專利名稱：光學活性的2-鹵代丙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備光學活性的2-鹵代丙酸的新方法。
已知可能通過L-2-氯代丙酸異丁酯堿性水解來制備L-2-氯代丙酸及其鈉鹽。但是，在這一方法中，常常制得質(zhì)量較差的產(chǎn)品(約90～95％對映體)，它還含有5～10％乳酸副產(chǎn)物。
FR 2700164公開了通過O-甲硅烷基化的乙烯酮縮乙二醇與N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)，隨后用堿金屬氫過氧化物使它水解，制得L-2-氯代丙酸的方法來合成L-2-氯代丙酸酯。
由JP 57/094295、JP62/205797、EP-A 196625、JP61/111699和應(yīng)用生物化學，生物技術(shù)，9(3)，(1984)255已知，可能通過酶對映選擇性離解外消旋的2-氯代丙酸酯。但是，除了按外消旋體計，最大可能的產(chǎn)率僅為50％外，這一方法的缺點是，生成的2-氯丙酸酯的對映體純度不高。
由柱狀假絲酵母的脂肪酶進行2-氯代丙酸酯的外消旋體離解也是已知的(US 898 972)。
根據(jù)生物藥物化學通訊，1991 I 339，光學活性的苯氧基酸酯可通過相應(yīng)的外消旋酸的酶酯化來制得，對映體中的一種被酯化，而另一種仍為酸，這與所用的酶有關(guān)。然后通過蒸餾和/或萃取進行光學活性化合物的分離。視所用的工藝條件而定，可制得70至約95％濃度的D-或L-異構(gòu)體。
在外消旋氯代丙酸的酶脫鹵的情況下，D-對映體轉(zhuǎn)化成乳酸，而L一氯代丙酸仍保持不變。按外消旋體計，最大可能的產(chǎn)率約為50％(生物催化，D.A.Abramowicz CZ(編)van Nostrand R.New York(1990)，普通微觀生物學期刊，128，1755(1982))。
此外，EP-A 257716公開了一種連續(xù)方法，其中D，L-2-溴代丙酸甲酯用作外消旋體使用，并在兩相體系中，通過柱狀假絲酵母脂肪酶轉(zhuǎn)化成L-(-)-2-溴代丙酸甲酯。但是，在這一方法中，不分離水解產(chǎn)物。
此外，S.K.Dahod和P.Sinta-Mangano在生物技術(shù)，生物工程，30(8)，995(1987)中，描述了L-2-氯代丙酸甲酯在四氯化碳存在下的脂肪酶催化水解。這一方法的缺點是，除使用氯化的溶劑外，在對映體純度僅為95％下，僅有約30％的低產(chǎn)率。
此外，EP-A 511526公開了一種在由水和基本上與水不混溶的酯用有機溶劑組成的兩相體系中，外消旋2-氯丙酸酯的酶解方法。但是，這一方法很復雜，因為有機相必需進行許多次分離、與水解酶接觸和循環(huán)。因為轉(zhuǎn)化不完全，盡管反應(yīng)時間相當長，也不能得到純的對映體產(chǎn)物，因此這一方法不適合用于工業(yè)上生產(chǎn)L-2-氯代丙酸及其鈉鹽。
制備光學活性的2-鹵代羧酸的其他方法是用微生物如假單胞菌屬的2-鹵代羧酸酯的外消旋體離解(DE 4117 255A1)以及用微生物的2-鹵代羧酸腈的外消旋體離解(理論和應(yīng)用化學，62，1411(1990))。
本發(fā)明的目的是提供一種制備有盡可能高的化學純度和光學純度(至少約98％對映體)的光學活性2-鹵代丙酸的簡單方法。
因此，我們已找到一種制備光學活性的2-鹵代丙酸的方法，其特征在于，使相應(yīng)的光學活性的2-鹵代丙酸烷基酯在升溫下、在?；D(zhuǎn)移反應(yīng)中與羧酸反應(yīng)，生成光學活性的2-鹵代丙酸和羧酸烷基酯，然后將光學活性的2-鹵代丙酸從反應(yīng)混合物中分離出來。
本發(fā)明的方法用以下反應(yīng)方程式描述
式中，I為光學活性的2-鹵代丙酸烷基酯，其中X為鹵素；II為羧酸；III為制得的光學活性的2-鹵代丙酸；以及IV為在?；D(zhuǎn)移過程中生成的羧酸烷基酯。
通常，在光學活性的2-鹵代丙酸烷基酯I和2-鹵代丙酸III中，X為氯、溴或碘、優(yōu)選氯或溴、更優(yōu)選氯。
在上面給出的反應(yīng)方程式中，R1通常為C1～C8烷基、優(yōu)選C1～C6烷基，R2通常為氫或C1～C4烷基。
所用的羧酸II優(yōu)選甲酸、乙酸和丙酸、更優(yōu)選甲酸或乙酸、最優(yōu)選甲酸。
作為起始產(chǎn)物的光學活性的2-鹵代丙酸烷基酯的制備優(yōu)選由相應(yīng)的光學活性的乳酸酯出發(fā)，通過鹵化來進行。例如，L-2-氯代丙酸烷基酯的制備通過相應(yīng)的D-乳酸烷基酯的鹵化，用氯代替羥基來進行。D-乳酸烷基酯可用已知的方法進行氯化(例如參見EP-A401104、JP61/057534(1986)、JP02/104560(1990)、JP61/068445(1986)和FR-A 2459221)。氯化優(yōu)選在催化劑如N，N-二甲基甲酰胺存在下用亞硫酰氯進行，反應(yīng)在不對稱碳原子上發(fā)生。
使用上述方法，例如可制得化學純度為約98至99.8％的L-2-氯代丙酸異丁酯。光學純度(L∶D)為約98∶2至100∶0％.
