專利名稱::稠合苯并二氮雜酮衍生物及其醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及醫(yī)藥、特別是稠合的苯并二氮雜酮衍生物或其鹽及含有該化合物的醫(yī)藥組合物。這些物質(zhì)在毒蕈堿M2受體有關(guān)的心臟疾病的預(yù)防和治療上是有用的。
背景技術(shù):
:由心臟的興奮傳導(dǎo)系統(tǒng)功能性或器質(zhì)性障礙引起的脈搏次數(shù)降低的癥狀即心動過緩性心律失常。心動過緩性心律失常主要是竇性功能不全綜合征和房室傳導(dǎo)阻滯,而其中占心動過緩患者約50%的竇性功能不全綜合征原因在于具有心臟起搏點(diǎn)作用的竇房結(jié)發(fā)生障礙,而房室傳導(dǎo)阻滯是連接心房和心室的房室結(jié)發(fā)生障礙而引起的。心動過緩患者因心臟血液搏出量少,體內(nèi)供氧不足,引起頭暈、痙攣等癥狀,嚴(yán)重時(shí)也常常致死。目前,作為心動過緩性心律失常的治療方法主要是進(jìn)行人工起搏器的安裝。此外,作為人工起搏器的適應(yīng)癥是神經(jīng)性暈厥(迷走血管暈厥等)。這種疾病是由于心臟過度收縮和精神不安、迷走神經(jīng)過度興奮、一過性心跳停止引起腦缺血的結(jié)果,產(chǎn)生暈厥。對這些疾病有用的藥物目前使用的有抑制心臟過度收縮的β-阻斷劑、茶堿和丙吡胺,還有抑制引起功能障礙的迷走神經(jīng)過度興奮的阿托品(毒蕈堿受體拮抗劑),而特別是副作用得到改善的毒蕈堿受體拮抗劑作為化學(xué)起搏劑,可望代替人工起搏器。已知現(xiàn)有的具有毒蕈堿受體拮抗作用的化合物會引起心率加快、抗心動過緩、擴(kuò)張支氣管、抑制胃腸運(yùn)動、抑制酸分泌、口渴、擴(kuò)瞳、抑制膀胱收縮、減少出汗等各種生理作用。已知這種毒蕈堿受體至少存在3種亞型。M1受體主要存在于腦等處,M2受體主要存在于心臟等處,而M3受體主要存在于平滑肌和腺體組織。對毒蕈堿受體具有親和性的化合物至今知道的有很多。其中,阿托品對毒蕈堿受體具有強(qiáng)的親和性,因?yàn)樽钄嗥渥饔枚捎米骺剐膭舆^緩劑。然而,阿托品對毒蕈堿受體的M1、M2和M3亞型全部具有幾乎相同的親和性,因?yàn)榉沁x擇性的拮抗(生體の化學(xué),42(5),381(1991)),已知具有口渴、惡心、尿閉、便秘、擴(kuò)瞳等副作用,它們起因于所需的抗心動過緩之外的毒蕈堿受體拮抗作用。特別是,已知阿托品具有因其中樞移行性而引起的精神障礙等中樞性副作用,有待改善。近年來,毒蕈堿受體亞型的研究取得進(jìn)展,研究了分別選擇性拮抗M1、M2和M3受體的化合物。其中,特別是對M2受體具有選擇性拮抗作用的化合物可望具有抗心動過緩效果,且基于其它毒蕈堿受體亞型拮抗作用的副作用預(yù)期較少。而且,中樞移行性低的化合物沒有中樞系統(tǒng)的副作用,特別是起因于M1受體的精神障礙等作用,可望成為僅僅作用于心臟的藥物。迄今已知具有基于M2受體拮抗作用的抗心動過緩性心律失常作用的化合物有具有取代氨基烷基羰基的稠合苯并二氮雜酮衍生物吡啶并苯并二氮雜酮衍生物。即特公平5-68474號公報(bào)上揭示了在11位上具有1-哌啶基烷基羰基的5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]-苯并二氮雜-6-酮衍生物,其中所包含的11-[[2-(二乙基氨基甲基)-1-哌啶基]乙酰]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮雜-6-酮(AF-DX116)即為正在開發(fā)中的化合物。本發(fā)明化合物稠合苯并二氮雜酮衍生物在具有取代苯基乙?;@點(diǎn)上與這些化合物結(jié)構(gòu)不同,而且在M2受體選擇性和M2受體拮抗作用上也遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先。關(guān)于具有取代苯基乙?;某砗媳讲⒍s酮衍生物,CohenV.I.等的文獻(xiàn)(Eur.J.Med.Chem.Vol.30,61-69(1995))中公開了具有中樞移行性高的M2受體拮抗作用的如下通式所示的二苯并二氮雜酮衍生物,報(bào)告了對Alzheimer等中樞疾病可能有用。然而,這些化合物對心臟作用如何卻未揭示,而且由于其中樞移行性高,用作心臟疾病治療劑時(shí),擔(dān)心會出現(xiàn)中樞系統(tǒng)的副作用。(式中,n為2-5,R1和R2為低級烷基等。)本發(fā)明化合物為具有取代苯基乙酰基的稠合苯并二氮雜酮衍生物,即如下所述,具有通過氧原子、硫原子或氮原子結(jié)合于苯基乙?;娜〈某砗媳讲⒍s酮衍生物,在這點(diǎn)上與該文獻(xiàn)的化合物不同,而且M2受體選擇性也好,特別是中樞移行性低這方面是完全不同的。本發(fā)明的目的是提供與已知化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同、具有強(qiáng)而有選擇性的毒蕈堿M2受體拮抗作用、而且中樞移行性低、是具有心臟特異性作用的化合物。發(fā)明的揭示本發(fā)明者們對于具有上述M2受體拮抗作用的化合物進(jìn)行銳意研究的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)在5位上具有被取代苯基乙?;?、即被通過氧原子、硫原子或氮原子結(jié)合于苯基的取代基所取代的苯基乙酰基的新型稠合苯并二氮雜酮衍生物,具有預(yù)防和治療與M2受體有關(guān)的心臟疾病的優(yōu)異作用,同時(shí)副作用低,從而完成了本發(fā)明。即本發(fā)明涉及如下通式(I)所示稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽。式中的符號具有如下意義XCH或氮原子Y氧原子或式NR4、S(O)n或NR5CO所示基團(tuán)R4、R5相同或不同地為氫原子或低級烷基n為0-2的整數(shù);A低級亞烷基;R1、R2相同或不同地為氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基,或R1、R2也可和相連的氮原子一起形成可再含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮飽和雜環(huán)基,該4-9元含氮飽和雜環(huán)基還可具有取代基;R3氫原子、可具有取代基的低級烷基。羥基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、低級?;蚩删哂腥〈陌被1景l(fā)明中較好的化合物為這樣的稠合苯并二氮雜酮衍生物及其鹽上述通式(I)中,R1、R2相同或不同地為氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、可被下述B組取代基取代的芳基、可被下述B組取代基取代的芳烷基,或R1、R2也可和相連的氮原子一起形成可再含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮飽和雜環(huán)基,該4-9元含氮飽和雜環(huán)基還可具有下述C組的取代基;R3為氫原子、可被下述D組取代基取代的低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、低級?;蚩杀幌率鯡組取代基一或二取代的氨基。B組鹵原子、羥基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、硝基、氨基、一或二低級烷基氨基、亞甲二氧基、可被低級烷基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基、可被低級烷氧基羰基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基、或可被鹵原子取代的低級烷基。