專利名稱：二環(huán)速激肽拮抗劑,其制備和在藥物組合物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及在藥物組合物中用作速激肽拮抗劑的新的二環(huán)化合物，以及含有該二環(huán)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的背景速激肽的NK2受體在哺乳動物的外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛地表達(dá)。選擇性刺激該NK2受體而產(chǎn)生的效應(yīng)之一是收縮平滑肌。因此，可以認(rèn)為NK2受體拮抗劑可以在任何由速激肽釋放所引發(fā)的相應(yīng)疾病的病理狀態(tài)下作為控制平滑肌收縮過度的因子。尤其可以認(rèn)為，哮喘的支氣管痙攣部分，咳嗽，肺興奮以及膀胱炎感染期間的膀胱和輸尿管的局部痙攣以及腎絞痛是給藥NK2受體拮抗劑會有效的疾病(A.L.Magnan等人，“神經(jīng)肽”(Neuropeptides)，1993，24，199)。在文獻(xiàn)中，作為該速激肽，尤其是神經(jīng)激肽A的拮抗劑的化合物是眾所周知的。在這些化合物中，環(huán)狀化合物(B.J.Williams等人，“藥物化學(xué)雜志”(J.Med.Chem)，1993，36，2)尤其重要。親脂性已確定為對此類化合物的基本要求以便使其對一系列環(huán)狀擬肽(L.Quartara等人，藥物化學(xué)雜志，1994，27)尤其是二環(huán)六肽(WO/93/21227)的速激肽NK2受體具有強(qiáng)烈的拮抗劑活性。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)和不含任何親水基團(tuán)的相應(yīng)化合物相比，那些結(jié)構(gòu)類似于上述的但又至少存在一個親水基團(tuán)的化合物不僅在體外試驗(yàn)中保持其高度的親和性，而且在體內(nèi)試驗(yàn)中基團(tuán)的相應(yīng)化合物相比也增加了藥理活性。
如果考慮到類似于速激肽的具有拮抗劑活性的單環(huán)肽的情況則更意外，其在將親水基引入該環(huán)結(jié)構(gòu)上時沒有表現(xiàn)出任何藥理活性的增加[“國際肽蛋白研究雜志”(Int.J.Protein Res.)(1984)，442，105-111]。
概述本發(fā)明涉及通式(I)的新化合物
式中可以是相同的或者彼此不同的X1，X2，X3，X4，X5，和X6表示-NR′CO-或者-CONR′-基，其中的R′是H或者C1-3烷基；Y表示選自-NRCO-，-CONR-，或-SS-的基團(tuán)，其中的R是H或者C1-3烷基；而可以是相同的或者彼此不同的R1，R2，R3和R4基中至少有一個是親水性的而其余的則是疏水性的；可以是相同的或者彼此不同的m和n是從1到4的整數(shù)；本發(fā)明也涉及含有這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及具有通式(I)的新化合物
式中X1，X2，X3，X4，X5，X6；Y，R1，R2，R3，R4基團(tuán)，m和n如上述定義；本發(fā)明還涉及該化合物的制備工藝以及含有它們的藥物組合物。
已將如上述報(bào)告的式(I)認(rèn)為是按照本發(fā)明的二環(huán)肽的真實(shí)空間結(jié)構(gòu)的最佳體現(xiàn)者。但還是給出了下式(Ia)(其在化學(xué)意義上講等同于式(I))以便簡化對描述于下文的和實(shí)施例中化合物的化學(xué)名稱，尤其是就X1-6和Y基而言的化合名稱的理解。
該X1-6和Y基實(shí)際上是按照正如其在線性結(jié)構(gòu)中所被描述的肽的從N到C末端的氨基酸序列來定義，因此閱讀式(Ia)時，在理解如實(shí)施例中報(bào)道的線性結(jié)構(gòu)不會產(chǎn)生疑惑。
如可以看到的那樣，上述式(I)化合物帶有手性中心當(dāng)然本發(fā)明還涉及幾個對映體。
更詳細(xì)地，該疏水基可分別選自以下基團(tuán)a)CnH2n+1基，式中n＝0，1-4；b)對應(yīng)于CnH2n-U-W的直鏈或支鏈烷基，式中n＝1，4；U＝O，COO，CONH，S和W＝含有1到15個碳原子的烷基，芳基或者烷芳基；c)(CH2)n-C6H3-A-B，式中n＝0，1-3；位于任何鄰、間、對位置上的且可以是相同的或者彼此不同的A和B代表H，鹵素，OR，NHR，NR2，CH3，SR，其中的R是少于10個碳原子的烷基，芳基或者烷基芳基；d)(CH2)n-C6H10R′，式中的n＝0，1-3而R′＝H，C1-3烷基；e)(CH2)n-雜環(huán)，式中的n＝0，1-3而雜環(huán)則是指咪唑-2-基，吲哚-3-基，呋喃-3-基，吡啶-3-基，咪唑-3-基；f)-(CH2)s-基，式中S＝3，4，末端是CH取代的或與芳香基團(tuán)縮合，其再和兩個相鄰的X1-6基之一環(huán)化以便產(chǎn)生脯氨酸、羥脯氨酸，八氫吲哚-2-羧酸，四氫異喹啉酸側(cè)鏈；g)天然的疏水氨基酸側(cè)鏈；h)天然的親水氨基酸側(cè)鏈，其再經(jīng)過適當(dāng)?shù)娜〈鷱亩蛊渥兂墒杷缘?；i)非天然的疏水氨基酸側(cè)鏈，該氨基酸選自正亮氨酸，正纈氨酸，別異亮氨酸，環(huán)己基甘氨酸(Chg)，α-氨基-正-丁酸(Aba)，環(huán)己基丙氨酸(Cha)，氨基苯基丁酸(Pba)，在苯環(huán)的鄰、間、對位上用一個或者多個基團(tuán)單和多取代的苯基丙氨酸(該取代基如下C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵素)，β-2-噻吩丙氨酸，β-3-噻吩丙氨酸，β-2-呋喃丙氨酸，β-3-呋喃丙氨酸，β-2-吡啶丙氨酸，β-3-吡啶丙氨酸，β-4-吡啶丙氨酸，β-(1-萘基)丙氨酸，β-(2-萘基)丙氨酸，O-烷基化絲氨酸-蘇氨酸-酪氨酸-衍生物，S-烷基半胱氨酸，S-烷基同型半胱氨酸，N-烷基賴氨酸，N-烷基鳥氨酸，N-烷基2，3二氨基丙酸。
更具體地，根據(jù)(g)段的疏水氨基酸側(cè)鏈中的氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸；異亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，組氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺。
根據(jù)(h)段的可經(jīng)過合適的取代從而變成疏水性的親水性氨基酸側(cè)鏈中的氨基酸選自絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，叔-羧基谷氨酸，精氨酸，鳥氨酸，賴氨酸。
該親水性基團(tuán)優(yōu)選地選自L-Q基，其中的L化學(xué)鍵或者是直鏈的或支鏈的C1-6-烷基殘基而Q是親水基團(tuán)。Q優(yōu)選地選自胍，胺，M，OM，-CO-NH-M，-NH-CO-M，在鄰、間、對位上用M或OM基單，雙或者三取代的芳香基，其中的M是親水基團(tuán)。
對Q和M而言，該術(shù)語“親水基團(tuán)”優(yōu)選地是指i)末端取代的單，雙-，三糖苷殘基；ii)帶有一個或者多個極性基團(tuán)的C1-6線性或環(huán)烷基鏈；iii)羥基，胺，胍，羧基，硫酸根，膦酸根，磷酸根；iv)帶有取代的親水基團(tuán)的殘基，其在生理環(huán)境中水解并重建親水功能。
就上文中(i)段的定義而論，下列結(jié)構(gòu)優(yōu)選地指α或者β型的右旋或左旋的己糖或戊糖選自這樣的基團(tuán)，其中全部C原子都有一個游離的或者保護(hù)的羥基；一個或多個羥基被氫，氨基或者酰氨基取代；己糖的C6和戊糖的C5是羧基的一部分；而其中末端帶有的2或者3個糖苷單元是通過α或β構(gòu)型的糖苷鍵相連接的。
如上文所定義的糖苷基的具體實(shí)例是D或L核糖，D或L阿拉伯糖，D或L木糖，D或L來蘇糖，D或L阿洛糖，D或L阿卓糖，D或L葡萄糖，D或L甘露糖，D或L古洛糖，D或L艾杜糖，D或L半乳糖，D或L塔羅糖，D或L阿洛酮糖，D或L果糖，D或L山梨糖，D或L塔格糖；5-脫氧-D或L阿拉伯糖，2-脫氧-D或L葡萄糖，2-脫氧-D或L-半乳糖，2-脫氧-D或L阿拉伯糖，2-脫氧-D或L-核糖，D或L墨角藻糖，D或L ramnose；D-葡糖胺，D-甘露糖胺，D-半乳糖胺，daunosamine，acosamine及其和低級脂肪酸的N-酰化衍生物，即帶有N-甲酰，乙酰，丙酰，丁酰殘基；葡糖醛酸，半乳糖醛酸，纖維素二糖，乳糖，麥芽糖，D-乳糖胺，纖維素三糖，麥芽三糖及其被護(hù)的衍生物。
根據(jù)上文(ii)段的定義適用于由多羥基殘基衍生的鏈，該多羥基-殘基如三(羥甲基)甲基，D或L阿拉伯糖醇，D或L赤蘚糖醇，D或L半乳糖醇，內(nèi)消旋-肌醇，D或L甘露醇，D或L鱷梨糖醇，D或L核糖醇，D或L山梨糖醇，D或L木糖醇；或是那些衍生于酒石酸，葡糖二酸，葡糖酸，bycine，奎尼酸，粘酸，氨基葡糖酸殘基的基團(tuán)。
