專利名稱：無水結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于醫(yī)藥品原藥的無水結(jié)晶吡咯烷基乙酰胺衍生物的制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及即使在高濕度下長(zhǎng)期保存也實(shí)質(zhì)上不吸濕的結(jié)晶、即吡咯烷基乙酰胺衍生物無水結(jié)晶的制備方法。
背景技術(shù)：
下式所示化合物[N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺；以下，在本說明書中稱為化合物(1)]

是預(yù)期可作為腦機(jī)能改善藥物的化合物(參照特開平6-65197號(hào)公報(bào))。化合物(1)的無水結(jié)晶可以從該化合物的含水結(jié)晶制備。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在制備上述化合物的無水結(jié)晶時(shí)，無水結(jié)晶各批之間發(fā)生吸濕性顯著差異，但確認(rèn)其原因是由于無水結(jié)晶中存在著吸濕速度不同的結(jié)晶。然后，首次發(fā)現(xiàn)，得到吸濕速度不同的結(jié)晶的主要原因是水合物干燥制備無水結(jié)晶時(shí)的干燥條件。
為了使制劑品質(zhì)保持恒定，希望能使用實(shí)質(zhì)上不吸濕的無水結(jié)晶作為原藥，但上述化合物實(shí)質(zhì)上不吸濕的無水結(jié)晶還是未知的。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供實(shí)質(zhì)上無吸濕性的結(jié)晶，即上述化合物的無水結(jié)晶。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能再現(xiàn)性良好地大量制備這樣一種無水結(jié)晶的新型制備方法。
本發(fā)明者等人為解決上述課題而進(jìn)行深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過使化合物(1)的含水結(jié)晶在特定的減壓度下加熱干燥，就能得到實(shí)質(zhì)上無吸濕性的結(jié)晶。本發(fā)明就是以上述發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)完成的。
這就是說，本發(fā)明是要提供實(shí)質(zhì)上無吸濕性的結(jié)晶，即通式R2-CH2CONH-R1所示化合物的無水結(jié)晶，式中R1表示有或無取代的吡啶基或者有或無取代的苯基，R2表示有或無取代的2-氧代-1-吡咯烷基。按照本發(fā)明的較好形態(tài)，可提供在相對(duì)濕度83％、溫度25℃、保存30天的情況下吸濕引起的重量增加在1％以下的上述結(jié)晶。
此外，按照本發(fā)明的另一種形態(tài)，可提供上述結(jié)晶的制備方法，其中包括使上式所示化合物的結(jié)晶在減壓下在80℃以上的溫度干燥的步驟。按照這一發(fā)明的較好形態(tài)，可提供使所述化合物的含水結(jié)晶干燥的所述方法；含水結(jié)晶的含水率在20％以下的所述方法；在110～120℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行干燥的所述方法；以及減壓度在50mmHg以下的所述方法。
附圖
簡(jiǎn)單說明第1圖是顯示化合物(1)的無水結(jié)晶在相對(duì)濕度75％、83％和93％分別保存30天的情況下結(jié)晶重量增加的圖。圖中批號(hào)402和404是本發(fā)明的無水結(jié)晶。
發(fā)明最佳實(shí)施形態(tài)在上述通式中，有取代吡啶基或有取代苯基中的取代基，或者2-氧代-1-吡咯烷基的取代基，均無特別限定，可以列舉諸如C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵原子、鹵代C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、羥基、羧基、有或無取代的氨基等。有取代的氨基可以列舉有1個(gè)或2個(gè)C1-6烷基(在2個(gè)的情況下可以相同也可以不同)取代的氨基等。烷基或烷氧基可以是直鏈或枝鏈中任何一種。在吡啶基或苯基的環(huán)上，這些取代基中1種以上還可以有1個(gè)或2個(gè)以上的取代基。
上述通式所包括的化合物中，較好的是化合物(1)[N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺]，但構(gòu)成本發(fā)明結(jié)晶的化合物不限于此化合物。