C組低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可被B組取代基取代的芳基、可被B組取代基取代的芳烷基、可被B組取代基取代的芳氧基、可被B組取代基取代的芳烷基氧基、可被B組取代基取代的芳硫基、可被B組取代基取代的芳烷基硫基、氨基、一或二低級烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基。D組鹵原子、羥基或氨基。E組低級烷基、低級?;⒌图壨檠趸驶?、或低級烷基磺?;?。更好的化合物為這樣的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽R1和R2相同或不同地為氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、可被低級烷基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基取代的芳基、可被低級烷基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基取代的芳烷基,或R1,R2也可和相連的氮原子一起形成可再含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮飽和雜環(huán)基,該4-9元含氮飽和雜環(huán)基還可具有下述C1組所示取代基;R3為氫原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、低級酰基或可被下述E組取代基一或二取代的氨基。C1組低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、一或二低級烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基。E組低級烷基、低級?;?、低級烷氧基羰基或低級烷磺酰基。特別好的是X為CH的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽、Y為氧原子的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽或Y為式NHCO所示基團(tuán)的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽。本發(fā)明也涉及所示通式(I)所示的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽與制藥學(xué)上允許的載體組成的醫(yī)藥組合物,特別涉及與毒蕈堿M2受體有關(guān)的心臟疾病的預(yù)防和治療藥物。特別好的醫(yī)藥組合物是包括竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯或心動過緩過速綜合征的竇性功能不全綜合征或包含房室傳導(dǎo)阻滯的迷走神經(jīng)興奮所致的心動過緩之類心動過緩型心律失常、神經(jīng)性暈厥(包括頸動脈竇過敏性)的預(yù)防和治療藥物。下面對本發(fā)明化合物(I)作詳細(xì)說明。在本說明書通式的定義中,術(shù)語“低級”在不作特別說明時(shí),表示碳原子數(shù)為1-6個(gè)的直鏈或支鏈碳鏈。“低級烷基”具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。較好的為甲基、乙基?!暗图墎喭榛睘樘荚訑?shù)1-6個(gè)的亞烷基,具體地可列舉亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、1,3-亞丙基、1,2-亞丙基、2-丙烯基、二甲基亞甲基、四亞甲基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-甲基-1,3-亞丙基、3-甲基-1,3-亞丙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、1,1-二甲基亞乙基、乙基甲基亞甲基、1,5-亞戊基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、3-甲基四亞甲基、4-甲基四亞甲基、1,1-二甲基-1,3-亞丙基、2,2-二甲基-1,3-亞丙基、3,3-二甲基-1,3-亞丙基、1,3-二甲基-1,3-亞丙基、2,3-二甲基-1,3-亞丙基、、1,2-二甲基-1,3-亞丙基、1,1,2-三甲基亞乙基、二乙基亞甲基、1,6-亞己基、1-甲基-1,5-亞戊基、1,1-二甲基四亞甲基、2,2-二甲基四亞甲基等。較好的為亞乙基、1,3-亞丙基?!碍h(huán)烷基”可為碳原子數(shù)3-8個(gè)的環(huán)烷基,具體地可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。較好的為環(huán)己基?!胺蓟睙o特別說明時(shí),表示碳環(huán)芳基,具體地可列舉苯基、萘基、蒽基、菲基等,較好的為苯基?!胺纪榛北硎旧鲜觥暗图壨榛钡娜我獾臍湓颖簧鲜觥胺蓟比〈幕鶊F(tuán),例如以苯基作為芳基舉例,具體地可列舉芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基等。較好的為芐基、苯乙基?!癛1、R2也可和相連的氮原子一起形成可再含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮飽和雜環(huán)基”,其中“含氮飽和雜環(huán)基”較合適的具體例子可列舉下式所示的基團(tuán)?!胞u原子”可列舉氟原子、氯原子、溴原子等?!暗图夣;北硎炯柞;耙阴;?、丙?;⒍□;?、異丁?;⑽祯;愇祯;⑷谆阴;⒓乎;鹊图壨轷;??!翱捎腥〈姆蓟被颉翱捎腥〈姆纪榛敝械娜〈梢允峭ǔS米鞣蓟〈械娜魏位鶊F(tuán),而較好的為上述B組所示取代基,更好的為可被低級烷基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基,這些取代基可取代一個(gè)至幾個(gè)。此處,“5-7元含氮飽和雜環(huán)基”可列舉上述“含氮飽和雜環(huán)基”中5~7元環(huán)的基團(tuán),較好的為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基等。“R1、R2也可和相連的氮原子一起形成可再含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮飽和雜環(huán)基,該4-9元含氮飽和雜環(huán)基還可具有取代基”,其中取代基可以是用于含氮飽和雜環(huán)基的碳原子或氮原子上的取代基的任何一種,而較好的為上述C組所示基團(tuán),更好的為上述C1組所示取代基。特別好的是低級烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基或芳烷氧基。R3中“可具有取代基的低級烷基”中的取代基可以是通常用作烷基取代基的任何基團(tuán),而以上述D組基團(tuán)為佳。R3中“可具有取代基的氨基”中的取代基可以是通常用作氨基氮原子取代基的任何基團(tuán),而以上述E組基團(tuán)為佳。特別好的為低級酰基。氨基可被這些基團(tuán)中的某個(gè)基團(tuán)一或二取代。較好的為一取代。“低級烷硫基”、“低級烷氧基”分別為巰基或羥基的氫原子被上述“低級烷基”取代的基團(tuán),較好的可列舉甲硫基、乙硫基或甲氧基、乙氧基等?!耙换蚨图壨榛被睘榘被?個(gè)或2個(gè)氫原子被上述“低級烷基”取代的基團(tuán),較好的可列舉甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等?!暗图壨檠趸驶笨闪信e甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等碳原子數(shù)為1-6個(gè)的直鏈或支鏈醇和羧基形成酯的基團(tuán)?!暗图壨榛酋;北硎净酋;牧蛟由嫌猩鲜觥暗图壨榛敝械哪硞€(gè)基團(tuán)取代的基團(tuán)?!胺佳趸焙汀胺剂蚧本唧w地可列舉苯氧基(或苯硫基)、萘氧(或硫)基等芳香族單環(huán)或多環(huán)烴羥基或巰基化合物衍生的醚或硫醚的殘基。