專利名稱：：用于抑制g－蛋白功能和治療增生性疾病的三環(huán)化合物的制作方法背景國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO92/11034，1992年7月9日公開(kāi)，發(fā)明了一種增加腫瘤對(duì)于抗腫瘤藥物的敏感性的方法，該腫瘤對(duì)于抗腫瘤藥物具有抗藥性，即同時(shí)服用抗腫瘤藥物和下述通式更增效藥物其中Y1為H，取代的羧酸酯或取代的磺?；?，這類更有效的藥物例子包括11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶，例如Loratadine。為獲得轉(zhuǎn)移潛能，Ras瘤蛋白的前體必須經(jīng)歷位于四肽羧端的半胱氨酸殘基的法尼化，因此，催化這種修飾的酶即法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制劑表明對(duì)于Ras對(duì)轉(zhuǎn)移有貢獻(xiàn)的腫瘤是抗癌藥物。在許多人類的癌癥中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)Ras的致瘤形式，即突變，最明顯的是在50％以上結(jié)腸和胰癌中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)(Kohletal.，Science，Vol.260，1834to1837，1993)。對(duì)于技術(shù)人員受歡迎的貢獻(xiàn)是用于抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的化合物。本發(fā)明提供了這一貢獻(xiàn)。發(fā)明概述用本發(fā)明的三環(huán)化合物抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶早先未見(jiàn)報(bào)道。因此，本發(fā)明提供一種用本發(fā)明的三環(huán)化合物抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的方法，其中(i)體外，有效地抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶，而不抑制牻牛兒(geranylgeranyl)基蛋白轉(zhuǎn)移酶I；(ii)阻斷由于一種是法尼基接受體的轉(zhuǎn)移Ras形態(tài)誘導(dǎo)的表型變化，而不阻斷牻牛兒基接受體操縱的轉(zhuǎn)移Ras形態(tài)誘導(dǎo)的表型變化；(iii)阻斷為法尼基接受體的Ras細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，而不阻斷牻牛兒基接受體操縱的轉(zhuǎn)移Ras細(xì)胞內(nèi)過(guò)程；和(iv)阻斷培養(yǎng)中由于轉(zhuǎn)移Ras誘導(dǎo)的細(xì)胞的不正常生長(zhǎng)。本發(fā)明提供了一種方法，通過(guò)服用有效量的本發(fā)明化合物抑制不正常的細(xì)胞生長(zhǎng)，包括轉(zhuǎn)移細(xì)胞。不正常的細(xì)胞生長(zhǎng)是指不依賴正常調(diào)節(jié)機(jī)制的細(xì)胞生長(zhǎng)(例如，丟失接觸抑制)。這類不正常的細(xì)胞生長(zhǎng)包括(1)表達(dá)活化的Ras癌基因的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)的不正常生長(zhǎng)；(2)其中是別的基因中的癌基因突變?cè)斐蒖as蛋白活化的腫瘤細(xì)胞的不正常生長(zhǎng)；和(3)迷亂的Ras活化發(fā)生的其它增生疾病的良性和惡性細(xì)胞的不正常生長(zhǎng)。用于要求保護(hù)方法的化合物是用通式(1.0)表示的新化合物其中A和B獨(dú)立選自H，鹵素或C1-C6烷基；Z為N或CH；W為CH、CH2、O或S，其中連到W的虛線代表當(dāng)W為CH時(shí)存在的雙鍵；X為C、CH或N，其中X與三環(huán)系統(tǒng)連接的虛線代表當(dāng)X為C時(shí)存在的雙鍵；R1選自1)具有下述通式的基團(tuán)或它們的二硫化物二聚體；2)具有下述通式的基團(tuán)3)具有下述通式的基團(tuán)其中W、A和B的定義如上所述。4)具有下述通式的基團(tuán)5)具有下述通式的基團(tuán)其中R80為選自H或-C(O)OR90，其中R90為C1-C6烷基(例如-C(CH3)3)，和R85為C1-C6烷氧基(例如，p-OCH3)；和6)具有下述通式的基團(tuán)其中(a)T選自-SO2-，或一根單鍵；(b)x為0、1、2、3、4、5或6；(c)每一個(gè)Ra和每一個(gè)Rb獨(dú)立選自H、芳基、烷基、烷氧基、芳烷基、氨基、烷基氨基、雜環(huán)烷基、-COOR60、-NH{C(O)}zR60(其中z為0或1)，或-(CH)wS(O)mR60(其中w為0、1、2或3，和m為0、1或2)；或Ra和Rb一起代表環(huán)烷基，＝N-O-烷基，＝O或雜環(huán)烷基；條件是在同一個(gè)碳上，當(dāng)Rb選自烷氧基、氨基、烷基氨基或-NH{C(O)}zR60時(shí)，Ra不選自烷氧基、氨基、烷基氨基或-NH{C(O)}zR60；并且當(dāng)T為單鍵時(shí)，對(duì)于含Ra和Rb的第一個(gè)碳，條件是，Ra和Rb不選自烷氧基、烷氨基、氨基或-NHR60(即，-NH{C(O)}zR60，其中z為0)(即當(dāng)T為單鍵時(shí)，與T相連的第一個(gè)碳上的Ra和Rb不為烷氧基，烷氨基，氨基或-NHR60)；和(d)R92可以代表H，烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷基、雜芳基，或雜環(huán)烷基；R60代表H、烷基、芳基或芳烷基；R4為H或C1-C6烷基；R2選自H、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，取代的(C1-C8)烷基，取代的(C2-C8)烯基，取代的(C2-C8)炔基，其中所述取代的基有一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基選自1)芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、B-取代的芳基、B-取代的芳烷基、B-取代的雜芳烷基、B-取代的雜芳基或B-取代的雜環(huán)烷基，其中B選自C1-C4烷基，-C(CH)nOR6、-(CH2)nNR6R7和鹵素；2)C3-C6環(huán)烷基；3)-OR6；4)-SH或-S(O)tR6；5)-NR6R7；6)-N(R6)-C(O)R7；7)-N(R6)-C(O)NR7R12；8)-O-C(O)NR6R7；9)-O-C(O)OR6；10)-SO2NR6R7；11)-N(R6)-SO2-R7；12)-C(O)NR6R7；13)-C(O)OR6；和條件是R1為D時(shí)R2不為H，以及當(dāng)R1為D和R2為C1-C8烷基時(shí)，所述烷基上的取代基不為3)、4)、5)、9)或13)中的取代基；D為-C(O)-CH2-R5、-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5為吡啶基，吡啶基N-氧化物，或下述通式的哌啶基其中R11代表H，C1-C6烷基，鹵代烷基或-C(O)-R9，其中R9為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或-NH(R10)，其中R10為H或烷基，或-C(O)-R9基團(tuán)代表天然存在的氨基酸的?；?；R6、R7和R12獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、芳基烷基(即，芳烷基)、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、取代的(C1-C4)烷基、取代的(C3-C6)環(huán)烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳烷基或取代的雜環(huán)烷基，其中所述取代的基團(tuán)有一個(gè)或多個(gè)取代基(例如，1-3個(gè)取代基)選自C1-C4烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、-NO2、C3-C10-烷氧烷氧基(例如，-O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基)、C3-C6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基或環(huán)己基)、芳基、-CN、硝基苯基、亞甲基二氧基苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵素、-OH、-C(O)R14、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R14、-S(O)tR14(例如，-S-(C1-C4烷基)和-SO2R14)或-NR95R15；條件是所述的R6、R7或R12直接與雜原子連接時(shí)，R6、R7和R12不為-CH2OH或-CH2NR95R15，進(jìn)一步的條件是，對(duì)于基團(tuán)4)和9)，R6不為H；對(duì)于基團(tuán)6)，R7不為H；當(dāng)R6和R7連在同一個(gè)氮原子上時(shí)，R6和R7與和它們連接的氮原子一起隨意形成5至7元雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)隨意含有O、NR6或S(O)t，其中t為0、1或2；當(dāng)R7和R12連在同一個(gè)氮原子上時(shí)，R7和R12與和它們連接的氮原子一起隨意形成5至7元雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)隨意含有O、NR6或S(O)t，其中t為0、1或2；R95和R15獨(dú)立地為H、C1-C4烷基或芳烷基；R14為C1-C4烷基、芳基或芳烷基；n＝0、1、2、3或4；和t＝0、1或2；或藥用可以接受的它們的鹽。本發(fā)明也提供一種通過(guò)給需要這種治療的哺乳動(dòng)物(例如，人類)服用有效量的這里描述的三環(huán)化合物而抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法。特別地，本發(fā)明提供一種通過(guò)服用有效量的上述化合物而抑制表達(dá)活化Ras癌基因的腫瘤生長(zhǎng)的方法?？赡芤种频哪[瘤的例子包括但不限于，肺癌(例如，肺腺癌)，胰癌(例如，胰癌，例如，外分泌胰癌)，結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌，例如，結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，骨髓性白血病(例如，急性髓性白血病(AML))，甲狀腺濾泡癌，脊髓發(fā)育異常綜合癥(MDS)，膀胱癌和表皮癌?？梢韵嘈?，本發(fā)明還提供了一種抑制良性和惡性增生疾病的方法，其中由其它基因致癌突變?cè)斐傻腞as蛋白混亂活化，-即Ras基因本身不通過(guò)突變?yōu)橹掳┬螒B(tài)而活化-所述的抑制通過(guò)給需要治療的哺乳動(dòng)物(例如，人類)服用有效量的這里描述的三環(huán)化合物完成。例如，良性增生疾病神經(jīng)纖維瘤病，或由于酪氨酸激酶致癌基因的突變或過(guò)分表達(dá)而使Ras活化的腫瘤(例如，神經(jīng)鞘，沉降紅細(xì)胞，軸頰舌，lck和fyn)可以用這里描述的三環(huán)化合物抑制。本發(fā)明的化合物抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶和癌基因蛋白R(shí)as的法尼基化。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種給哺乳動(dòng)物特別是人類，服用有效量的上述的三環(huán)化合物，抑制Ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的方法。給病人服用本發(fā)明的化合物，抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶，對(duì)于治療上述癌癥是有用的。在本發(fā)明的方法中有用的三環(huán)化合物抑制細(xì)胞不正常生長(zhǎng)。不期望受理論束縛，可以相信這些化合物通過(guò)對(duì)G-蛋白功能的抑制而起作用，例如rasP21，通過(guò)阻斷G-蛋白的異戊二烯化，因此，使它們用于治療增生疾病，例如治療腫瘤生長(zhǎng)和癌。不期望受理論束縛，可以相信，這些化合物抑制Ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶，因此顯示對(duì)ras轉(zhuǎn)移細(xì)胞的抗增生活性。本發(fā)明的描述在這里引用的所有文獻(xiàn)全部都被作為參考文獻(xiàn)使用。除另有說(shuō)明，這里所用的術(shù)語(yǔ)的定義如下“MS”表示質(zhì)譜；“MH+”表示在質(zhì)譜中分子離子加氫；“Bu”表示丁基；“Et”表示乙基；“Tr”表示三苯甲游基，(即三苯甲基)；“Me”表示甲基；“Ph”表示苯基；“BOC”表示叔丁氧羰基；“FMOC”表示9-芴基甲氧羰基；“烷基”(包括烷氧基、烷氨基和二烷基氨基的烷基部分)表示含1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子，所述的烷基是隨意被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自下述基團(tuán)取代的基團(tuán)羥基、烷氧基、鹵素(例如，-CF3)、氨基、烷氨基、二烷基氨基、N-?；榛被?、N-烷基-N-酰基氨基，或-S(O)m-烷基(其中m為0、1或2)，其中所述的隨意基團(tuán)的烷基部分定義如上?！跋┗北硎竞?至12個(gè)碳原子具有至少1個(gè)碳碳雙鍵的直鏈和支鏈碳鏈，優(yōu)選含2至6個(gè)碳原子，最好是3至6個(gè)碳原子；“炔基”表示含有2至12個(gè)碳原子具有至少1個(gè)碳碳叁鍵的直鏈和支鏈碳鏈，優(yōu)選2至6個(gè)碳原子；“芳烷基”表示如上定義的烷基中烷基的1個(gè)或多個(gè)氫原子被1個(gè)或多個(gè)如下定義的芳基取代(例如，芐基和二苯甲基)；“芳基”(包括芳氧基和芳烷基的芳基部分)表示含有6至15個(gè)碳原子，含至少1個(gè)芳環(huán)的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)，例如苯基、萘基、菲基、四氫萘基或茚基，碳環(huán)基團(tuán)的所有可以被取代的碳原子部是可能連接的位置，所述的碳環(huán)基團(tuán)可隨意被1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))獨(dú)立選自下述的基團(tuán)取代(1)鹵素，(2)烷基(例如，C1-C6烷基)，(3)羥基，(4)烷氧基(例如，C1-C6烷氧基)，(5)-CN，(6)苯基，(7)苯氧基，(8)-CF3，(9)氨基，(10)烷基氨基，(11)二烷基氨基，(12)芳基，(13)芳烷氧基，(14)芳氧基，(15)-S(O)m-芳基(其中m為0、1或2)，(16)-COOR60(R60定義如上所述)，(17)-NO2，或(18)取代的C1-C6烷基，其中所述的烷基被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自下述的基團(tuán)取代(a)氨基，(b)烷基氨基，(c)二烷基氨基，(d)芳基，(e)N-?；榛?氨基，(f)N-烷基-N-?；被?g)N-芳烷基-N-?；被?，(h)羥基，(i)烷氧基，(j)鹵素(例如，CF3)，或(k)雜環(huán)烷基，條件是若有2或多個(gè)羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代基在取代的C1-C6烷基上，那么這些取代基應(yīng)取代在不同的碳原子上；另外，芳基可通過(guò)鄰接的原子形成含有至多4個(gè)碳和/或雜原子的拼合環(huán)(例如，亞甲二氧基苯基、茚基、四氫萘基、二氫苯并呋喃基)；“芳烷氧基”表示如上定義的芳烷基中的烷基通過(guò)氧原子與鄰近結(jié)構(gòu)位置的元素以共價(jià)鍵方式連接，例如，芐氧基；“芳氧基”表示如上定義的芳基以共價(jià)鍵與鄰近結(jié)構(gòu)元素通過(guò)氧原子連接，例如，苯氧基；“芳硫基”表示如上定義的芳基以共價(jià)鍵與鄰近結(jié)構(gòu)元素通過(guò)硫原子連接，例如，苯硫基；“環(huán)烷基”表示飽和的或不飽和的含3至8個(gè)碳原子的非芳香碳環(huán)，優(yōu)選含3至6個(gè)碳原子；“鹵素”表示氟、氯、溴和碘；“雜環(huán)烷基”表示飽和的或不飽和的含3至15個(gè)碳原子、優(yōu)選含4至6個(gè)碳原子的非芳香碳環(huán)，并含1至3個(gè)雜原子，雜原子選自O(shè)、S、-SO2-或NR95(適宜的雜環(huán)烷基包括四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二噁烷基、嗎啉代、二氮雜-2，2，2-雙環(huán)辛烷等)，其中環(huán)中任何適合于取代的碳和氮原子都可隨意被1、2、3或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-S(O)m-芳基(其中m為0、1或2，芳基定義如上所述)，-C(O)R9(其中R9定義如上所述)或天然存在氨基酸的?