在上述式(I)產(chǎn)物中，尤其優(yōu)選的是那些產(chǎn)物其中，如果R1和R4基有一個或兩個都是親水性的，那么R2和R3基都為疏水性的，并且反之亦然。作為本發(fā)明的目的的式(I)的化合物可以用各種報(bào)道于文獻(xiàn)的方法進(jìn)行合成，比如見M.Bodansky，“肽化學(xué)”(Peptide Chemistry)，Springer-Verlag，1988。
例如，在溶液中的線性肽鏈的合成是通過如下步驟來進(jìn)行的相繼將那些經(jīng)合適地活化的N-被護(hù)的氨基酸偶聯(lián)至氨基酸或者C-被護(hù)的肽鏈上，分離中間產(chǎn)物，隨后在極性有機(jī)溶劑的稀釋液中選擇性地脫去鏈的C-和N-末端的保護(hù)基并環(huán)化。此后，側(cè)鏈的選擇性去保護(hù)和最后的環(huán)化都在同樣的極性有機(jī)溶劑的稀釋液中進(jìn)行。如文獻(xiàn)中大量公開的那樣，該親水殘基既可以在肽鏈合成過程中作為被護(hù)的氨基酸衍生物又可以通過和已形成的肽結(jié)合而引入。類似的固相合成是在不可溶的聚合支持物上合成從C末端到N末端的肽鏈，在固相中環(huán)化事先脫去保護(hù)的側(cè)鏈，隨后，該肽鏈通過在含有合適的凈化劑的無水氫氟酸中或在含有合適的凈化劑的三氟乙酸中或在含水的堿液中水解而從聚合支持物中脫離并在極性有機(jī)溶劑的稀釋液中環(huán)化單環(huán)肽。按照上文公開的方法引入親水殘基。根據(jù)一種特別的制備方法，該需要的產(chǎn)物可在使用以被護(hù)的且在N末端帶有Fmoc基的氨基酸取代的2-氯代三苯基甲基樹脂(Barlos等人，“國際肽蛋白研究雜志”(Int.J.Peptide ProteinRes.)，37，513-520，1991)的固相中獲得，該直接連接于樹脂上的氨基酸優(yōu)選地為帶有R1或R3側(cè)鏈者。當(dāng)將其它氨基酸引入到該序列后，用稀乙酸將該肽從樹脂上分離并用常規(guī)的合成法在游離的C末端和N末端間進(jìn)行首次環(huán)化。隨后，將該氨基酸側(cè)鏈在5位和6位去保護(hù)(比如用三氟乙酸)，并進(jìn)行第二次環(huán)化。
其它合成方法也還是可行的，并且其大多報(bào)道于上述文獻(xiàn)中。
已披露上述式(I)化合物是速激肽NK2受體的強(qiáng)力拮抗劑，因而可按不高于現(xiàn)有產(chǎn)品所需的劑量進(jìn)行給藥。
因此，它們可用于治療關(guān)節(jié)炎，哮喘，炎癥，腫瘤生長，胃腸運(yùn)動過強(qiáng)，Huntington氏病，神經(jīng)炎，神經(jīng)痛，偏頭痛，高血壓，尿失禁，蕁麻疹，類癌瘤綜合癥的癥狀，流感和傷風(fēng)。
為達(dá)到治療的目的，作為本發(fā)明目的的式(I)化合物適于對高等動物和人類進(jìn)行不經(jīng)腸，經(jīng)口，吸入和舌下給藥從而獲得上述的藥效。對不經(jīng)腸給藥(靜脈內(nèi)的，肌內(nèi)，皮內(nèi)的)而言，所使用的是無菌溶液或者凍干的化學(xué)制劑。對鼻腔吸入和舌下給藥而言，可以根據(jù)具體情況使用水溶液，氣霧劑或者膠囊，在上述組合物中的活性成份的劑量是0.1-10mg/kg體重。
實(shí)施例1制備式(I)的環(huán)([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列1)化合物，其中Y＝X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-CO-NH-；R1＝-CH2-CH(CH3)2；R2＝-CH2-C6H5，R3＝-CH2-吲哚-3-基，R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-Glc)；m＝n＝1而碳原子C1，C2，C3，C4，C5，C6是L型]。a)合成線性肽H-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH。
如Barlos等人，“國際肽蛋白研究雜志”(Int.J.Peptide Protein Res.)，1991，37，513-520中所述用Fmoc-Leu-OH對1克2-氯三苯基甲基樹脂(1.6mmol/g，Novabiochem)進(jìn)行官能化作用。該樹脂的取代程度取決于Fmoc基的量，且其相當(dāng)于0.364毫當(dāng)量/克。使用超過3種的氨基酸以及HOBt(4當(dāng)量)和碳化己基(雙環(huán)亞胺)(DCC)(3當(dāng)量)作為活化劑并且反應(yīng)時間為1小時從而將隨后的4個氨基酸作為游離酸偶聯(lián)。分別先后加入Fmoc-Dap(Boc)-OH，F(xiàn)moc-Phe-OH，F(xiàn)moc-Trp-OH，F(xiàn)moc-Asp(OtBu)-OH。最后一個氨基酸是以Fmoc-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-OPfp(Christiansen-Brams等人，“化學(xué)學(xué)會雜志Perkin會刊”(J.Chem.Soc.Perkin Trans.)，I，1993，1461-1471)的形式(2當(dāng)量)且用HOBt(2當(dāng)量)作為活化劑并反應(yīng)3小時而進(jìn)行偶聯(lián)的。
在Fmoc基去保護(hù)后，將肽脫離樹脂并于室溫下懸浮于AcOH，四氟乙烯(TFE)，二氯甲烷(DCM)(1/1/8，V/V)的10毫升混和液中0.5小時。在30℃下真空蒸去溶劑后，再將其和水混和并凍干。粗產(chǎn)物405毫克(90％)，TitleHPLC70％FAB-MS[M+H]+＝1266；tr14.7分鐘。b)合成二環(huán)產(chǎn)物環(huán)([Asn((Ac4O)-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(化合物2)。
將1mM該線性粗產(chǎn)物的DMF溶液于4℃下用1當(dāng)量的PyBOP和1.2當(dāng)量的二異丙基乙胺(DIEA)環(huán)化1小時。干燥該混合物并在HPLC中純化得到156毫克的純產(chǎn)物(收率39％)。Title HPLC＞99％。FAB-MS[M+H]+＝1248；tr18.4分鐘。
將該單環(huán)產(chǎn)物溶于15毫升的含有10％水的三氯乙酸(TFA)中而進(jìn)行脫保護(hù)。0.5小時后，用水稀釋該混合物并凍干。將該殘留物在二甲基酰胺(DMF)中溶解成1mM的溶液并冷卻至0℃再加入1當(dāng)量的PyBOP和1.2當(dāng)量的DIEA。五小時后，干燥并用HPLC純化。收率；45％(70mg)。Title HPLC＞99％FAB-MS[M+H]+＝1074；tr13.5分鐘。c)合成二環(huán)產(chǎn)物環(huán)([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))將70毫克四乙酰化產(chǎn)物在無水甲醇中溶成5mM溶液。將該溶液冷卻至-20℃并加入1mM的甲醇鈉的甲醇溶液至pH＝11。十分鐘后，加入乙酸使pH呈中性。用水高度稀釋并隨后凍干。收率60％。Title HPLC98％。FAB-MS[M+H]+＝906；tr9.3分鐘。
實(shí)施例2制備環(huán)([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列2)[式(I)化合物，式中Y＝X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-CO-NH-；R1＝-CH2-CH(CH3)2；R2＝-CH2-C6H5，R3＝-CH2-吲哚-3-基，R4＝-CH2-O-(β-D-Glc)；m＝n＝1而C1，C2，C3，C4，C5，C6的碳原子是L型]。a)合成線性肽H-Ser[(Bz4O)-β-D-G1c]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Doc)-Leu-OH
在此使用與用于實(shí)施例1中a)段相同的步驟直至加入以Fmoc-Ser[Bz4O)-β-D-Glc]-OPfp]形式偶聯(lián)的最后一個氨基酸(用Vargas-Berenguel等人在“化學(xué)學(xué)會雜志Perkin會刊”(J.Chem.Soc.Perkin Trans.)，，I，1994，2615-2619中報(bào)道的步驟獲得的)。
按照實(shí)施例1中所述進(jìn)行載體脫離。粗產(chǎn)物產(chǎn)率450毫克(83％)。TitleHPLC93％。FAB-MS[M+H]+＝1487；tr20.8分鐘。b)合成二環(huán)產(chǎn)物環(huán)([Ser[(Bz4O)-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))。
將1mM線性粗產(chǎn)物的DMF溶液于4℃下用1當(dāng)量PyBOP和1.2當(dāng)量DIEA環(huán)化1小時。干燥該混合物并用HPLC純化得到0.16克純產(chǎn)物(收率35％)、Title HPLC＞99％。FAB-MS[M+H]+＝1469；tr25.3分鐘。
