專利名稱：咪唑衍生物及其藥學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑制甾類17-20裂解酶作用，可用作醫(yī)藥的新型咪唑衍生物，尤其涉及具有咔唑或芴的新型咪唑衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
已知在生物體內(nèi)由膽固醇生成雄性激素的生物合成途徑中，其最終階段有稱為甾類17-20裂解酶的酶參與。甾類17-20裂解酶以由膽固醇生成的、17β位具有碳取代基的17α-羥基孕甾烯醇酮和17α-羥基黃體酮為底物，將它們的17位碳與碳取代基的20位碳之間的鍵切斷，分別生成脫氫表雄酮和雄烯二酮。因此，通過抑制甾類17-20裂解酶的酶活性，可抑制雄性激素的生成和以雄性激素為底物而合成的雌激素的生成，從而可預(yù)防和治療雄性激素和雌激素作為惡化因子參與的諸疾病。雄性激素和雌激素作為惡化因子參與的疾病的例子包括前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、多毛癥、乳癌、乳腺癌、乳腺癥、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜癥等。
另一方面，業(yè)已十分明確，降低血清中的雄性激素量對治療前列腺癌等各種疾病有用，在臨床實踐中，使用睪丸切除術(shù)、LH-RH促效劑或雄性激素拮抗劑。但取出睪丸在心理上難以接受，LH-RH促效劑不僅不能阻斷來自性腺以外的雄性激素，而且，還發(fā)現(xiàn)由促效劑拮抗作用引起的一過性病情加劇現(xiàn)象。而雄性激素拮抗劑，則近年來發(fā)現(xiàn)，由于雄性激素受體的突變，其效果減弱。因此，已有人提出阻斷雄性激素對受體的作用(總雄性激素阻斷劑)，并已嘗試合用LH-RH促效劑和雄性激素拮抗劑。
抑制甾類17-20裂解酶的化合物從其作用考慮，被認(rèn)為是可強有力地阻斷雄性激素的作用的總雄性激素阻斷劑，有望用于前列腺癌等的治療。此外，由于甾類17-20裂解酶抑制劑可抑制雄性激素的生成，因此，在前列腺肥大癥中，與僅阻斷雄性激素的治療劑相比，是更有效的治療劑，且有望成為副作用更少的藥劑。
迄今，作為甾類17-20裂解酶抑制劑，已有甾類和非甾類化合物被合成。已知的非甾類的甾類17-20裂解酶抑制劑的例子有日本專利公開公報1989年第85975號記載的取代的苯并咪唑基和咪唑基通過次甲基或亞甲基結(jié)合的(1H-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物。
此外，國際專利公開公報WO94/27989號揭示，被吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基或〔1，2，4〕三唑-1-基甲基取代的咔唑衍生物具有抑制甾類17-20裂解酶的作用。但這些化合物的甾類17-20裂解酶抑制活性仍不夠充分。
還有，本發(fā)明者在先前提交的國際專利申請WO95/04723中報告，下述通式(A)

表示的咪唑基烷基胺衍生物具有抑制甾類17-20裂解酶的活性。在該通式(A)中，R2表示“取代的或非取代的苯基、具有稠合苯環(huán)的取代的或非取代的二環(huán)或三環(huán)烴基、或具有以氧原子和/或硫原子和/或氮原子為雜原子的稠環(huán)和稠合雜環(huán)的取代的或非取代的二環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)基”，具體例子有咔唑基和芴基。然而，這些化合物雖在體外顯示良好的甾類17-20裂解酶抑制活性，但在體內(nèi)的藥理效果仍不充分。
如上所述，雖然已進(jìn)行了各種研究，但現(xiàn)在，開發(fā)優(yōu)異的甾類17-20裂解酶抑制劑仍是醫(yī)藥上重要的課題。
發(fā)明的公開本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，咪唑環(huán)與咔唑環(huán)或芴環(huán)通過低級烷撐結(jié)合的下述通式(I)表示的咪唑衍生物或其鹽不僅在體外具有優(yōu)異的甾類17-20裂解酶抑制活性，而且在體內(nèi)也具有優(yōu)異的甾類17-20裂解酶抑制活性，由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是下述通式(I)表示的咪唑衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑化物。

(式中符號的定義如下A未取代的或被羥基、芳基、低級烷叉或氧代(＝O)取代的低級烷撐X亞甲基或式-NR2-表示的基團(tuán)R1氫原子、低級烷基或芳烷基R2氫原子或低級烷基)在本發(fā)明的化合物(I)中，優(yōu)選以A通過咪唑環(huán)的4位或5位結(jié)合為特征的化合物、其鹽、其水合物或其溶劑化物；更優(yōu)選以A通過

的2位或3位結(jié)合為特征的咪唑衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑化物；A表示未取代的或被芳基或低級烷叉取代的低級烷撐的咪唑衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑化物；尤其優(yōu)選A表示未取代的或被低級烷叉取代的低級烷撐的咪唑衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑化物；X為式NR2表示的基團(tuán)的咪唑衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑化物；最優(yōu)選2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其鹽、其水合物或其溶劑化物；3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其鹽、其水合物或其溶劑化物；2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑、其鹽、其水合物或其溶劑化物；3-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑、其鹽、其水合物或其溶劑化物。
此外，作為本發(fā)明的另一目的的含有本發(fā)明化合物的藥學(xué)組合物是以上述通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的甾類17-20裂解酶抑制劑；尤其是預(yù)防和治療由雄性激素和/或雌激素的增加引起的疾病的甾類17-20裂解酶抑制劑；具體例子有預(yù)防和治療前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、多毛癥、乳癌、乳腺癥、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜癥的甾類17-20裂解酶抑制劑。
下面，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
在本文中，若無特別說明，通式定義中的“低級”一詞是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。
“低級烷基”的具體例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在這些基團(tuán)中，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等1-4個碳原子的烷基。
“低級烷撐”的具體例子包括亞甲基、1，2-亞乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、1-甲基-1，2-亞乙基、2-甲基-1，2-亞乙基、乙基亞甲基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、3-甲基三亞甲基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、丙基亞甲基、異丙基亞甲基、五亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、3-甲基四亞甲基、4-甲基四亞甲基、1-乙基三亞甲基、2-乙基三亞甲基、3-乙基三亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、3，3-二甲基三亞甲基、六亞甲基、1-甲基五亞甲基、2-甲基五亞甲基、3-甲基五亞甲基、4-甲基五亞甲基、5-甲基五亞甲基、1，1-二甲基四亞甲基、4，4-二甲基四亞甲基等。
在這些基團(tuán)中，優(yōu)選1-4個碳原子的烷撐，更優(yōu)選亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、丙基亞甲基、異丙基亞甲基等。
“低級烷叉”是指2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷叉，具體例子包括亞甲基(CH2＝)、亞乙基(CH3-CH＝)、亞丙基(CH3-CH2-CH＝)、異亞丙基

亞丁基(CH3-CH2-CH2-CH＝)、甲基亞丙基、亞戊基、甲基亞丁基、乙基亞丙基、亞己基、甲基亞戊基、乙基亞丁基、丙基亞丙基等，優(yōu)選亞甲基、亞乙基或異亞丙基。被低級烷叉取代的低級烷撐是指結(jié)合在低級烷撐的任意的碳原子上的2個氫原子被低級烷叉的雙鍵取代的基團(tuán)，其優(yōu)選例是亞乙烯基

掛異亞丙基亞甲基

掛亞乙基亞甲基

掛亞甲基亞乙基

和掛異亞丙基亞乙基

此外，上述“低級烷撐”可在任意位置被羥基、芳基或氧基(＝O)取代。
這里，“芳基”是指碳環(huán)芳基，具體例子包括苯基、聯(lián)苯基或萘基等，優(yōu)選苯基。因此，可被羥基、芳基或氧基取代的低級烷撐的具體例子包括羥基亞甲基

(羥基)(甲基)亞甲基

羥基亞乙基

羥基三亞甲基

苯基亞甲基

芐基亞甲基

苯基亞乙基

芐基亞乙基

苯基三亞甲基

萘基亞甲基

羰基

羰基亞甲基

羰基亞乙基

等。
作為“低級烷撐”的取代基，優(yōu)選1-3個碳原子的低級烷叉、苯基等。
“芳烷基”是指在上述低級烷基的任意位置上有上述芳基取代的基團(tuán)，具體例子包括芐基、苯乙基、萘甲基等。
此外，本發(fā)明化合物有時可與無機酸或有機酸形成鹽，這些鹽也具有與游離堿同樣的抑制甾類17-20裂解酶的作用。合適的鹽的例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸鹽、甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等的有機酸鹽。
根據(jù)取代基的種類，有時也可與藥學(xué)上可接受的堿金屬或堿土金屬(例如，鈉、鉀、鎂或鈣)形成鹽，或與氨水、三乙胺等有機胺形成鹽。
本發(fā)明的化合物根據(jù)上述基團(tuán)A或取代基的種類，有時具有不對稱碳原子，所述化合物中存在由不對稱碳原子導(dǎo)致的光學(xué)異構(gòu)體，當(dāng)具有2個以上的不對稱碳原子時，還可以存在非對映異構(gòu)體。而且，還可以存在由雙鍵導(dǎo)致的幾何異構(gòu)體(順式和反式)和互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括上述各種異構(gòu)體的分離物和混合物。
此外，本發(fā)明混合物還可以各種水合物、甲醇、乙醇等的各種溶劑化物、互變異構(gòu)體、多晶型物的形式存在，本發(fā)明化合物包括這些化合物的分離物和混合物。
本發(fā)明化合物可運用各種合成方法制造。
下面舉例說明其代表性的制造方法。
在本發(fā)明的化合物(I)中，當(dāng)X阻礙后述的反應(yīng)時，可通過使用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行反應(yīng)。例如，當(dāng)X為-NH-時，可使用保護(hù)基P1將其轉(zhuǎn)化成-NP1-。基團(tuán)P1表示通常的氨基保護(hù)基，具體例子包括芐基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基芐基等芐基類保護(hù)基、甲?；?、乙酰基、丙酰基等?；?、芐氧基羰基等芳烷基氧羰基、叔丁氧基羰基等低級烷氧羰基、甲苯磺?；⒈交酋；?、甲磺?；然酋；?、甲氧基甲基、四氫吡喃基等氨基乙縮醛類保護(hù)基、三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等三烷基硅烷基。制造方法1