；?；和“雜芳基”(包括雜芳烷基的雜芳基部分)表示含2至14個(gè)碳原子，含1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))選自O(shè)、S或N雜原子的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，所述雜原子插入碳環(huán)結(jié)構(gòu)中并具有足夠的離域π電子使其具有芳香性，例如三唑基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吲哚基、1，5-二氮雜萘基，或吡啶N-氧化物，其中吡啶N-氧化物可以表示為環(huán)中所有適合于取代的碳和雜原子都可以作為可能連接的位置，所述的環(huán)基被1、2、3或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)隨意取代鹵素、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、烷氧基、苯氧基、-NO2、-CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和-COOR60，其中R60定義如上所述(例如芐基)。如同這里所用的，術(shù)語(yǔ)“叔胺堿”意指DMAP，吡啶或三烷基胺，例如Et3N或Hünigs堿；和“氫化物還原劑”意指金屬氫化物試劑，例如NaBH4、Red-Al、DIBAL-H、L-Selectride、Vitride、LiBH4、LiAlH4、LiAl(OtBu)3H、NaCNBH3、DMAB、硼氫化鋅、硼氫化鈣、三乙酰氧基硼氫化鈉，LiBH4和ZnBr2的組合或NaBH4和LiCl的組合。術(shù)語(yǔ)“天然存在的氨基酸?；币庵竿ㄊ?C(O)-R29的基團(tuán)，其中R29為下述通式的基團(tuán)其中R30和R31為所述氨基酸的殘基部分，例如，R30和R31可獨(dú)立選自H，烷基或M-取代的烷基，其中M為HO-、HS-、CH3S-、-NH2，苯基，對(duì)羥基苯基、咪唑基或吲哚基，這樣一來(lái)，HO-C(O)-R29為選自下列氨基酸的氨基酸丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、半胱氨酸或酪氨酸。這里提到的下列溶劑和試劑用縮寫(xiě)表示四氫呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羥基苯并三氮唑(HOBT)；間-氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；氯甲酸乙酯(ClCO2Et)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)；N，N′-羰二咪唑(CDI)；1，8-二氮雜-雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；〔O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸鹽(HATU)；氟化四丁基銨(TBAF)；二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)；N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)；二異丙基乙胺(Hünigs堿)；〔2-(叔丁氧-羰氧亞氨基)-2-苯基乙腈〕(BOC-ON)；9-芴甲基氯甲酸酯(FMOC-Cl)；氫化雙(2-甲氧乙氧基)鋁鈉(Red-Al)；氫化二異丁基-鋁(DIBAL-H)；三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)；二氯甲烷(DCM)；二異丙基碳二亞胺(DIC)；和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。劃至環(huán)體系內(nèi)的線表明指示的鍵可與任何可取代的環(huán)碳原子連接。本發(fā)明的某些化合物可存在不同的異構(gòu)體(例如，對(duì)映體，非對(duì)映體或幾何異構(gòu)體)形式。例如，通式(1.0)的化合物，其中X為CH或N，在分子的三環(huán)部分的C11可能有手性中心，C11可有S或R絕對(duì)構(gòu)型，各種取代基，例如R1、R2，也可含有手性中心。本發(fā)明預(yù)期所有這些異構(gòu)體既可為純的形式，又可為混合物，包括外消旋混合物。通式(1.0)的化合物的特殊情況，其中R2不為H，與所述的R2基團(tuán)連接的碳原子可存在R或S構(gòu)型。通式(1.0)的這些化合物一般只標(biāo)示一種構(gòu)型，本發(fā)明預(yù)期所有這些異構(gòu)體既可為純的形式，又可為混合物，包括外消旋混合物。還包括烯醇式，如同含有雙鍵化合物一樣，它們既可為E異構(gòu)體，又可為Z異構(gòu)體(例如，其中R2為烯基的化合物)。一些三環(huán)化合物在自然界是酸性的，例如那些具有羧基或酚羥基的化合物。這些化合物可以形成藥用可以接受的鹽。這些鹽的例子可包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。還期望是藥用可接受的胺形成的鹽，這類胺如氨、烷基胺、羥基烷胺、N-甲基葡萄胺等。一些堿性三環(huán)化合物也形成藥用可以接受的鹽，例如形成酸加合鹽和季銨鹽。例如，吡啶并-氮原子可與強(qiáng)酸成鹽，而有堿性取代基的化合物，例如有氨基的化合物也與弱酸形成鹽。形成鹽的合適的酸的例子有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸和其它礦物酸以及對(duì)于技術(shù)人員已知的羧酸。鹽的制備是通過(guò)游離堿以常規(guī)方式與足夠量的期望的酸接觸產(chǎn)生鹽。游離堿的形式可通過(guò)鹽與合適的稀堿水溶液再生，例如用稀NaOH水溶液，稀K2CO3水溶液，稀氨水和稀NaHCO3水溶液再生。雖然游離堿形式與它們各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)上略有差異，例如在極性溶劑中的溶解性，但是就本發(fā)明的目標(biāo)而言，酸和堿的鹽與它們各自游離堿形式是等價(jià)的。所有這些酸和堿鹽成為藥用可以接受的鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明目標(biāo)來(lái)說(shuō)，所有酸和堿鹽與相應(yīng)化合物的游離形式等價(jià)。那些技術(shù)人員懂得，若通式82.0中x大于1(例如為2、3、4、5或6)時(shí)，每個(gè)Ra和Rb，對(duì)于它們連接的碳，獨(dú)立選擇。因此，相鄰碳上的每個(gè)Ra和Rb可以相同，也可以不同。R1的實(shí)例，其中R1為通式(82.0)的基團(tuán)，包括基團(tuán)D的化合物，其中D為-C(O)-CH2-R5，-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5為吡啶基，吡啶基N-氧化物或下述通式的哌啶基其中R11表示H、C1-C6烷基，鹵代烷基或-C(O)-R9，其中R9為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或-NH(R10)，其中R10為H或烷基，或-C(O)-R9基團(tuán)表示天然存在的氨基酸的?；?。R1取代基包括通式(82.0)那些取代基，其中(a)T選自-C(O)-、-SO2，或-C(O)-C(O)-；(b)x為0、1或2(例如，0或1)；(c)Ra和Rb獨(dú)立選自(1)H；(2)NH{C(O)}zR60，其中z為0或1(例如，z為1)，和R60為烷基(例如，甲基)；(3)-(CH)wS(O)mR60，其中w為0、1、2或3(例如，w為0、1或2，例如w為2)，m為0、1或2(例如，0或2)，和R60為烷基(例如，甲基)；(4)烷基(例如，甲基)；或(5)C1-C6烷氧基(例如，-OCH3)；或Ra和Rb一起表示環(huán)烷基(例如，環(huán)戊基或環(huán)丙基)，或＝O；和(d)R92選自(1)H；(2)芳基(例如，苯基或萘基)；(3)取代的芳基，例如，具有獨(dú)立選自下述取代基的芳基(i)烷氧基(例如，-OCH3)，(ii)二氧代亞甲基，(iii)芳烷氧基(例如，芐氧基)，(iv)芳氧基(例如，苯氧基-即C6H5O-)，(v)烷基(例如，-CH(CH3)2)，(vi)鹵素(例如，Cl)，(vii)芳基(例如，苯基)或(viii)以下的雜環(huán)烷基環(huán)取代的烷基(4)芳烷基(例如，芐基和二苯甲基)；(5)芳氧基(例如，苯氧基)；(6)芳硫基(例如，C6H5S-)；(7)烷基(例如，甲基)；(8)雜芳基(例如，吡啶基N-氧化物，吲哚基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基和吡啶基)；(9)取代的雜芳基，例如，含有獨(dú)立選自下述取代基的雜芳基(i)芳基(例如，苯基)，(ii)烷基(例如，甲基)；(iii)烷氧基(例如，甲氧基)，(iv)氨基(例如，-NH2)，或(v)芳烷基(例如，芐基)；(10)取代的雜環(huán)烷基，例如，含有獨(dú)立選自下述取代基的雜環(huán)烷基(i)芳基(例如，苯基)或(ii)-S(O)m-芳基，其中(例如，m為2，和芳基表示甲基取代的苯基)；或(11)取代的烷基，例如，含有獨(dú)立選自-S(O)m-烷基取代基的烷基，其中m為0、1或2(例如，-SO2CH3或-SCH3取代的乙基)。R92的取代的芳基實(shí)例包括甲氧苯基，二甲氧苯基(即，(CH3O)2C6H4)，亞甲二氧基苯基，芐氧苯基，苯氧苯基(即，C6H5OC6H4)，C6H4CH(CH3)2，氯苯基，二氯苯基，和苯基苯基(即，聯(lián)苯基，C6H5C6H4)。R92的取代的雜芳基實(shí)例包括苯基和甲基取代的噻唑，氨基取代的噻唑和氮上用芐基取代的吲哚。R92的取代的雜環(huán)烷基實(shí)例包括下面通式的取代基優(yōu)選的R1選自(1)通式-C(O)-CH2-R5的基團(tuán)，其中R5為(2)通式(82.0)的基團(tuán)，其中T為-C(O)-，x為1或2，R92為芳基或雜芳基。R1的實(shí)例，其中R1為通式(82.0)的基團(tuán)，還包括下述通式的基團(tuán)R1的實(shí)例，其中R1為通式(82.0)的基團(tuán)，還包括下述通式的基團(tuán)R1的實(shí)例還包括選自下述通式的基團(tuán)R2基團(tuán)的實(shí)例包括(1)-C(O)NR6R7(例如見(jiàn)下面的通式84.0)。以及(2)取代的烷基，其中取代基為-C(O)NR6R7(例如，-CH2C(O)NR6R7，例如，見(jiàn)下面的通式86.0)。R6和R7這些基團(tuán)的實(shí)例包括(1)H；(2)取代的烷基，例如，含有獨(dú)立選自下述取代基的烷基(i)-CN，(ii)環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基和環(huán)己基)，(iii)烷氧基(例如，甲氧基)，(iv)-S-烷基(例如，-SCH3)，(iv)芳基(例如，苯基和萘基)，(v)取代的芳基(例如，氯苯基，硝基苯基和甲氧苯基)，(vi)雜環(huán)烷基(例如，四氫呋喃基)，(vii)亞甲二氧基苯基，(viii)-O-烷基-O-烷基(例如，-O-(CH2)2OCH3)；(3)烷基(例如，甲基，異丙基，-CH2CH(CH3)2，和正丁基)，(4)環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，(5)雜芳烷基(例如，-CH2-吡啶基，-(CH2)3-咪唑基，-CH2-噻吩基，和-CH2-呋喃基)，和(6)芳烷基，其中所述的芳基被取代(例如，-(CH2)2C6H4OCH3和-(CH2)2-C6H4(OCH3)2)。上述R6和R7基團(tuán)中取代的烷基例子包括-(CH2)2CN，-CH2-環(huán)丙基，-(CH2)2OCH3，-(CH2)3OCH3，-(CH2)2SCH3，-CH2CH(C6H5)2，-(CH2)2C6H5，-(CH2)4C6H5，-CH2C6H5，-CH2-萘基，-(CH2)2C6H4Cl，-CH2C6H4Cl，-CH2-四氫呋喃基，-CH2-環(huán)己基，-(CH2)3O(CH2)2OCH3，(即-CH2-亞甲二氧基苯基)，和-CH2-硝基苯基。優(yōu)選的R2選自-C(O)NR6R7或-CH2C(O)NR6R7，其中優(yōu)選的R6和R7獨(dú)立選自H，烷基，環(huán)烷基，雜芳烷基或雜芳基，最優(yōu)選的R6和R7獨(dú)立選自H，烷基，環(huán)烷基或雜芳烷基。R2的實(shí)例包括具有下述通式的基團(tuán)其中通式(84.0)和(86.0)中R65獨(dú)立選自R2基團(tuán)的實(shí)例還包括(1)烷基，(2)取代的烷基，例如具有獨(dú)立選自下述基取代的烷基(i)芳基，(ii)-OR6，(iii)-S(O)tR6，和(iv)-N(R6)-C(O)R7；和(3)-C(O)OR6。這類R2基團(tuán)的實(shí)例包括下述基團(tuán)CH3(CH2)3-，C6H5CH2-，CH3O(CH2)2-，CH3S(CH2)2-，CH3O(CH2)3-，n-C3H7O(CH2)2-，CH3CONH(CH2)4-，-CH2OH，-C(O)OC2H5，R2基團(tuán)的實(shí)例還包括技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，R1的二硫化物二聚物可以用下述通式表示通式(1.0)的某些化合物包含巰基(即-CH2SH)，該巰基可以反應(yīng)形成二硫鍵，生成二聚化合物。這類二聚體的實(shí)例為通式(Ia)的二硫化物。所述的巰基還可以與象谷胱甘肽一類的其它硫-醇形成二硫化物。二硫化物包括但不限于通式(Ia)的二硫化物，既包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)也包括在通式(1.0)的結(jié)構(gòu)中。通式(1.0)的化合物通常按反應(yīng)式I說(shuō)明的方法，由通式(2.0)的胺制備。反應(yīng)式I制備通式(1.0)的化合物時(shí)，其中R1和與之連接的氮原子一起構(gòu)成酰胺，例如其中R1為-C(O)-CH2-R5時(shí)，在偶聯(lián)劑，例如DEC、CDI或DCC的存在下，胺(2.0)與通式R20-C(O)-OH的羧酸反應(yīng)，其中R20-C(O)-為R1。反應(yīng)典型地在適宜的有機(jī)溶劑，例如DMF、THF或CH2Cl2中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-10℃至100℃，優(yōu)選為0℃至50℃，最好是在大約室溫進(jìn)行，若偶聯(lián)試劑為DCC或DEC時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在HOBT和N-甲基嗎啉存在下進(jìn)行。另外，胺(2.0)可與通式R1-L的化合物反應(yīng)，形成通式(1.0)的化合物，通式中的R1定義同上，L為離去基團(tuán)，例如為Cl、Br、I、-O-C(O)-R40，其中R40為C1-C6烷基或苯基，或通式-OSO2-R20的磺酸根基，其中R20選自C1-C6烷基，苯基，CF3，對(duì)甲苯磺酰基和對(duì)溴苯基。反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，優(yōu)選的堿為叔胺堿，例如Et3N，DMAP，吡啶或Hünigs堿。如同反應(yīng)式2中所說(shuō)明的，制備通式(1.0)的化合物時(shí)，化合物中R1和與之連接的氮原子一起構(gòu)成胺，例如，R1為下述通式的基團(tuán)將胺(2.0)與通式R21-CHO的醛反應(yīng)形成通式(3.0)的亞胺，醛中的R21選擇時(shí)應(yīng)使R1對(duì)應(yīng)于R21-CH2-，例如為下述通式的醛，通式(3.0)中R21定義如上。這類醛中-NH2和-SH基團(tuán)通常被保護(hù)，例如分別保護(hù)成N-BOC和S-Tr基。亞胺(3.0)在適宜的反應(yīng)條件下還原形成通式(1.0)的化合物，優(yōu)選的還原用氫化物還原劑進(jìn)行，例如用三乙酰氧基硼氫化鈉或NaCNBH3，反應(yīng)優(yōu)選在分子篩存在下。反應(yīng)式2當(dāng)反應(yīng)如上描述進(jìn)行時(shí)，其中R1包括化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)，例如氨硫醇基時(shí)，這類基團(tuán)通常一定用適宜的保護(hù)基保護(hù)，這種保護(hù)基隨后可以除去，完成通式(1.0)化合物的合成，例如，胺優(yōu)選用BOC保護(hù)基保護(hù)，硫醇可以用三苯甲基(即三苯基甲基)保護(hù)基保護(hù)。然后脫保護(hù)，即除去保護(hù)基，通常在合成通式(1.0)這類化合物的最后一步進(jìn)行。制備通式(1.0)的化合物時(shí)，化合物中R1為-C(O)-NH-R5，用技術(shù)人員已知的方法將通式(2.0)的化合物與通式R5-N＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)，反應(yīng)在適宜的溶劑中進(jìn)行，例如在DMF，THF或CH2Cl2中進(jìn)行。另外，按反應(yīng)式3說(shuō)明的，胺(2.0)與光氣反應(yīng)形成通式(4.0)的氯甲酸酯中間體，氯甲酸酯(4.0)通常不分離，與通式R5-NH2的胺反應(yīng)，其中R5如上定義，形成通式(1.0)的化合物，其中R1為-C(O)-NH-R5。