將該單環(huán)產(chǎn)物通過溶解于10毫升的含10％水的TFA而進(jìn)行脫保護(hù)。0.5小時后，用水稀釋該混合物并凍干。將該殘留物在DMF中溶解成1mM的溶液并冷卻至0℃，再加入1當(dāng)量的PyBOP和1.2當(dāng)量的DIEA。24小時后，干燥該溶液并在HPLC中純化。產(chǎn)物產(chǎn)率63毫克(45％)。(Title HPLC＞99％。FAB-MS[M+H]+＝1295；tr21.6分鐘。c)合成二環(huán)產(chǎn)物環(huán)([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))。
將20毫克四苯甲酰化物在無水甲醇中溶解成5mM溶液并冷卻至-20℃，再加入1mM甲醇鈉的甲醇溶液至pH＝11。1.5小時后，加入乙酸至pH中性。用水高度稀釋并隨后凍干。產(chǎn)率6.5毫克(48％)。Title HPLC＞99％。FAB-MS[M+H]+＝878；tr9.6分鐘。
通過類似的步驟獲得下列化合物實(shí)施例3環(huán)([Asn(β-D-2-脫氧-2-氨基-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列3)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-2-脫氧-2-氨基-Glc)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例4環(huán)([Asn(β-D-2-脫氧-2-乙酰氨基-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列4)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-2-脫氧-2-乙酰氨基-Glc)以及如實(shí)施例1中所定義的其它取代基]。
實(shí)施例5環(huán)([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-脫氧-2-乙酰氨基-Glc)環(huán)(2β-5β))(序列5)[式I)化合物，式中R1＝-CH2-CO-NH-(β-D-2-脫氧-2-乙酰氨基-Glc)，R4＝-(CH2)3-CH3]以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例6環(huán)([Asn(β-D-呋喃核糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列6)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-呋喃核糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例7環(huán)([Ser(β-D-呋喃核糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列7)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-(-(β-D-呋喃核糖基)，以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例8環(huán)([Asn(β-L-呋喃阿拉伯糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列8)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(β-L-呋喃阿拉伯糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例9環(huán)([Ser(β-L-呋喃阿拉伯糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列9)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-O(β-L-呋喃阿拉伯糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例10環(huán)([Asn(β-D-吡喃甘露糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列10)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-呋喃甘露糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例11環(huán)([Ser(β-D-吡喃甘露糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列11)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-O-(β-D-吡喃甘露糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例12環(huán)([Asn(β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列12)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-呋喃半乳糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例13環(huán)([Ser(β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列13)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-)-(β-D-呋喃半乳糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例14環(huán)([Asn(β-D-吡喃葡糖醛酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列14)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-吡喃葡糖醛酰)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例15環(huán)([Ser(β-D-吡喃葡糖醛酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列15)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-O-(β-D-吡喃葡糖醛酰)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例16環(huán)([Asn(1-脫氧-山梨糖醇-1-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列16)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(1-脫氧-山梨糖醇-1-基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例17環(huán)([Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)-(2β-5β))(序列17)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)]以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例18環(huán)([Asn[4-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列18)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-Glc)-β-D-Glc]以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例19
環(huán)([Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)-(2 β-5 β))(序列19)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-[O-α-D-Glc-(1-4)-O-α-D-Glc-(1-4)-α-D-Glc]以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例20環(huán)([Asn(D-2-脫氧-吡喃葡糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列20)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(D-2-脫氧-吡喃葡糖-2-基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例21環(huán)([Dap(D(-)-奎尼酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列21)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-NH-[D(-)-奎尼酰基]，以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例22環(huán)(Dap[D-葡糖酰]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列22)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-NH-(D-葡糖?