(式中符號的定義如下Hal鹵原子B單鍵或可被芳基取代的1-5個碳原子的烷撐P2三苯甲基等芐基類保護(hù)基P3a低級烷基或芳基R3氫原子、低級烷基或芳基R3a-M烷基鋰、芳基鋰或格氏試劑等有機金屬試劑
(M表示鋰、-Mg-Hal等)以下同。)鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本制造方法按如下方式進(jìn)行。
第1步在四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等有機溶劑中，將鹵素化合物(II)與金屬試劑(正丁基鋰等烷基鋰或金屬鎂等)反應(yīng)，然后將所得到的有機金屬試劑與反應(yīng)對應(yīng)量，最好為1-2當(dāng)量的醛化合物(III)在冷卻下，最好在-100℃至0℃下反應(yīng)，得到仲醇(IV)。
第2步在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、THF、二噁烷、苯等有機溶劑中，通過常規(guī)的氧化反應(yīng)，由仲醇(IV)和氧化劑(二氧化錳、鉻酸等)得到酮化合物(V)。
第3步在THF、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等有機溶劑中，將酮化合物(V)與反應(yīng)對應(yīng)量的1-2當(dāng)量的有機金屬試劑(VI)(格氏試劑，烷基鋰試劑等)在0℃～室溫下反應(yīng)，得到叔醇(VII)。
當(dāng)R3為低級烷基或芳基時，進(jìn)行上述第2步和第3步反應(yīng)。
第4步在甲醇、乙醇或乙酸等有機溶劑中，將仲醇(IV)或叔醇(VII)在10-100重量％的催化劑(10％鈀炭、鈀、氫氧化鈀、氧化鈀、鉑、氧化鉑等)的存在下于氫氣氛中室溫～回流溫度下反應(yīng)，得到咪唑化合物(Ia’)。
根據(jù)保護(hù)基P2的種類(例如，三苯甲基)，也可在第1步(R3為氫原子時)或第3步(R3為低級烷基或芳基時)反應(yīng)結(jié)束后，通過在酸性條件下處理，進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，由此制得仲醇(IVa)或叔醇(VIIa)，然后通過第4步反應(yīng)，得到化合物(Ia’)。

此外，在第1步反應(yīng)中，用酮化合物(下述IIIa)代替醛化合物(III)，可不經(jīng)過第2步和第3步反應(yīng)而得到叔醇(VII)。另外，同樣地在第1步反應(yīng)中，用醛化合物(下述IIIb)代替醛化合物(III)，可不經(jīng)過第2步反應(yīng)而得到對應(yīng)的取代的咪唑(Ib)。

(式中，R1a表示低級烷基或芳烷基。以下同。)第2制造方法

通過本制造方法，可得到取代的咪唑(Ib)。
第1步在乙腈、THF、二甲基甲酰胺(DMF)等有機溶劑中，將咪唑化合物(Ia)與反應(yīng)對應(yīng)量的1-5當(dāng)量的二甲基氨基甲酰氯在室溫～回流溫度下反應(yīng)，得到氨基甲?；衔?VIII)。
第2步在乙腈、THF、DMF等有機溶劑中，將氨基甲?；衔?VIII)與反應(yīng)對應(yīng)量或過量的烷基鹵或芳烷基鹵(IX)在室溫～回流溫度下反應(yīng)，得到鎓化合物，再將鎓化合物與氨水反應(yīng)，得到取代的咪唑化合物(Ib)。制造方法3

(式中符號的定義如下P3烷硫基、芳硫基等保護(hù)基R4氫原子、低級烷基或芳基以下同。)通過本制造方法，可得到取代的咪唑(Ic)。
第1步在THF、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷等有機溶劑中，將被烷硫基或芳硫基保護(hù)的咪唑(X)與堿(正丁基鋰等烷基鋰、二異丙氨基鋰等氨基鋰類試劑等)反應(yīng)，然后將所得到的有機金屬試劑與反應(yīng)對應(yīng)量的1-2當(dāng)量的醛或酮(XI)在冷卻下，最好在-100℃至0℃下反應(yīng)，得到被被保護(hù)的咪唑取代的醇(XII)。
第2步在甲醇或乙醇等有機溶劑中，阮內(nèi)鎳等的存在下，于室溫～回流溫度下除去化合物(XII)的咪唑環(huán)的保護(hù)基，得到被咪唑基取代的醇(XIII)。
第3步甲醇、乙醇或乙酸等有機溶劑中，將被咪唑基取代的醇(XIII)在10-100重量％的催化劑(10％鈀炭、鈀、氫氧化鈀、氧化鈀、鉑、氧化鉑等)的存在下于氫氣氛中室溫～回流溫度下反應(yīng)、得到本發(fā)明化合物(Ic)。
(他法)在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、THF、二噁烷、苯、三氟乙酸等有機溶劑中，往被咪唑基取代的醇(XIII)中加入三氟乙酸或三氟甲硼烷等酸，在反應(yīng)對應(yīng)量或過量的三烷基甲硅烷等還原劑的存在下，在0℃～回流溫度下反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ic)。第4制造方法

(式中，R5或R6可相同或不同，表示氫原子或低級烷基。)本制造方法是具有低級烷叉的本發(fā)明化合物(Ie)或(If)的制造方法。
化合物(Ie)或(If)可通過在甲醇、乙醇、THF、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙酸或三氟乙酸等有機溶劑中，將上述第1制造方法和第3制造方法中的叔醇(VII)在鹽酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等酸性條件下脫水，然后根據(jù)需要，按各制造方法所示步驟進(jìn)行而得到。第5制造方法

(式中，R7表示低級烷基。)第1步在THF、二噁烷、苯或DMF等有機溶劑中，將鹵甲基化合物(XIV)與反應(yīng)對應(yīng)量的亞磷酸三烷基酯在室溫～回流溫度下反應(yīng)，得到膦酸酯(XV)。
第2步在THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚或苯等有機溶劑中，將膦酸酯(XV)與反應(yīng)對應(yīng)量的1-2當(dāng)量的醛化合物(III)在堿(氫化鈉、氫化鉀、叔丁基鋰、雙(三甲硅烷基)氨基鉀、正丁基鋰等烷基鋰、二異丙基氨基鋰等氨基鋰等)的存在下，在0℃～回流溫度下反應(yīng)，得到烯烴化合物(XVI)(包含2種幾何異構(gòu)體)。
第3步在甲醇、乙醇、THF、二噁烷、乙酸或三氟乙酸等有機溶劑中，將由第2步得到的烯烴化合物(XVI)在酸性(鹽酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸)條件下于0℃～回流溫度下反應(yīng)，脫去咪唑環(huán)上的保護(hù)基。
第4步用常規(guī)的催化加氫方法進(jìn)行。在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、二噁烷等有機溶劑中，將由第3步得到的烯烴化合物(XVII)在氫氣氛中于催化劑(鈀、氫氧化鈀、氧化鈀、鉑、氧化鉑等)的存在下還原，得到本發(fā)明化合物(Id)。
當(dāng)保護(hù)基P2可通過催化氫化除去時，可不經(jīng)過第3步，而由化合物(XVI)，通過第4步直接得到化合物(Id)。第6制造方法