“芳烷氧基”和“芳烷硫基”表示上述“低級烷氧基”和“低級烷硫基”的任意氫原子被上述“芳基”取代的基團(tuán),具體地可列舉如苯甲氧(或硫)基、苯乙氧(或硫)基、1-苯基-乙氧(或乙硫)基、3-苯基-丙氧(或丙硫)基、2-苯基-丙氧(或丙硫)基、1-苯基-丙氧(或丙硫)基等?!胺蓟被焙汀胺纪榘被北硎景被娜我鈿湓颖簧鲜觥胺蓟焙汀胺纪榛比〈幕鶊F(tuán),具體地可列舉苯基氨基、萘基氨基、芐基氨基、苯乙基氨基等。本發(fā)明化合物(I)按照取代基的種類有時(shí)存在互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和基于不對稱碳原子的旋光異構(gòu)體。本發(fā)明中包括這些異構(gòu)體的全部分離物或混合物。本發(fā)明化合物(I)可有與酸形成鹽的情況,這樣的鹽具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽,與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽。而且,本發(fā)明中還包括化合物(I)的水合物、乙醇等溶劑的溶劑合物和多晶型物質(zhì)。制備方法本發(fā)明化合物(I)可應(yīng)用各種制備方法加以制備。以下就其代表性的制備方法加以說明。制法1(式中,R1、R2、R3、A、X和Y意義同上,R1′、R2′分別表示與R1、R2同樣的基團(tuán)或氨基的保護(hù)基,Z表示鹵原子。)通式(I)所示的本發(fā)明化合物由鹵代烷類(II)和胺類(III)反應(yīng)而制得。本反應(yīng)以在無溶劑時(shí)或在苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等與反應(yīng)無關(guān)的有機(jī)溶劑中,對化合物(II)用等摩爾至稍過量摩爾的化合物(III),在室溫至加熱下或在加熱回流下進(jìn)行為有利。在此反應(yīng)中,加入吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、二甲胺等仲、叔堿及碘化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機(jī)堿在使反應(yīng)順利進(jìn)行這一點(diǎn)上有時(shí)是有利的。在抑制副反應(yīng)上,也可采用在化合物(III)的氨基上引入保護(hù)基使其反應(yīng),在反應(yīng)后除去保護(hù)基的方法。對化合物(III),這樣的保護(hù)基可以列舉鄰苯二甲酰亞胺鉀、甲苯磺酰基、乙?;⒈郊柞<谆酋;⑷谆酋;⒙?lián)苯磺?;?bisbenzenesulfonyl)等。保護(hù)基的除去通過用酸、堿和肼一水合物的常規(guī)方法進(jìn)行水解容易完成。式(III)化合物的基團(tuán)R1′、R2′所表示的“氨基的保護(hù)基”指本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的保護(hù)基,作為代表性的基團(tuán)可列舉酰基類的氨基保護(hù)基,甲酰基、乙酰基、丙?;鹊图壨轷;?,甲氧基羰基、乙氧基羰基、BOC等低級烷氧基羰基,甲磺?;?、乙磺酰基等低級烷磺?;籽趸阴;?、甲氧基丙?;?、苯甲酰基、苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基等脂族?;?,或噻吩基乙?;?、噻唑基乙?;?、四唑基乙?;入s環(huán)低級鏈烷酰基,吡咯基乙醛?;?、噻吩基乙醛?;入s環(huán)?;W鳛榉纪榛惖陌被Wo(hù)基,可列舉芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等。還可列舉三甲基甲硅烷基等三低級烷基甲硅烷基。氨基保護(hù)基的除去可按常規(guī)方法,例如,當(dāng)保護(hù)基為三低級烷基甲硅烷基等時(shí),用水處理可容易地進(jìn)行。當(dāng)保護(hù)基為二苯甲基、對甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等保護(hù)基時(shí),用甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-茴香醚混合液、氫溴酸-乙酸混合液、鹽酸-二噁烷混合液等酸處理可容易地除去。氨基保護(hù)基除去后,通過使氨基化合物還原氨基化、與鹵素化合物置換等常規(guī)方法進(jìn)行N-烷基化反應(yīng),可得到本發(fā)明化合物(I)。制法2(式中,R1、R2、R3、A、X、R1′、R2′和Z意義同上,Y2表示O或S。)本發(fā)明化合物中,Y為氧原子或硫原子的化合物也可通過使羥基或巰基化合物(II)與鹵代烷類(III′)反應(yīng)而得到。本反應(yīng)在N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、二甲醚等溶劑中,在碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿的存在下、通常在室溫至加熱下進(jìn)行。本反應(yīng)中氨基保護(hù)基的引入和除去等可與制法1同樣地進(jìn)行。在Y2為S的情況下,通過氧化可得出Y為亞砜(SO)或砜(SO2)的化合物。這樣制成的本發(fā)明化合物(I)可游離地、或按常規(guī)方法進(jìn)行成鹽處理,作為鹽的形式加以分離精制。分離精制可采用提取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶化、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等通常的化學(xué)操作。原料化合物的制備方法本發(fā)明的原料化合物(II)可按如下I或II的方法進(jìn)行制備。I.本發(fā)明化合物(I)中Y為O或S(O)n的化合物的原料化合物的制備方法(i)(式中,R3、A、X、Z意義同上,R′為酯基殘基,Y2為O或S,Y3為SO或SO2,Z為鹵原子。)本發(fā)明化合物(I)中,Y為O或S(O)n(n0-2)的化合物的原料化合物(IIa)或(IIb)可按上述反應(yīng)中a-d的各工序進(jìn)行制備。工序a本工序是使羥基或巰基化合物(IV)與鹵代烷類(V)反應(yīng)得到化合物(VI)的工序。本反應(yīng)在二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、二甲醚等溶劑中,在碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿的存在下、通常在室溫至加熱下進(jìn)行。工序b本工序是將酯形式的化合物(VI)水解得到羧酸化合物(VII)的方法。本反應(yīng)可采用在碳酸鈉、氫氧化鈉等堿或三氟乙酸、鹽酸等存在下進(jìn)行水解的常規(guī)方法。工序c本工序是將胺(VIII)或其鹽與通式(VII)所示的羧酸或其活性衍生物按常法縮合而得到酰胺化合物(IIa)的工序?;衔?VII)的活性衍生物可列舉酰氯、酰溴之類酰鹵;酰疊氮、N-羥基苯并三唑(HOBT)、對硝基苯基和N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯;對稱型酸酐;與碳酸烷基酯、對甲苯磺酸等的混合酸酐等。用游離羧酸使化合物(VII)反應(yīng)時(shí),在二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、1,1′-碳酰二咪唑、N,N′-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、二苯基磷酰疊氮(DPPA)等縮合劑存在下進(jìn)行較為有利。反應(yīng)條件因原料化合物特別是化合物(VII)活性衍生物的種類而有若干不同,在吡啶、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈等對反應(yīng)惰性的溶劑中,使用等摩爾原料化合物(VIII)、(VII)至過量摩爾原料化合物(VII)進(jìn)行反應(yīng)較為有利。