；?以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例23環(huán)(Dap(D-葡糖醛酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列23)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-NH-(D-葡糖醛?；?以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例24環(huán)(Dap(2-磺基-苯甲酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列24)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-NH-CO-C6H4-SO3H以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例25環(huán)([Asn(4-磺基-苯基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列25)[式I)化合物，式中R4＝CH2-CO-NH-C6H4-SO3H以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例26
環(huán)([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列26)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH(β-L-Glc)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例27環(huán)([Asn(β-D-脫氧-吡喃葡糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-環(huán)(2β-5β))(序列27)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(D-2-脫氧-吡喃葡糖-2-基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例28環(huán)([Asn(D-2-脫氧-吡喃甘露糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-環(huán)(2β-5β))(序列28)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(D-2-脫氧-吡喃甘露糖-2-基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例29環(huán)([Asn(D-2-脫氧-吡喃半乳糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-環(huán)(2β-5β))(序列29)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(D-2-脫氧-吡喃半乳糖-2-基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例30環(huán)([Asn(β-D-吡喃木糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列30)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-吡喃木糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例31環(huán)([Asn(3-磺基-丙酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列31)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(3-磺基-丙酰基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例32環(huán)([Dap(賴氨酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列32)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(賴氨?；?以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例33
環(huán)(Dap(精氨酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列33)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(精氨?；?以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例34環(huán)(Dap(4-O-β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列34)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(4-O-β-D-吡喃半乳糖基)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
實(shí)施例35環(huán)([Asn(2-脫氧-2-三氟乙酰氨基-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leul環(huán)(2β-5β))(序列35)[式I)化合物，式中R4＝-CH2-CO-NH-(2-脫氧-2-三氟乙酰氨基-β-D-Glc)以及其它如實(shí)施例1中所定義的取代基]。
生物活性本發(fā)明的化合物作為激動劑或者拮抗劑而影響神經(jīng)激肽A(NKA)的能力可以通過兔肺動脈(RPA)體外試驗(yàn)(Rovero等人，“神經(jīng)肽”(Neuropeptides)，1989，13，263-270)進(jìn)行測評，而其活性指標(biāo)pKB(分離常數(shù)的反對數(shù))則可如Jenkinson等人，TiPS，12，53-56，1991中所述進(jìn)行測定。例如，化合物2表現(xiàn)出的pKB＝8.67。本發(fā)明的產(chǎn)物的作為激動劑或拮抗劑而影響NKA受體的能力還可以在體內(nèi)試驗(yàn)中通過對麻醉的小鼠靜脈給藥以抑制激動劑[β-Ala8]NKA(4-10)誘導(dǎo)的膀胱收縮作用而進(jìn)行評價(見于Maggi等人，“藥理實(shí)驗(yàn)治療雜志”(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1991，257，1172)。比如，如在不同的時間所評估的，靜脈注射10nmol/kg量的化合物1可以產(chǎn)生50-70％的抑制效應(yīng)。該效應(yīng)的持續(xù)時間超過3小時?？s寫Asn(β-D-Glc)Ng-(-D-吡喃葡糖基)-L-天冬酰胺Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]Ng-(2，3，4，6-四-氧-乙酰-β-D-吡喃葡糖基)-L-天冬酰胺Fmoc-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-OPfpNg-(2，3，4，6-四-氧-乙酰-β-D-吡喃葡糖基)Na-(芴-9-基甲氧羰基)-L-天冬酰胺五氟苯酯(esthere)Ser(β-D-Glc)Og-(β-D-吡喃葡糖基)L-天冬酰胺Ser[(Bz4O)-β-D-G]c]Og-(2，3，4，6-四-氧-苯甲酰-β-D-吡喃葡糖基)L-天冬酰胺Fmoc-Ser[(Bz4O)-β-D-Glc]-OPfpOg-(2，3，4，6-四-氧-苯甲酰-β-D-吡喃葡糖)Na-(芴-9-基甲氧羰基)-L-絲氨酸五氟苯酯(esther)Glc吡喃葡糖基序列表(1)一般資料(i)申請人(A)名稱A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHERIUNITE Srl；(B)街道Via Sette Santi，3號；(C)城市Firenze；(D)州Firenze；(E)國家意大利；(F)郵編(ZIP)50131(G)電話055-56801(H)傳真055-5680615(ii)發(fā)明名稱二環(huán)化合物，其制備和在藥物組合物中的應(yīng)用(iii)序列數(shù)目35(iv)計(jì)算機(jī)可讀形式(A)媒介類型軟盤(B)計(jì)算機(jī)IBM PC兼容機(jī)(C)操作系統(tǒng)PC-DOS/MS-DOS(D)軟件PatentIn Release#1.0，#1.25版本(EPO)(V)在先申請資料(A)申請?zhí)朓T FI 95 A 000044(B)申請日1995年3月13日(vi)當(dāng)前申請資料(A)申請?zhí)?B)申請日(C)分類(2)序列1的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；