(式中，P4表示三甲硅烷基等保護(hù)基。)本制造方法是具有亞甲基的本發(fā)明化合物(Ig)的另一制造方法。
在四氯化鈦等路易斯酸催化劑的存在下，在氯仿等有機溶劑中，將鹵甲基化合物(XIV)與被三甲硅烷基等保護(hù)基保護(hù)著的咪唑(XVIII)在冷卻下～室溫反應(yīng)，得到化合物(Ig)。
在任一制造方法中，保護(hù)基的除去可按常規(guī)方法進(jìn)行。例如，可以通過氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、在酸性或堿性條件下的水解進(jìn)行。
由此制得的本發(fā)明化合物被作為游離化合物、其鹽、水合物、各種溶劑化物、多晶型物等形式加以分離、純化。本發(fā)明化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)的成鹽反應(yīng)加以制造。
分離、純化可運用提取、分級結(jié)晶、各種分離色譜法等通常的化學(xué)操作來進(jìn)行。
此外，光學(xué)異構(gòu)體可通過選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔锘蜻\用外消旋化合物的外消旋拆分法(例如，與一般的光學(xué)活性的酸形成非對映異構(gòu)體鹽，然后光學(xué)拆分的方法等)形成立體化學(xué)上純粹的異構(gòu)體而得到。工業(yè)上應(yīng)用的可能性本發(fā)明化合物對在生物體內(nèi)參與由膽固醇生物合成雄性激素的甾類17-20裂解酶的活性具有抑制作用。因此，本發(fā)明化合物可抑制雄性激素和以雄性激素為底物而合成的雌激素的合成，從而可用作雄性激素和雌激素作為惡化因子參與的諸疾病如前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、多毛癥、乳癌、乳腺癥、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜癥等的預(yù)防和治療藥。
本發(fā)明化合物的有用性通過下述方法得到了確認(rèn)。
(1)對大鼠甾類17-20裂解酶的抑制活性的測定〔in vitro〕按J.Sreroid Biochem.Vol.33，No.6，1191-1195(1989)所述方法進(jìn)行。
從10周齡的雄性Wistar系大鼠中取出睪丸，將其均化后，通過離心分離，得到微粒體。將微粒體蛋白質(zhì)50μg、1μM的〔1，2-3H〕-17α-羥孕酮(5.55×105dpm)和試驗化合物溶解在pH7.4的50mM磷酸緩沖液100μL中，加入NADPH溶液，然后，在37℃恒溫培養(yǎng)60分鐘。加入甲醇和四氫呋喃的混合溶劑(2∶3)400μL，離心分離，用帶放射性同位素檢測器的高效液相色譜法(HPLC)測定上清液中的底物和生成物(雄烯二酮)和睪丸素的放射活性，確定試驗化合物對甾類17-20裂解酶的抑制活性。結(jié)果見表1。
表1