本發(fā)明結(jié)晶的特征在于實(shí)質(zhì)上不顯示吸濕性，即上述通式所包括的化合物的無水結(jié)晶。本發(fā)明者已經(jīng)確認(rèn)，在上述通式化合物的無水結(jié)晶中存在著至少3種結(jié)晶。即，作為上述通式化合物的代表性化合物的化合物(1)的無水結(jié)晶，實(shí)際存在著(a)在相對(duì)濕度83％保存30天的情況下實(shí)質(zhì)上沒有吸濕性者；(b)在相對(duì)濕度83％保存30天的情況下可以確認(rèn)吸濕引起的重量增加但未達(dá)到吸濕平衡者；和(c)在相對(duì)濕度83％保存30天的情況下達(dá)到吸濕平衡而形成一水合物者。本發(fā)明結(jié)晶是具有與上述(a)同樣性質(zhì)的特征的結(jié)晶。
現(xiàn)在參照第1圖，更具體地說明本發(fā)明結(jié)晶的特征。第1圖顯示了化合物(1)的無水結(jié)晶在相對(duì)濕度75％、83％和93％分別保存30天的情況下結(jié)晶的重量增加。在相對(duì)濕度83％時(shí)，批號(hào)402和404的結(jié)晶(本發(fā)明的結(jié)晶上述(a)的結(jié)晶)完全不能確認(rèn)有重量增加。批號(hào)101、401和403的結(jié)晶在相對(duì)濕度83％時(shí)雖可明確地確認(rèn)有重量增加，但沒有完全達(dá)到吸濕平衡(上述(b)的結(jié)晶)。而批號(hào)100和102的結(jié)晶在相對(duì)濕度83％時(shí)可明確地確認(rèn)有重量增加，且完全達(dá)到吸濕平衡(上述(c)的結(jié)晶)。
本發(fā)明方法的特征在于使原料化合物在減壓下在80℃以上的溫度進(jìn)行干燥，以制備上述(a)的無水結(jié)晶。本發(fā)明方法中使用原料化合物，除上述通式所包括的化合物的任意含水結(jié)晶(含有任意個(gè)數(shù)結(jié)晶水的水合物結(jié)晶)外，還可以使用顯示出與上述(b)或(c)同樣吸濕特性的無水結(jié)晶等。這些當(dāng)中較好的是使用含水結(jié)晶。當(dāng)使用具有與吸濕速度快的(b)或(c)同樣吸濕特性的無水結(jié)晶作為原料化合物時(shí)，可以通過先用重結(jié)晶法使之成為含水結(jié)晶后再次實(shí)施干燥，或者將其原樣用本發(fā)明方法處理，轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的無水結(jié)晶。
在使用含水結(jié)晶或無水結(jié)晶等結(jié)晶作為原料化合物的情況下，結(jié)晶的平均粒徑、粒度分布、或表觀比容均無特別限制，但較好使用諸如平均粒徑31～51μm；粒度分布106-500μm級(jí)分占全量的75～90％；且表觀比容1.41～1.48ml/g。此外，作為原料用的這些結(jié)晶制備時(shí)的結(jié)晶析出條件(例如冷卻速度、攪拌速度、結(jié)晶析出時(shí)的pH等)也沒有特別限定。進(jìn)而，使用含水結(jié)晶時(shí)，較好使用初始水含量盡可能小的。例如，較好的是含水率在20％以下、更好的是在15％以下。若初始含水率超過20％，則有時(shí)會(huì)得到吸濕速度快的無水結(jié)晶，因而不好。
干燥可以在80℃、更好的在100℃、尤其好的在110～120℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。一般來說，上述化合物即使在100℃加熱24小時(shí)左右也不會(huì)發(fā)生分解或著色等，但除非有必要，否則在高溫下干燥不僅經(jīng)濟(jì)上不利，而且也會(huì)引起化合物分解或熔融，因而不好。干燥溫度在60℃時(shí)有時(shí)會(huì)得到吸濕速度快的無水結(jié)晶，因而不好。要說明的是，上述干燥溫度是干燥對(duì)象物本身的溫度，一般來說，為了達(dá)到預(yù)定內(nèi)溫，也有必要使干燥裝置的設(shè)定溫度提高數(shù)℃～數(shù)+℃來進(jìn)行干燥。
減壓可以在200mmHg以下、較好在100mmHg以下、更好的在50mmHg以下、尤其好的在35～45mmHg的范圍內(nèi)。一般來說，在高減壓度下進(jìn)行干燥可以更高效率地得到本發(fā)明的無水結(jié)晶，但考慮到經(jīng)濟(jì)性或操作性等因素，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臏p壓度。在300～400mmHg左右的低減壓度干燥時(shí)，有時(shí)會(huì)得到吸濕速度快的無水結(jié)晶，因而不好。干燥方法沒有特別限定，例如，可以采用蒸發(fā)器流動(dòng)干燥、靜置棚干燥、振動(dòng)流動(dòng)干燥等從事該職業(yè)的人廣泛使用的方法。干燥時(shí)間一般是1～24小時(shí)、較好是5～15小時(shí)左右、更好的是10～12小時(shí)左右、尤其好的是約9小時(shí)左右。
