專利名稱：2－取代的苯并[b]噻吩類化合物及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，并提供制備2-取代的苯并〔b〕噻吩類化合物的方法，這些化合物中的某些可用作制備藥學(xué)活性化合物的中間體，其它化合物用于，特別是用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。
通式VII的化合物，或其可藥用的鹽
VII式中R1是-H、-OH或-OR3，其中R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH或-OR4，其中R4是羥基保護(hù)基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基，或1-六亞甲基亞氨基；n是2或3，已知用作抗受精劑(例如參見US 4,133,814)。某些通式VII化合物，尤其是其中的R1、R2和n如上述所定義的，R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基，或1-六亞甲基亞氨基的化合物，或其可藥用的鹽，眾所周知是常用于阻抑人骨質(zhì)流失(例如參見U.S.5,393,763)。此在現(xiàn)有技術(shù)中稱為raloxifene的式VII的化合物，其中，R1和R2分別是-OH，n是2，R5是1-哌啶基，或其可藥用的鹽，特別是鹽酸鹽，是本文所討論方法的優(yōu)選產(chǎn)物。
Jones和Suarez在U.S.4,133,814中首先討論了制備式VII化合物的方法。通常，Jones等人制備了式I的苯并噻吩
式中，R1是-H、-OH，或OR3，其中，R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，其中，R4是羥基保護(hù)基，通過首先制備式X的2，3-二氧-2，3-二氫苯并噻吩
X式中R1如上述定義。然后將通式X的化合物同α-氯代苯基醋酸或其適當(dāng)?shù)娜〈难苌锓磻?yīng)，生成二元酸，然后用醋酸鈉和醋酸酐的混合物使二元酸環(huán)化，生成式XI化合物
XI式中R1和R2如上述定義，然后，在氫氧化鈉存在下將式XI化合物水解得到式XII的化合物
XII式中，R1和R2如上述定義，最后，通式XII化合物可以脫羧基或直接使用。
由于制備本發(fā)明的式I化合物的Jones方法成本高和耗時長，所以急需一種制備式I化合物，最終為式XII化合物的廉價和更直接的方法，并且是本領(lǐng)域的一個重大進(jìn)展。所以，本發(fā)明提供了制備式I和VII以及其新的中間體的新方法。
本發(fā)明提供制備式I化合物的方法
I其包括a)生成式II化合物的2-基硼酸衍生物
IIb)將步驟a)的產(chǎn)物，式III的化合物
III同式IV的化合物
IV進(jìn)行偶合反應(yīng)。式中R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羥基保護(hù)基；X是溴、碘或三氟甲磺酸酯基。
本發(fā)明還提供一種制備式I化合物的方法
I其包括a)在如下式II的化合物的2-位上進(jìn)行選擇性溴化或碘化或生成三氟甲磺酸酯基離去基團(tuán)
II得到如下式V化合物
V；和b)所說的式V化合物同式VI化合物偶合
VI式中R1是-H、-OH，或OR3，在其中R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，在其中R4是羥基保護(hù)基；X是溴、碘或三氟甲磺酸酯基。
此外，本發(fā)明提供的制備式I的化合物的方法，其包含本發(fā)明上述方法中之一的步驟a)和步驟b)，還包含c)用式VIII的化合物
VIII?；絀化合物，式中R1是-H、-OH，或OR3，其中，R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，其中，R4是羥基保護(hù)基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基，或1-六亞甲基亞氨基；R6是溴、氯、碘或活化酯基團(tuán)；以及
n是2或3；d)任選地除去R3和/或R4羥基保護(hù)基；以及e)任選地生成所說的式VII化合物的可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供通式IX的化合物
IX其中R1′是-OH或-OR3，在其中R3是羥基保護(hù)基；Z是溴、碘、三氟甲磺酸酯基或-B(OH)2，此化合物用作制備本發(fā)明式I和VII化合物的中間體。
本發(fā)明一方面是提供制備式I的苯并噻吩化合物的方便方法。
本發(fā)明方法的原料是式II的化合物
II式中R1如上述定義，此化合物可在市場購得，或用熟知的方法用已知或市場可購得的原料制得〔例如參見Graham，S.L，等人的J.Med.Chem.，32(12)2548-2554(1989)〕。
在本便利的方法中，制得式II化合物的芳基硼酸衍生物，得到式III的化合物，然后同通式IV的芳烴偶合，得到式I的化合物。或者，將式II化合物選擇地鹵化，或在2-位上置一三氟甲磺酸酯基離去基團(tuán)，得到式V的化合物，然后同通式VI的芳基硼酸化合物偶合，得到式I化合物。這些反應(yīng)各示于下面方案I的路線A和路線B。
方案I
式中R1、R2和X如上述定義。
當(dāng)R1和/或R2各為OR3和OR4時，R3和R4表示羥基保護(hù)基，此保護(hù)基通常不是最后具有治療活性化合物式VII的基團(tuán)，而只是在合成過程中故意引入的保護(hù)基團(tuán)，以保護(hù)在化學(xué)操作中其他會發(fā)生反應(yīng)的某基團(tuán)，而在合成的某一后面步驟中加以除去。由于帶有這些保護(hù)基團(tuán)的化合物的重要性主要是作為化學(xué)中間體(當(dāng)然，某些衍生物也顯示出生物活性)，它們的精確結(jié)構(gòu)是不重要的。在許多標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中，例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)，PlenumPress(London and New York，1973)；Green，T.W，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，Wiley NewYork，1981；和The Peptides，Vol.I(多肽，卷I)，Schrooder andLubke，Academic Press(London and New York，1965)，都討論了這些保護(hù)基的生成，除去，和可能的再生成的許多反應(yīng)。