反應(yīng)式3通式(1.0)的化合物，其中R1為-C(O)-O-R5可以通過(guò)通式(2.0)的化合物與通式R5-O-C(O)Cl的氯甲酸酯反應(yīng)制備，其中R5的定義同上，反應(yīng)在堿存在下例如在叔胺堿存在下進(jìn)行，生成通式(1.0)的化合物。另外，通式(1.0)的化合物，其中R1為-C(O)-O-R5，可以通過(guò)通式(4.0)的化合物與通式R5-OH的醇反應(yīng)制備。通式(1.0)的化合物用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1.0)的其它化合物，例如，通式(1.0)的化合物，其中R2為-CO2H，(即-C(O)OR6且R6為H)，可以用通式(1.0)的化合物的臭氧分解制備，其中R2為CH2＝CH-，隨后氧化得到的醛。通式(1.0)的化合物，其中R2為-C(O)OR6，其中R6不為H，可以從通式(1.0)的化合物制備，其中R2為-CO2H，先與SOCl2或草酰氯反應(yīng)，然后與通式R6OH的醇反應(yīng)，其中R6如上定義。類似地，通式(1.0)的化合物，其中R2為-C(O)NR6R7，可以從其中R2為-CO2H的通式(1.0)的化合物按基本相同的方法制備，不過(guò)用通式R6R7NH的胺代替醇R6OH。另外，通式(1.0)的化合物，其中R2為-C(O)NR6R7，可以用通式(1.0)、其中R2為-CO2H的化合物與胺R6R7NH在偶聯(lián)劑，例如DCC或DEC存在下反應(yīng)制備。用類似的方式，通式(1.0)的化合物，其中R2為被通式-C(O)OR6或-C(O)NR6R7基團(tuán)取代的烷基，可以通過(guò)與上述方法大致相同的方法制備形成其中R2為-CO2H，-C(O)OR6或-C(O)NR6R7的化合物，制備時(shí)用適當(dāng)?shù)南┗?即，通式-(CH2)p-CH＝CH2基團(tuán)，其中p為1、2、3、4等)，代替其中R2為CH2＝CH-的通式(1.0)的化合物。通式(1.0)的化合物，其中R2含有通式-S(O)tR6的取代基，其中t＝1或2，可以通過(guò)通式(1.0)的類似化合物(其中R2含有通式-S(O)tR6的取代基，其中t＝0)的氧化制備，用適當(dāng)?shù)难趸瘎?，例如用過(guò)酸，優(yōu)選用MCPBA。技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，在一些實(shí)例中，例如在R1為下述通式的基團(tuán)的情況下上述提到的轉(zhuǎn)化可能需要在通式(1.0)導(dǎo)入R1之前進(jìn)行氧化。用適當(dāng)?shù)氖中栽峡梢灾苽渫ㄊ?2.0)的胺的光學(xué)活性形式，或另一種方法用外消旋原料得到立體異構(gòu)體化合物的混合物，然后拆分或用手性HPLC分離得到期待的化合物(2.0)。例如，化合物(2.0)和(2.10)為立體異構(gòu)體的胺，可以用經(jīng)典的拆分技術(shù)分離，用適宜的拆分試劑例如用手性酸分離。手性酸拆分試劑是技術(shù)人員已知的，包括例如D-或L-蘋(píng)果酸，D-或L-酒石酸，二對(duì)甲苯酰基-D-酒石酸，二對(duì)甲苯酰基-L-酒石酸，二苯甲?；?D-酒石酸和二苯甲?；?L-酒石酸。另外，立體異構(gòu)體的胺(2.0)和(2.10)可以用手性HPLC柱通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法分離。例如，在通式(2.0)和(2.10)的化合物情況中，其中X為N或CH，所述的化合物至少可以存在四個(gè)立體異構(gòu)體，即通式(2.20)、(2.21)、(2.22)和(2.23)的化合物。非對(duì)映異構(gòu)體，例如化合物(2.20)和(2.22)，或(2.21)和(2.23)用方便的方法經(jīng)典地分離，例如用色譜方法分離。對(duì)映體例如化合物(2.20)和(2.21)，或(2.22)和(2.23)的分離需要用拆分方法。通式(2.1)的胺，即通式(2.0)的胺(其中X為N)的制備是通過(guò)反應(yīng)式4說(shuō)明的方法，用通式(5.0)的哌嗪衍生物(其中R2的定義如上所述)和通式(6.0)的化合物(其中L為如上定義的離去基，A、B、W和Z的定義同上)來(lái)制備。反應(yīng)式4在反應(yīng)式4的方法中，在堿，例如叔胺堿的存在下，哌嗪(5.0)與化合物(6.0)反應(yīng)形成通式(7.0)的化合物?；衔?7.0)用適宜的酸，例如TFA，HCl或H2SO4，在象二氧六環(huán)或CH2Cl2一類的溶劑中水解，得到胺(2.1)。通式(2.2)的胺，即其中X為C或CH的通式(2.0)的胺的制備可以用通式(8.0)的氨基甲酸酯化合物水解來(lái)進(jìn)行，其中R22為C1-C6烷基，優(yōu)選為乙基或叔丁基，R2、A、B、W和Z定義同上。水解用適當(dāng)?shù)乃?，例如用HCl，在象二氧六環(huán)溶劑中進(jìn)行。通式(2.3)的胺，即通式(2.0)的胺(其中X為CH)的制備是通過(guò)通式(2.4)，即通式(2.0)的胺(其中X為C)的胺還原進(jìn)行。還原典型地用適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如DIBAL-H或LiAlH4，在象THF或甲苯溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為30℃至100℃。用通式(9.0)的N-甲基化合物，其中X為C或CH、A、B、W和Z定義同上，與通式R22OC(O)Cl的氯甲酸烷基酯，其中R22為C1-C6烷基，優(yōu)選乙基，反應(yīng)可以制備通式(8.0)氨基甲酸酯，制備時(shí)采用與U.S.專利4,282,233和4,335,036描述的基本相同的方法。通過(guò)U.S.專利3,326,924公開(kāi)的方法和PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO/92/20681和WO93/02081公開(kāi)的方法通?？梢灾苽渫ㄊ?9.1)的化合物，即通式(9.0)的化合物，其中X為C。按反應(yīng)式5說(shuō)明的方法，用通式(12.0)的格氏試劑和通式(14.0)的酮，其中A、B、W和Z定義同上，可以制備通式(9.1)的化合物。反應(yīng)式5在反應(yīng)式5的方法中，格氏試劑(12.0)與酮(14.0)反應(yīng)形成通式(15.0)的化合物。反應(yīng)通常在無(wú)水條件下，在惰性溶劑，例如THF，乙醚或甲苯中，在0℃至75℃下完成，得到的中間體水解，典型地用酸水溶液，例如HCl水溶液水解，得到醇(15.0)。另外，其它有機(jī)金屬試劑可以用來(lái)代替格氏試劑，例如，有機(jī)鋰試劑(即通式(12.0)的化合物，其中MgX1用Li代替)。通式(15.0)化合物脫水，例如，與酸，例如與H2SO4，反應(yīng)形成通式(9.1)的化合物。通式(1.40)的酮是已知的或可用J.Med.Chem.4238(1992)，U.S.專利5,089,496和在PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO92/20681和WO93/02081中描述的方法制備。例如，通式(11.0)如下定義的腈分子內(nèi)環(huán)化，用強(qiáng)酸，例如用CF3SO3H，溫度在-15℃至100℃，形成亞胺中間體，該中間體再用水或酸水溶液水解形成酮(14.0)。另外，通式(16.0)的酰氯的分子內(nèi)Friedel-Crafts酰化也可以得到需要的通式(14.0)的酮。反應(yīng)在通常的Friedel-Crafts條件下，在惰性溶劑中，在Lewis酸例如在AlCl3的存在下進(jìn)行。通式(14.3)的酮化合物，即通式(14.0)的化合物，其中W為CH2，與SeO2在乙酸中加熱可以制備通式(14.1)的酮，即通式(14.0)的化合物，其中W為CH。通式(11.0)的化合物經(jīng)典地與酸水溶液(例如，HCl水溶液)加熱水解成相應(yīng)的羧酸，按照技術(shù)人員已知的方法，在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如，與SOCl2或草酰氯反應(yīng))，將酸轉(zhuǎn)變成(16.0)的酰氯，得到通式(16.0)的酰氯。通式(11.1)的化合物，即通式(11.0)的化合物，其中W為CH2，或?yàn)橐阎衔锘蛴梅磻?yīng)式6說(shuō)明的方法通?？梢灾苽洹８鶕?jù)反應(yīng)式6的方法，通式(17.0)的化合物(其中A如上定義)的叔丁醇溶液在濃H2SO4的存在下加熱形成通式(18.0)的叔丁酰胺。叔丁酰胺(18.0)與烷基鋰試劑反應(yīng)，例如與正丁基鋰反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-100℃至0℃，優(yōu)選為-60℃至-20℃，然后與NaBr和通式(19.0)的鹵化芐反應(yīng)，其中X1為Cl、Br或I，B的定義同上，形成通式(41.0)的化合物。化合物(41.0)在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如在甲苯，?0°至120℃，優(yōu)選回流下與PDCl3反應(yīng)形成化合物(11.1)。反應(yīng)式6通式(9.1)的化合物還可以用通式(10.0)的酮(其中R2、A、B、Z和W定義同上)環(huán)化制備。通過(guò)化合物(10.0)與超酸，例如HF/BF3，CF3SO3H或CH3SO3H/BF3反應(yīng)進(jìn)行環(huán)化。反應(yīng)不需溶劑或在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇?，例如在CH2Cl2的存在下完成。若HF/BF3用于環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)通常在-60°至10℃，優(yōu)選在-50°至5℃進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間控制在使HF與產(chǎn)物(9.1)反應(yīng)引起最小副反應(yīng)為宜。若用的超酸是CF3SO3H，反應(yīng)經(jīng)典地在25°至150℃，優(yōu)選在40°至120℃進(jìn)行。通常用過(guò)量的超酸，通常用1.5當(dāng)量至30當(dāng)量超酸。通式(11.0)的化合物，其中A、B、Z和W定義同上，與通式(12.0)的格氏試劑，其中X1為Cl，Br或I，R2的定義同上，進(jìn)行反應(yīng)可以制備通式(10.0)的化合物。反應(yīng)通常在無(wú)水條件下，在惰性溶劑，例如在THF，乙醚或甲苯中，在0°至75℃的溫度下進(jìn)行，得到的中間體水解，經(jīng)典地用酸水溶液水解，例如用HCl水溶液水解，形成酮(10.0)。另外，其它有機(jī)金屬試劑例如有機(jī)鋰試劑可以代替格氏試劑。格氏試劑(12.0)可以從相應(yīng)的鹵素化合物(13.0)，其中X1為Cl，Br或I，R2定義同上，用金屬M(fèi)g按照技術(shù)人員已知的方法制備。類似地，有機(jī)鋰化合物類似物可以從鹵化物(13.0)按照標(biāo)準(zhǔn)方法，例如按照金屬交換反應(yīng)，用烷基鋰化合物，例如用叔丁基鋰制備。按照反應(yīng)式7說(shuō)明的方法，可以制備通式(2.5)的胺，其中X2為Br或I，即通式(2.0)的胺，其中A為Br或I，X為CH或C。反應(yīng)式7步驟A步驟B步驟C步驟D在反應(yīng)式7的步驟A中，通式(8.1)的化合物，即通式(8.0)的化合物，其中A為H，與硝酸四烷基銨(例如與硝酸四丁基銨)和TFAA反應(yīng)，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缭贑H2Cl2中，在-30°至20℃，優(yōu)選在大約0℃下進(jìn)行，形成通式(20.0)的化合物、其中R22、B、W、Z和R2定義同上。步驟B中，化合物(20.0)與適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如與Fe和CaCl2的組合，在極性溶劑中，例如在C1-C4醇中，優(yōu)選在乙酸中，在40℃至100℃溫度共熱，優(yōu)選在50°至80℃共熱，形成通式(21.0)的化合物，其中R22、B、W、Z和R2定義同上。步驟C中，化合物(21.0)轉(zhuǎn)變?yōu)辂u化物(8.2)，其中X2為Br或I，R22、B、W、Z和R2定義同上。制備通式(8.2)的化合物，其中X2為Br，是用化合物(21.0)與Br2和HBr反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-30℃至15℃，優(yōu)選為-10℃至10℃，形成溴化物(即化合物(8.2)，其中X2為Br)。制備通式(8.2)的化合物，其中X2為I，化合物(21.0)與I2在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)，例如在苯中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30°至100℃，優(yōu)選為50°至70℃，形成碘化物(即化合物(8.2)，其中X2為I)。步驟D中，按照與上面描述的制備化合物(8.0)和(7.0)基本相同的方法，胺(8.2)水解得到通式(2.5)的胺。用反應(yīng)式8說(shuō)明的方法，從通式(14.0)的酮可以制備通式(6.0)的化合物。反應(yīng)式8在反應(yīng)式8的方法中，酮(14.0)還原成醇(22.0)，用氫化物作還原劑，優(yōu)選用LiAlH4，NaBH4，LiBH4或NaCNBH3，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇├缭赥HF，Et2O，或C1-C4的醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-80°至80℃，優(yōu)選為-40℃至60℃，選擇使用的溫度和溶劑時(shí)應(yīng)根據(jù)使用的具體的還原劑而定。通常，硼氫化物，例如NaBH4和NaCNBH3應(yīng)與醇溶劑及0℃至50℃配套，而更活潑的氫化鋁例如LiAlH4，應(yīng)與THF或乙醚一類的溶劑及-40℃至60℃溫度一起使用。醇(22.0)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?6.0)的化合物。制備通式(6.0)的化合物(其中L為鹵素)時(shí)，醇(22.0)與鹵化試劑反應(yīng)，例如與PCl3、PCl5、POCl3、SOCl2、SOBr2、I2、PBr3、PBr5反應(yīng)，或與Ph3P和I2或和Br2組合反應(yīng)。制備通式(6.0)的化合物(其中L為通式-OC(O)-R40或-OS(O)2R22的基團(tuán)時(shí)，醇(22.0)分別與通式R40C(O)Cl的酰氯或通式R40C(0)OC(O)R40的酸酐反應(yīng)，或與通式R22S(O)2Cl的磺酰氯反應(yīng)。反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，優(yōu)選在叔胺堿存在下進(jìn)行。通式(5.0)的化合物可以按照PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO95/00497中描述的基本相同的方法制備。反應(yīng)式12描述了2-取代的哌嗪的合成，其中R2為H，烷基、烯基或炔基；還描述了2-取代的哌嗪的合成，其中R2為烷基，烯基或炔基，它們被定義同上的取代基1)、2)、3)、5)、6)和4)取代，其中t＝0，不過(guò)R6和R7不可以是被-C(O)R14或-SO2R14取代的基團(tuán)。反應(yīng)式12反應(yīng)式12中，BOC-保護(hù)的氨基酸(32.0)原料或?yàn)槭袌?chǎng)上可以購(gòu)到，或可以用技術(shù)人員已知的方法制備。氨基酸(32.0)可偶聯(lián)到N-芐基甘氨酸乙酯，使用的偶聯(lián)劑為例如DCC或DEC，偶聯(lián)反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如，DMF，CHCl3或CH2Cl2)進(jìn)行，生成通式(33.0)的化合物。通常，該反應(yīng)在0°至35℃進(jìn)行，優(yōu)選在大約25℃進(jìn)行。BOC保護(hù)的化合物(33.0)按照標(biāo)準(zhǔn)方法水解，例如與酸反應(yīng)，優(yōu)選與TFA或HCl反應(yīng)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如CHCl3或二氧六環(huán)，在0°至50℃優(yōu)選在大約25℃反應(yīng)，并且脫保護(hù)的二肽通過(guò)與堿反應(yīng)環(huán)化，產(chǎn)生通式(34.0)的化合物?；衔?34.0)用氫化物還原劑還原，優(yōu)選用LiAlH4，在乙醚或THF中回流，得到通式(35.0)的哌嗪。哌嗪(35.0)用技術(shù)人員已知的方法用BOC基團(tuán)保護(hù)，得到通式(36.0)的化合物?；衔?36.0)的N-芐基基團(tuán)用催化氫化反應(yīng)脫除(例如，用Pd/C和氫氣，在1至10psi壓力下，優(yōu)選在大約60psi脫保護(hù)，得到通式(5.0)的化合物)。