這樣制備的本發(fā)明無水結(jié)晶中，在結(jié)晶表面上存在著所謂附著水，但從事該職業(yè)的人將容易理解的是，這樣的附著水并非來自構(gòu)成晶格的水分子。一般來說，來自這樣的附著水的水分量在1％以下、較好在0.2％以下。本發(fā)明無水結(jié)晶即使在諸如相對(duì)濕度83％、溫度25℃放置30天的情況下也實(shí)質(zhì)上無法確認(rèn)由吸濕引起的結(jié)晶重量增加。因此，當(dāng)實(shí)質(zhì)上按照上述條件進(jìn)行測(cè)定時(shí)，重量增加在1％以下的無水結(jié)晶全部包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的較好結(jié)晶是在上述條件下測(cè)定時(shí)重量增加在0.5％以下、更好的是在0.1％以下。
雖然無意拘泥于特定的理論，但上述化合物的無水結(jié)晶中存在著吸濕速度不同的結(jié)晶的理由，可以認(rèn)為是由于干燥條件引起結(jié)晶表面結(jié)構(gòu)即表面凹凸或細(xì)孔直徑或數(shù)目上的差并。例如，在低溫進(jìn)行脫水時(shí)，從表面脫水會(huì)引起結(jié)晶表面的無序而水分子從內(nèi)部擴(kuò)散移動(dòng)會(huì)引起細(xì)孔生成，從而給出表面無序的輕質(zhì)吸濕速度快的結(jié)晶。另一方面，高溫脫水時(shí)，急劇脫水會(huì)引起伴隨著結(jié)晶部分熔融的破壞或重結(jié)晶，從而生成有光滑表面的重質(zhì)結(jié)晶，給出吸濕速度慢的結(jié)晶。不過，無需說，本發(fā)明的范圍不受這樣的結(jié)晶表面結(jié)構(gòu)等限制。
實(shí)施例以下用實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于這些實(shí)例。
例1化合物(1)[N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺]的水合物(含水率13.2％卡爾·費(fèi)歇爾法)10g在壓力35～45mmHg、干燥溫度110～120℃干燥9小時(shí)，得到本發(fā)明的無水結(jié)晶8.5g。為比較起見，在60～70℃的低溫同樣使水合物干燥，制備了吸濕速度快的無水結(jié)晶(上述(c)的無水結(jié)晶)。
無水結(jié)晶用60目篩過篩，篩下試樣1g放入恒定溫度條件(20℃、相對(duì)濕度85％KCl飽和溶液)的干燥器中，實(shí)施吸濕速度評(píng)價(jià)。此時(shí)的比重量增加率(相對(duì)于吸濕速度最快的無水結(jié)晶而言的重量增加比率，1表示吸濕速度最快)列于表1中。
表1時(shí)間 1周 2周比重量增加比率 0.020 0.185例2化合物(1)的上述水合物20g在壓力40mmHg、干燥溫度110～120℃干燥9小時(shí)，得到本發(fā)明的無水結(jié)晶17.0g。無水結(jié)晶用60目篩過篩，篩下試樣1g放入恒定濕度條件(20℃，相對(duì)濕度85％KCl飽和溶液)的干燥器中，實(shí)施吸濕速度評(píng)價(jià)。比重量增加率列于表2中。
表2時(shí)間1周 2周比重量增加比率 0.173 0.460例3化合物(1)的無水結(jié)晶(用例1的方法制備的、相當(dāng)于上述(c)的結(jié)晶)用60目篩過篩，篩下試樣12g在干燥溫度110～120℃干燥，按一定時(shí)間間隔采樣1g。此試樣放入恒定濕度條件(20℃、相對(duì)濕度85％KCl飽和溶液)的干燥器中實(shí)施吸濕速度評(píng)價(jià)。比重量增加率列于表3中。如同從下列結(jié)果可以看出的，吸濕速度快的無水結(jié)晶借助于長(zhǎng)時(shí)間的加熱處理可轉(zhuǎn)變成吸濕速度慢的本發(fā)明無水結(jié)晶。
表3時(shí)間(小時(shí)) 0816 24 32比重量增加比率 1.00 0.13 0.15 0.09 0.08產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的無水結(jié)晶由于即使在高濕度下長(zhǎng)時(shí)間保存也幾乎不吸濕，因而如果用于制備含有上述通式化合物作為有效成分的醫(yī)藥品，則可以供給有效成分含量均一的制品。此外，本發(fā)明的方法由于可再現(xiàn)性良好地大量制備上述無水結(jié)晶，因而是有用的。