代表性的羥基保護(hù)基包括，例如-C1-C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、-SO2(C4-C6烷基)和-CO-Ar，其中Ar為選擇性取代的苯基。術(shù)語“取代的苯基”指的是具有一個或多個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、鹵素，和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基。其中，甲基是更優(yōu)選的。
上面和整個本說明書中所用的普通化學(xué)名詞具有其通常意義。例如，“C1-C4烷基”指的是直鏈的或支鏈的含1-4個碳原子的脂族鏈，包括諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基等基團(tuán)?！胞u素”指的是溴、氯、氟和碘。
在方案I的路線A的第一步，用標(biāo)準(zhǔn)的方法生成式III的2-位的芳基硼酸。一般來說，用稍為過量的溶于己烷中的正-烷基鋰在一適當(dāng)?shù)娜軇┲?，并且常是在惰性氣體，如氮下，處理式II的化合物，然后緩慢或逐滴加入適當(dāng)?shù)娜榛鹜椤?br> 適宜的溶劑包括惰性溶劑或溶劑的混合物，諸如二乙醚，二噁烷和四氫呋喃(THF)。其中THF，特別是無水THF，是優(yōu)選的。
用于本反應(yīng)的優(yōu)選的硼酸三烷基酯是硼酸三異丙基酯。
然后將本反應(yīng)的產(chǎn)物式III的化合物同式IV的芳基化合物反應(yīng)，通過標(biāo)準(zhǔn)的Suzuki偶合方法得到式I的化合物。其中，R2是-H或OR3，而R3立羥基保護(hù)基的式IV化合物，是由市售的化合物通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法制得的〔例如參見Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，4th Eclition(高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，機(jī)理和結(jié)構(gòu)，第四版)(J March，ed，John Wiley and Sons，Inc，1992)；和Suzuki.A.，Pure and Appl.Chem.，6(2)213-222(1994)〕。
在本偶合反應(yīng)中，稍微過量的式IV化合物在鈀催化劑和適當(dāng)?shù)膲A存在下在如甲苯這樣的惰性溶劑中，同當(dāng)量的式III化合物反應(yīng)。
盡管各種鈀催化劑都可催化這一偶合反應(yīng)，但通常選用的催化劑是反應(yīng)專一的。這樣，在本反應(yīng)中，更優(yōu)選的是用四重三苯膦鈀。
同樣，在本偶合反應(yīng)中可使用各種堿，但是，優(yōu)選使用堿金屬碳酸鹽，特別是2N的碳酸鈉。
本步所用的溫度應(yīng)足以完成偶合反應(yīng)。一般地說，將反應(yīng)混合物加熱回流2-4小時是足夠的并且是優(yōu)選的。
在方案I的路線B中，第一步包括用標(biāo)準(zhǔn)方法將式II化合物的2-位溴化，碘化或生成三氟甲磺酸酯基離去基團(tuán)。一般地說，當(dāng)溴化或碘化時，式II化合物在一適當(dāng)?shù)娜軇┮约俺Ｊ窃谌绲菢拥亩栊詺怏w下同稍微過量的溶于己烷的正丁基鋰反應(yīng)，接著，逐滴加入稍微過量的溶于適當(dāng)溶劑中的所要求的溴化或碘化劑。優(yōu)選的碘化劑是碘，優(yōu)選的溴化劑包括溴和N-溴代琥珀酰亞胺。
適宜的溶劑包括惰性溶劑或溶劑的混合物，諸如二乙醚，二噁烷或THF。THF是優(yōu)選的，無水THF是特別優(yōu)選的。
本反應(yīng)任選在溫度約為-75℃-85℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
然后，將上述反應(yīng)的產(chǎn)物，式V的鹵代芳烴，同通式VI的芳基硼酸化合物偶合，得到通式I的化合物。此偶合反應(yīng)的優(yōu)選反應(yīng)條件如同在上面方案1的路線A中涉及的式III和式IV的偶合反應(yīng)所討論的一樣。
在方案I所示的方法和本文所討論的方法可以在分開的步驟中進(jìn)行，這時，每步反應(yīng)產(chǎn)物要進(jìn)行提純和表征，或者在路線A和在路線B中所示的方法就地進(jìn)行。這樣，本發(fā)明的方法優(yōu)選在單一容器中進(jìn)行。
由于示于本發(fā)明的式III和V的化合物當(dāng)R1是-OH或-OR3時都是新的；并用作制備藥學(xué)活性的式VII化合物的中間體，因此下文中概括地稱為式IX的化合物
IX式中R1′是-OH或-OR3時，其中R3是羥基保護(hù)基；Z是溴、碘、三氟甲磺酸酯基或-B(OH)2。
在本發(fā)明的另一方面是制備式VII化合物的方法，此制備方法包含方案I路線A和路線B中所示的各步，還包含c)用如下式VIII化合物?；絀化合物
VIII式中R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羥基保護(hù)基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基，或1-六亞甲基亞氨基；R6是溴、氯、碘，或活化的酯基；以及n是2或3；d)任選除去R3和/或R4羥基保護(hù)基；以及e)任選生成所說式VII化合物的可藥用的鹽。