(WO94/27989實施例2)上述結(jié)果表明，與對照化合物相比，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的效果。
(2)對生物體內(nèi)大鼠睪丸素合成的抑制活性的測定〔in vivo〕按J.Sreroid Biochem.Vol.32，No.6，781-788(1989)所述方法進(jìn)行。
讓10周齡的雄性Wistar系大鼠口服試驗化合物。投藥后過一定的時間，將大鼠斷頭采血，通過放射性同位素分析測定所得血清中的睪丸素濃度，求出對睪丸素合成的抑制活性。結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對睪丸素合成具有很強的抑制活性。
(3)降低大鼠前列腺重量的作用讓10周齡的雄性Wistar系大鼠連日口服試驗化合物，2周后測定其前列腺重量。結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物具有很強的降低前列腺重量的作用。
上述藥理結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在體外(in vitro)和體內(nèi)(in vivo)均具有優(yōu)異的對甾類17-20裂解酶的抑制活性。此外，本發(fā)明化合物還具有優(yōu)異的持續(xù)性和酶特異性。
以通式(I)表示的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物的1種或多種為有效成分的藥學(xué)組合物系使用通常使用的制劑用載體、賦形劑及其他添加劑，制成片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、液劑、注射劑、栓劑等，口服或非口服地用藥。
用藥量系考慮癥狀、服用者的年齡、性別、體重等，根據(jù)各種情況而適當(dāng)決定，但通常成人每日在0.1-100mg，最好在0.1-10mg的范圍內(nèi)1次或分?jǐn)?shù)次口服，或者在0.1-100mg的范圍內(nèi)1次或分?jǐn)?shù)次非口服用藥，或者每日在1-24小時的范圍內(nèi)連續(xù)靜脈注射。當(dāng)然，如上所述，由于用藥劑量隨各種條件而變化，會有小于上述劑量范圍即足夠的情況。
本發(fā)明的用于口服的固體組合物可以片劑、散劑、顆粒劑等形式使用。在這樣的固體組合物中，一種或多種活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁等混合。按常法，組合物除含惰性稀釋劑之外，還可含有其他添加劑如硬脂酸鎂之類的潤滑劑、甘醇酸纖維素鈣之類的崩解劑、果糖之類的穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸之類的溶解輔助劑。片劑或丸劑可視需要，用蔗糖、骨膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜包覆。
用于口服的液體組合物包括藥學(xué)上可接受的乳濁液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑等，含常用的惰性稀釋劑，如純水、乙醇等。該組合物除惰性稀釋劑以外，還可含濕潤劑、懸浮劑之類的輔助劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑。
用于非口服的注射劑包括無菌的水性或非水性的溶液、懸浮液和乳濁液。水性溶液和懸浮液的例子包括注射劑用的蒸餾水和生理鹽水。非水溶性的溶液和懸浮液的例子包括丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類、吐溫80(polysorbate80)(商品名)之類的表面活性劑等。這樣的組合物還可包含防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如乳糖)、溶解輔助劑(例如谷氨酸、天冬氨酸)之類的添加劑。通過使用濾菌器過濾、摻入殺菌劑或照射來對這些組合物進(jìn)行殺菌。也可先制成固體組合物，臨用前將它們?nèi)芙庠跓o菌水或無菌的注射用溶劑中使用。
本發(fā)明的最佳實施方式下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。但本發(fā)明并不限于實施例中的化合物。此外，在本發(fā)明中使用的原料為新化合物時，通過參考例進(jìn)行說明。參考例12-溴-9-甲苯磺?；?9H-咔唑?qū)?-溴-9H-咔唑7.39g(30.0mmol)溶解在四氫呋喃110ml中，往該溶液中加入氫化鈉(60％，在油中)1.32g(33.0mmol)，加熱回流30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，往該溶液中加入甲苯磺酰氯5.72g(30.0mmol)，再在該溫度攪拌20分鐘。將該溶液注入5％枸櫞酸水溶液中后，用乙酸乙酯提取，并將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，得到粗結(jié)晶12.42g。再用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物8.21g。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.26(3H，s)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.46(1H，t，J＝8Hz)，7.59-7.65(2H，m)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.12-8.17(2H，m)，8.22(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝2Hz).參考例2按與參考例1同樣的方法得到參考例2的化合物。9-苯磺?；?3-溴-9H-咔唑原料化合物3-溴-9H-咔唑和苯磺酰氯核磁共振譜(DMSO-d6.TMS內(nèi)標(biāo))δ7.45-7.53(3H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.85-7.87(2H，m)，8.21-8.26(3H，m)，8.46(1H，d，J＝2Hz).參考例32-溴-9-四氫吡喃基-9H-咔唑?qū)?-溴-9H-咔唑24.61g(100mmol)、二氯甲烷250ml、3，4-二氫-2H-吡喃11.4ml(125mmol)和樟腦磺酸1.16g(5.0mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液注入1N氫氧化鈉水溶液中，分液后，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，得到黃色油狀初產(chǎn)物。再用甲醇結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物23.80g。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.62(1H，d，J＝13Hz)，1.72-1.89(3H，m)，1.96-1.98(1H，m)，2.26-2.34(1H，m)，3.78-3.83(1H，m)，4.14-4.16(1H，m)，6.00(1H，dd，J＝2Hz，11Hz)，7.24(1H，t，J＝7Hz)，7.36(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.45-7.48(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝1Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝7Hz).參考例4按與參考例1同樣的方法得到參考例4的化合物。3-溴-9-甲苯磺?；?9H-咔唑原料化合物3-溴-9H-咔唑和甲苯磺酰氯核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.24(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，t，J＝7Hz)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，7.72-7.75(3H，m)，8.07-8.30(3H，m)，8.45(1H，d，J＝2Hz).實施例1a)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-味唑-4-基)甲醇在氬氣氛中，將2-溴-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑6.00g(15.0mmol)溶解在四氫呋喃60ml中，在-70℃以下往該溶液中滴入正丁基鋰(1.64M己烷溶液)9.2ml(15.1mmol)，然后滴入1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛5.08g(15.0ml)在四氫呋喃(60ml)中的溶液，接著讓反應(yīng)溶液升至室溫。將該溶液注入5％枸櫞酸水溶液中，用乙酸乙酯提取后，將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸去溶劑。通過硅膠柱色譜法(用氯仿-乙酸乙酯洗脫)純化殘渣，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物4.69g(7.11mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.20(3H，s)，5.79(1H，d，J＝5Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，6.87(1H，s)，7.12-7.14(8H，m)，7.34-7.45(12H，m)，7.54(1H，t，J＝7Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝7Hz)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，s).
b)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮將(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-味唑-4-基)甲醇4.00g(6.06mmol)、二氧化錳(70％)15.1g(124mmol)、氯仿80ml的混合物加熱回流16小時、讓反應(yīng)溶液放冷后，進(jìn)行過濾，減壓濃縮濾液，然后干燥。往殘渣中加入乙酸乙酯40ml，濾取析出的白色結(jié)晶，進(jìn)行干燥，得到標(biāo)題化合物2.98(4.53mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.23(3H，s)，7.21-7.27(8H，m)，7.42-7.49(10H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.74(1H，s)，7.78-7.83(3H，m)，8.22-8.30(4H，m)，9.32(1H，s).
c)1-(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇在氬氣氛中，將(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮2.80g(4.26mmol)溶解在四氫呋喃42ml中，冰冷卻下，往該溶液中滴入甲基鎂化溴(3.0M乙醚溶液)1.70ml(5.10mmol)，在該溫度攪拌10分鐘。將反應(yīng)溶液注入5％枸櫞酸水溶液中，用乙酸乙酯提取后，將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸去溶劑。通過硅膠柱色譜法(用氯仿-己烷→氯仿-乙酸乙酯洗脫)純化殘渣，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物1.85g(2.75mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.81(3H，s)，2.19(3H，s)，5.71(1H，s)，6.87(1H，s)，7.12-7.14(8H，m)，7.36-7.44(11H，m)，7.51-7.59(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，s).
d)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑?qū)?-(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇1.80g(2.67mmol)溶解在乙酸18ml中，再加入10％鈀炭粉末180mg，在3個大氣壓的氫氣氛中，于70℃加熱攪拌16小時。放冷后，濾去鈀炭粉末，減壓濃縮濾液，然后往殘渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸去溶劑，將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脫)進(jìn)行純化，得到為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物1.03g(2.48mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.63(3H，d，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，4.26-4.28(1H，m)，6.87(1H，s)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.33-7.34(1H，m)，7.40(1H，t，J＝7Hz)，7.53(1H，t，J＝7Hz)，7.62-7.63(3H，m)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝7Hz)，8.10(1H，s)，8.24(1H，d，J＝9Hz)，11.87(1H，s).
e)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑?qū)?-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑1.00g(2.41mmol)、乙醇30ml和2N氫氧化鈉水溶液30ml的混合物加熱回流40小時。放冷后，往反應(yīng)溶液中加入乙酸4.1ml進(jìn)行中和，減壓蒸去溶劑，往殘渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層后，蒸去溶劑，將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脫)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物0.41g(1.57mmol)。再用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶生成物。
熔點216-218℃
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.60(3H，d，J＝7Hz)，4.19-4.21(1H，m)，6.79(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，t，J＝7Hz)，7.29(1H，s)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝7Hz)，11.08(1H，s)，11.79(1H，s).
f)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑1鹽酸鹽將2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑8.6g(32.9mmol)溶解在乙醇200ml中，冰冷卻下，加入4N氯化氫在乙酸乙酯中的溶液24.7ml(98.7mmol)。減壓蒸去溶劑，得到粗結(jié)晶9.9g。
再用乙醇-乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物8.69g。
元素分析值(C17H15N3·HCl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)計算值(％)68.575.4214.1111.91實測值(％)68.395.4914.0212.07質(zhì)譜(m/z)(262(M+H)+，APCI)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.69(3H，d，J＝7Hz)，4.43(1H，q，J＝7Hz)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.12-7.15(1H，m)，7.34-7.37(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，s)，8.04-8.08(2H，m)，9.03(1H，s)，11.28(1H，s)，14.43(2H，br).實施例2a)2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲苯磺?；?9H-咔唑?qū)?9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇530mg(0.8mmol)溶解在乙酸l6ml中，再加入10％鈀炭粉末60mg，在3個大氣壓的氫氣氛中，于70℃加熱攪拌2日。放冷后，濾去鈀炭粉末，減壓濃縮濾液，然后往殘渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓蒸去溶劑，將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脫)進(jìn)行純化，得到為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物280mg(0.7mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.24(3H，s)，4.06(2H，s)，6.84(1H，br)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.63-7.67(3H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，11.90(1H，br).
b)2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑?qū)?-(1H-咪唑-4-基甲基)-9-甲苯磺?；?9H-咔唑280mg(0.7mmol)、乙醇30ml和1N氫氧化鈉水溶液4ml的混合物加熱回流5小時。放冷后，往反應(yīng)溶液中加入乙酸進(jìn)行中和，減壓蒸去溶劑，往殘渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓蒸去溶劑，將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脫)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物140mg(0.57mmol)。再用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。
熔點230-232℃(分解)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ4.00(2H，s)，6.78(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，t，J＝7Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.53(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝7Hz)，11.10(1H，s)，11.82(1H，br).
c)2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑-1鹽酸鹽將2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑1.02g(4.12mmol)和乙醇20ml的混合物加熱回流，形成均勻的溶液后，冰冷卻下，往該溶液中加入4N氯化氫在乙酸乙酯中的溶液1.6ml。減壓蒸去溶劑，將所得粗結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶2次，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物563mg。
元素分析值(C16H13N3·HCl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)計算值(％)67.724.9714.8112.49實測值(％)67.735.1514.8112.53質(zhì)譜(m/z) (248(M+H)+，APCI)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ4.20(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.40(1H，s)，7.46-7.48(2H，m)，8.04-8.08(2H，m)，9.04(1H，d，J＝1Hz)，11.34(1H，s)，15.58(2H，br).
d)2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑·1鹽酸鹽·1水合物將2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑·1鹽酸鹽5.00g和水-乙醇(10∶1)125ml的混合物在60℃加熱攪拌，形成均勻的溶液。然后將該溶液邊攪拌邊放冷至室溫，再在5℃攪拌一夜。濾取析出的結(jié)晶，用冷水25ml洗滌后，干燥，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物4.49g。
元素分析值(C16H13N3·HCl·H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)計算值(％)63.685.3413.9211.75實測值(％)63.765.2913.9711.68質(zhì)譜(m/z)(248(M+H)+，F(xiàn)AB)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ4.20(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.41(1H，s)，7.47-7.48(2H，m)，8.04-8.08(2H，m)，9.05(1H，d，J＝1Hz)，11.38(1H，s)，14.66(2H，br).實施例3a)按與實施例1(a)同樣的方法得到下述實施例3(a)的化合物。
(9-苯磺?；?9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇原料化合物9-苯磺?；?3-溴-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ5.73-5.74(1H，m)，5.77-5.78(1H，m)，6.79(1H，s)，7.06-7.11(6H，m)，7.28(1H，d，J＝1Hz)，7.36-7.50(12H，m)，7.54-7.63(3H，m)，7.84-7.86(2H，m)，8.05-8.08(2H，m)，8.17(1H，d，J＝9Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz).
b)按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例3(b)的化合物。
9-苯磺酰基-3-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑原料化合物(9-苯磺?；?9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.99(2H，s)，6.80(1H，s)，7.40-7.50(4H，m)，7.54-7.62(3H，m)，7.84-7.85(2H，m)，7.98(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，d，J＝9Hz)，11.85(1H，s).
c)按與實施例1(e)同樣的方法得到下述實施例3(c)的化合物。
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑原料化合物9-苯磺酰基-3-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑熔點218-220℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.99(1H，s)，6.72(1H，s)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.39(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，s)，7.94(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，11.11(1H，s)，11.80(1H，s).實施例4a)按與實施例1(a)同樣的方法得到下述實施例4(a)的化合物。
(9-四氫吡喃基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇原料化合物2-溴-9-四氫吡喃基-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.60-1.69(3H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.32-2.37(1H，m)，3.79(1H，t，J＝9Hz)，4.11(1H，br)，5.70-5.71(1H，m)，5.74-5.76(1H，m)，5.92(1H，d，J＝9Hz)，6.77(1H，s)，7.08-7.10(7H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.28(1H，d，J＝1Hz)，7.35-7.41(9H，m)，7.73-7.76(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz).