根據(jù)活性衍生物的種類或使用原料化合物(VIII)的鹽,在反應(yīng)中,在三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿等堿的存在下進(jìn)行是較為有利的。吡啶也可兼作溶劑。反應(yīng)溫度因活性衍生物的種類而異,作適當(dāng)設(shè)定。工序d本工序是將化合物(IIa)中Y2為S的化合物氧化而得到本發(fā)明化合物(I)中Y為亞砜(SO)或砜(SO2)的化合物的原料化合物(IIb)的工序。在本反應(yīng)中,將硫化物(S)用過氧化氫或過酸(間氯過苯甲酸和過乙酸等)在溫和條件下氧化可得到亞砜(SO)。在過量氧化劑的存在下、在強(qiáng)烈的條件進(jìn)行則可得到砜(SO2)。(ii)(式中,R3、X、Y2、Z意義同上。)本發(fā)明化合物(I)中,Y為O或S的化合物的原料化合物(II′)可將化合物(VIII)與羧酸衍生物(VII′)按常法縮合而得到酰胺化合物(II′)。反應(yīng)可與上述(工序c)同樣地進(jìn)行。II.本發(fā)明化合物中,Y為NR4或NR5CO的化合物的原料化合物的制備方法(式中,R3、A、X、Z、Z′意義同上。)本發(fā)明化合物(I)中,Y為NR4或NR5CO的化合物的原料化合物(IIc)和(IId)可按上述反應(yīng)式中a-c各工序進(jìn)行制備。工序a本工序是通過酰胺化反應(yīng)將化合物(VIII)與化合物(VIV)進(jìn)行反應(yīng),得到化合物(X)的工序。本反應(yīng)可與上述I(工序c)中所述方法幾乎同樣地進(jìn)行。工序b本工序是所通過將具有硝基的化合物(X)還原得到具有氨基的化合物(XI)的工序。還原可按采用金屬、金屬鹽(鋅、鐵、氯化亞錫等)的還原和接觸還原(催化劑鈀炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等)常規(guī)方法進(jìn)行。工序c-1本工序通過酰胺化反應(yīng)將化合物(XI)與化合物(XII)進(jìn)行反應(yīng),可得到化合物(IIc)(本發(fā)明化合物(I)中,Y為NR5CO的化合物的原料化合物)。本反應(yīng)可與上述I(工序c)中所述方法幾乎同樣地進(jìn)行。工序c-2本工序使化合物(XI)與鹵代烷(V)反應(yīng),可得到化合物(IId)(本發(fā)明化合物(I)中,Y為NR4的化合物的原料化合物)。本反應(yīng)可與上述I(工序a)中所述方法幾乎同樣地進(jìn)行。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物在與M2受體有關(guān)的心臟疾病的預(yù)防和治療上是有用的。例如,作為竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、心動過緩過速綜合征之類竇功能不全綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯等迷走神經(jīng)興奮引起的心動過緩等心動過緩性心律失常、神經(jīng)性暈厥(頸動脈竇過敏性等)的預(yù)防和治療劑,可能是有用的。特別是,本發(fā)明化合物對M2受體比對M3受體選擇性高,且中樞移行性低,因此口渴和對中樞的影響等副作用少,作為心動過緩性心律失常的預(yù)防和治療劑是有用的。本發(fā)明化合物的毒蕈堿受體親和性(M1、M2和M3)、基于M2受體拮抗作用的抗心動過緩作用和中樞移行性,從以下試驗(yàn)加以證實(shí)。毒蕈堿受體親和性試驗(yàn)(體外)將Wister系雄性大鼠(300-350g)采用干冰引起二氧化碳窒息致死后,摘出大腦皮層、心臟、下頜下腺,按常法制備膜部分,得到膜標(biāo)本。分別將大腦皮層膜標(biāo)本與3H-哌侖西平一起(M1測試)、心臟膜標(biāo)本與3H-二苯乙醇酸奎寧環(huán)酯(QNB)一起(M2測試)、下頜下腺膜標(biāo)本與3H-N-甲基東莨菪堿(NMS)一起(M3測試)分別培養(yǎng)45分鐘后,用WhatmanGF/B濾紙過濾,用液體閃爍計(jì)數(shù)儀檢測放射性的量。非特異性結(jié)合分別由同時(shí)加入2×10-5M阿托品進(jìn)行培養(yǎng)而加以確定。膜的制備、化合物的配制和培養(yǎng)中全部使用HEPES緩沖液[4-(2-羥基-乙基)-1-哌嗪乙磺酸20mM、NaCl100mM、MgCl210mM,pH7.5]。按照ChengandPrusoff(Biochem.Pharmacol.,22,3099,1973)的方法,從抑制標(biāo)記配基3H-哌侖西平(M1測試)、3H-QNB(M2測試)、3H-NMS(M3測試)結(jié)合50%的受試化合物的濃度(IC50)算出的解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)值(pKi),求出本發(fā)明化合物對毒蕈堿受體的親和性。上述毒蕈堿受體親和性試驗(yàn)的結(jié)果見表1。表1</tables>從上述毒蕈堿受體親和性試驗(yàn)結(jié)果,顯示本發(fā)明化合物對M2受體有高度結(jié)合性,并證實(shí)了M2受體選擇性比其它毒蕈堿受體、特別是M3受體的選擇性高?;诙巨A受體拮抗作用的抑制心動過緩和抑制唾液分泌試驗(yàn)(體內(nèi))1)M2測試(毀脊髓大鼠氧震顫素誘發(fā)的心動過緩的抑制作用)用Wister雄性大鼠(300-350g),腹腔注射戊巴比妥60mg/kg麻醉后,進(jìn)行氣管插管、頸動脈插管、切斷左右迷走神經(jīng),然后進(jìn)行脊髓破壞。在人工呼吸下,穩(wěn)定15分鐘后靜脈注射阿替洛爾10mg/kg,注射15分鐘后給予受試化合物或生理鹽水,再過15分鐘后,累積地給予氧震顫素。受試化合物從股靜脈給予。以給予氧震顫素前的心率為100%,求出受試化合物存在或不存在下因氧震顫素累積投與而引起的心率減少率,得到劑量效應(yīng)曲線。從受試化合物不存在時(shí)(對照)的ED50值(氧震顫素引起心率減少50%的劑量)和受試化合物存在時(shí)的ED50值之比算出劑量效應(yīng)曲線右移的幅度(劑量比)后,在Schildplot上展開,求出DR10,計(jì)為負(fù)對數(shù)(pDR10,mol/kg)。2)M3測試(氧震顫素誘發(fā)的大鼠唾液分泌的抑制作用)用Wister雄性大鼠(300-350g),烏拉坦1.2g/kg,i.p.麻醉10分鐘后,給予受試化合物或生理鹽水,再經(jīng)15分鐘后,給予氧震顫素0.8μmol/kg,i.v.。收集給予氧震顫素后5分鐘內(nèi)分泌的唾液,將其重量作為唾液分泌量。受試化合物從股靜脈給予。以對照大鼠的唾液分泌量作為100%,求出由受試化合物引起的唾液分泌的抑制率,算出50%抑制劑量(ID50),計(jì)為負(fù)對數(shù)值(pID50,mol/kg)。上述毒蕈堿受體拮抗試驗(yàn)(體內(nèi))的結(jié)果見表2。表2M2/M3以阿托品的M2/M3比為1時(shí)各化合物的相對比值化合物A特公平5-68474號公報(bào)實(shí)施例32的化合物11-[[2-(二乙基氨基甲基)-1-哌啶基]乙酰]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮雜-6-酮從上述結(jié)果證實(shí),本發(fā)明化合物在體內(nèi)試驗(yàn)中,因M2受體拮抗作用引起的抑制心動過緩作用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于因M3受體拮抗作用而引起的唾液分泌的抑制作用。從而可能成為降低起因于M3受體的口渴等副作用的心臟疾病的預(yù)防和治療劑。中樞移行性試驗(yàn)(清醒小鼠氧震顫素誘發(fā)的震顫的抑制作用)用ICR系雄性小鼠(35-60g),于清醒狀態(tài)下從尾靜脈注射受試化合物或溶劑(生理鹽水等)。