(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(C)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(C)其它信息Asn是Asn(β-D-Glc)，式中的Glc是吡喃葡糖基(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)；(B)位置1和6；(C)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起形成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)；(B)位置2和5(C)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列1Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列2的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Ser是Ser(β-D-Glc)，式中的Glc是吡喃葡糖基(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)；(B)位置1和6；(D)其它信息Ser和Leu結(jié)合在一起形成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)；(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列2Ser Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列3的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(C)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(β-D-2-脫氧-2-氨基-Glc)，式中的Glc是吡喃葡糖基(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6；(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起形成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列3Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列4的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(C)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(β-D-2-脫氧-2-氨基-Glc)，式中的Glc是吡喃葡糖基(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6；(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起形成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列4Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列5的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸類型二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Xaa是NLe，即正亮氨酸(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)；(B)位置6(D)其它信息Asn和Asn(β-D-2-脫氧-2-乙酰氨基-Glc)，式中Glc是吡喃葡糖基
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Nle和Asn結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列5Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列6的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(C)其它信息Asn是Asn(β-D-呋喃核糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起形成第一個環(huán)(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列6Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列7的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Ser是Ser(β-D-呋喃核糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Ser和Leu共同結(jié)合成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap共同結(jié)合成第二個環(huán)(xi)序列描述序列7Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5(2)序列8的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(β-L-呋喃阿拉伯糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Asn共同連接成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap共同連接成第二個環(huán)(xi)序列描述序列8Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列9的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；
(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Ser是Ser(β-L-呋喃阿拉伯糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Ser和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列9Ser Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列10的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)
(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(β-D-吡喃甘露糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu共同結(jié)合成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合成第二個環(huán)(xi)序列描述序列10Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列11的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1
(D)其它信息Ser是Ser(β-D-吡喃甘露糖基)(ix)特征(A名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(C)其它信息Ser和Leu共同結(jié)合成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(C)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列11Ser Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列12的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(β-D-吡喃半乳糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu共同結(jié)合成第一個環(huán)
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap共同結(jié)合成第二個環(huán)(xi)序列描述序列12Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列13的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Ser是Ser(β-D-吡喃半乳糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Ser和Leu共同結(jié)合成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列13