c)、d)和e)步驟的方法在本領(lǐng)域內(nèi)單獨(dú)或共同都是熟知的，并在U.S.4,358,593，4,418,068，4,133,814和4,380,635中討論過，在本文中用作參考。
雖然游離堿形式的式VII化合物可以用于上述的醫(yī)學(xué)治療，但優(yōu)選是制備和使用可藥用的鹽的形式。因此，式VII化合物主要同許多有機(jī)和無機(jī)酸形成可藥用的酸加成鹽，并包括常用在藥物化學(xué)上的生理上可接受的鹽。這些鹽也是本發(fā)明的一部分。用來形成這些鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。由有機(jī)酸，如脂族單和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳族酸、脂族和芳族磺酸等制得的鹽也可應(yīng)用。因此，這些可藥用的鹽包括醋酸鹽、苯基醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴代苯基磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。鹽酸鹽是優(yōu)選鹽。
下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的制備。不能由于任何下列實(shí)施例而使本發(fā)明范圍受到限制。
除非另有說明，下列實(shí)施例的NMR數(shù)據(jù)用GE 300MHz NMR儀器測定，無水d-6 DMSO用作溶劑。
實(shí)施例16-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-基硼酸
在-60℃下，將正丁基鋰(76.2毫升，0.122摩爾，在己烷中的1.6摩爾的溶液)通過注射器逐滴加到6-甲氧基苯并〔b〕噻吩(18.13克，111摩爾)溶于150毫升的無水四氫呋喃(THF)的溶液中。攪拌30分鐘后，通過注射器加入硼酸三異丙酯(28.2毫升，122摩爾)。將得到的混合物逐步升溫到0℃。然后，在1當(dāng)量的鹽酸和醋酸乙酯(各為300毫升)之間分配。將各層分開后，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。在真空下濃縮，得到白色固體，由乙醚己烷研制，過濾得到16.4克(71％)6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-基硼酸的白色固體，熔點(diǎn)200℃(分解)，1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H)。FD ms208。
苯并〔b〕噻吩-2-基硼酸(已知化合物)用相似的方法制得。
實(shí)施例2〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并〔b〕噻吩
在6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-基硼酸(1.00克，4.81毫摩爾)溶于甲苯(20毫升)的溶液中，加入4-碘代苯甲醚(1.24克，5.29毫摩爾)，然后加入四重三苯膦鈀(0.17克，0.15毫摩爾)。在此溶液中，加入5.0毫升的2當(dāng)量的碳酸鈉溶液。將得到的混合物加熱回流2小時。冷卻后，生成白色沉淀(〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并〔b〕噻吩)。過濾收集此固體并用醋酸乙酯洗。濾液在醋酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配。分離各層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。在真空下濃縮，得到白色固體(附加的〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并〔b〕噻吩)，過濾收集此產(chǎn)物。總的收率是1.25克，(96％)。熔點(diǎn)190-194℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.717.63(m，3H)，7 61(s，1H)，7 53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)。對C16H14O2S的分析計算值C，71.08，H，5.22。實(shí)驗(yàn)值C，71.24，H，5.26。
另外，通過在二氧化硅上的色譜法可以實(shí)現(xiàn)提純。
實(shí)施例36-甲氧基-2-碘代苯并〔b〕噻吩
在-78℃下，在6-甲氧基苯并〔b〕噻吩(5.00克，30.49毫摩爾)溶于200毫升無水THF的溶液中，加入正丁基鋰(20毫升，32.01毫摩爾，在己烷中的1.6摩爾溶液)。攪拌15分鐘后，用套管逐滴加入I2(8.10克，32.01毫摩爾)溶于25毫升的無水THF中的溶液。使所得到的混合物逐步升溫到室溫。通過在醋酸乙酯/鹽水(各為150毫升)間分配使反應(yīng)驟停。分離各層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。在真空中濃縮，得到褐色固體。將產(chǎn)物在己烷中重結(jié)晶，得到6.70克(75％)的6-甲氧基-2-碘代苯并〔b〕噻吩，熔點(diǎn)75-77℃。1H NMR(CDCl3)d 7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.86(s，3H)。FD ms290。對C9H7OSI的分析計算值C，37.26，H，2.43。實(shí)驗(yàn)值C，37.55，H，2.43。
按照上述的一般方法，使6-甲氧基-2-碘代苯并〔b〕噻吩同4-甲氧基苯基硼酸反應(yīng)，得到〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并〔b〕噻吩，產(chǎn)率為80％。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