15分鐘后,從背部皮下注射氧震顫素1mg/kg,再于5、10、15分鐘后觀察其行動。判斷均以盲法進(jìn)行,將給予氧震顫素后5、10、15分鐘的行動按如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。采用3個(gè)觀察時(shí)間中最大的分?jǐn)?shù)。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)+++特別激烈的震顫;++在靜穩(wěn)狀態(tài)下可目視的震顫;+拿起尾根部上舉時(shí)發(fā)生震顫;±自發(fā)運(yùn)動和震顫區(qū)別不明顯,或拿起尾根部擺弄時(shí)發(fā)生震顫;-無特別明顯的行動異常。以受試化合物不存在時(shí)(對照)的分?jǐn)?shù)為100%,換算出受試化合物存在時(shí)的分?jǐn)?shù),用%表示。結(jié)果見表3。表3</tables>×全部死亡從上述中樞移行性試驗(yàn)中看到,阿托品從投與1mg/kg起就顯示中樞移行性,對于抑制中樞性震顫的發(fā)生上,本發(fā)明化合物即便在30-100mg/kg的高劑量時(shí)也不顯示中樞作用,表明中樞移行性低。因此,表明本發(fā)明化合物可能成為中樞性副作用低的心臟疾病預(yù)防治療劑。含有一種或兩種以上本發(fā)明化合物或其鹽為有效成分的制劑,可用通常制劑學(xué)上所用的載體和賦形劑、其它添加劑等進(jìn)行制備。制劑用的載體和賦形劑可列舉固體或液體狀的非常性醫(yī)藥用物質(zhì)。它們的例子可舉出如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等及其它常用的物質(zhì)。給藥可通過片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑等口服,或通過靜脈注射、肌肉注射等的注射劑、栓劑、經(jīng)皮制劑、吸入劑或膀胱內(nèi)注射等非經(jīng)口給藥,任何形式均可。考慮癥狀、給藥對象的年齡、性別等,根據(jù)各自的情況適當(dāng)?shù)卮_定給藥量,而通??诜r(shí)成人每天0.01mg/kg至100mg/kg左右,一次或分2-4次給藥。按照癥狀,在靜脈給藥的情況下,通常成人在每次0.001mg/kg至10mg/kg的范圍內(nèi),一天給藥一次或幾次。本發(fā)明的口服固體組合物可采用片劑、粉劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中,一種或一種以上活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂混合。按照常規(guī)方法,組合物也可含有惰性稀釋劑之外的添加劑,如硬脂酸鎂之類潤滑劑和纖維素乙醇酸鈣等崩解劑、乳糖之類穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸之類助溶劑。片劑或丸劑根據(jù)需要也可用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等糖衣或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜包衣??诜后w組合物包括藥劑上允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等,含有一般所用的惰性稀釋劑,如精制水、乙醇。這種組合物除惰性稀釋劑外還可含有濕潤劑、懸浮劑之類輔助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑等。非經(jīng)口給藥的注射劑包括水性、非水性無菌溶液劑、懸浮劑、乳劑。水性溶液劑、懸浮劑包含注射用蒸餾水和生理鹽水。非水性溶液劑、懸浮劑為例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油,乙醇等醇類,聚山梨酸酯80等。這樣的組合物還可含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、助溶劑(如谷氨酸、天冬氨酸)之類輔助劑。它們可通過諸如除菌濾器過濾、攙入殺菌劑或照射進(jìn)行滅菌。它們還可組成無菌固體組合物,于使用前溶于無菌水或無菌注射用溶劑,加以使用。實(shí)施發(fā)明的最佳形式以下根據(jù)實(shí)施例對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明。本發(fā)明化合物并不限于下述實(shí)施例中記載的化合物,而是包括全部式(I)所示化合物、其鹽、其水合物、其溶劑合物、其幾何或旋光異構(gòu)體、多晶型。本發(fā)明化合物的原料化合物中包含新型化合物,這些化合物的制備例作為參考例加以說明。參考例1a(i)在4-羥基-3-硝基苯乙酸甲酯2.5g的乙腈溶液(30ml)中,加入1,3-二溴丙烷13.37g和碳酸鉀2.1g,于80℃攪拌過夜。濾去不溶物,將濾液減壓濃縮所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)精制,得到黃色油狀物質(zhì)4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯乙酸甲酯3.57g。質(zhì)譜(m/z)(FAB)332(MH+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.22-2.49(m,2H),3.62(s,2H),3.66(t,2H,J=6.2Hz),3.72(s,2H),4.25(t,2H,J=5.7Hz),7.16(d,1H,J=8.6Hz),7.47(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),7.79(d,1H,J=2.2Hz).(ii)在4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯乙酸甲酯6.98g的甲醇溶液(30ml)中于0℃滴加1N氫氧化鈉水溶液31.5ml后,室溫?cái)嚢?小時(shí)。將減壓蒸餾溶液后所得的殘?jiān)?N鹽酸將pH調(diào)節(jié)為酸性。用氯仿萃取,硫酸鎂干燥,有機(jī)層減壓蒸餾,將所得的殘?jiān)眉和楣袒玫?-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯乙酸6.44g。結(jié)構(gòu)式和熔點(diǎn)見表4。核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.22-2.49(m,2H),3.65(t,2H,J=6.2Hz),3.66(s,2H),4.25(t,2H,J=5.8Hz),7.07(d,1H,J=8.6Hz),7.47(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.80(d,1H,J=2.2Hz).同樣地,得到表4的參考例1b-1p。參考例2a在4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯乙酸6.42g的二噁烷溶液(50ml)中加亞硫酰氯2.94ml和N,N-二甲基甲酰胺1滴,于70℃加熱。反應(yīng)1小時(shí)后,減壓蒸餾反應(yīng)液。在所得殘?jiān)乃臍溥秽芤?60ml)中加入11-氧代-10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜3.54g和二甲基苯胺2.05ml,于80℃攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液減壓蒸餾。