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列14的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(D)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(β-D-吡喃葡糖醛酰)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu共同連接成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap共同結(jié)合成第二個環(huán)(xi)序列描述序列14Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列15的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；
(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Ser是Ser(β-D-吡喃葡糖醛?；?(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Ser和Leu結(jié)合在一起結(jié)合構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列15Ser Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列16的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(1-脫氧-山梨醇-1-基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列16Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列17的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)
(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc]，式中Glc是吡喃葡萄糖基(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列17Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列18的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基-β-D-Glc](ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列18Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列19的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]式中的Glc是吡喃葡萄糖基(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu共同連接成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap共同結(jié)合成第二個環(huán)(xi)序列描述序列19Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列20的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(D-2-脫氧-吡喃葡萄糖-2-基)ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列20
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列21的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Xaa是Dap[D(-)-奎尼?；鵠(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙?；?ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息 Dap[D(-)-奎尼?；鵠和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列21Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列22的資料(i)序列特征
(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Xaa是Dap[D-葡糖酰基](ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Dap[D-葡糖?；鵠和Leu共同連接成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap共同連接成第二個環(huán)(xi)序列描述序列22Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列23的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Xaa是Dap，[D-葡萄?；鵠(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Dap[D-葡萄酰基]和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列23Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列24的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Xaa是Dap(磺基-苯甲酰)(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Dap(磺基-苯甲酰)和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列24Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列25的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(4-磺基-苯基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)
(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu共同結(jié)合成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap共同連接成第二個環(huán)(xi)序列描述序列25Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列26的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單股(D)拓樸類型二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(β-L-Glc)，式中的Glc是吡喃葡萄糖基(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)
(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列26Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列27的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(β-D-2-脫氧-吡喃葡糖-2-基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列27Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列28的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(D-2-脫氧-吡喃甘露糖-2-基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列28Asn AspTrp Phe Xaa Leu1 5(2)序列29的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股