為了實施本發(fā)明的?；D(zhuǎn)移，也可在不預先純化的條件下使用光學活性的2-鹵代丙酸烷基酯。
制備光學活性的2-鹵代丙酸的反應(yīng)優(yōu)選在40～200℃、更優(yōu)選80～150℃、最優(yōu)選在用于?；D(zhuǎn)移的羧酸的沸點下或在?；D(zhuǎn)移過程中生成的羧酸烷基酯的沸點下進行。
反應(yīng)可在減壓下、常壓下或加壓下進行。通常在0.1～10巴、優(yōu)選在0.5～3巴下進行。
按所用的2-鹵代丙酸烷基酯計，用于酰基轉(zhuǎn)移的羧酸可按化學計量使用。但是，優(yōu)選羧酸過量使用，通常過量10～5000％、優(yōu)選過量200～1000％。
羧酸可一開始就與2-鹵代丙酸烷基酯一起存在，或者它可在?；D(zhuǎn)移反應(yīng)過程中加入，或者其一部分可一開始就存在，而其余部分在?；D(zhuǎn)移過程中加入。
在酸催化劑存在下進行這一反應(yīng)可能是優(yōu)選的。適合的酸催化劑例如是無機酸，如磷酸、氫鹵酸、硫酸；有機磺酸，如對甲苯磺酸；氫型離子交換劑和路易士酸。通常硫酸是特別適用的。按2-鹵代丙酸烷基酯計，催化劑的用量為0.1～10％(重量)。
在?；D(zhuǎn)移反應(yīng)中，加入少量的水可能也是優(yōu)選的，按2-鹵代丙酸烷基酯計，通常其數(shù)量為0～50％、優(yōu)選0.01～30％(重量)；當使用甲酸作為羧酸時，水的用量可更少或者可完全不用，因為在反應(yīng)條件下，甲酸部分分解生成水。用蒸餾方法除去生成的羧酸烷基酯的同時，通常大部分水被分出。
該法通常在不加溶劑的條件下進行，但如果需要，在反應(yīng)條件下是惰性的溶劑如氯代烴類、脂肪烴如己烷或芳烴如甲苯和二甲苯也可作用稀釋劑。
在反應(yīng)過程中優(yōu)選用蒸餾的方法，按羧酸烷基酯生成的速度分離出在酰基轉(zhuǎn)移過程中生成的羧酸烷基酯可能是優(yōu)選的。
通常用分餾的方法進行反應(yīng)混合物純化，分離光學活性的2-鹵代丙酸烷基酯。純化可這樣進行，例如用蒸餾的方法，從反應(yīng)混合物中分離出在?；D(zhuǎn)移過程中生成的羧酸烷基酯和仍然存在的任何羧酸，因此得到作為殘留物的光學活性的2-鹵代丙酸。作為殘留物得到的粗產(chǎn)物然后可通過進一步純化，優(yōu)選用蒸餾的方法分離出純產(chǎn)物。
上述的蒸餾可在常壓、減壓或加壓下進行。如果?；D(zhuǎn)移用酸催化劑進行，那么優(yōu)選在蒸餾前分離或中和酸催化劑，例如加入堿金屬-或堿土金屬氫氧化物或弱酸的堿金屬鹽，如堿金屬甲酸鹽和堿金屬乙酸鹽，如甲酸鈉和乙酸鈉。
在本發(fā)明的酰基轉(zhuǎn)移中，光學活性的2-鹵代丙酸可按很經(jīng)濟的方法、高的產(chǎn)率和高的光學純度制得。
在合成和純化步驟中，光學純度保持不變或稍有下降。光學活性的2-氯代丙酸是藥物和植物保護劑合成方法的原料，例如在光學活性的芳氧基-丙酸的合成方法中，如D-2，4-二氯苯氧基丙酸、D-2-甲基-4-氯代苯氧基丙酸、丁基-2-(4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧)苯氧基丙酸酯(吡氟禾草靈)和乙基-2-[4-[(6-氯-2-苯并噁唑基]苯氧基]丙酸酯(噁唑禾草靈(乙酯))。
用以下實施例說明本發(fā)明。
實施例1將493.5克(3.0摩爾)L-2-氯代丙酸異丁酯(D0.8％，L99.2％)和138克(3.0摩爾)甲酸(濃度100％)與5.6克(0.057摩爾)硫酸(濃度100％)一起裝入燒瓶中。552克(12摩爾)甲酸(濃度100％)和5.6克(0.057摩爾)硫酸(濃度100％)的溶液在回流(112℃)下，在3小時內(nèi)計量加入。含有甲酸異丁酯、甲酸和水的共沸物通過蒸餾柱從反應(yīng)燒瓶中同時蒸出。在加完時，反應(yīng)溶液在沸點下再繼續(xù)攪拌2小時。通過蒸餾除去所述的共沸物，溫度升至115℃。用15.5克(0.228摩爾)甲酸鈉中和反應(yīng)燒瓶中的物料，在后進行分餾。得到308.6克L-2-氯代丙酸(D0.8％，L99.2％)，純度為99.8％(氣相色譜法)，沸點(KP40)102℃，產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的94.6％。