所得的殘?jiān)苡诼确?,?.1N鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后,濾液減壓濃縮,所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制,用乙醇結(jié)晶,得到5-[[4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮和5-[[4-(3-氯丙氧基)-3-硝基苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮的混合物5.57g,為白色結(jié)晶。結(jié)構(gòu)式和質(zhì)譜值見表5。核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.17-2.33(m,2H),3.58-3.72(m,4H),4.16(brs,2H),6.97(d,1H,J=7.9Hz),7.13(d,1H,J=7.9Hz),7.21-7.61(m,8H),7.96(dd,1H,J=7.9,1.2Hz),8.57-8.81(m,1H).同樣地,或再加上常規(guī)方法的基團(tuán)修飾反應(yīng),得到表5的參考例2b-2r。參考例3將4-硝基苯乙酸3.1g溶于62ml二氯甲烷,于冰冷卻下加入草酰氯2.98ml和0.05mlN,N-二甲基甲酰胺,回至室溫。發(fā)泡結(jié)束后,濃縮,再用二氯甲烷進(jìn)行3次共沸。將其溶于10ml二氯甲烷后,滴加11-氧代-10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜3.0g和二甲基苯胺2.16ml的四氫呋喃溶液。將此溶液加熱回流6小時(shí)后蒸去溶劑。所得的殘?jiān)苡诙燃淄?,?.5N鹽酸水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后用硫酸鎂干燥,蒸去溶劑。所得的殘?jiān)靡月确?丙酮(7∶3)為溶劑系統(tǒng)經(jīng)硅膠柱精制后,進(jìn)行甲苯重結(jié)晶,得到5-[(4-硝基苯基)乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮的淡褐色結(jié)晶4.48g。熔點(diǎn)255-256℃質(zhì)譜(m/z)(FAB)374(MH+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.77(s,2H),7.96(d,1H),8.09(br,2H).參考例4將5-[(4-硝基苯基)乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮4.2g溶于N,N-二甲基甲酰胺84ml,加入阮內(nèi)鎳8.4ml,于常溫常壓下進(jìn)行加氫。氫吸收結(jié)束以后濾去催化劑,減壓濃縮。將殘?jiān)苡诙燃淄椋蔑柡吞妓釟溻c水溶液和飽和食鹽水洗滌后,用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后所得的殘?jiān)鼜?-丙醇中進(jìn)行重結(jié)晶,得到5-[(4-氨基苯基)乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮的淡褐色結(jié)晶3.1g。熔點(diǎn)181-182℃融解質(zhì)譜(m/z)(FAB)344(MH+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ3.51(br,2H),6.46(s,1H),6.71(m,1H),7.56(t,1H),7.95(d,1H),8.4-8.9(m,1H).參考例5將5-[(4-氨基苯基)乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮1.0g溶于乙腈20ml,加入3-氯丙酰氯0.39ml。將其加熱回流30分鐘后用冰冷卻。濾取析出的結(jié)晶,用乙腈洗滌后,減壓干燥,得到5-[[4-(3-氯丙酰胺基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮的無色結(jié)晶1.17g。熔點(diǎn)>230℃分解質(zhì)譜(m/z)(FAB)434(MH+)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.77(m,2H),3.60(q,2H),3.85(m,2H),6.8-7.0(m,2H),9.19(s,1H),9.6-10.1(m,1H).參考例6在5-[[4-(3-溴丙硫基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮和5-[[4-(3-氯丙硫基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮600mg的二氯甲烷溶液(10ml)中于-75℃下加入間氯過苯甲酸260mg,攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入5%碳酸氫鈉水溶液,用二氯甲烷(10ml×2)萃取后,用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后,所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿∶甲醇=50∶1)精制,得到5-[[4-(3-溴丙基亞磺酰)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮和5-[[4-(3-氯丙基亞磺酰)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮的混合物530mg。質(zhì)譜(m/z)(FAB)497(MH+)(Br),453(MH+)(Cl)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.96-2.10(m,1H),2.20-2.36(m,1H),2.82-2.90(m,1H),2.93-3.10(m,1H),3.43-3.36(m,2H),3.70-3.78(m,2H),7.12-7.95(m,12H).參考例7在5-[[4-(3-溴丙硫基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮和5-[[4-(3-氯丙硫基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮380mg的二氯甲烷溶液(10ml)中于冰冷卻下加入間氯過苯甲酸380mg,攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入5%碳酸氫鈉水溶液,用二氯甲烷(10ml×2)萃取后,用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后,所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿∶甲醇=50∶1)精制,得到5-[[4-(3-溴丙基亞磺酰)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮和5-[[4-(3-氯丙基磺酰)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮的混合物360mg。質(zhì)譜(m/z)(FAB)513(MH+)(Br),469(MH+)(Cl)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ2.15-2.37(m,2H),3.20-3.31(m,2H),3.55-3.62(m,2H),3.75-3.82(m,2H),7.10(d,1H),7.20-7.97(m,9H).表4表5實(shí)施例1在5-[[4-(3-氯丙酰胺基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮4.29g的乙腈溶液(86ml)中于室溫下加入乙胺10.3ml和溴化四丁銨320mg。將反應(yīng)液加熱回流1小時(shí)后,減壓濃縮溶劑。