(D)拓樸類型二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(D-2-脫氧-吡喃半乳糖-2-基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列29Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列30的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1
(D)其它信息Asn是Asn(β-D-吡喃木糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列30Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列31的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn是Asn(3-磺基-丙酰基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列31Asn Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列32的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Xaa是Dap(賴氨酰)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Dap(賴氨酰)和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列32Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列33的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Xaa是Dap(精氨酰)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Dap(精氨酰)和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列33Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5(2)序列34的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Xaa是Dap(4-O-β-D-吡喃半乳糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Dap(4-O-β-吡喃半乳糖基)和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列34Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu1 5(2)序列35的資料(i)序列特征(A)長度6個氨基酸；
(B)類型氨基酸；(C)鏈型單股(D)拓樸結(jié)構(gòu)二環(huán)(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息Asn和Asn(2-脫氧-2-三氟-乙酰氨基-β-D-Glc，式中的Glc是吡喃萄葡糖基)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息Xaa是Dap，即二氨基丙酰(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置1和6(D)其它信息Asn和Leu結(jié)合在一起構(gòu)成第一個環(huán)(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵詞修飾位點(diǎn)(B)位置2和5(D)其它信息Asp和Dap結(jié)合在一起構(gòu)成第二個環(huán)(xi)序列描述序列35Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu1 權(quán)利要求
1.通式(I)的二環(huán)化合物
式中相同的或彼此不同的X1，X2，X3，X4，X5和X6表示-NR′CO-或-CONR′-基，其中的R′是H或者C1-3烷基；Y表示選自-NRCO-，-CONR-或-SS-的基團(tuán)，其中的R是H或者C1-3烷基；在相同的或者彼此不同的R1，R2，R3和R4中，至少有一個是親水性的而其余的則是疏水性的；可以是相同或不同的m和n分別是從1到4的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中的疏水基分別選自以下基團(tuán)a)對應(yīng)于CnH2n+1的基團(tuán)，式中n＝0，1-4；b)對應(yīng)于CnH2n-U-W的直鏈或支鏈烷基，式中n＝1-4；U＝O，COO，CONH，S，且W＝具有1到15碳原子的烷基，芳基或者烷芳基c)(CH2)n-C6H3-A-B，式中n＝0，1-3；相同的或者彼此不同的且位于任何鄰，間或?qū)ξ簧系腁和B表示H，鹵素，OR，NHR，NR2，CH3，SR，這里的R是具有少于10個碳原子的烷基，芳基或者烷芳基；d)(CH2)n-C6H10R′，式中的n＝0，1-3而R′＝H，C1-3烷基e)(CH2)n-雜環(huán)，式中n＝0，1-3，而“雜環(huán)”一詞則是指咪唑-2-基，吲哚-3-基，呋喃-3-基，吡啶-3-基，咪唑-3-基；f)-(CH2)s-基，式中S＝3，4，末端被OH取代或與芳基縮合，其與兩個相鄰的X1-6基之一環(huán)化以產(chǎn)生脯氨酸，羥脯氨酸，八氫吲哚-2-羧酸，四氫異喹啉酸側(cè)鏈；g)天然的疏水氨基酸側(cè)鏈；h)天然的親水氨基酸側(cè)鏈，其經(jīng)過適當(dāng)?shù)娜〈鷱亩蛊渥兂墒杷缘模籭)非天然的疏水氨基酸側(cè)鏈，其選自正亮氨酸，正纈氨酸，別異亮氨酸，環(huán)己基甘氨酸(Chg)，α-氨基-正-丁酸(Aba)，環(huán)己基丙氨酸(Cha)，氨基苯基丁酸(Pba)，在苯環(huán)的鄰，間，對位上用一個或者多個基團(tuán)單或者雙取代的苯丙氨酸(該取代基如下C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵素)，β-2-噻吩丙氨酸，β-3-噻吩丙氨酸，β-2-呋喃丙氨酸，β-3-呋喃丙氨酸，β-2-吡啶丙氨酸，β-3-吡啶丙氨酸，β-4-吡啶丙氨酸，β-(1-萘基)丙氨酸，β-(2-萘基)丙氨酸，O-烷基化絲氨酸-蘇氨酸-酪氨酸-衍生物，S-烷基半胱氨酸，S-烷基同型半胱氨酸，N-烷基賴氨酸，N-烷基鳥氨酸，N-烷基2，3二氨基丙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中如(g)段的疏水氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)沁x自以下氨基酸的氨基酸的側(cè)鏈甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，組氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中如(h)段的經(jīng)過合適的取代的親水性氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)沁x自以下氨基酸的氨基酸的側(cè)鏈絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，叔-羧基谷氨酸，精氨酸，鳥氨酸，賴氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中的親水基團(tuán)選自L-Q基，式中的L是化學(xué)鍵或者是直鏈的或支鏈的C1-6烷基，而Q選自i)羥基，胺基，胍，羧基，硫酸根，膦酸根，磷酸根；ii)含有一個或者多個羥基，胺基，胍，羧基，硫酸根，磷酸根的線性，分枝或者環(huán)狀C1-6烷基鏈；iii)用羥基，氨基，胍，羧基，硫酸根，磷酸根在鄰，間，對位上進(jìn)行單，雙或者三取代的芳香基；iv)一個M，OM，CONHM，NHCOM基團(tuán)，其中的M是親水基；v)按照i)-iv)點(diǎn)的親水基團(tuán)，其用生物水解的、改變親水基團(tuán)的基團(tuán)來保護(hù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中的M基選自i)末端取代的單-，雙-，三-糖苷殘基；ii)帶有一個或者多個羥基，胺基，胍基，羧基，硫酸根，膦酸根，磷酸根的的線性，分枝或環(huán)C1-6烷基鏈；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(I)化合物，其中的糖苷殘基選自α或者β型的右旋或左旋己糖或者戊糖，其又選自這樣的基團(tuán)，即其中全部碳原子都帶有一個游離的或保護(hù)的羥基；一個或多個羥基被氫，氨基或者酰氨取代；己糖的C6和戊糖的C5是羧基的部分；而其中末端帶有的2或者3個糖苷單元是通過α或β型的糖苷鍵相連接的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的通式(I)的化合物，其選自D或L核糖，D或L阿拉伯糖，D或L木糖，D或L來蘇糖，D或L阿洛糖，D或L阿卓糖，D或L葡萄糖，D或L甘露糖，D或L古洛糖，D或L艾杜糖，D或L半乳糖，D或L塔羅糖，D或L阿洛酮糖，D或L果糖，D或L山梨糖，D或L塔格糖；5-脫氧-D或L-阿拉伯糖，2-脫氧-D或L-葡萄糖，2-脫氧-D或L-半乳糖，2-脫氧-D或L-阿拉伯糖，2-脫氧-D或L-核糖，D或L墨角藻糖，D或L-ramnose；D-葡糖胺，D-甘露糖胺，D-半乳糖胺，daunosamine，acosamine及其和低級脂肪酸的N-酰化衍生物，即帶有N-甲酰，乙酰，丙酰，丁酰殘基；葡糖醛酸，半乳糖醛酸，纖維素二糖，乳糖，麥芽糖，D-乳糖胺，纖維素三糖，麥芽三糖；三(羥甲基)甲基，D或L阿糖醇，D或L赤醇，D或L鱷梨糖醇，D或L核糖醇，D或L山梨糖醇，D或L木糖醇；或者那些衍生于酒石酸，葡糖二酸，葡糖酸，bycine，奎尼?