b)按與實施例1(b)同樣的方法得到下述實施例4(b)的化合物。
(9-四氫吡喃基-9H-咔唑-2-基)( 1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮原料化合物(9-四氫吡喃基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.60-1.99(5H，m)，2.35-2.38(1H，m)，3.78-3.82(1H，m)，4.11-4.13(1H，m)，6.00-6.03(1H，m)，7.19(6H，d，J＝7Hz)，7.26(1H，t，J＝7Hz)，7.41-7.52(10H，m)，7.63(1H，d，J＝1Hz)，7.73(1H，d，J＝1Hz)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.08-8.09(1H，m)，8.21-8.25(2H，m)，8.75(1H，s).
c)(9H-咔唑-2-基)(1H-咪唑-4-基)酮將(9-四氫吡喃基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮0.587g(1mmol)溶解在二噁烷10ml中，室溫下，往該溶液中加入1N鹽酸10ml，在60℃攪拌2小時后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯100ml，稀釋溶液，加入3N鹽酸100ml，攪拌。除去有機層后，用碳酸鉀中和水層，并用乙酸乙酯提取，用飽和食鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，然后用甲醇將殘渣重結(jié)晶，得到為黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.164g(0.63mmol)。
熔點274℃(分解)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝9Hz)，7.92-7.97(3H，m)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.40(1H，bs)，11.52(1H，s)，12.90(1H，bs).實施例5a)按與實施例1(a)同樣的方法得到下述實施例5(a)的化合物。
(9-乙基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇原料化合物2-溴-9-乙基-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，5.67(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，d，J＝5Hz)，6.75(1H，s)，7.08-7.11(6H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.28(1H，s)，7.35-7.43(10H，m)，7.52(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝7Hz).
b)按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例5(b)的化合物。
9-乙基-2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑原料化合物(9-乙基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇熔點173-174℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，4.04(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，6.77(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.18(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.46(1H，s)，7.54-7.57(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，11.85(1H，bs).實施例6a)2-〔(1-二甲基氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-9H-咔唑?qū)?-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑(950mg，3.9mmol)、無水二甲基甲酰胺(20ml)、三乙胺(580mg，5.7mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(620mg，5.8mmol)的混合物在50℃加熱一晚。讓反應(yīng)溶液放冷后，加水，用乙酸乙酯提取，然后用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥，接著，減壓蒸去溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝50∶1∶0.1)純化殘渣，得到2-〔(1-二甲基氨基甲?；?1H-咪唑-4-基)甲基〕-9H-咔唑(950mg)。再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.00(6H，s)，3.98(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.22(1H，s)，7.32-7.34(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.99(2H，d，J＝6Hz)，8.04(1H，d，J＝7Hz)，11.11(1H，s).
b)2-〔(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑?qū)?-〔(1-二甲基氨基甲?；?1H-咪唑-4-基)甲基〕-9H-咔唑(510mg，1.6mmol)、無水二甲基甲酰胺(10ml)、碘乙烷(5.0g，32mmol)的混合物在100℃加熱4日。讓反應(yīng)溶液放冷，加入用氨氣飽和了的乙酸乙酯(30ml)，室溫攪拌1小時后，加水，用乙酸乙酯提取。然后用飽和食鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鈉干燥，接著，減壓蒸去溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝30∶1∶0.1)純化殘渣，得到2-〔(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑(110mg)。再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。
熔點205-206℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.13(3H，t，J＝7Hz)，3.81(2H，q，J＝7Hz)，4.11(2H，s)，6.70(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7.25(1H，s)，7.33-7.36(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz).實施例7a)1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)乙醇?xì)鍤夥障拢瑢?，2，6-四甲基哌啶(2.05g，14.5mmol)、四氫呋喃(50ml)和乙二醇二甲醚(25ml)的混合物冷卻至-78℃，往該溶液中滴入正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，9ml)，在該溫度攪拌20分鐘。然后滴入1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑(2.5g，13.2mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液，再在該溫度攪拌1小時，滴入2-乙?；?9H-芴(3.0g，14.5mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液，接著讓反應(yīng)溶液升至室溫，攪拌一晚。往反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取后，將有機層用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，得到1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)乙醇(1.7g)。再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.84(3H，s)，3.20(3H，s)，3.85(1H，d，J＝22Hz)，3.91(1H，d，J＝22Hz)，6.09(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.17-7.20(1H，m)，7.28-7.31(5H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.50(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝7Hz).
b)1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙醇將1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)乙醇(590mg，1.5mmol)、阮內(nèi)鎳(Raney NDHT-90川研Fine Chemical公司產(chǎn)品)(約4.5g)和乙醇(60ml)的混合物加熱回流2小時。然后將反應(yīng)溶液放冷至室溫，過濾。減壓濃縮濾液，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化殘渣，得到1-(9H-芴-2基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙醇(310mg)。再用乙醚結(jié)晶，洗滌，得到白色結(jié)晶。
熔點264-265℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.81(3H，s)，3.23(3H，s)，3.88(2H，s)，5.90(1H，s)，7.03(1H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.51(2H，s)，7.56(1H，d，J＝7Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝7Hz).
c)5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1-甲基-1H-咪唑(7c1)、5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1-甲基-1H-咪唑(7c2)氬氣氛中，將三乙基硅烷(550mg，4.7mmol)在冰冷卻下滴入1-(9H-芴-2-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙醇(230mg，0.8mmol)和三氟乙酸(3ml)的混合物中，在該溫度攪拌1小時。然后，減壓濃縮反應(yīng)溶液，加入飽和小蘇打水，用乙酸乙酯提取后，將有機層用飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝200∶1∶0.1)純化殘渣，得到5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1-甲基-1H-咪唑(170mg)和5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1-甲基-1H-咪唑(30mg)。分別再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。
5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1-甲基-1H-咪唑熔點150℃5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1-甲基-1H-咪唑熔點161-162℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1-甲基-1H-咪唑δ3.29(3H，s)，3.89(2H，s)，5.43(1H，d，J＝1Hz)，5.70-5.72(1H，m)，7.13(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.47(2H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝7Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝7Hz).
5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1-甲基-1H-咪唑δ1.56(3H，d，J＝7Hz)，3.29(3H，s)，3.87(2H，s)，4.19-4.24(1H，m)，6.92(1H，s)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，7.34-7.37(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.80-7.85(2H，m).實施例8a)按與實施例7(a)同樣的方法得到下述實施例8(a)的化合物。
(9H-芴-2-基)(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)甲醇原料化合物1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑、9H-芴-2-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.55(3H，s)，3.88(2H，s)，5.93(1H，s)，6.91(1H，s)，7.15-7.56(10H，m)，7.73-7.81(2H，m).
b)按與實施例7(b)同樣的方法得到下述實施例8(b)的化合物。
(9H-芴-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇原料化合物(9H-芴-2-基)(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)甲醇熔點232-233℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.56(3H，s)，3.92(2H，s)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，5.94(1H，d，J＝5Hz)，6.47(1H，s)，7.29-7.32(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.53(1H，s)，7.57-7.60(2H，m)，7.87(2H，t，J＝7Hz).
c)按與實施例7(c)同樣的方法得到下述實施例8(c)的化合物。
5-(9H-芴-2-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑原料化合物(9H-芴-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇熔點155-156℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.44(3H，s)，3.85(2H，s)，4.01(2H，s)，6.91(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.26-7.30(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.49-7.53(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝7Hz).實施例9a)按與實施例7(a)同樣的方法得到下述實施例9(a)的化合物。
(1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)(9H-芴-2-基)甲醇原料化合物1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑、9H-芴-2-甲醛核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.09(3H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，4.03-4.11(2H，m)，5.93(1H，s)，6.91(1H，s)，7.15-7.26(5H，m)，7.30-7.41(3H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.77-7.79(2H，m).
b)按與實施例7(b)同樣的方法得到下述實施例9(b)的化合物。
(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(9H-芴-2-基)甲醇原料化合物(1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)(9H-芴-2-基)甲醇熔點188-189℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，3.88-3.99(2H，m)，5.94(1H，s)，6.70(1H，s)，7.29-7.41(4H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.74-7.78(2H，m).
c)按與實施例7(c)同樣的方法得到下述實施例9(c)的化合物。
1-乙基-5-(9H-芴-2-基甲基)-1H-咪唑原料化合物(1-乙基-1H-咪唑-5-基)(9H-芴-2-基)甲醇熔點158-159℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，3.74-3.79(2H，m)，3.85(2H，s)，4.02(2H，s)，6.89(1H，s)，7.18(1H，d，J＝7Hz)，7.26-7.38(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz).實施例10a)按與實施例7(a)同樣的方法得到下述實施例10(a)的化合物。
1-(1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)-1-(9H-芴-2-基)乙醇原料化合物1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑、2-乙?；?9H-芴核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.80(3H，t，J＝7Hz)，1.98(3H，s)，3.67-3.74(1H，m)，3.83(1H，d，J＝22Hz)，3.89(1H，d，J＝22Hz)，3.94-4.01(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.23-7.26(3H，m)，7.28-7.38(4H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝7Hz).
b)按與實施例7(b)同樣的方法得到下述實施例10(b)的化合物。
1-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1-(9H-芴-2-基)乙醇原料化合物1-(1-乙基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)-1-(9H-芴-2-基)乙醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.81(3H，s)，3.68-3.73(2H，m)，3.88(2H，s)，5.96(1H，s)，7.01(1H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.51-7.59(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝7Hz).
c)1-乙基-5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1H-咪唑?qū)?-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-1-(9H-芴-2-基)乙醇(80mg，0.26mmol)和三氯乙酸(4ml)的混合物在冰冷卻下攪拌1小時后，升至室溫，攪拌4小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液、加入飽和小蘇打水，用乙酸乙酯提取后，將有機層用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶1)純化殘渣，得到1-乙基-5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1H-咪唑(70mg)。再用正己烷結(jié)晶，洗滌，得到白色結(jié)晶。
熔點128-129℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.61(2H，q，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，5.44(1H，d，J＝1Hz)，5.70(1H，d，J＝1Hz)，7.13(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.47(1H，s)，7.54-7.55(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz).
d)1-乙基-5-〔1-(9H-芴-2-基)乙基〕-1H-咪唑?qū)?-乙基-5-〔1-(9H-芴-2-基)乙烯基〕-1H-咪唑690mg(2.4mmol)溶解在甲醇10ml中，再加入10％鈀炭粉末70mg，在1個大氣壓的氫氣氛中于室溫攪拌3日。濾去鈀炭粉末，減壓濃縮濾液，然后通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇洗脫)純化殘渣，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物120mg(0.4mmol)。
熔點134-135℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.56(3H，d，J＝6Hz)，3.63-3.71(2H，m)，3.87(2H，s)，4.19-4.23(1H，m)，6.93(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.34-7.37(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.80-7.84(2H，m).實施例11a)按與實施例7(a)同樣的方法得到下述實施例11(a)的化合物。
(9-苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)甲醇原料化合物1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑和9-苯磺?；?9H-咔唑-2-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.56(3H，s)，6.09(1H，d，J＝6Hz)，6.35(1H，d，J＝6Hz)，6.63(1H，s)，7.12(2H，d，J＝7Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，7.30-7.34(2H，m)，7.43-7.47(4H，m)，7.58(1H，t，J＝7Hz)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，7.76(2H，d，J＝8Hz)，8.11-8.13(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，s).
b)按與實施例7(b)同樣的方法得到下述實施例11(b)的化合物。
(9-苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇原料化合物(9-苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)(1-甲基-2-苯硫基-1H-咪唑-5-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.32(3H，s)，6.22(1H，bs)，6.42(1H，bs)，7.43-7.45(5H，m)，7.56-7.62(3H，m)，7.74-7.76(2H，m)，8.10-8.11(2H，m)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，bs).