所得的殘?jiān)苡诼确?,用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌,硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑。所得的殘?jiān)苡谝掖?0ml,加入含4N鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.71ml),于冰冷卻下攪拌。濾取析出的結(jié)晶,用乙醇洗滌,得到5-[[4-(3-二乙基氨基丙酰胺基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮鹽酸鹽無色結(jié)晶4.71g。熔點(diǎn)204-206℃元素分析值(C28H30N4O3·HCl·H2O)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理論值64.056.3310.676.75實(shí)驗(yàn)值63.926.3210.686.94質(zhì)譜(m/z)(FAB)471(MH+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.22(t,6H),2.83(t,2H),3.12-3.15(m,4H),3.35-3.37(m,2H),3.43-3.60(m,2H),6.96(d,2H),7.14-7.27(m,2H),7.38-7.49(m,4H),7.54-7.78(m,4H),10.21(brs,1H),10.58(d,1H).實(shí)施例2在5-[[4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮和5-[[4-(3-氯丙氧基)-3-硝基苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮的混合物5.00g的乙腈溶液(25ml)中加入哌啶(5.06ml)和碘化鈉(153mg),于80℃攪拌4小時(shí)。減壓濃縮溶劑后,將所得的殘?jiān)苡诼确拢蔑柡吞妓釟溻c水溶液和飽和食鹽水洗滌,硫酸鎂干燥后,蒸去溶劑。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿∶甲醇∶氨水=30∶1∶0.1)精制,得到5-[[3-硝基-4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮5.1g,為黃色無定形物。再將此化合物70mg溶于乙醇,加入適量含4N鹽酸的二噁烷溶液,形成鹽酸鹽,得到白色結(jié)晶65mg。質(zhì)譜(m/z)(FAB)515(MH+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.38-1.50(6H,m),1.88(2H,brs),2.36(6H,brs),3.63-3.80(2H,m),4.16(2H,brs),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.31-7.33(2H,M),7.47-7.50(5H,m),7.62-7.66(1H,m),7.79(1H,d,J=7.9Hz),8.35(1H,brs),10.68(1H,m).實(shí)施例3在5-[[3-硝基-4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-1]-酮5.0g的甲醇溶液(80ml)中,加入10%鈀炭525mg,在常壓氫氛圍氣下、室溫?cái)嚢枰灰?。濾取不溶物后,將硅藻土濾液減壓濃縮,得到5-[[3-氨基-4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮5.47g淡黃色結(jié)晶。質(zhì)譜(m/z)(FAB)485(MH+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.37-1.38(m,2H),1.46-1.51(m,4H),1.81-1.87(m,2H),2.32(brs,4H),2.39(t,2H,J=7.3Hz),3.29-3.43(m,2H),3.90(t,2H,J=7.3Hz),4.64-4.65(m,2H),6.09(d,1H,J=7.3Hz),6.39(s,1H),6.62(d,1H,J=7.9Hz),7.19-7.81(m,8H),10.61(brs,1H).實(shí)施例4在5-[[3-氨基-4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮5.76g的吡啶溶液(50ml)中加入乙酸酐1.68ml,室溫下攪拌2小時(shí)后,將反應(yīng)液減壓濃縮。殘?jiān)苡诼确?80ml),用0.1N氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌后,氯仿層用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后得到的殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿∶甲醇=30∶1)精制,得到2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺6.51g油狀物。將所得的油狀物從己烷中粉末化,得到2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺。元素分析值(C31H34N4O4·1.0H2O)C(%)H(%)N(%)理論值68.366.6610.29實(shí)驗(yàn)值68.066.5910.09質(zhì)譜(m/z)(FAB)527(MH+)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.40-1.52(m,6H),1.92(brs,2H),2.08(s,3H),2.40(brs,6H),3.35-3.56(m,2H),4.01(brs,1H),6.67(brs,1H),6.90(t,1H,J=8.6Hz),7.19-7.77(m,9H),8.88(brs,1H),10.55-10.57(m,1H).在2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺4.13g的甲醇溶液(200ml)中,加入含有4N鹽酸的乙酸乙酯溶液(2.35ml),減壓蒸餾。從乙醇中結(jié)晶,得到2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺鹽酸鹽4.18g白色結(jié)晶。元素分析值(C31H34N4O4·HCl·0.5H2O)C(%)H(%)N(%)Cl(%)理論值65.086.349.796.20實(shí)驗(yàn)值65.076.469.956.35質(zhì)譜(m/z)(FAB)564(MH+)實(shí)施例5將5-[(4-氨基苯基)乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮400mg溶于六甲基磷酰胺8ml后,加入1,3-二溴丙烷0.13ml,于100℃反應(yīng)2小時(shí)。使反應(yīng)液回至室溫后,加入0.83ml哌啶,再于100℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液傾入水中,用氯仿萃取2次,合并萃取液,將其用飽和氯化鈉水溶液洗滌后,用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑所得的殘?jiān)萌軇┫到y(tǒng)氯仿-甲醇-28%氨水(15∶1∶0.1)的硅膠柱層析進(jìn)行精制,得到5-[4-[N-(3-哌啶基丙氨基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮150mg泡狀物質(zhì)。