通式(5.0)的化合物，其中R2代表被取代基1)、3)、5)或4)取代的其中t＝0，烷基，烯基或炔基，其中R6或R7為被-C(O)R14或-S(O)2R14取代，可根據(jù)反應(yīng)式13說(shuō)明的方法制備。通式5.0的化合物也根據(jù)反應(yīng)式2的方法制備，其中R2表示被定義同上的基團(tuán)6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)或4)取代的-C(O)NR6R7或-C(O)OR6，或其中R2表示烷基，烯基或炔基，其中t＝1或2。反反應(yīng)式13在反應(yīng)式13中，作原料的通式(37.0)的氨基酸可從商業(yè)買(mǎi)到，或用技術(shù)人員已知的方法制得，其中R27為被-OH基團(tuán)或-COOH基團(tuán)(或它的相應(yīng)酯)取代的烷基，烯基或炔基。根據(jù)反應(yīng)式12的前4步描述的方法，化合物(37.0)進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生通式(40.0)的化合物，其中R28為羥基取代的烷基，烯基或炔基。然后化合物(40.0)用BOC基團(tuán)保護(hù)，然后根據(jù)反應(yīng)式12步驟5和6描述的方法脫芐基化，產(chǎn)生通式(5.10)的化合物，即通式(5.0)的化合物，其中R2為羥基取代的烷基，烯基或炔基。通式(5.10)的化合物，其中R28為-CH2OH，可被氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的羧基，即其中R2為-COOH。然后該羧基可用技術(shù)人員已知的方法酯化產(chǎn)生其中R2為-C(O)OR6的化合物，或轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?，產(chǎn)生其中R2為-C(O)NR6R7的化合物。通式(5.10)的化合物的R28的羥基可用技術(shù)人員已知的技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基，例如轉(zhuǎn)變?yōu)槁?，甲磺?；趸蚣妆交酋；趸Ｈ缓箅x去基團(tuán)可以被各種親核試劑代替，產(chǎn)生通式(5.0)的其它化合物。例如與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)產(chǎn)生其中R2被取代基1)取代的化合物；與硫醇反應(yīng)產(chǎn)生其中R2為被取代基4)取代的化合物，其中t＝0；與亞磺酰試劑反應(yīng)產(chǎn)生其中R2為被取代基4)取代的化合物，其中t＝1；與亞磺酰試劑反應(yīng)產(chǎn)生其中R2為被取代基4)取代的化合物，其中t＝2，或生成被取代10)取代的化合物；與胺反應(yīng)產(chǎn)生其中R2為被取代基5)取代的化合物；或與醇反應(yīng)產(chǎn)生其中R2為被取代基3)取代的化合物?；衔?5.10)的R28中的羥基還可以被?；?，與適宜的氯甲酸酯化合物反應(yīng)，產(chǎn)生化合物(5.0)，其中R2分別被取代基8)或9)取代；或烷基化產(chǎn)生化合物(5.0)，其中R2被3)取代。若R28為多于1個(gè)碳原子的烷基或烯基或炔基時(shí)，羥基可以被氧化，如上討論的，產(chǎn)生相應(yīng)的羧基(即取代基13)，其中R6為H。該羧基可以被酯化，產(chǎn)生其中取代基13)為-C(O)OR6，其中R6不為H的化合物或用技術(shù)人員已知的方法，轉(zhuǎn)變?yōu)轷０樊a(chǎn)生被12)取代基取代的R2。若離去基被如上描述的胺(例如，HNR6R7)取代，產(chǎn)生取代基5)，對(duì)于那些其中R6或R7中至少1個(gè)是H的取代基，得到的胺取代基5)隨后可用技術(shù)人員已知的方法，分別與?；u化物，氨基甲?；u化物或磺酰基鹵化物反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楸?)、7)或11)取代的R2。通式(5.1)的化合物(即通式(5.0)的外消旋化合物，其中R2為-C(O)NR6R7)，可以按照反應(yīng)式9說(shuō)明的方法，從2-哌嗪羧酸制備。反應(yīng)式9在反應(yīng)式9的方法中，2-哌嗪羧酸與FMOC-Cl反應(yīng)，反應(yīng)在氫氧化物堿存在下，優(yōu)選在NaOH或KOH存在下，在適宜的溶劑中，例如在二氧六環(huán)和水的混合物中進(jìn)行，然后在大致相同的條件下與BOC-ON反應(yīng)形成不同的保護(hù)化合物(23.0)?；衔?23.0)與通式R6R7NH的胺反應(yīng)，其中R6和R7定義同上，反應(yīng)在DEC或DCC存在下，在適宜的溶劑中，例如在DMF或CH2Cl2中進(jìn)行。化合物(24.0)與TBAF或哌啶反應(yīng)選擇性地脫保護(hù)，反應(yīng)在適宜溶劑，例如在DMF中進(jìn)行，形成通式(5.1)的化合物。通式(5.2)的化合物，其中E為-OR6或-NR6R7，(即通式(5.0)的外消旋化合物，其中R2為被通式-C(O)OR6或-C(O)NR6R7取代的甲基)，可以按照反應(yīng)式10說(shuō)明的方法制備。反應(yīng)式10在反應(yīng)式10的方法中，N，N′-二芐基亞乙基二胺與4-溴丁烯酸甲酯和叔胺堿，例如Et3N，在適宜溶劑例如在甲苯中反應(yīng)，形成N，N′-二芐基哌嗪衍生物(25.0)。化合物(25.0)用催化劑，例如Pd/C，氫化形成哌嗪衍生物(26.0)。然后化合物(26.0)的4-氨基用適宜的氨保護(hù)基保護(hù)，例如用BOC基保護(hù)形成化合物(27.0)?；衔?27.0)用氫氧化物堿，例如用NaOH或KOH，水解，游離的氨基用FMOC-Cl保護(hù)成FMOC衍生物，形成化合物(28.0)?；衔?28.0)與通式R6R7NH的胺反應(yīng)，用偶聯(lián)試劑，例如DEC，在適宜的溶劑中，例如在CH2Cl2?；駾MF中反應(yīng)，然后用TBAF的DMF溶液脫保護(hù)，形成通式(5.2)的化合物，其中E為-NR6R7。另外，化合物(28.0)與氟化氰脲在叔胺堿的存在下反應(yīng)被酯化，形成酰氟化物，酰氟化物與通式R6OH的醇反應(yīng)，然后在DMF中與TBAF或哌啶反應(yīng)脫保護(hù)，形成通式(5.2)的化合物，其中E為-OR6。通式(13.0)的鹵化合物可按照反應(yīng)式11說(shuō)明的方法制備為外消旋體(13.1)，(其中X和R2定義同上，其中R2為被選自6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)或4)取代基取代的烷基、烯基或炔基，其中t＝1或2的化合物除外)。反應(yīng)式11在反應(yīng)式11的方法中，4-甲氧吡啶與通式R2MgX1的格氏試劑反應(yīng)，其中R2和X1定義同上，或另與通式R2Li的有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，其中R2定義同上，以及與通式R25OC(O)Cl的氯甲酸酯反應(yīng)，其中R25為苯基或芐基，形成通式(29.0)的化合物，其中R2和R25定義同上。反應(yīng)按照與Comins，etal.，Tet.Lett.，27.(38)4549-4552(1986)描述的大體相同的方法進(jìn)行?；衔?29.0)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?30.0)的化合物。對(duì)于其中R25為芐基的通式(29.0)的化合物這一轉(zhuǎn)變包括用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如Pd/C)進(jìn)行化合物(29.0)的氫化，隨后用適當(dāng)?shù)募谆噭?，例如碘甲烷在堿的存在下，例如在NaH存在下進(jìn)行甲基化，形成化合物(30.0)。通式(29.0)的化合物，其中R25為苯基，或用酸水溶液，或用堿水溶液進(jìn)行苯基氨基甲酸酯的水解，轉(zhuǎn)變形成游離胺，將其用碘甲烷和NaH甲基化，然后還原，例如用適宜的催化劑，例如Pd/C氫化還原，形成化合物(30.0)?；衔?30.0)用氫化物還原劑還原，例如用NaBH4或NaCNBH3還原，形成醇(31.0)。醇(31.0)然后與鹵化劑反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)辂u化物，鹵化劑有PCl3、PCl5、POCl3、SOCl2、SOBr2、I2、PBr3、PBr5，或Ph3P和I2或Br2。按照如上描述的制備通式(13.1)的化合物大體相同的方法在適宜的步驟拆分中間體便可以制備通式(13.0)的光學(xué)活性化合物。例如，用適宜的拆分試劑，例如手性酸，拆分通式(30.0)的化合物將得到通式(31.1)和(31.2)的化合物，其中R2定義同上。然后化合物(31.1)通過(guò)反應(yīng)式11的剩余步驟進(jìn)行反應(yīng)形成通式(13.0)的化合物。通式(17.0)和(19.0)的化合物是技術(shù)人員已知的或可以很容易地用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。反應(yīng)式14中說(shuō)明的是制備通式(1.1)的化合物，即其中X為N的通式(1.0)的化合物的另一種方法。反應(yīng)式14在反應(yīng)式14中，通式(6.0)的化合物與通式(42.0)的化合物(其中R1和R2的定義同上面所述的化合物(1.0)中的定義)反應(yīng)，反應(yīng)在適宜的溶劑中，例如在THF中在堿的存在下，例如在叔胺堿或DBU中，優(yōu)選在DBU中進(jìn)行形成通式(1.1)的化合物。反應(yīng)式15在反應(yīng)式15中，化合物(45.0)，其中R2定義同上述化合物(1.0)中的定義，例如與TBAF或哌啶在適宜的溶劑，例如DMF中反應(yīng)，選擇性地脫去FMOC保護(hù)基形成通式(44.0)的化合物，然后按照將通式(2.0)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1.0)的化合物大體相同的方法，轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?43.0)的化合物。然后，化合物(43.0)脫保護(hù)，例如與酸反應(yīng)，例如與TFA在適宜的溶劑中例如在CH2Cl2中反應(yīng)形成通式(42.0)的化合物。通式(45.0)的化合物可以按照上述描述的制備通式(24.0)，(28.0)的化合物大體相同的方法制備，即變換應(yīng)用BOC和FMOC保護(hù)基的次序，或者用那些上面描述的制備通式(5.0)的化合物類似的方法，必要時(shí)另外再加保護(hù)/脫保護(hù)步驟。通式(1.0)的化合物的編碼組合庫(kù)，其中X為N，R2有適合的功能基，可以用WO94/08051(1994年4月14日公開(kāi))描述的固相的組合化學(xué)方法制備，而且可以用下面的反應(yīng)式16描述的方法制備。反應(yīng)式16在反應(yīng)式16中，選用的樹(shù)脂，例如(樹(shù)脂)-F，含有功能基，(-F)，可以偶聯(lián)，或與適合的連接物(A-L-B)形成共價(jià)鍵。合適的功能基(-F)包括一級(jí)和二級(jí)胺基，羥基、硫醇基，羧酸基，鹵化物等等。連接物(A-L-B)可以是任何具有(a)互補(bǔ)性功能基“A”(例如胺基，羥基，硫醇基，羧酸基，鹵化物等等)的化合物，該互補(bǔ)性功能基可以偶聯(lián)，或與(樹(shù)脂)-F形成共價(jià)鍵；(b)具有功能基“-B”(例如，羥基，一級(jí)或二級(jí)胺基，硫醇基，羧酸基等等)該B功能基能夠與取代的N-保護(hù)的哌嗪(51.0)的R2中的適宜功能基例如與R2中的酰胺或羧酸基形成共價(jià)鍵；(c)有機(jī)或無(wú)機(jī)“L”基團(tuán)，能夠與功能基“A”和“B”連接。代表性的連接物包括，但不限于，4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸和4-(羥甲基)苯酚。在適宜的溶劑(例如DCM或甲醇)中，隨意在地適合于特殊偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑存在下連接物可以偶聯(lián)到(樹(shù)脂)-F上?；衔锏谋Ｗo(hù)和脫保護(hù)的試劑和反應(yīng)條件是已知的，如在T.W.GreeneandP.Wuts.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2ndEd，WileyInterscience，N.Y.1991，473頁(yè)中所描述的。在它的R2基團(tuán)中除有適宜的功能基外，哌嗪(51.0)有保護(hù)基，P1和P2之間以及與連接物之間互相正交。合適的保護(hù)基包括，但不限于，BOC、FMOC、CBZ，烷氧羰基(ALLOC)、芐基、鄰硝基苯基等等。樹(shù)脂/連接物(50.0)在適宜的溶劑中可以偶聯(lián)到N-保護(hù)哌嗪(51.0)上，對(duì)于具體的偶聯(lián)反應(yīng)，選擇在隨意有合適的催化劑存在下，得到偶聯(lián)的哌嗪(52.0)?；鶊F(tuán)中的“^”，例如R2^，F(xiàn)^和L^表明在此基團(tuán)中至少有1個(gè)功能基共價(jià)連到其它功能基上。保護(hù)基P1用合適的脫保護(hù)劑或方法可以除去，包括用但不限于用TFA，哌啶，氫解，光解等等，得到部分脫保護(hù)的哌嗪(53.0)。哌嗪(53.0)然后再與化合物R1Y1反應(yīng)，其中R1定義與前面相同，Y1為合適的離去基團(tuán)，反應(yīng)在適宜的溶劑中，任選地在適宜于具體反應(yīng)的催化劑存在下進(jìn)行，得到部分保護(hù)的哌嗪(54.0)?；衔?54.0)可以按如上描述脫保護(hù)，得到脫保護(hù)的化合物(55.0)?；衔?55.0)可用化合物(56.0)烷基化，其中A、B、W和Z定義同通式1.0中的定義，Y2為合適的離去基，得到化合物(57.0)?；衔?1.1)可以用合適于具體鍵偶聯(lián)的試劑和方法切斷在連接物和R2^間的偶聯(lián)，例如用光解，酸解，水解等等來(lái)制備。在上面的方法中，在反應(yīng)時(shí)有時(shí)需要和/或必要地保護(hù)某些R1和R2基。在Greene，T.W.，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，”JohnWiley&amp;Sons，NewYork，1981，中描述的常規(guī)的保護(hù)基是合用的。例如，見(jiàn)列在WO95/10516(1995年4月20日公開(kāi))的表1、60頁(yè)中的基團(tuán)。用于本發(fā)明的化合物可以用在WO95/10516中公開(kāi)的方法制備，也可以用下面的實(shí)施例描述的方法制備。下面的制備實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。對(duì)于技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，很明顯，還有其它的機(jī)理途徑和類似的結(jié)構(gòu)包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。制備實(shí)施例1步驟A6g(15.11mmol)WO95/10516的制備實(shí)施例的標(biāo)題化合物和苯合并，加2.3g(9.06mmol)的碘?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，冷卻，然后用50mlCH2Cl2稀釋。用5％NaHSO3水溶液(3×80ml)洗滌有機(jī)相，然后用1MNaOH水溶液(2×80ml)洗滌，MgSO4干燥。濃縮的殘留物用色譜純化(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)得到3.2g(42％收率)的碘化合物產(chǎn)物。MS，MH+＝509。步驟B步驟A的產(chǎn)物按照WO95/10516步驟A實(shí)施例358描述的大體相同的方法水解，得到碘胺產(chǎn)物，收率89％。制備實(shí)施例2WO95/10516步驟C的制備實(shí)施例47的產(chǎn)物(2.42g)按照WO95/10516步驟A的制備實(shí)施例358描述的大體相同的方法水解得到1.39g(69％收率)的溴胺產(chǎn)物。制備實(shí)施例3步驟A82.0g(0.26mol)WO95/10516步驟G的制備實(shí)施例1的產(chǎn)物和1L甲苯合并，然后加入20.06g(0.53mol)的LiAlH4，反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。冷卻混合物到室溫，加入約1L乙醚。隨后滴加飽和的Na2SO4(水溶液)，直到沉淀形成。過(guò)濾，在MgSO4中攪拌濾液30分鐘，然后在真空下濃縮，得到產(chǎn)物化合物，收率83％。質(zhì)譜MH+＝313。制備實(shí)施例4步驟A制備實(shí)施例3步驟A的產(chǎn)物24.32g(74.9mmol)，500ml甲苯、83mlEt3N和65.9ml的氯甲酸乙酯合并，加熱混合物至回流過(guò)夜。冷至25℃，傾到200ml水中，用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥萃取液，真空下濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.5g產(chǎn)物化合物。MSMH+＝385。