實施例2將493.5克(3.0摩爾)L-2-氯代丙酸異丁酯(D0.8％，L99.2％)和138克(3.0摩爾)甲酸(濃度100％)與5.6克(0.057摩爾)硫酸(濃度100％)一起裝入燒瓶中。306.7克(6摩爾)甲酸(濃度90％)和5.6克(0.057摩爾)硫酸(濃度100％)的溶液在回流(112℃)下、在3小時內(nèi)計量加入。含有甲酸異丁酯、甲酸和水的共沸物通過蒸餾柱從反應(yīng)燒瓶中同時蒸出。在加完時，反應(yīng)溶液在沸點下再繼續(xù)攪拌2小時。在此期間，溫度升至115℃。用15.5克(0.228摩爾)甲酸鈉中和反應(yīng)燒瓶中的物料，在后進行分餾。得到305.4克L-2-氯代丙酸(D0.9％，L99.1％)，純度為99.9％(氣相色譜法)，沸點(KP40)102℃，產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的93.7％。
實施例3將329.0克(2.0摩爾)L-2-氯代丙酸異丁酯(D0.8％，L99.2％)和230克(5.0摩爾)甲酸(濃度100％)與3.4克(0.035摩爾)硫酸(濃度100％)一起裝入燒瓶中。460克(10摩爾)甲酸(濃度100％)和3.4克(0.035摩爾)硫酸(濃度100％)的溶液在回流(112℃)下，在3.5小時內(nèi)計量加入。含有甲酸異丁酯、甲酸和水的共沸物通過蒸餾柱從反應(yīng)燒瓶中同時蒸出。在加完時，反應(yīng)溶液在沸點下再繼續(xù)攪拌和蒸餾2小時。在此期間，溫度升至116℃。用9.52克(0.14摩爾)甲酸鈉中和反應(yīng)燒瓶中的物料，然后進行分餾。得到205克L-2-氯代丙酸(D0.9％，L99.1％)，純度為99.8％(氣相色譜法)，沸點(KP40)97℃，產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的94.3％。
實施例4將164.5克(1.0摩爾)L-2-氯代丙酸異丁酯(D0.8％，L99.2％)和333克(5.0摩爾)乙酸(濃度90％)與3.68克(0.036摩爾)硫酸(濃度96％)一起裝入燒瓶中。在110～115℃下，在6小時內(nèi)計量加入666克(10摩爾)乙酸水溶液(濃度90％)。含有乙酸異丁酯和水的共沸物通過蒸餾柱從反應(yīng)燒瓶中同時蒸出。隨后用5.9克(0.072摩爾)乙酸鈉中和反應(yīng)燒瓶中的物料，在后進行分餾。得到100克L-2-氯代丙酸(D1.0％，L99.0％)，純度為99.8％(氣相色譜法)，沸點(KP54)107℃，產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的92.0％。
實施例5將329克(2.0摩爾)L-2-氯代丙酸異丁酯(D0.8％，L99.2％)和625克(10摩爾)乙酸(濃度96％)與11克(0.108摩爾)硫酸(濃度96％)一起裝入燒瓶中。在114～120℃下、在7.5小時內(nèi)計量加入666克(10摩爾)乙酸水溶液(濃度90％)，含有乙酸異丁酯和水的共沸物通過蒸餾柱從反應(yīng)燒瓶中同時蒸出。然后在120℃下繼續(xù)攪拌2.5小時，同時蒸出共沸物。剩余的反應(yīng)物用17.7克(0.216摩爾)乙酸鈉中和和分餾。得到206.8克L-2-氯代丙酸(D1.0％，L99.0％)，純度為99.7％(氣相色譜法)，沸點(KP47)104℃，產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的95.0％。