I該方法包括a)生成如下式II化合物的2-基硼酸衍生物；
；和IIb)使a)步反應(yīng)產(chǎn)物，式III的化合物
III同通式IV的化合物偶合
在上述各式中，R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羥基保護(hù)基；以及X是溴、碘或三氟甲磺酸酯基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，R1是-OR3和R2是-OR4，R3和R4各是C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，R3和R4各為甲基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中X是碘。
5.權(quán)利要求4的方法，其中步驟a)和b)在同一容器中進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)和b)在同一容器中進(jìn)行。
7.制備式I化合物的方法
該方法包括a)選擇地溴化、碘化或三氟甲磺酸酯化式II化合物
II得到通式V的化合物
；和Vb)將所說的通式V化合物同通式VI化合物偶合
VI在這些式中，R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羥基保護(hù)基；以及X是溴、碘或三氟甲磺酸酯基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R1是OR3和R2是OR4，R3和R4各為C1-C4烷基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R3和R4各為甲基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中X是碘。
11.權(quán)利要求10的方法，其中步驟a)和b)在同一容器中進(jìn)行。
12.權(quán)利要求7的方法，其中步驟a)和b)在同一容器中進(jìn)行。
13.制備通式VII化合物的方法
VII該方法包括權(quán)利要求1的步驟a)和b)，還包含c)用如下式VIII化合物?；絀化合物
VIII在這些式中R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羥基保護(hù)基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基，或1-六亞甲基亞氨基；R6是溴、氯、碘，或活化酯基；以及m是2或3；d)任選地除去R3和/或R4羥基保護(hù)基；以及e)任選地生成所說的式VII化合物的可藥用的鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所說式VII化合物的R1和R2各為-OH。
15.權(quán)利要求14的方法，其中，n是2，R5是1-哌啶基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中，所說的可藥用的鹽是鹽酸鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中，R6是溴或氯。
18.制備通式VII化合物的方法
VII該方法包括權(quán)利要求7的步驟a)和b)，還包含c)用如下式VIII化合物酰化通式I的化合物
VIII在這些式中R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羥基保護(hù)基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羥基保護(hù)基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基，或1-六亞甲基亞氨基；R6是溴、氯、碘，或活化酯基；以及n是2或3；d)任選地除去R3和/或R4羥基保護(hù)基；以及e)任選地生成所說的式VII化合物的可藥用的鹽。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所說的式VII化合物的R1和R2各為-OH。
20.權(quán)利要求19的方法，其中n是2，R5是1-哌啶基。
21.權(quán)利要求20的方法，其中，所說的可藥用的鹽是鹽酸鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中R6是溴或氯。
23.通式IX的化合物
IX式中R1′是-OH或-OR3，其中R3是羥基保護(hù)基；以及Z是溴、碘、三氟甲磺酸酯基或-B(OH)2。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R1′是-OR3。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R3是C1-C4烷基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R3是甲基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中Z是溴。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中Z是碘。
29.權(quán)利要求26的化合物，其中Z是-B(OH)2。
30.權(quán)利要求23的化合物，其中Z是溴。
31.權(quán)利要求23的化合物，其中Z是碘。
32.權(quán)利要求23的化合物，其中Z是-B(OH)2。
全文摘要
本發(fā)明提供制備式(Ⅰ)的化合物的方法,在式(Ⅰ)中,R
文檔編號C07D409/10GK1180353SQ96193031
公開日1998年4月29日 申請日期1996年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月31日
發(fā)明者K·L·豪澤爾, A·D·帕爾科維茲, D·J·沙爾, K·J·斯拉謝爾 申請人:伊萊利利公司