步驟B3.2g(10.51mmol)的硝酸四正丁銨溶解在25mlCH2Cl2中，加入2.2g(10.51mmol，1.5ml)TFAA。冷至0℃，0℃下將混合物通過(guò)導(dǎo)管加到3.68g(9.56mmol)的步驟A產(chǎn)物與50mlCH2Cl2的溶液中，然后在0℃下攪拌3小時(shí)。混合物回溫至25℃，同時(shí)攪拌過(guò)夜，然后用飽和NaHCO3水溶液萃取，MgSO4干燥。真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)得到1.2g產(chǎn)物化合物。MSMH+＝430。步驟C2.0g(4.7mmol)的步驟B產(chǎn)物和150ml的85％乙醇水溶液合并，加2.4g(42mmol)鐵銼屑和0.24g(2.1mmol)CaCl2，加熱回流16小時(shí)。熱混合物通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用熱乙醇洗硅藻土。真空濃縮濾液得到100％收率的產(chǎn)物化合物。MSMH+＝400。步驟D2.0g(5.2mmol)的步驟C產(chǎn)物和20ml的48％HBr合并，冷卻混合物至-5℃，-5℃下攪拌混合物15分鐘，慢慢加入1.07g(15.5mmol)的NaNO2與10ml水的溶液。攪拌45分鐘，然后用50％NaOH水溶液淬火至pH～10。用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥合并的萃取液，真空濃縮得到產(chǎn)物化合物。MSMH+＝465。步驟E按照WO95/10516實(shí)施例358步驟A描述的大體相同的方法，水解4.0g步驟D的產(chǎn)物，得到1.39g產(chǎn)物化合物。MSMH+＝392。制備實(shí)施例5步驟A14.95g(39mmol)的WO95/10516制備實(shí)施例34A的產(chǎn)物和150mlCH2Cl2合并，加入13.07g(42.9mmol)(nBu)4NNO3，混合物冷至0℃。1.5小時(shí)內(nèi)慢慢滴加6.09ml(42.9mmol)的TFAA與20mlCH2Cl2的溶液。維持混合物在0℃過(guò)夜，然后依次用飽和NaHCO3水溶液，水和飽和食鹽水洗滌。Na2SO4干燥有機(jī)相。真空濃縮殘留物，殘留物用色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)分別得到4.32g產(chǎn)物化合物5(i)和1.90g產(chǎn)物化合物5(ii)兩個(gè)產(chǎn)物化合物。MS(5(i))MH+＝428.2；MS(5(ii))MH+＝428.3。步驟B按照WO95/10516實(shí)施例358步驟A描述的大體相同的方法，將從步驟A中得到的化合物5(ii)(0.20g)水解，得到0.16g產(chǎn)物化合物。用指明的原料和制備實(shí)施例5步驟B描述的大體相同的方法制備下面的產(chǎn)物化合物。制備實(shí)施例6步驟A從制備實(shí)施例5步驟A得到的產(chǎn)物5(i)22.0g(51.4mmol)，150ml85％乙醇水溶液，25.85g(0.463mol)鐵粉和2.42g(21.8mmol)CaCl2合并，混合物加熱回流過(guò)夜。加12.4g(0.222mol)鐵粉和1.2g(10.8mmol)CaCl2，加熱回流2小時(shí)。另外加12.4g(0.222mol)鐵粉和1.2g(10.8mmol)CaCl2，再加熱回流2個(gè)多小時(shí)。熱混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用50ml熱乙醇洗硅藻土，真空濃縮濾液得到殘留物。加100ml無(wú)水乙醇，濃縮得到殘留物，色譜純化殘留物(硅膠，MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)，得到16.47g產(chǎn)物化合物。步驟R從制備實(shí)施例6步驟A得到的產(chǎn)物16.47g(41.4mmol)和150ml48％HBr水溶液合并，冷至-3℃。慢慢滴加18ml溴，然后慢慢滴加8.55g(0.124mol)NaNO3與85ml水的溶液。在-3℃至0℃攪拌45分鐘，然后加50％NaOH水溶液調(diào)pH＝10。用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌萃取液，Na2SO4干燥萃取液。濃縮得到殘留物，色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到兩個(gè)產(chǎn)物，分別為10.6g產(chǎn)物化合物6(i)和3.28g產(chǎn)物化合物6(ii)。MS(6(i))MH+＝461.2；MS(6(ii))MH+＝539；制備實(shí)施例7步驟A1.07g(3.52mmol)硝酸四丁基銨，4ml無(wú)水CH2Cl2和0.743g(3.52mmol)TFAA合并，得到的混合物在室溫下加到1.22g(3.20mmol)WO95/10516制備實(shí)施例37的標(biāo)題化合物與8ml無(wú)水CH2Cl2的溶液中。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用20ml飽和NaHCO3水溶液和20ml飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥。真空濃縮，色譜純化得到的殘留物(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到0.216g產(chǎn)物化合物7(i)和0.27g產(chǎn)物化合物7(ii)。MS(7(i))MH+＝426；m.p.(7(i))97.5°-99.2℃。步驟B將按照WO95/10516制備實(shí)施例47步驟B描述的大體相同的方法得到的步驟A產(chǎn)物7(i)還原，得到產(chǎn)物化合物。MSMH+＝396。步驟C按照WO95/10516制備實(shí)施例47步驟C描述的大體相同的方法，得到的步驟B的產(chǎn)物與HBr和Br2反應(yīng)，得到產(chǎn)物化合物。MSMH+＝459。步驟D步驟C產(chǎn)物0.83g與無(wú)水乙醇和濃HCl合并并攪拌回流進(jìn)行水解。冷卻反應(yīng)混合物至大約0℃，加KOH堿化。用CH2Cl2萃取，MgSO4干燥萃取液，真空濃縮得到0.56g產(chǎn)物化合物。MSMH+＝387。制備實(shí)施例8步驟A7.3g(26.4mmol)原料酮(見(jiàn)J.Med.Chem.，4238(1992))和230mlTHF混合并冷至0℃，加入溴化N-甲基哌啶-4-鎂與26mlTHF的溶液，0℃至5℃攪拌4小時(shí)。加入400ml乙酸乙酯，用飽和的NH4Cl水溶液洗滌，MgSO4干燥。真空濃縮得到殘留物，加入約200mlCH2Cl2，攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾收集得到的固體、濃縮濾液至約100ml體積，在5℃放置18小時(shí)。過(guò)濾、合并得到的固體總量為7g(19.4mmol)的產(chǎn)物化合物。m.p.＝153.7°-158℃；MS(Cl)MH+＝376。步驟B5g步驟A的產(chǎn)物和30mlTFA混合在室溫下攪拌1小時(shí)。真空濃縮得殘留物，殘留物溶解在CH2Cl2中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。真空濃縮得到4.64g產(chǎn)物化合物。m.p＝136.7°-138℃；MS(FAB)MH+＝358.1。步驟C0.6g(1.75mmol)步驟B產(chǎn)物和25ml甲苯混合，加入0.73ml(5.27mmol)Et3N和1.34ml(14mmol)ClCO2Et，加熱至80℃2小時(shí)。再加入0.7ml的ClCO2Et，再加熱1小時(shí)，然后冷至25℃，真空濃縮得到殘留物，殘留物溶于乙酸乙酯，先用1NNaOH水溶液洗，再用飽和食鹽水洗。MgSO4干燥，減壓濃縮，得到的殘留物色譜純化(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)得到0.55g產(chǎn)物化合物。MS(FAB)MH+＝416.2。步驟D5g(12.5mmol)步驟C的產(chǎn)物溶解在30％HBr的HOAc溶液中，40℃加熱24小時(shí)，然后小心地將混合物加到冷的25％NaOH水溶液中。用CH2Cl2(3×100ml)萃取，濃縮萃取液得殘留物，色譜純化(硅膠，5％-30％MeOH/CH2Cl2)，得2.18g產(chǎn)物化合物。m.p.＝159.5°-160.8℃；MS(FAB)MH+＝344.1。制備實(shí)施例9步驟A16.25g(4083mmol)WO95/10516制備實(shí)施例47，步驟B的產(chǎn)物714g(61.11mmol)NOBF4的100mlCH2Cl2的漿狀物合并攪拌該混合物30小時(shí)。加入100ml鄰二氯苯，加熱5小時(shí)，從混合物中蒸餾除去CH2Cl2。真空濃縮得殘留物，加入200mlCH2Cl2，用水(2×200ml)洗滌。用MgSO4干燥，真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)，得4.1g產(chǎn)物化合物9(i)和4.01g產(chǎn)物化合物9(ii)。MS(9(i))MH+＝418；MS(9(ii))MH+＝401。步驟B按照WO95/10516實(shí)施例358描述的大體相同的方法，步驟A產(chǎn)物9(i)水解得到產(chǎn)物化合物。MSMH+＝346。制備實(shí)施例10步驟A10g(60.5mmol)4-哌啶乙酸乙酯和120ml無(wú)水CH2Cl2在-20℃混合，加入10.45g(60.5mmol)MCPBA，先于-20℃攪拌1小時(shí)，然后在25℃攪拌67小時(shí)。另加3.48g(20.2mmol)MCPBA，25℃攪拌24小時(shí)。用CH2Cl2稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液洗，然后用水洗滌。MgSO4干燥，真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，2％-5.5％(10％NH4OH的甲醇溶液)/CH2Cl2)得8.12g產(chǎn)物化合物。MSMH+＝182.15。步驟B3.5g(19.3mmol)步驟A產(chǎn)物，17.5mlEtOH和96.6ml10％NaOH水溶液合并，混合物在67℃加熱2小時(shí)。加2NHCl水溶液調(diào)pH＝2.37，真空濃縮得殘留物。加200ml無(wú)水EtOH，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用無(wú)水乙醇(2×50ml)洗濾液。合并的濾液真空濃縮得2.43g標(biāo)題化合物。制備實(shí)施例1110g(65.7mmol)3-甲氧羰氨基吡啶與50mlCH2Cl2混合，冷至0℃，0℃下在1小時(shí)內(nèi)慢慢滴加13.61g(78.84mmol)MCPBA與120mlCH2Cl2的溶液?；旌衔镌?5℃攪拌5天，然后依次用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，2％-5％(10％NH4OH的甲醇溶液)/CH2Cl2)得產(chǎn)物化合物。MSMH+＝169。制備實(shí)施例125g(36.0mmol)異煙酸1-N-氧化物和150ml無(wú)水DMF合并，加5.5ml(39.6mmol)Et3N。0℃攪拌0.5小時(shí)，在0℃10分鐘內(nèi)慢慢滴加8.5ml(39.6mmol)二苯基磷酰基疊氮化物。0℃攪拌1小時(shí)，然后在25℃攪拌24小時(shí)(如在Pavia等人，JournalofMedicinalChemistry，33，854-861(1990)中的一般描述)，真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，0.5％-1％MeOH/CH2Cl2)得5.9g產(chǎn)物化合物。用制備實(shí)施例12描述的大體相同的方法，用煙酸1-N-氧化物制備下面的化合物制備實(shí)施例13步驟A用WO95/10516制備實(shí)施例15描述的方法25g(144mmol)3-吡啶乙酸鹽酸鹽氫化144小時(shí)，得20g產(chǎn)物化合物。MSMH+＝144。步驟B用WO95/10516制備實(shí)施例13的步驟B描述的方法，12g(83.8mmol)步驟B的產(chǎn)物反應(yīng)148小時(shí)，得17.5g產(chǎn)物化合物。MSMH+＝244.25。制備實(shí)施例1425g(164.4mmol)3-吡啶基氨基甲酸甲酯和163.3ml1NHCl水溶液合并，攪拌至固體溶解，然后在25℃，55psi，用10％Pd/C氫化220小時(shí)。過(guò)濾，用水洗固體，合并的濾液用150mlBiORadAG1×8離子交換樹(shù)脂(OH-)處理，過(guò)濾，用水洗樹(shù)脂，濃縮濾液至100ml體積。加入16.43ml(197.3mmol)37％甲醛水溶液，用10％Pd/C在25℃，55psi下氫化89小時(shí)，過(guò)濾，用水洗固體，真空濃縮得24.3g標(biāo)題化合物。MSMH+＝173.2。制備實(shí)施例1550.0g(20.5mmol)的8-氯-5，6-二氫-1H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-酮冷至0℃，用20分鐘的時(shí)間慢慢加入75ml(93.69mmol)硫單氯化物，然后用15分鐘的時(shí)間慢慢加入25ml(48.59mmol)Br2。于95℃加熱20小時(shí)，加入12.5ml(24.3mmol)Br2然后再加熱24小時(shí)。冷卻混合物，0℃下慢慢加至CH2Cl2和1NNaOH水溶液的混合物中。用水洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥，真空濃縮得殘留物。色譜純化殘留物(硅膠，500mlCH2Cl2，然后0.2％-5％(10％NH4OH的甲醇溶液)/CH2Cl2)，然后再用色譜純化(硅膠，3％-8.5％EtOAc/己烷)，得8.66g產(chǎn)物化合物，MSMH+＝322。制備實(shí)施例160.16g(0.46mmol)4-(8-甲基-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-ylidine)-1-乙氧羰基-哌啶溶解在2mlEtOH中，加入4ml12NHCl。溶液在85℃加熱3小時(shí)，然后冷至25℃，用50％NaOH水溶液調(diào)pH＝10，用50ml乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)相，MgSO4干燥，真空濃縮得產(chǎn)物化合物。制備實(shí)施例17步驟A按照Comins，etal.，Tet.Lett，27，(38)4549-4552(1986)上描述的大體相同的方法，4-甲氧吡啶與正丁基格氏試劑和氯甲酸苯酯反應(yīng)形成需要的不飽和的酮哌啶產(chǎn)物。步驟B按照WO95/10516的制備實(shí)施例34C描述的大體相同的方法，步驟A的產(chǎn)物水解得到胺產(chǎn)物。步驟C室溫下步驟B的產(chǎn)物與碘甲烷和NaH反應(yīng)進(jìn)行甲基化形成N-甲基產(chǎn)物。步驟D步驟C的產(chǎn)物用10％Pd/C氫化形成產(chǎn)物化合物。步驟E室溫下步驟D的產(chǎn)物在乙醇中與NaBH4反應(yīng)形成醇產(chǎn)物。步驟F步驟E的產(chǎn)物與過(guò)量SOCl2在吡啶中反應(yīng)得到4-氯哌啶。按照制備實(shí)施例17步驟A-F描述的大體相同的方法，用適當(dāng)?shù)母袷显噭┐嬲』袷显噭?，還可以制備下述化合物實(shí)施例1步驟A在無(wú)水二氯甲烷(11.85ml)中，WO95/10516制備實(shí)施例40的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(1.0g)與三氟乙酸(30.5當(dāng)量)(5.92ml)反應(yīng)，溶液在25℃攪拌0.5小時(shí)。混合物蒸發(fā)至干，然后再蒸發(fā)至干得到三氟乙酸鹽。后者溶于無(wú)水DMF(15ml)中，滴加三乙胺直到pH達(dá)到6.2。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.81當(dāng)量)(0.98g)和粉碎的活化的4分子篩(1.48g)，混合物在0℃氬氣下攪拌。2(R)-N-叔丁氧羰氨基-3-三苯甲基丙醛(0.91當(dāng)量)(1.037g)與無(wú)水DMF(8ml)的溶液滴加至上述溶液中，歷時(shí)40分鐘。混合物用2小時(shí)回溫至室溫?；旌衔镞^(guò)濾，蒸發(fā)至干，殘留物溶入乙酸乙酯中，用飽和的NaHCO3洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘留物用硅膠柱色譜純化，0.5-4％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷洗脫，得到異構(gòu)體A和異構(gòu)體B的非對(duì)映體混合物混合產(chǎn)量0.9073g，MH+825.2。起始反應(yīng)物的N-甲?；苌镆卜蛛x到(產(chǎn)量0.4945g)。在上面的反應(yīng)中用二氯乙烷代替DMF作溶劑，可避免N-甲?；苌锏男纬伞７菍?duì)映異構(gòu)體A和B的混合物(0.683g)用硅膠柱分離，用5％丙酮的二氯甲烷溶液洗脫得到純樣品異構(gòu)體A和(89.2mg)異構(gòu)體B(66.4mg)與兩個(gè)異構(gòu)體重疊的混合物(384.1mg)。