權(quán)利要求
1.實(shí)質(zhì)上無吸濕性的結(jié)晶，即通式R2-CH2CONH-R1所示化合物的無水結(jié)晶，式中R1是有或無取代的吡啶基，或者有或無取代的苯基，R2是有或無取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
2.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶，其中在相對(duì)濕度83％、溫度25℃保存30天的情況下，其吸濕引起的重量增加在1％以下。
3.權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶，其中化合物是下式所示的化合物
4.實(shí)質(zhì)上無吸濕性的通式R2-CH2CONH-R1所示化合物的無水結(jié)晶制備方法，其中包括所述化合物的結(jié)晶在減壓下在80℃以上的溫度干燥的步驟，式中R1是有或無取代的吡啶基，或者有或無取代的苯基，R2是有或無取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
5.在相對(duì)濕度83％、溫度25℃保存30天的情況下吸濕引起的重量增加在1％以下的無水結(jié)晶的制備方法，它是制備權(quán)利要求3所述的無水結(jié)晶的方法。
6.權(quán)利要求4或5所述的方法，其中包括將上述化合物的含水結(jié)晶進(jìn)行干燥的步驟。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中含水結(jié)晶的含水率在20％以下。
8.權(quán)利要求4～7中任何一項(xiàng)所述的方法，其中干燥是在110～120℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行的。
9.權(quán)利要求4～8中任何一項(xiàng)所述的方法，其中減壓度達(dá)到50mmHg以下。
10.權(quán)利要求4～9中任何一項(xiàng)所述的方法，其中化合物是下式所示的化合物
11.實(shí)質(zhì)上無吸濕性的結(jié)晶，可通過使通式R2-CH2CONH-R1所示化合物的結(jié)晶在減壓下在80℃以上的溫度干燥的步驟得到，式中R1是有或無取代的吡啶基，或者有或無取代的苯基，R2是有或無取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
12.權(quán)利要求11所述的結(jié)晶，其中在相對(duì)濕度83％，溫度25℃保存30天的情況下其吸濕引起的重量增加在1％以下。
13.權(quán)利要求11或12所述的結(jié)晶，其中化合物是下式所示的化合物
14.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的結(jié)晶用于制造含有通式R2-CH2CONH-R1所示化合物作為有效成分的藥品的用途，式中R1是有或無取代的吡啶基，或者有或無取代的苯基，R2是有或無取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
15.用于制造含有通式R2-CH2CONH-R1所示化合物作為有效成分的藥品的權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的結(jié)晶，式中R1是有或無取代的吡啶基，或者有或無取代的苯基，R2是有或無取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
16.以含有權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述結(jié)晶為特征的藥品，它是含有通式R2-CH2CONH-R1所示化合物作為有效成分的藥品，式中R1是有或無取代的吡啶基，或者有或無取代的苯基，R2是有或無取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
全文摘要
實(shí)質(zhì)上無吸濕性的結(jié)晶,即通式R
文檔編號(hào)C07D207/27GK1179149SQ9619278
公開日1998年4月15日 申請(qǐng)日期1996年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月23日
發(fā)明者佐藤幸雄, 北岡宏章, 寺田達(dá)也, 小野誠 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社