核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ1.46(br,2H),1.60(計(jì)4H),1.77(t,2H),2.42(計(jì)6H),3.13(br,2H),3.54(br,2H),4.74(br,1H),6.45(計(jì)2H),6.69(br,1H),7.24(m,1H),7.57(m,1H),7.7-8.1(計(jì)2H).下面的表同時(shí)記載了上述實(shí)施例1-5和本發(fā)明其它實(shí)施例5-60中化合物的結(jié)構(gòu)式和熔點(diǎn)。下表的實(shí)施例6-7的化合物與實(shí)施例1同樣地得到,實(shí)施例8-50的化合物與實(shí)施例2同樣地得到,實(shí)施例51-52的化合物與實(shí)施例3同樣地得到,實(shí)施例53-60的化合物與實(shí)施例4同樣地得到。表6上述表6的實(shí)施例化合物中,以無定形得到的化合物的核磁共振譜見下表。表7</tables></tables>本發(fā)明的其它化合物(實(shí)施例A-1~A-88)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式記載于以下表中。與上述實(shí)施例和構(gòu)造法中記載的方法幾乎同樣地進(jìn)行操作,或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的這些方法若干變更,可容易地制備這些化合物。表8Me甲基Et乙基Pr丙基iPr異丙基Bn芐基iBu異丁基表9表10表11表12</tables>表13</tables>表14權(quán)利要求1.如下通式(I)所示稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽式中的符號具有如下意義XCH或氮原子Y氧原子或式NR4、S(O)n或NR5CO所示基團(tuán)R4、R5相同或不同地為氫原子或低級烷基n為0-2的整數(shù);A低級亞烷基;R1、R2相同或不同地為氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基,或R1、R2也可和相連的氮原子一起形成可再含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮飽和雜環(huán)基,該4-9元含氮飽和雜環(huán)基還可具有取代基;R3氫原子、可具有取代基的低級烷基。羥基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、低級?;蚩删哂腥〈陌被?.如權(quán)利要求1所述的稠合苯并二氮雜酮衍生物及其鹽,其中R1、R2相同或不同地為氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、可被下述B組取代基取代的芳基、可被下述B組取代基取代的芳烷基,或R1、R2也可和相連的氮原子一起形成可再含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮飽和雜環(huán)基,該4-9元含氮飽和雜環(huán)基還可具有下述C組的取代基;R3為氫原子、可被下述D組取代基取代的低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、低級?;蚩杀幌率鯡組取代基一或二取代的氨基,B組鹵原子、羥基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、硝基、氨基、一或二取代的低級烷基氨基、亞甲二氧基、可被低級烷基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基、可被低級烷氧基羰基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基、或可被鹵原子取代的低級烷基;C組低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、可被B組取代基取代的芳基、可被B組取代基取代的芳烷基、可被B組取代基取代的芳氧基、可被B組取代基取代的芳烷基氧基、可被B組取代基取代的芳硫基、可被B組取代基取代的芳烷基硫基、氨基、一或二低級烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基;D組鹵原子、羥基或氨基;E組低級烷基、低級?;?、低級烷氧基羰基、或低級烷基磺?;?。3.如權(quán)利要求1所述的稠合苯并二氮雜酮衍生物及其鹽,其中R1和R2相同或不同地為氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、可被低級烷基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基取代的芳基、可被低級烷基取代的5-7元含氮飽和雜環(huán)基取代的芳烷基,或R1、R2也可和相連的氮原子一起形成可再含有一個(gè)氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮飽和雜環(huán)基,該4-9元含氮飽和雜環(huán)基還可具有下述C1組所示取代基;R3為氫原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、硝基、鹵原子、低級?;蚩杀幌率鯡組取代基一或二取代的氨基,C1組低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、一或二低級烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基;E組低級烷基、低級?;?、低級烷氧基羰基或低級烷基磺?;?。4.如權(quán)利要求1所述的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽,其中X為CH。5.如權(quán)利要求1所述的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽,其中Y為氧原子。6.如權(quán)利要求1所述的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽,其中Y為式NHCO所示的基團(tuán)。7.如權(quán)利要求1所述的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽,它是5-[[4-(3-二乙基氨基丙酰胺基)苯基]乙酰]-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮。8.如權(quán)利要求1所述的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽,它是2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺。9.如權(quán)利要求1所述的稠合苯并二氮雜酮衍生物或其鹽與制藥學(xué)上允許的載體組成的醫(yī)藥組合物。10.如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物,是與毒蕈堿M2受體有關(guān)的心臟疾病的預(yù)防和治療劑。11.如權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物,是包括竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯或心動過緩過速綜合征的竇性功能不全綜合征或包括房室傳導(dǎo)阻滯的迷走神經(jīng)興奮所致的心動過緩之類心動過緩型心律失常、包括頸動脈竇過敏性在內(nèi)的神經(jīng)性暈厥的預(yù)防和治療藥物。全文摘要醫(yī)藥、特別是對與毒蕈堿M文檔編號C07D243/00GK1180350SQ96193058公開日1998年4月29日申請日期1996年5月30日優(yōu)先權(quán)日1996年5月30日發(fā)明者渡邊俊博,掛札昭夫,田中昭弘申請人:山之內(nèi)制藥株式會社