步驟B用實(shí)施例21步驟B基本相同的方法，上面步驟A的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A和B)(1當(dāng)量)(1.024g)與三乙基硅烷(0.089ml)和三氟乙酸(1.043ml)在二氯甲烷(10.24ml)中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物為鹽酸鹽。產(chǎn)量0.5303g；MH+483.0。1HNMR數(shù)據(jù)(D2O)芳香質(zhì)了信號(hào)在7.28、7.37(2H)、8.23、8.68。實(shí)施例2實(shí)施例1B的標(biāo)題化合物(為游離堿)溶解在含碘的甲醇中，25℃攪拌30分鐘，蒸發(fā)至干，溶解在CH2Cl2中，依次用飽和NaHCO3和飽和食鹽水洗滌。CH2Cl2層用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用硅膠柱純化，用3％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得標(biāo)題化合物。實(shí)施例3步驟AWO95/10516制備實(shí)施例40制備的11-羥基中間體(1當(dāng)量)(1g)按照WO95/10516制備實(shí)施例7B描述的方法反應(yīng)，得到11-氯中間體。后者與PCT國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO95/00497實(shí)施例3C描述制備的1-叔丁氧羰基-2(S)-正丁基哌嗪(1.1當(dāng)量)(1.1314g)反應(yīng)，方法與WO95/10516制備實(shí)施例7C描述的基本相同，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.7862g；MH+550。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物(1.6406g)的甲醇溶液(16.4ml)與10％(v/v)濃硫酸的二氧六環(huán)(41ml)溶液反應(yīng)，混合物在25℃攪拌4小時(shí)。溶液用BioRadAG1×8(OH-)樹(shù)脂中和，過(guò)濾。樹(shù)脂用甲醇和CH2Cl2洗滌，合并濾液蒸發(fā)至干。殘留物用硅膠柱色譜純化，用1％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.2451g；MH+450。步驟C按上面實(shí)施例1A描述的方法，步驟B的標(biāo)題化合物反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。后者用硅膠柱色譜純化，用0.5％-1％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟D上面步驟C的標(biāo)題化合物按上面實(shí)施例1B描述的方法反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的HCl鹽。實(shí)施例4-8用技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件，WO95/00497實(shí)施例13A的標(biāo)題化合物與芐氧羰酰氯反應(yīng)，得到上面說(shuō)明的N-Cbz保護(hù)的醇。用通常的方式純化后，后者可與表1欄1中說(shuō)明的各種試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的N-Cbz保護(hù)的中間體，其中R的定義與表1欄2相同。用通常的方式純化后，后者用技術(shù)人員已知的溫和的催化氫化方法脫保護(hù)，適當(dāng)純化后得到表1欄2中說(shuō)明的最后需要的中間體。表1實(shí)施例9用技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，通過(guò)上述說(shuō)明的步驟，WO95/00497的實(shí)施例27D的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)變?yōu)?-BOC-2(S)-(4-乙酰氨基丁基)-哌嗪。實(shí)施例10-19用上面實(shí)施例3基本相同的方法，但用下面表2欄1的化合物代替1-BOC-2(S)-正丁基哌嗪，可得到下述通式的化合物其中R2列在表2欄2中表2實(shí)施例20步驟AWO95/10516制備實(shí)施例40的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(1g)，N，N′-雙-BOC-L-胱氨酸(0.45當(dāng)量)(0.501g)，DEC(0.9當(dāng)量)(0.4366g)，HOBT(0.9當(dāng)量)(0.3078g)和N-甲基嗎啉(0.9當(dāng)量)(0.2304g)溶解在無(wú)水DMF(25ml)中，混合物在25℃氬氣下攪拌68小時(shí)?；旌衔镎舭l(fā)至干，溶解在CH2Cl2中，依次用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌。CH2Cl2層用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘留物用硅膠柱色譜純化(60×2.5cm)，用0.5％-1％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.09g；MH+1189.7。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(0.944g)加到甲醇(10ml)中。加入10％(v/v)濃H2SO4的二氧六環(huán)(20ml)溶液，反應(yīng)溶液25℃下在氬氣下攪拌2小時(shí)，混合物用BioRadAG1×8(OH-)樹(shù)脂中和。過(guò)濾掉樹(shù)脂，用MeOH和CH2Cl2洗滌，合并的濾液蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠柱(110×2.5cm)色譜純化，用5％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.6879g；MH+989。步驟B產(chǎn)物的碳譜數(shù)據(jù)(δc(CDCl3))(1)三環(huán)的(a)CH231.3，31.4，(b)CH147.9，142.1，133.3，127.1，131.4，79.7，和(c)C120.9，141.7，135.0，136.1，137.6，156.3；(2)哌嗪(a)CH246.2，52.6，52.0，43.0；和(3)哌嗪N-取代物(a)CH245.0，(b)CH51.0，和C172.2。步驟C上面步驟B的標(biāo)題化合物溶解在無(wú)水MeOH和THF的混合物中，加入NaBH4，混合物在氬氣下25℃攪拌2小時(shí)。溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶解在CH2Cl2中，用水洗滌。CH2Cl2層用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，得到殘留物用WO95/00497的實(shí)施例1E描述的大體相同的方法純化，得到標(biāo)題化合物為HCl鹽。另外，上面的還原反應(yīng)中，可以用鋅粉和1.0NHCl代NaBH4作用。實(shí)施例21步驟AWO95/10516制備實(shí)施例40的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(1g)，N-BOC-S-三甲苯基-L-半胱氨酸(1.34當(dāng)量)(1.584g)，DEC(1.34當(dāng)量)(1.5g)，HOBT(1.34當(dāng)量)(0.4618g)，和N-甲基嗎啉(1.34當(dāng)量)(0.1048ml)溶解在無(wú)水DMF(25ml)中，混合物在氬氣下25℃攪拌68小時(shí)。該溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶解在CH2Cl2中，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水洗滌，CH2Cl2層用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠柱(60×2.5cm)色譜純化，用0.5％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量2.04g，MH+837.6。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(0.5g)溶解在無(wú)水二氯甲烷(5ml)中，在氬氣保護(hù)下加入三乙基硅烷(4.07當(dāng)量)(282.1mg)(0.388ml)。加入三氟乙酸(2.5ml)，反應(yīng)溶液在25℃攪拌1小時(shí)。溶液蒸發(fā)至于。殘留物在水和己烷之間分配。分出水層，過(guò)BiORadAG3×4(Cl-)樹(shù)脂(100ml)，樹(shù)脂用水洗。合并洗脫液和洗滌液冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。產(chǎn)量306.9mg，MH+497.2。上面描述的方法與WO95/00497的實(shí)施例1E描述的方法基本相同。H1NMR(D2O)芳香質(zhì)子信號(hào)在7.00(2H)，7.17，7.50，8.21。步驟C上面步驟A的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(30mg)溶解在無(wú)水CH2Cl2(1ml)中，加入三乙基硅烷(4當(dāng)量)(16.93mg)(0.0233ml)，隨后加TFA(1ml)?；旌衔镌跉鍤獗Ｗo(hù)下，25℃攪拌1小時(shí)，然后用BioRadAG1×8(OH-)樹(shù)脂中和。濾掉樹(shù)脂，用甲醇和CH2Cl2洗滌。合并的濾液蒸發(fā)至干得標(biāo)題化合物。步驟D上面步驟B的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例步驟20步驟C描述的方法還原，得標(biāo)題化合物。步驟E上面步驟A的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(1.2g)加到甲醇中(10ml)，加入10％濃H2SO4的二氧六環(huán)(v/v)(30ml)溶液?；旌衔镌?5℃，氬氣保護(hù)下攪拌2小時(shí)。混合物用CH2Cl2和甲醇稀釋，用BioRadAG1×8(OH-)樹(shù)脂中和。濾掉樹(shù)脂，用甲醇洗滌，隨后用CH2Cl2洗滌。合并的濾液蒸發(fā)至干得到固體殘留物，該固體殘留物用硅膠柱色譜純化，用2％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.0g，MH+739.2。實(shí)施例22步驟AWO95/10516制備實(shí)施例3E的標(biāo)題化合物在上面實(shí)施例1A描述的相同條件下反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，用通常的方式純化。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物在上面實(shí)施例1B描述的那些類似的條件下脫保護(hù)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例24步驟AWO95/10516制備實(shí)施例20A的標(biāo)題化合物在WO95/10516制備實(shí)施例2D和2E描述的基本相同的條件下，與來(lái)自上面實(shí)施例23的取代的格氏試劑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物在WO95/10516制備實(shí)施例1F和1G描述的基本相同的條件下反應(yīng)，得標(biāo)題化合物。步驟C上面步驟B的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1A描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟D上面步驟C的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1B描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例25步驟A上面實(shí)施例24B的標(biāo)題化合物用WO95/10516制備實(shí)施例34A描述的方法，與CF3SO3H反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1A描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟C上面步驟B的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1B描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例26步驟A上面實(shí)施例24B的標(biāo)題化合物或者與LiAlH4在甲苯中回流反應(yīng)，或優(yōu)選與DIBAL-H在甲苯中回流反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1A描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟C上面步驟B的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1B描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例27步驟A上面實(shí)施例3B的標(biāo)題化合物在上面實(shí)施例21A描述的基本相同的條件下，與2-S-三苯甲基-3-N-BOC-異半胱氨酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。保護(hù)的異半胱氨酸用技術(shù)人員已知的來(lái)自“異半胱氨酸”(Gustavson，etal.，Syn.Comm.，21(2)265-270(1991))的方法制備。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1B描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例28步驟AWO89/10369制備實(shí)施例4的標(biāo)題化合物用類似于WO89/10369描述的那些方法變成標(biāo)題化合物。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物在類似于WO89/10369描述的那些條件下，與來(lái)自于上面實(shí)施例4的取代的哌啶反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟C上面步驟B的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例3B描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟D上面步驟C的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1A描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟E上面步驟D的標(biāo)題化合物用上面實(shí)施例1B描述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例29步驟A上面實(shí)施例3B的標(biāo)題化合物與下式的酸(用US4,470,972和EM.Smith.etal.，J.Med，Chem.，32、1600(1989)描述的方法制備)在類似于實(shí)施例20A描述的那些條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物與堿反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例300.5gWO95/10516制備實(shí)施例1步驟G的產(chǎn)物，0.54gN-BOC-S-(對(duì)甲氧芐基)-L-半胱氨酸，0.321gDEC，0.226gHOBT，0.176gN-甲基嗎啉和15mlDMF在0℃混合，然后在室溫下混合物攪拌3天。真空濃縮得殘留物，該殘留物溶CH2Cl2中，依次用飽和NaHCO3水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌。MgSO4干燥有機(jī)相，真空濃縮得殘留物。色譜純化(硅膠，98％CH2Cl2/MeOH+NH4OH)，得標(biāo)題化合物。MSMH+＝634。實(shí)施例310.1g實(shí)施例30的產(chǎn)物，4mlTHF和2ml4NHCl的二氧六環(huán)溶液合并，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空濃縮得0.06g產(chǎn)物化合物。MSMH+＝534。