；?，粘酸，氨基葡糖酸的殘基的基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，式中如果R1和R4基有一個或者兩個都是親水性的，那么R2和R3基則都是疏水性的，反之亦然。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其如下文所示i)環(huán)([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列1)ii)環(huán)([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列2)iii)環(huán)([Asn(β-D-2-脫氧-2-氨基-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列3)iv)環(huán)([Asn(β-D-2-脫氧-2-乙酰氨基-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列4)v)環(huán)([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-脫氧-2-乙酰氨基-Glc)環(huán)(2β-5β))(序列5)vi)環(huán)([Asn(β-D-呋喃核糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列6)vii)環(huán)([Ser(β-D-呋喃核糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列7)viii)環(huán)([Asn(β-L-呋喃阿拉伯糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列8)ix)環(huán)([Ser(β-L-阿拉伯呋喃糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列9)x)環(huán)([Asn(β-D-吡喃甘露糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列10)xi)環(huán)([Ser(β-D-吡喃甘露糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列11)xii)環(huán)([Asn(β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列12)xiii)環(huán)([Ser(β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列13)xiv)環(huán)([Asn(β-D-吡喃葡糖醛酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列14)xv)環(huán)([Ser(β-D-吡喃葡糖醛酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列15)xvi)環(huán)([Asn(1-脫氧-山梨糖醇-1-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列16)xvii)環(huán)([Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)-(2β-5β))(序列17)xviii)環(huán)([Asn[4-O-(α-D-吡喃半乳糖)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列18)xix)環(huán)([Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列19)xx)環(huán)([Asn(D-2-脫氧-吡喃葡糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列20)xxi)環(huán)([Dap(D(-)-奎尼?；?-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列21)xxii)環(huán)([Dap[D-葡糖?；鵠-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列22)xxiii)環(huán)([Dap(D-葡糖醛基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列23)xxiv)環(huán)([Dap(2-磺基-苯甲?；?-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列24)xxv)環(huán)([Asn(4-磺基-苯基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列25)xxvi)環(huán)([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列26)xxvii)環(huán)([Asn(β-D-2-脫氧-吡喃葡糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列27)xxviii)環(huán)([Asn(β-D-2-脫氧-吡喃甘露糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列28)xxix)環(huán)([Asn(D-2-脫氧-吡喃半乳糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β)(序列29)xxx)環(huán)([Asn(β-D-吡喃木糖)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列30)xxxi)環(huán)([Asn(3-磺基-丙?；?-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列31)xxxii)環(huán)([Dap(賴氨酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列32)xxxiii)環(huán)([Dsp(精氨酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列33)xxxiv)環(huán)([Dap(4-O-β-β-吡喃半乳糖)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列34)xxxv)環(huán)([Asn(2-脫氧-2-三氟乙酰氨基-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]環(huán)(2β-5β))(序列35)
11.含有作為活性成份如權(quán)利要求1所述且結(jié)合于合適的載體的通式(I)的化合物的藥物組合物。
12.按照權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其用作速激肽拮抗劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其用于治療關(guān)節(jié)炎，哮喘，炎癥，腫瘤生長，胃腸運(yùn)動過強(qiáng)，Huntington氏病，神經(jīng)炎，神經(jīng)痛，偏頭痛，高血壓，尿失禁，蕁麻疹，類癌瘤綜合癥的癥狀，流感和傷風(fēng)。
14.治療關(guān)節(jié)炎，哮喘，炎癥，腫瘤生長，胃腸運(yùn)動過強(qiáng)，Huntington氏病，神經(jīng)炎，神經(jīng)痛，偏頭痛，高血壓，尿失禁，蕁麻疹，類癌瘤綜合癥的癥狀，流感和傷風(fēng)的方法，在所有上述疾病中，其是按含有0.1-10mg/kg體重的權(quán)利要求1所述的式(I)的產(chǎn)物所構(gòu)成的活性成份的劑量對病人給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新化合物以及含有該新化合物的藥物組合物。
文檔編號C07K7/00GK1183786SQ96193762
公開日1998年6月3日 申請日期1996年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月13日
發(fā)明者費(fèi)德里科·阿卡莫尼, 卡洛·A·馬吉, 勞拉·瓜塔拉, 丹尼洛·詹諾蒂 申請人:阿麥里尼工業(yè)藥物聯(lián)合中心科學(xué)研究室