c)9-苯磺?；?2-〔乙氧基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑往(9-苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇1.500g(3.59mmol)在氯仿中的溶液160ml中加入三乙基硅烷3.44ml(21.54mmol)和三氟化硼乙醚復(fù)合物1.32ml(10.77mmol)，于室溫攪拌1小時。然后再加入三乙基硅烷3.44ml(21.54mmol)和三氟化硼乙醚復(fù)合物1.32ml(10.77mmol)，在該溫度攪拌1小時。加熱至50℃，攪拌18小時后，加入三乙基硅烷1.00ml(6.26mmol)和三氟化硼乙醚復(fù)合物0.50ml(4.08mmol)，再攪拌1小時。將反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用硫酸鎂干燥有機層。減壓蒸去溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘渣。從氯仿-甲醇(100∶1)洗脫部分得到粗生成物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.768g(1.72mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，3.47(1H，dq，J＝7Hz，7Hz)，3.57(3H，s)，3.58(1H，dq，J＝7Hz，7Hz)，5.82(1H，s)，6.37(1H，s)，7.44-7.49(4H，m)，7.59-7.63(3H，m)，7.65(1H，s)，7.72(2H，d，J＝7Hz)，8.14(2H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8Hz).
d)9-苯磺酰基-2-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑?qū)?-苯磺?；?2-〔乙氧基(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑0.730g(1.64mmol)溶解在乙酸60ml中，往該溶液中加入10％鈀炭粉末1.200g，在4個大氣壓的氫氣氛中于70℃攪拌19小時。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，然后往殘渣中加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用硫酸鎂干燥有機層。減壓蒸去溶劑，通過硅膠柱色譜法純化殘渣，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.470g(1.17mmol)(71％)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.41(3H，s)，4.18(2H，s)，6.72(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.47(2H，t，J＝8Hz)，7.56(1H，t，J＝8Hz)，7.60(1H，s)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，7.71-7.73(2H，m)，8.04(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝7Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz).
e)按與實施例1(e)同樣的方法得到下述實施例11(e)的化合物。
2-〔(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑原料化合物9-苯磺?；?2-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑熔點242.5-244℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.44(3H，s)，4.10(2H，s)，6.71(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，t，J＝8Hz)，7.23(1H，s)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，11.13(1H，s).實施例12a)(9-苯磺?；?9H-咔唑-2-基)甲基膦酸二乙酯將9-苯磺酰基-2-溴甲基-9H-咔唑(833mg，2.08mmol)、亞磷酸三乙酯(0.36ml，2.08mmol)的混合物在80℃攪拌5日。減壓濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行純化，得到為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(526mg，1.19mmol，43％)。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.25(6H，t，J＝7Hz)，3.36(2H，d，J＝22Hz)，4.04(4H，dq，J＝7Hz，7Hz)，7.26-7.50(6H，m)，7.79-7.90(4H，m)，8.29-8.36(2H，m).
b)(E)-9-苯磺酰基-2-〔2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基〕-9H-咔唑在0℃往(9-苯磺?；?9H-咔唑-2-基)甲基膦酸二乙酯(515mg，1.16mmol)、1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(397mg，1.16mmol)、催化量的15-冠-5醚和THF(12ml)的混合物中加入氫化鈉(60wt％，49mg，1.22mmol)，加熱回流5小時。往反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(10ml)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)生成物。將提取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(703mg，1.10mmol，94％)。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ6.96(1H，d，J＝1Hz)，7.13-7.54(24H，m)，7.75-7.85(3H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，s).
c)(E)-9-苯磺?；?2-〔2-(1H-味唑-4-基)乙烯基〕-9H-咔唑?qū)?E)-9-苯磺?；?2-〔2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基〕-9H-咔唑(693mg，1.08mmol)和90％乙酸水溶液(20ml)的混合物在60℃攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，往殘渣中依次加入乙酸乙酯、飽和小蘇打水(各20ml)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)生成物。將提取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇17％氨水＝100∶3∶0.3)純化，得到為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(387mg，0.97mmol，90％)。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ7.16-7.49(9H，m)，7.55(1H，s)，7.65(1H，s)，7.76-7.88(3H，m)，8.28(1H，dd，J＝2Hz，7Hz)，8.42(1H，s).
d)9-苯磺?；?2-〔2-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑?qū)?E)-9-苯磺酰基-2-〔2-(lH-咪唑-4-基)乙烯基〕-9H-咔唑(387mg，0.97mmol)、催化量的10％鈀炭粉末和二噁烷(8ml)的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3日。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(322mg，0.80mmol，83％)。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.89-3.23(4H，m)，6.77-6.83(1H，m)，7.24-8.29(13H，m)e)2-〔2-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑?qū)?-苯磺?；?2-〔2-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑(322mg，0.80mmol)、乙醇(15ml)和2N氫氧化鈉水溶液(7.5ml)的混合物在加熱回流12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇∶17％氨水＝100∶10∶1)純化后，用乙醇重結(jié)晶，得到為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(110mg，0.27mmol，34％)。
熔點239-241℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.82-2.93(2H，m)，3.02-3.07(2H，m)，6.74(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.10-7.14(1H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，s)，7.97-8.05(2H，m)，11.11(1H，br)，11.71(1H，br).實施例13按與實施例6(b)同樣的方法得到下述實施例13的化合物。
2-〔(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑原料化合物2-〔(1-二甲基氨基甲?；?1H-咪唑-4-基)甲基〕-9H-咔唑及碘丙烷熔點189-191℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.73(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.53(2H，m)，3.74(2H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，s)，6.70(1H，s)，7.01-7.02(1H，m)，7.13(1H，t，J＝7Hz)，7.25(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝7Hz，7Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，11.13(1H，s).實施例14a)按與實施例1(a)同樣的方法得到下述化合物。
(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)甲醇原料化合物2-溴-9-甲苯磺?；?9H-咔唑，1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.12(3H，d，J＝7Hz)，1.33(3H，d，J＝6Hz)，2.26(3H，s)，4.44-4.50(1H，m)，6.04(1H，d，J＝5Hz)，6.24(1H，d，J＝5Hz)，6.47(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，s)，8.07-8.12(2H，m)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，s).
b)2-〔(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑?qū)?1-異丙基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)甲醇1.56g(3.4mmol)溶解在三氟乙酸20ml中，再加入三乙基硅烷2.4g(20.4mmol)，在冰冷卻下攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，往殘渣中加入乙酸乙酯，用飽和小蘇打水、水和飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，用乙酸乙酯將所得殘渣重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物1.36g(3.1mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.18(6H，d，J＝7Hz)，2.25(3H，s)，4.19(2H，s)，4.22-4.25(1H，m)，6.72(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝7Hz)，7.55(1H，t，J＝7Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，s)，8.04(2H，d，J＝7Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz).
c)按與實施例1(e)同樣的方法得到下述化合物。
2-〔(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑原料化合物2-〔(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑熔點181-182℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.23(6H，d，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，4.18-4.23(1H，m)，6.70(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.23(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，11.13(1H，s).
按與實施例1(a)同樣的方法得到下述實施例15(a)的化合物。實施例15a)(1-芐基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇原料化合物2-溴-9-甲苯磺?；?9H-咔唑和1-芐基-1H-咪唑-5-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.99(3H，s)，5.18(1H，d，J＝15Hz)，5.26(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，d，J＝6Hz)，6.24(1H，d，J＝6Hz)，6.44(1H，s)，7.09(2H，d，J＝7Hz)，7.21-7.29(6H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝7Hz)，8.24-8.27(2H，m).
按與實施例14(b)同樣的方法得到下述實施例15(b)的化合物。
b)2-〔(1-芐基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑原料化合物(1-芐基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.22(3H，s)，4.04(2H，s)，5.07(2H，s)，6.74(1H，s)，7.00-7.01(2H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.20-7.26(5H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，7.96-8.00(2H，m)，8.07(1H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝9Hz).
按與實施例1(e)同樣的方法得到下述實施例15(c)的化合物。
c)2-〔(1-芐基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9H-咔唑原料化合物2-〔(1-芐基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑熔點237-238℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.95(2H，s)，5.06(2H，s)，6.72(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.06(2H，d，J＝7Hz)，7.12-7.15(1H，m)，7.18(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.31-7.36(3H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，11.16(1H，s).
按與實施例1(c)同樣的方法得到下述實施例16(a)的化合物。實施例16a)1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇原料化合物(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和乙基鎂化溴核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.71-0.75(3H，m)，1.16-1.19(2H，m)，2.19(3H，s)，5.49(1H，s)，6.87(1H，s)，7.10-7.12(8H，m)，7.36-7.43(11H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.61-7.67(3H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.49(1H，s).
按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例16(b)的化合物。
b)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丙基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑原料化合物1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.97-1.99(1H，m)，2.14-2.20(1H，m)，2.24(3H，s)，4.02-4.04(1H，m)，6.90(1H，br)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.39-7.42(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.62-7.64(3H，m)，7.98(1H，br)，8.05(1H，d，J＝7Hz)，8.17(1H，br)，8.23-8.25(1H，m)，11.81(1H，br).
按與實施例1(e)同樣的方法得到下述實施例16(c)的化合物。
c)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丙基〕-9H-咔唑原料化合物2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑熔點229-230℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.91-1.99(1H，m)，2.08-2.15(1H，m)，3.89(1H，br)，6.81(1H，s)，7.07-7.12(2H，m)，7.31-7.34(2H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，11.07(1H，s)，11.77(1H，br).
按與實施例1(c)同樣的方法得到下述實施例17(a)的化合物。實施例17a)1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁醇原料化合物(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和丙基鎂化溴核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.80-0.83(3H，m)，1.08-1.11(1H，m)，1.23-1.28(1H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.13-2.15(1H，m)，2.20(3H，s)，5.49(1H，s)，6.85(1H，s)，7.1O-7.13(8H，m)，7.37-7.42(11H，m)，7.51-7.56(1H，m)，7.60-7.65(3H，m)，7.96(1H，d，J＝9Hz)，8.04(1H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.47(1H，s).
按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例17(b)的化合物。
b)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丁基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑原料化合物1-(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.14-1.25(2H，m)，1.94(1H，br)，2.11(1H，br)，2.23(3H，s)，4.01-4.05(1H，m)，6.91(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.33-7.35(1H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.62-7.64(3H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.04-8.05(1H，m)，8.19-8.26(2H，m)，11.81(1H，br).
按與實施例1(e)同樣的方法得到下述實施例17(c)的化合物。
c)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丁基〕-9H-咔唑原料化合物2-〔1-(1H-咪唑-4-基)丁基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑熔點220℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.17-1.28(2H，m)，1.87-1.95(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)，3.99-4.02(1H，m)，6.81(1H，s)，7.07-7.12(2H，m)，7.31-7.34(2H，m)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，11.07(1H，s)，11.78(1H，br).
按與實施例1(c)同樣的方法得到下述實施例18(a)的化合物。實施例18a)2-甲基-1-(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇原料化合物(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和異丙基鎂化氯核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.63(3H，d，J＝7Hz)，0.82(3H，d，J＝7Hz)，2.19(3H，s)，2.65-2.68(1H，m)，5.30(1H，s)，6.92(1H，s)，7.07-7.10(7H，m)，7.20-7.22(1H，m)，7.38-7.48(11H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.69(1H，s).
按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例18(b)的化合物。
b)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑原料化合物2-甲基-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.76(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝6Hz)，3.67(1H，br)，6.96(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.63-7.68(3H，m)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，s)，11.80(1H，br).
按與實施例1(e)同樣的方法得到下述實施例18(c)的化合物。
c)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙基〕-9H-咔唑原料化合物2-〔1-(1 H-咪唑-4-基)-2-甲基丙基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑質(zhì)譜(m/z)289(M+，EI)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.75(3H，d，J＝7Hz)，0.89(3H，d，J＝6Hz)，2.41-2.47(1H，m)，3.60(1H，d，J＝10Hz)，6.88(1H，s)，7.08-7.16(2H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.51(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，11.08(1H，s)，11.79(1H，br).實施例19a)1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)丙醇將2-甲基-1-(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙醇1.89g(2.7mmol)溶解在90％乙酸水溶液中，在60℃加熱攪拌3小時。放冷后，減壓蒸去溶劑，往殘渣中加入乙酸乙酯，用1N鹽酸水溶液提取。將水層用飽和小蘇打水中和后，用乙酸乙酯提取，再用水、飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，然后將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脫)純化，得到為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物1.08g(2.4mmol)。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ0.79(3H，d，J＝7Hz)，1.02(3H，d，J＝7Hz)，2.21(3H，s)，2.57-2.86(1H，m)，6.95-7.08(3H，m)，7.31-7.47(2H，m)，7.55-7.64(4H，m)，7.75-7.84(2H，m)，8.28-8.35(1H，m)，8.49(1H，s).