實(shí)施例32步驟A5.25g(25.85mmol)2-哌嗪羧酸·2HCl溶解在160ml1∶1二氧六環(huán)/水中，用50％NaOH水溶液調(diào)pH至11。緩慢加(分次)7.21g(29.28mmol)BOC-ON與40ml1∶1二氧六環(huán)/水的溶液，其間用50％NaOH水溶液維持pH在11。在室溫下攪拌5小時(shí)，然后冷至0℃，用50％NaOH水溶液調(diào)pH至9.5。緩慢加(分次)7.34g(28.37mmol)FMOC-Cl與40ml二氧六環(huán)的溶液，加入期間用50％NaOH水溶液維持pH在9.5。混合物回溫至室溫并攪拌20小時(shí)，有乙醚(3×150ml)洗滌，用6NHCl(水溶液)調(diào)至pH＝2-3，用甲苯(3×150ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取液，真空濃縮至150ml體積。冷至-20℃過(guò)夜，過(guò)濾收集得到的固體，用己烷洗滌，固體在真空中干燥，得5.4g產(chǎn)物化合物。步驟B緩慢將2.0g(9.26mmol)2-硝基溴芐加到37ml2M的CH3NH2的THF溶液中，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。用200mlEtOAc稀釋，用水(3×60ml)洗滌，然后有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮得1.53g產(chǎn)物化合物。步驟C2.74g(6.05mmol)步驟A的產(chǎn)物，4.22ml的Hunigs堿，2.76g(7.26mmol)HATU和1.00g(6.05mmol)步驟B的產(chǎn)物與25mlCH2Cl2的溶液合并，室溫下攪拌16小時(shí)。用75mlEtOAc稀釋，依次用10％HCl水溶液(2×40ml)，飽和的NaHCO3水溶液(2×40ml)和40ml飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，2％MeOH/CH2Cl2)，得2.71g產(chǎn)物化合物。步驟D1.00g(1.67mmol)步驟C的產(chǎn)物，8mlDMF和0.18ml(1.83mmol)哌啶合并，室溫下攪拌4小時(shí)。真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，4％MeOH/CH2Cl2)得0.34g產(chǎn)物化合物。步驟E0.30g(0.789mmol)步驟D的產(chǎn)物與8mlCH2Cl2合并，然后加入0.164g(0.947mmol)3-吡啶乙酸·HCl，0.116g(0.947mmol)DMAP和0.195g(0.947mmol)DCC，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。色譜純化(硅膠，4％MeOH/CH2Cl2)，得0.37g產(chǎn)物化合物。步驟F0.5mlTFA加到0.25g(0.502mmol)步驟E的產(chǎn)物與5mlCH2Cl2的溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮得殘留物，加60mlEtOAc，依次用飽和K2CO3水溶液(2×20ml)和30ml飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，真空濃縮得0.170g產(chǎn)物化合物。步驟G0.096g(0.242mmol)步驟F的產(chǎn)物，0.083g(0.242mmol)WO95/10516制備實(shí)施例40步驟B的產(chǎn)物氯化物與1mlTHF合并，然后與0.037g(0.242mmol)DBU合并，在60℃加熱6小時(shí)。真空濃縮得殘留物，色譜純化(2％至5％MeOH/CH2Cl2)，得0.035g標(biāo)題化合物(實(shí)施例32)以及0.042g具有下述通式的產(chǎn)物實(shí)施例32-A實(shí)施例32的分析數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)2.01-3.08(m，9H)；3.55-3.86(m，4H)；3.90-4.10(m，2H)；4.21-4.38(m，2H)；5.23-5.39(m，2H)；7.09-7.31(m，5H)；7.44(t，1H)；7.527.70(m，3H)；8.09(br.d，1H)；8.37-8.52(m，3H).實(shí)施例32-A的分析數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)1.85-2.21(m，3H)；2.44-2.86(m，5H)；3.01-3.46(m，3H)；3.52-4.50(m，5H)；5.01(br.s，1H)；5.48-5.68(m，1H)；7.07-7.99(m，3H)；7.24-7.31(br.s，1H)；7.55-7.65(m，2H)；8.32-8.57(m，3H).用實(shí)施例32步驟A-G描述的大體相同的方法，但是用指定的胺代替步驟B中的CH3NH2，或用指定的酸代替步驟E中的3-吡啶乙酸，下面的化合物也可以制備實(shí)施例32-B的分析數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)0.9-1.07(m，6H)；1.80-2.23(m，2H)；2.36-2.89(m，3H)；2.97-3.38(m，2H)；3.47-4.10(m，5H)；4.08-4.18(m，1H)；4.41(br.d，1H一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體)；4.90(br.s，1H一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體)；5.17-5.25和5.60-5.65(m，2H)；7.00-7.13(m，3H)；7.16-7.23(br.s，1H)；7.50-7.60(m，2H)；8.27-8.49(m，3H)。實(shí)施例32-C的分析數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)0.98-1.11(m，6H)；1.82-2.21(m，2H)；2.40-2.82(m，3H)；3.10(t，1H)；3.17-3.40(m，1H)；3.50-3.62(m，1H)；3.70-4.32(m，5H)；4.49(br.d，1H一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體)；4.98(br.s.1H一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體)；5.20-5.36和5.61-5.69(m，2H)；7.05-7.20(m，5H)；7.54-7.62(m，1H)；8.32-8.38(m，1H)；8.52-8.59(m，2H)。實(shí)施例33步驟A12.05g(48.5mmol)1-N-芐基-2-哌嗪-羧酸乙酯與100mlTHF的溶液與10.59g(48.5mmol)二叔丁基二碳酸酯合并，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮得到17.17g產(chǎn)物化合物。步驟B17.17g步驟A的產(chǎn)物化合物，150mlMeOH；7.5mlHOAc和3.4g10％Pd/C合并，室溫下用H2(50psi)氫化18小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用甲醇洗滌濾餅，真空濃縮濾液得殘留物。殘留物溶解在300mlEtOAc中，依次用飽和Na2CO3水溶液(2×150ml)和100ml飽和食鹽水洗滌。MgSO4干燥，真空濃縮得到11.54g產(chǎn)物化合物。步驟C0.26g(1mmol)步驟B產(chǎn)物化合物，1mlCH2Cl2；0.174g(1mmol)3-吡啶基乙酸，0.147g(1.2mmol)DMAP與0.248g(1.2mmol)合并，室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，5％MeOH/CH2Cl2)得0.315g產(chǎn)物化合物。步驟D0.196g(0.521mmol)步驟C的產(chǎn)物化合物和0.5mlTFA合并，室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空濃縮得殘留物，加50mlEtOAc，用10ml1NNa2CO3水溶液洗滌。Na2SO4干燥，真空濃縮得0.077g產(chǎn)物化合物。步驟E0.075g(0.272mmol)步驟D的產(chǎn)物化合物，0.091g(0.265mmol)WO95/10516制備實(shí)施例40步驟B的氯化物產(chǎn)物，2mlTHF與0.40g(0.265mmol)DBU合并，50℃攪拌24小時(shí)。冷至25℃，真空濃縮得殘留物，色譜純化(硅膠，5％MeOH/CH2Cl2)，得0.034g產(chǎn)物化合物。1HNMR(CDCl3)1.12和1.14(t，3H)；1.55-1.82(m，1H)；1.92-2.502H)；2.53-2.81(m，2H)；3.03-3.25(m，1H)；3.28-3.45(m，1H)；3.53-3.71(m，2H)；3.74(s，2H)；3.85-4.19(m，3H)；4.31and4.32(s，1H)；5.10-5.18(m，3H).實(shí)施例34步驟A12ml(50mmol)N，N-′二芐基亞乙基二胺，14ml(100mmol)Et3N與250ml甲苯在0℃合并，加入7ml(50mmol)4-溴丁烯酸甲酯，緩慢回溫至室溫，攪拌24小時(shí)，過(guò)濾，真空濃縮濾液得殘留物，加10％HCl水溶液(300ml)處理。再過(guò)濾，用EtOAc(2×100ml)洗濾液。用K2CO3堿化濾液，用EtOAc(3×150ml)萃取，用飽和食鹽水洗滌合并的濾液，MgSO4干燥，真空濃縮得13.7g產(chǎn)物化合物。1HNMR(CDCl3)2.28-2.50(m，4H)，2.5-2.75(m，4H)，3.1(bs，1H)，3.42(d，2H)，3.52(d，1H)，3.6(s，3H)，3.75(do1H)，7.15-7.35(m，10H).步驟B13.7g(40mmol)步驟A的產(chǎn)物，150mlMeOH，50ml1NHCl水溶液與3g10％Pd/C合并，用H2(50psi)氫化24小時(shí)。過(guò)濾，真空濃縮濾液，除去大部分MeOH，用K2CO3堿化至pH＝9-10。0℃緩慢加入9.8g(40mmol)BOC-ON，0℃攪拌1小時(shí)。緩慢回溫至室溫，攪拌2小時(shí)，用EtOAc萃取(2×200ml)。用50ml10％HCl水溶液處理合并的萃取液，用EtOAc洗滌水層，用K2CO3堿化，用EtOAc萃取3次。用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)相，MgSO4干燥，真空濃縮得7.89g產(chǎn)物化合物。1HNMR(CDCl3)1.4(s，9H)，2.31(dd，1H)，2.37(dd，1H)，2.55(b，1H)，2.69-3.02(m.4H)，3.75(s，3H)，3.88(b，2H).步驟C5.2g(20mmol)步驟B的產(chǎn)物，60mlTHF，60ml1NNaOH水溶液合并，室溫下攪拌6小時(shí)。冷至0℃，加入10％HCl水溶液調(diào)至pH＝9-10，然后加入5.2g(20mmol)FMOC-Cl，室溫?cái)嚢?小時(shí)(加1NNaOH(水溶液)維持pH＝9-10)，然后用10％HCl酸化至pH＝1，萃取2次，有飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥，真空濃縮得8.56g產(chǎn)物化合物。compound.1HNMR(CDCl3)1.4(s，9H)，2.5-3.0(m，5H)，3.9-4.2(m，6H)，4.5(m，1H)，7-25(t，4H)，7.32(t，4H)，7.48(d，4H)，7.75(d，4H).步驟D460mg(1mmol)步驟C的產(chǎn)物，5mlCH2Cl2，230mg(1.2mmol)DEC與130μL(1.5mmol)異丙基胺合并，25℃攪拌6小時(shí)。用10ml1NHCl水溶液處理，用30mlEtOAc萃取，用飽和NaHCO3水溶液萃取，Na2SO4干燥。真空濃縮得454.6mg產(chǎn)物化合物。步驟E150mg(0.3mmol)步驟D的產(chǎn)物與DMF的溶液與142mg(0.45mmol)TBAF合并，25℃攪拌0.5小時(shí)。用5ml1NHCl水溶液處理，用10mlEtOAc洗滌。用飽和K2CO3堿化，用EtOAc萃取3次，MgSO4干燥合并的萃取液。真空濃縮得殘留物。殘留物與3-吡啶基乙酸按照實(shí)施例33步驟C描述的大體相同的方法反應(yīng)，得106.2mg產(chǎn)物化合物。步驟F40mg(0.1mmol)步驟E的產(chǎn)物，2mlCH2Cl2與1mlTFA合并，在25℃攪拌0.5小時(shí)。真空濃縮得殘留物，殘留物與90μL(0.6mmol)DBU與2mlTHF的溶液合并，加入40mg(0.12mmol)WO95/10516制備實(shí)施例40步驟B的產(chǎn)物，60℃攪拌8小時(shí)。真空濃縮得殘留物，色譜純化得48.2mg產(chǎn)物化合物。實(shí)施例36上面實(shí)施例3B的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(0.5g)與制備實(shí)施例10B的標(biāo)題化合物(1.5當(dāng)量)(0.2559g)和DEC(1.5當(dāng)量)(0.3203g)，HOBT(1.5當(dāng)量)(0.169g)和N-甲基嗎啉(1.5當(dāng)量)(0.245ml)在無(wú)水DMF，25℃反應(yīng)22小時(shí)。反應(yīng)用實(shí)施例20A描述的方法進(jìn)行后處理，產(chǎn)物用硅膠柱純化，用2.25％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量609.4mg，MH+585.0。標(biāo)題化合物的碳譜數(shù)據(jù)(δc(CDCl3))(1)三環(huán)的(a)CH229.7/29.8/29.9/30.0/30.2/30.4，(b)CH146.6/146.7，140.6/140.9，132.1，129.8/129.9/130.0/130.1，125.9，78.3/78.4/78.5，和(c)C119.6，140.2/140.4，134.6，136.2/136.3，136.4，154.6/154.7/154.9/155.0；(2)哌嗪(a)CH313.5/13.6，(b)CH222.0/22.1，28.7，27.6/27.9，37.0/37.1/38.0/38.5，41.4/41.5，50.8/51.6，53.1/53.2/53.5/53.8/53.9，和(c)CH49.0；和(3)哌嗪N-取代物(a)CH251.2，(b)CH126.3，126.3，138.5，和(c)C133.8，166.4/166.7。實(shí)施例37步驟A上面的實(shí)施例3B的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(0.658g)與WO95/10516制備實(shí)施例17D的標(biāo)題化合物(1.3當(dāng)量)(0.4637g)和DEC(1.3當(dāng)量)(0.3654g)，HOBT(1.3當(dāng)量)(0.2575g)和N-甲基嗎啉(1.3當(dāng)量)(0.21ml)在無(wú)水DMF(25ml)中25℃下反應(yīng)25小時(shí)。產(chǎn)物用實(shí)施例20A描述的方法分離，直接用于下面的步驟B中。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物溶解在甲醇(5ml)中，加入10％(v/v)濃硫酸的二氧六環(huán)(15ml)溶液進(jìn)行反應(yīng)。用實(shí)施例20B描述的方法進(jìn)行后處理，得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.312g，MH+575.4。步驟C上面步驟B的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(0.310g)溶解在無(wú)水CH2Cl2(5ml)中，加入三甲基硅基異氰酸酯(6當(dāng)量)(0.3733g)(0.439ml)?；旌衔镌?5℃，氬氣保護(hù)下攪拌77小時(shí)。另再加入三甲基硅基異氰酸酯(6當(dāng)量)(0.3733g)(0.439ml)，反應(yīng)整個(gè)過(guò)程歷時(shí)106小時(shí)?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋，依次用飽和NaHCO3水溶液，飽和食鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。濾液隨后蒸發(fā)得標(biāo)題化合物，用硅膠柱純化，用2％(10％濃NH4OH的MeOH溶液)-CH2Cl2洗脫，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.1758g，MH+618.2。