實施例6將122.5克(3.0摩爾)L-2-氯代丙酸甲酯(D99％，L1％)和138克(3.0摩爾)甲酸(濃度100％)和5.5克(0.054摩爾)硫酸(濃度96％)一起裝入燒瓶中。300克(6.5摩爾)甲酸(濃度100％)和2.9克(0.0284摩爾)硫酸(濃度96％)的溶液在回流(102℃)下、在75分鐘內(nèi)計量加入。含有甲酸甲酯、甲酸和水的共沸物通過蒸餾柱從反應(yīng)燒瓶中同時蒸出。在加完時，反應(yīng)溶液在沸點下再繼續(xù)攪拌0.5小時。在此期間，溫度升至106℃。用11.2克(0.165摩爾)甲酸鈉中和反應(yīng)燒瓶中的物料，在后進行分餾。得到103克D-2-氯代丙酸(D99％，L1％)，純度為99.4％(氣相色譜法)，沸點(KP62)109℃，產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的94.4％。
權(quán)利要求
1.一種制備光學活性的2-鹵代丙酸的方法，其特征在于，使相應(yīng)的光學活性的2-鹵代丙酸烷基酯在升溫下、在?；D(zhuǎn)移反應(yīng)中與一種羧酸反應(yīng)，生成光學活性的2-鹵代丙酸和羧酸烷基酯，然后從反應(yīng)混合物中分離出制得的光學活性的2-鹵代丙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，反應(yīng)在40～200℃下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，通過用蒸餾法從反應(yīng)混合物中分離?；D(zhuǎn)移過程中生成的羧酸烷基酯和任選存在的任何羧酸的方式，從反應(yīng)混合物中分出制得的光學活性的2-鹵代丙酸，光學活性的2-鹵代酸以塔底產(chǎn)物形式得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2的方法，其特征在于，反應(yīng)在用于酰基轉(zhuǎn)移的羧酸的沸點下、或在酰基轉(zhuǎn)移過程中生成的羧酸烷基酯的沸點下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項的方法，其特征在于，生成的羧酸烷基酯在酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)過程中被蒸出。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項的方法，其特征在于，反應(yīng)在0.1～10巴下進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項的方法，其特征在于，在?；D(zhuǎn)移后進行反應(yīng)混合物的分餾，將制得的光學活性2-鹵代丙酸從反應(yīng)混合物中分離出來。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項的方法，其特征在于，使用過量的羧酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項的方法，其特征在于，反應(yīng)在酸性催化劑存在下進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項的方法，其特征在于，還使用在反應(yīng)條件下是惰性的溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項的方法，其特征在于，用它制備光學活性的2-氯代丙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備光學活性的2-鹵代丙酸的方法，其中相應(yīng)的光學活性的2-鹵代丙酸烷基酯在升溫下、在?；D(zhuǎn)移反應(yīng)中與一種羧酸反應(yīng)，生成光學活性的2-鹵代丙酸和羧酸烷基酯，然后將生成的光學活性的2-鹵代丙酸從反應(yīng)混合物中分離出來。制得的光學活性產(chǎn)物是制造植物保護劑和藥物的重要中間體。
文檔編號C07B57/00GK1168130SQ96191522
公開日1997年12月17日 申請日期1996年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月19日
發(fā)明者H·R·米爾克里, E·弗里斯尼爾, H·漢森, B·齊普爾 申請人:巴斯福股份公司