b)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-丙烯基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑?qū)?-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)丙醇1.08g(2.4mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，在冰冷卻下加入三氟乙酸3g(24mmol)，室溫下攪拌4日。減壓蒸去溶劑，往殘渣中加入乙酸乙酯，用飽和小蘇打水、水、飽和食鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，然后將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脫)純化，得到為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物950mg(2.2mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.72(3H，br)，2.15(3H，br)，2.26(3H，s)，6.23(1H，br)，7.16-7.18(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.54-7.62(4H，m)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝7Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，12.01(1H，br).
c)2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-丙烯基〕-9H-咔唑·1鹽酸鹽將2-〔1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-1-丙烯基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑950mg(2.15mmol)、乙醇100ml和2N氫氧化鉀水溶液11ml(21.5mmol)的混合物加熱回流14小時。放冷后，往反應(yīng)溶液中加入乙酸2.6g(43mmol)進(jìn)行中和，減壓蒸去溶劑。往殘渣中加入乙酸乙酯，用1M碳酸鉀水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，將有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，然后將所得殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脫)純化，得到白色泡沫狀物550mg。將其溶解在乙酸乙酯中，在冰冷卻下加入4N氯化氫在乙酸乙酯中的溶液1ml，濾取析出的結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物480mg(1.5mmol)。
熔點165-167℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.86(3H，s)，1.95(3H，s)，6.92-6.94(1H，m)，7.14-7.17(1H，m)，7.27(1H，s)，7.36-7.40(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，s)，8.08-8.11(2H，m)，9.01(1H，s)，11.38(1H，s)，14.40(2H，br).
按與實施例1(c)同樣的方法得到下述實施例20(a)的化合物。實施例20a)苯基(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇原料化合物(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和苯基鎂化溴核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.22(3H，s)，6.35(1H，s)，6.81(1H，s)，7.15-7.18(8H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.37-7.47(14H，m)，7.52-7.57(3H，m)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.24-8.27(2H，m).
按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例20(b)的化合物。
b)2-〔(1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑原料化合物苯基(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.24(3H，s)，5.63(1H，s)，6.72(1H，br)，7.20-7.27(3H，m)，7.32-7.42(6H，m)，7.53-7.55(3H，m)，7.72(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，br)，8.26(1H，d，J＝9Hz)，11.97(1H，br).
按與實施例19(c)同樣的方法得到下述實施例20(c)的化合物。
c)2-〔(1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基〕-9H-咔唑1鹽酸鹽原料化合物2-〔1-(1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑熔點182-187℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ5.87(1H，s)，7.03-7.05(1H，m)，7.13-7.18(2H，m)，7.28-7.31(4H，m)，7.35-7.39(3H，m)，7.46-7.48(1H，m)，8.07-8.09(2H，m)，9.13(1H，s)，11.34(1H，s)，14.62(2H，br).
按與實施例1(a)同樣的方法得到下述實施例21(a)的化合物。實施例21a)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-味唑-4-基)甲醇原料化合物3-溴-9-甲苯磺?；?9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.23(3H，s)，5.73(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，d，J＝5Hz)，6.79(1H，s)，7.09-7.11(6H，m)，7.25-7.28(3H，m)，7.35-7.45(10H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.73(2H，d，J＝9Hz)，8.04-8.07(2H，m)，8.16(1H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，d，J＝8Hz).
按與實施例1(b)同樣的方法得到下述實施例21(b)的化合物。
b)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮原料化合物(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.24(3H，s)，7.18-7.20(6H，m)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.40-7.49(10H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.69(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，d，J＝1Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，d，J＝9Hz)，8.48-8.50(1H，m)，9.00(1H，d，J＝1Hz).
按與實施例1(c)同樣的方法得到下述實施例21(c)的化合物。
c)1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇原料化合物(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-3-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和甲基鎂化溴核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.80(3H，s)，2.23(3H，s)，5.70(1H，s)，6.81(1H，s)，7.09-7.11(6H，m)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.45(11H，m)，7.54-7.58(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.11-8.13(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8Hz).
按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例21(d)的化合物。
d)3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑原料化合物1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-3-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.60(3H，d，J＝7Hz)，4.21(1H，q，J＝7Hz)，6.80(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝1Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)，8.14(1H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，d，J＝9Hz)，11.82(1H，s).
按與實施例1(e)同樣的方法得到下述實施例21(e)的化合物。
e)3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑原料化合物3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑熔點197-198℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.62(3H，d，J＝7Hz)，4.20(1H，q，J＝7Hz)，6.74(1H，s)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.96(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，11.10(1H，s)，11.76(1H，s).
按與實施例1(a)同樣的方法得到下述實施例22(a)的化合物。實施例22a)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇原料化合物2-溴-9-甲苯磺?；?9H-咔唑和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.25(3H，s)，3.54(3H，s)，6.05(1H，d，J＝5Hz)，6.19(1H，d，J＝5Hz)，6.44(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.42-7.45(2H，m)，7.56-7.64(4H，m)，8.08-8.16(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，s).
按與實施例1(b)同樣的方法得到下述實施例22(b)的化合物。
b)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)酮原料化合物(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.26(3H，s)，4.00(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.59(1H，s)，7.65-7.68(1H，m)，7.75(2H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，s)，8.26-8.29(2H，m)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，8.71(1H，s).
按與實施例1(c)同樣的方法得到下述實施例22(c)的化合物。
c)1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(9-甲苯磺酰基-9H-咔唑-2-基)乙醇原料化合物(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)酮和甲基鎂化溴核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.88(3H，s)，2.25(3H，s)，3.15(3H，s)，6.22(1H，s)，7.21(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.51-7.58(3H，m)，7.75(1H，s)，8.03(1H，d，J＝9Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.25-8.28(2H，m).
按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例22(d)的化合物。
d)2-〔1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑原料化合物1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)乙醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.61(3H，d，J＝7Hz)，2.25(3H，s)，3.19(3H，s)，4.37-4.42(1H，m)，7.00(1H，s)，7.24-7.27(3H，m)，7.42(1H，t，J＝7Hz)，7.50-7.57(3H，m)，7.61(1H，s)，7.94(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝7Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz).
按與實施例1(e)同樣的方法得到下述實施例22(e)的化合物。
e)2-〔1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕-9H-咔唑原料化合物2-〔1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕-9-甲苯磺?；?9H-咔唑熔點204-205℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.60(3H，d，J＝7Hz)，3.25(3H，s)，4.27-4.31(1H，m)，6.94(1H，s)，6.98-7.00(1H，m)，7.11-7.14(1H，m)，7.16(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，s)，8.00-8.05(2H，m)，11.11(1H，s).
按與實施例1(a)同樣的方法得到下述實施例23(a)的化合物。實施例23a)(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇原料化合物2-溴-9-甲基-9H-咔唑和1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.83(3H，s)，5.68-5.70(1H，br)，5.76-5.77(1H，m)，6.78(1H，s)，7.09-7.20(8H，m)，7.28(1H，s)，7.35-7.45(9H，m)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，s).
按與實施例1(b)同樣的方法得到下述實施例23(b)的化合物。
b)(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮原料化合物(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.91(3H，s)，7.19-7.30(7H，m)，7.41-7.48(9H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.65-7.66(2H，m)，7.75(1H，s)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，8.22-8.26(2H，m)，8.52(1H，s).
按與實施例1(c)同樣的方法得到下述實施例23(c)的化合物。
c)1-(9-甲基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇原料化合物(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)酮和甲基鎂化溴核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.82(3H，s)，3.82(3H，s)，5.53(1H，br)，6.75(1H，s)，7.08-7.10(6H，m)，7.14-7.18(1H，m)，7.28-7.31(2H，m)，7.34-7.44(10H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz).
按與實施例1(d)同樣的方法得到下述實施例23(d)的化合物。
d)2-〔1-(1-1H-咪唑-4-基)乙基〕-9-甲基-9H-咔唑原料化合物1-(9-甲基-9H-咔唑-2-基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇熔點215℃(分解)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.64(3H，d，J＝7Hz)，3.83(3H，s)，4.25(1H，q，J＝7Hz)，6.78(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.45(1H，s)，7.52-7.55(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，11.82(1H，br).
按與實施例1(b)同樣的方法得到下述實施例24(a)的化合物。實施例24a)(1-芐基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)酮原料化合物(1-芐基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)甲醇核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.26(3H，s)，5.69(2H，s)，7.25-7.31(5H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.64-7.71(4H，m)，7.85-7.87(1H，m)，8.24-8.30(3H，m)，8.34(1H，s)，8.61(1H，s).
按與實施例1(c)同樣的方法得到下述實施例24(b)的化合物。
b)1-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)-1-(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)乙醇原料化合物(1-芐基-1H-咪唑-5-基)(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)酮和甲基鎂化溴核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.90(3H，s)，2.13(3H，s)，4.72(1H，d，J＝15Hz)，4.91(1H，d，J＝15Hz)，6.30(1H，s)，6.74(2H，d，J＝7Hz)，6.96-7.04(3H，m)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.22-7.24(1H，m)，7.42(1H，t，J＝8Hz)，7.46(1H，s)，7.54-7.57(3H，m)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，s).
c)2-〔1-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)乙烯基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑?qū)?-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)-1-(9-甲苯磺?；?9H-咔唑-2-基)乙醇810mg(1.6mmol)溶解在甲苯10ml中，加入三氟乙酸1.8g(16mmol)，加熱回流14小時。放冷后，加水，用乙酸乙酯提取。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑。所得殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇洗脫)純化，得到為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物570mg(1.1mmol)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ2.25(3H，s)，4.87(2H，s)，5.42(1H，s)，5.71(1H，s)，6.91(2H，d，J＝7Hz)，7.04(1H，s)，7.19-7.26(3H，m)，7.29(2H，d，J＝7Hz)，7.32-7.34(1H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.57-7.60(3H，m)，7.96-7.99(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝9Hz).
按與實施例19(c)同樣的方法得到下述實施例24(d)的化合物。
d)2-〔1-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)乙烯基〕-9H-咔唑1鹽酸鹽原料化合物2-〔1-(1-芐基-1H-咪唑-5-基)乙烯基〕-9-甲苯磺酰基-9H-咔唑熔點137-140℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ5.08(2H，s)，5.52(1H，s)，6.01(1H，s)，7.03-7.05(2H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，8.11-8.14(2H，m)，9.45(1H，s)，11.37(1H，s).實施例254-(9H-芴-2-基甲基)-1H-咪唑在冰冷卻下，將1-三甲硅烷基-1H-咪唑10g(71mmol)在氯仿(100ml)中的溶液加至四氯化鈦13.5g(71mmol)在氯仿(200ml)中的溶液中，于室溫攪拌30分鐘。然后往該溶液中加入2-氯甲基-9H-芴3g(14mmol)在氯仿(100ml)中的溶液，于室溫攪拌14小時。將該溶液注入冰水中，用二氯甲烷提取。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇-29％氨水洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物180mg(0.7mmol)。再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。
熔點205-206℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ3.86(2H，s)，3.91(2H，s)，6.77(1H，s)，7.25-7.29(2H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.43(1H，s)，7.53-7.56(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝7Hz)，11.83(1H，br).
將由上述實施例得到的化合物的結(jié)構(gòu)式表示在表2中。
表中，結(jié)合位置a是指咪唑環(huán)上與A結(jié)合的位置，結(jié)合位置b是指

