團(tuán)。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式(1)和(2)中的X為硫原子以及Y為氧原子。12.按照權(quán)利要求1中所述的方法，其中Z是3-羧基丙基或2-乙氧乙基基團(tuán)。全文摘要制備通式(1)咪唑衍生物的方法，其中R文檔編號(hào)C07D491/00GK1161335SQ9612398公開(kāi)日1997年10月8日申請(qǐng)日期1996年12月20日優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日發(fā)明者高橋壽也,宮本泰延,水野雅彥,平田紀(jì)彥申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社