環(huán)上與A結(jié)合的位置。此外，表中的縮略語表示下述基團(tuán)。Me ……甲基Et ……乙基n-Pr……正丙基iso-Pr ……異丙基n-Bu……正丁基表2

表2(續(xù))

表2(續(xù))

表2(續(xù))

運用本文記載的本發(fā)明化合物的制造方法、實施例的制造方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他方法以及它們的改良方法進(jìn)行合成，可得到下面表3所示的化合物而無需特別的實驗。


表3(續(xù))

表3(續(xù))

表3(續(xù))

表3(續(xù))

口服制劑的處方例組成片芯材料本發(fā)明化合物1.0mg乳糖76.4mg玉米淀粉19.3mg羥丙基纖維素3.0mg硬脂酸鎂0.3mg小計100mg包衣羥丙基甲基纖維素29102.9mg聚乙二醇60000.4mg氧化鈦 1.6mg滑石粉 0.1mg小計5mg合計105mg1mg片劑將本發(fā)明化合物7g、乳糖534.8g在聚乙烯袋中混合。然后用試樣粉碎機(Hosokawa Micron株式會社產(chǎn)品)將該混合物混合、粉碎。將混合粉碎物541.8g和玉米淀粉135.1g在流動造粒涂布裝置(大川原制作所產(chǎn)品)中均勻混合。接著噴灑10％羥丙基纖維素溶液210g，制成顆粒。干燥后，用20目篩過篩，再加入硬脂酸鎂2.1g，用φ6.5mm×7.8R的壓模在旋轉(zhuǎn)式壓片機(煙鐵工所)中壓成片重100mg的片劑。在涂布裝置(Freund產(chǎn)業(yè)株式會社產(chǎn)品)中，用含20.3g羥丙基甲基纖維素、2.8g聚乙二醇6000、11.2g氧化鈦和0.7g滑石粉的涂布液350g噴涂上述片劑，得到每片涂布了5mg包衣材料的包膜片。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)表示的咪唑衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑化物
(式中符號的定義如下A未取代的或被羥基、芳基、低級烷叉或氧代(＝O)取代的低級烷撐X亞甲基或式-NR2-表示的基團(tuán)R1氫原子、低級烷基或芳烷基R2氫原子或低級烷基)
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽、其水合物或其溶劑化物，其特征在于，A通過咪唑環(huán)的4位或5位結(jié)合。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其鹽、其水合物或其溶劑化物，其特征在于，A通過
的2位或3位結(jié)合。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其鹽、其水合物或其溶劑化物，其特征在于，A是未取代的或被芳基或低級烷叉取代的低級烷撐。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其鹽、其水合物或其溶劑化物，其特征在于，A是未取代的或被低級烷叉取代的低級烷撐。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其鹽、其水合物或其溶劑化物，其特征在于，X是式NR2表示的基團(tuán)。
7.2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其鹽、其水合物或其溶劑化物；
8.3-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其鹽、其水合物或其溶劑化物；
9.2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑、其鹽、其水合物或其溶劑化物；
10.3-(1 H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑、其鹽、其水合物或其溶劑化物。
11.以權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的藥學(xué)組合物。
12.以權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的甾類17-20裂解酶抑制劑。
13.如權(quán)利要求12所述的甾類17-20裂解酶抑制劑，其特征在于，是由雄性激素和/或雌激素的增加引起的疾病的預(yù)防或治療劑。
14.如權(quán)利要求13所述的甾類17-20裂解酶抑制劑，其特征在于，是前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、多毛癥、乳癌、乳腺癥、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜癥的預(yù)防或治療劑。
全文摘要
下述通式(Ⅰ)表示的咪唑衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑化物(式中符號的定義如下:A:未取代的或被羥基、芳基、低級烷叉或氧基(＝O)取代的低級烷撐,X:亞甲基或式－NR
文檔編號C07D403/06GK1177350SQ9619226
公開日1998年3月25日 申請日期1996年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月1日
發(fā)明者余田徹, 作田修一, 岡田稔, 出山行孝, 木野山功, 工藤雅文, 石原司 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社