標(biāo)題化合物的碳譜數(shù)據(jù)(δc(CDCl3))(1)三環(huán)的(a)CH229.8，30.1，(b)CH146.6/146.7，140.8/140.9，132.1，125.8/125.9，128.9/129.9/130.0/130.1，78.5/78.6，and(c)C119.6，140.2/140.4，133.7/133.8，134.7/134.8，136.2/136.3，155.0/155.7；(2)哌嗪(a)CH313.5/13.6，(b)CH240.9/41.0，51.1/51.4/51.9，53.2/53.3/53.4/53.9/54.2，36.5，22.1/22.2，27.7/27.8，和(c)CH48.4；和(3)哌嗪N-取代物(a)CH244.0，31.5，31.5，44.0，39.1，(b)CH32.6，和(c)C157.5，169.1/169.4。實(shí)施例38上面實(shí)施例11B的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(0.4g)與制備實(shí)施例10B的標(biāo)題化合物(1.5當(dāng)量)(0.2038g)和DEC(1.5當(dāng)量)(0.2552g)，HOBT(1.5當(dāng)量)(0.1346g)和N-甲基嗎啉(1.5當(dāng)量)(0.195ml)在無(wú)水DMF(15ml)，25℃反應(yīng)17小時(shí)。反應(yīng)混合物用實(shí)施例20A描述的方法進(jìn)行后處理，產(chǎn)物用硅膠柱純化，用3％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)量539.6mg，MH+587。標(biāo)題化合物的碳譜數(shù)據(jù)(δc(CDCl3))(1)三環(huán)的(a)CH229.8/30.0，30.0/30.2，(b)CH146.6/146.7/146.8，140.8，132.1/132.3，129.9/130.0，125.9/126.3，78.4/78.5，和(c)C119.6，140.2/140.3，133.8，134.3/134.4/134.6，136.2/136.3，154./154.8；(2)哌嗪(a)CH358.2，(b)CH250.9/51.2/51.6，54.3/54.4/54.7，37.4/37.6，39.3/42.3，67.6/67.7/69.6，和(c)CH50.0；和(3)哌嗪N-取代物(a)CH236.6/36.8，(b)CH138.4/138.5，126.4，126.4，138.4/138.5，和(c)C133.8.實(shí)施例39步驟A上面實(shí)施例11B標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(2.7g)與WO95/10516制備實(shí)施例17D標(biāo)題化合物(1.3當(dāng)量)-(1.89g)和DEC(1.3當(dāng)量)(1.49g)，HOBT(1.3當(dāng)量)(1.05g)和N-甲基嗎啉(1.3當(dāng)量)(0.7876g)(0.8561ml)在無(wú)水DMF(80ml)在25℃反應(yīng)24小時(shí)。產(chǎn)物按照實(shí)施例20A描述的方法分離，用硅膠柱色譜純化，用0.5％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)量1.49g，MH+677。步驟B上面步驟A的標(biāo)題化合物(1.38g)溶解在甲醇(10ml)中，加入10％(v/v)濃H2SO4的二氧六環(huán)(30ml)溶液進(jìn)行反應(yīng)，用實(shí)施例20B描述的方法進(jìn)行后處理。產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，用6-8％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)量0.7175g，MH+577。標(biāo)題化合物的碳譜數(shù)據(jù)(δc(CDCl3))(1)三環(huán)的(a)CH229.9/30.0，30.1/30.2.(b)CH146.6/146.7，140.7/140.8，132.1/132.2，125.8/125.9，129.9/130.0，78.6，和(c)C119.5/119.6，140.3/140.7，133.7，134.7/134.8，136.2/136.4，155.0/155.1；(2)哌嗪(a)CH358.1，(b)CH239.8/39.9/40.9，51.3/51.5/51.9，54.3/54.8/55.1，36.2，67.9/68.0/69.7/69.8，和(c)CH49.7/49.8；和(3)哌嗪N-取代物(a)CH245.9，32.7，45.9，39.0，(b)CH32.9；和(c)C169.7/170.2。步驟C上面步驟B的標(biāo)題化合物(1當(dāng)量)(0.582g)溶解在無(wú)水CH2Cl2(6ml)中，加入三甲基硅基異腈酸酯(6當(dāng)量)(0.6985g)(0.821ml)?；旌衔镌?5℃，在氬氣保護(hù)下攪拌48小時(shí)，混合物用CH2Cl2稀釋，依次用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。濾液隨后蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，用硅膠柱色譜純化，用3％(10％濃NH4OH的甲醇溶液)-CH2Cl2洗脫，得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.4926g，MH-1＝620。標(biāo)題化合物的碳譜數(shù)據(jù)(δc(CDCl3))(1)三環(huán)的(a)CH229.9/30.0，30.1，(b)CH146.6/146.7，140.7/140.8，132.1/132.2，125.8/125.9，130.0，78.6，和(c)C119.5/119.6，140.3，133.8，134.8，136.2/136.4，154.9/155.0；(2)哌嗪(a)CH358.1/58.2，(b)CH238.2/38.3，51.2/51.5/51.8，54.3/54.7/55.1，36.2，67.8/67.9/69.6/69.8，和(c)CH49.7；和(3)哌嗪N-取代物(a)CH243.9/44.0，40.8/40.9，40.8/40.9，43.9/44.0，39.1，(b)CH32.5；和(c)C157.5，169.3/169.9。實(shí)施例40步驟A往Merrifield懸浮的TentagelS氨基樹(shù)脂(RappPolymereGmbh，Germany)(1.0g，0.28mmol/g負(fù)載，0.28mmol)的DCM(10mL)中加入4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸(1.12mmol，0.29g)，HOBT(1.12mmol，0.15g)和DIC(1.68mmol，0.21g，0.26mL)。樹(shù)脂在室溫下振動(dòng)16小時(shí)，然后用DCM(4×10mL)和THF(3×10mL)洗滌。步驟B樹(shù)脂(0.28mmol理論負(fù)載)懸浮在THF(10mL)中，在室溫下與(氨甲基)環(huán)丙烷(5.6mmol，0.40g，0.49mL)反應(yīng)16小時(shí)，然后樹(shù)脂用THF(2×10L)洗滌。步驟C樹(shù)脂(0.28mmol理論負(fù)載)懸浮在DCM(10mL)中，與1-N-FMOC-4-BOC哌嗪-2-乙酸(1.12mmol，0.52g)HATU(1.12mmol，0.43g)和N，N-二異丙基乙胺(2.24mmol，0.29g，0.39mL)反應(yīng)。室溫下樹(shù)脂振搖16小時(shí)，然后用DCM(4×10mL)洗滌。樹(shù)脂然后再與相同的混合物試劑進(jìn)行第二次偶聯(lián)循環(huán)16小時(shí)。然后樹(shù)脂用DCM(6×10mL)洗滌。步驟D樹(shù)脂(0.28mmol理論負(fù)載)用DMF(10mL)洗滌1次，然后與30％哌啶的DMF(總體積＝10mL)溶液在室溫下反應(yīng)30分鐘。然后樹(shù)脂用DMF(10mL)，甲醇(2×10mL)和DCM(3×10mL)洗滌。步驟E樹(shù)脂(0.28mmol理論負(fù)載)懸浮在DCM(10mL)中與(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸(1.12mmol，0.19g)，HATU(1.12mmol，0.43g)玫N，N-二異丙基乙胺(2.24mmol，0.29g，0.39mL)反應(yīng)。樹(shù)脂在室溫下振搖16小時(shí)，然后用DC(4×10mL)洗滌。步驟F樹(shù)脂(0.28mmol理論負(fù)載)與30％的TFA的DCM(10mL)溶液在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。然后樹(shù)脂用DCM(2×10mL)和甲醇(3×10mL)洗滌，然后與20％的三乙胺的甲醇(3×10mL)洗滌，然后與20％的三乙胺的甲醇(10mL)溶液反應(yīng)30分鐘。然后樹(shù)脂用甲醇(2×10mL)和DCM(4×10mL)洗滌。步驟G樹(shù)脂(0.28mmol理論負(fù)載)懸浮在圓底燒并中的DCM(10mL)中與下式的化合物(1.12mmol，0.38g)(來(lái)自于WO95/10516制備實(shí)施例40)，和1，2，2，6，6-五甲基哌啶(1.12mmol，0.17g，0.20mL)反應(yīng)。樹(shù)脂在45℃溫和攪拌16小時(shí)，然后過(guò)濾，用DCM(5×10mL)DMF(3×10mL)和甲醇(3×10mL)洗滌。步驟H樹(shù)脂(0.28mmol理論負(fù)載)從濾斗中用甲醇(10mL)洗至25mL圓底澆并中，光解(UVPBlak-Ray燈，360nm)3小時(shí)。樹(shù)脂過(guò)濾，用甲醇(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗滌。溶劑和洗滌液合并，真空蒸發(fā)至干燥化合物H。用上面描述的以及WO94/08051描述的方法，正如實(shí)施例40說(shuō)明的，下述通式的化合物可制備，其中R1和R2定義在下面的表3中。表3實(shí)施例56A制備實(shí)施例2的反應(yīng)產(chǎn)物按照實(shí)施例，步驟A的方法反應(yīng)得到化合物(56A(i))?；衔?6A(i)(320mg)，CH2CL2(2mL)，TFA(2mL)和(C2H5)3SiH(249μL)裝入燒瓶中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢璐蠹s3小時(shí)。全部溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去。加入HCl(1N)溶解產(chǎn)物，得到的溶液用己烷洗滌，該溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，然后加入HCl(1N)，得到的溶液冷干，得到標(biāo)題化合物(56(ii))。質(zhì)譜M+1＝480。用體外測(cè)定FPT的抑制下面表4-7中的化合物顯示生物活性濃度低于大約10μM。在所用的檢測(cè)方案中，有一些本發(fā)明的范圍內(nèi)的化合物沒(méi)有顯示活性。可以確認(rèn)這些化合物在不同的檢測(cè)方案中將顯示活性。例如，一些化合物，其中R1為在檢測(cè)濃度下不顯示活性。實(shí)施例57-210下述通式的化合物用類似于實(shí)施例40的那些方法制備，其中R1和R2在下表4中定義。在表4中，R1欄中的數(shù)字指上面例舉的R1基團(tuán)的通式號(hào)。在表4中，R2為-C(O)R65(即通式(84.0))。R2欄中的數(shù)字指上面例舉的R65基團(tuán)的通式號(hào)。在表4中，標(biāo)記“EX”欄指實(shí)施例號(hào)。表4</tables>實(shí)施例211-248下述通式化合物用類似于實(shí)施例40的方法制備，其中R1和R2在下表5中定義。在表5中，R1欄中的數(shù)字指上面例舉的R1基團(tuán)的通式號(hào)。在表5中，R2為-CH2C(O)R65(即通式(86.0))。R2欄中的數(shù)字指上面例舉的R65基團(tuán)的通式號(hào)。在表5中，標(biāo)記“EX”欄指實(shí)施例號(hào)。表5實(shí)施例249-280下述通式化合物用類似于實(shí)施例40的方法制備，其中R1和R2在下面表6中定義。在表6中，R1欄中的數(shù)字指上面例舉的R1基團(tuán)的通式號(hào)。在表6中，R2為-C(O)R65(即(84.0))。R2欄中的數(shù)字指上面例舉的R65基團(tuán)的通式號(hào)。在表6中，標(biāo)記“EX”欄指實(shí)施例號(hào)。表6</tables>實(shí)施例281-288下面通式化合物用類似于實(shí)施例40的那些方法制備，其中R1和R2在下面表7中定義，在表7中，R1欄中的數(shù)字指上面例舉的R1基團(tuán)的通式號(hào)。在表7中，R2為-CH2C(O)R65(即通式(86.0))。R2欄中的數(shù)字指上面例舉的R65基團(tuán)的通式號(hào)。在表7中，標(biāo)記“EX”欄指實(shí)施例號(hào)。表7實(shí)施例289-306下面通式化合物可用類似于實(shí)施例40的方法制備，可得下面的化合物，其中R1和R2在下表8中定義。在表8中，R1欄中的數(shù)字指上面例舉的R1基團(tuán)的通式號(hào)。在表8中，R2為-C(O)R65(即(84.0))或-CH2C(O)R65(即(86.0))。R2欄中的數(shù)字指上面例舉的R65基團(tuán)的通式號(hào)。在表8中，標(biāo)記“EX”欄指實(shí)施例號(hào)。表8</tables>檢測(cè)在一些檢測(cè)中，F(xiàn)PTIC50(法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制，體外酶檢測(cè))用WO95/10516中描述的方法測(cè)定。COS細(xì)胞IC50(基于細(xì)胞的檢測(cè))和細(xì)胞簇檢測(cè)用WO95/10516描述的方法檢測(cè)。GGPTIC50(牻牛兒基蛋白轉(zhuǎn)移酶，體外酶檢測(cè))和體外腫瘤活性可用WO95/10516公開(kāi)的方法測(cè)定。在一些檢測(cè)中，抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的檢測(cè)用測(cè)量[3H]法尼基從[3H]法尼基焦磷酸轉(zhuǎn)移到生長(zhǎng)素化Ras-多肽(生物素-KKSKTKCVIM)測(cè)定每個(gè)檢測(cè)的96-井板都用下面描述的條件。檢測(cè)緩沖液，40mMHepes，pH7.5；5mM二硫蘇糖醇；20mM氯化鎂和0.01(v/v)％Igepal非離子洗滌劑制備。ASPA(scintillationproximityassay)珠的懸浮液，用含有50mgStreptavidinSPA珠(AmershamLife-Science)懸浮在2.5mlPBS(磷酸緩沖的生理鹽水)中制備。在進(jìn)行檢測(cè)之前立即制備終止溶液，該終止溶液用含有480μlSPA珠懸浮液與6720μl含有250mMEDTA(pH8.0)和0.5％牛血清白蛋白(組分V，96-99％白蛋白)的溶液混合即得。在一些測(cè)定FPTIC50的檢測(cè)中，用480μl檢測(cè)緩沖液和3052.8μl水制備檢測(cè)混合物。該混合物攪動(dòng)至均勻，加入48μlRas多肽。攪動(dòng)該混合物，加入15.36μlFPP和3.84μl〔3H〕FPP，再攪動(dòng)混合物。然后將37.5μl該檢測(cè)混合物在2.5μl被檢測(cè)化合物的DMSO溶液(按檢測(cè)濃度配制)加到Costar聚丙烯U型底部微量滴定板的每個(gè)井中。該板在37℃進(jìn)行聲處理15分鐘，然后在板振蕩器上振搖15分鐘，用BeckmanBiomek2000將10μl酶(重組人法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶)加至每個(gè)井中。該板在室溫下孵育20分鐘，然后用75μl的終止溶液淬火。然后用BeckmanBiomek2000將每個(gè)井中的100μl淬火的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到Wallac不交叉的微量滴定板上。在Wallac1450Microbefa加液閃計(jì)數(shù)儀上測(cè)量放射性。計(jì)算相對(duì)于沒(méi)有抑制的空白的百分抑制率。在一些檢測(cè)中，用480μl檢測(cè)緩沖液，3052.8μl水和240μlDMSO制備檢測(cè)混合物，測(cè)定法尼基轉(zhuǎn)移酶的抑制，該組合物攪動(dòng)至均勻，加入48μlRas多肽。攪動(dòng)該混合物，加15.36μlFPP和3.84μl〔3H〕FPP，再攪動(dòng)混合物。然后將40μl該檢測(cè)混合物加到Costas聚丙烯U型底部微量滴定板的每個(gè)井中，板的每個(gè)井中都含有被檢測(cè)化合物的干燥樣品。該板在37℃進(jìn)行聲處理15分鐘，然后在板振蕩器上振搖15分鐘。用BeckmanBiomek2000將10μl酶(重組人法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶)加至每個(gè)井中。該板在室溫下孵育20分鐘，然后用75μl終止溶液淬火。然后用BeckmanBiomek2000將每個(gè)井中的100μl淬火的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到Wallac不交叉微量滴定板上。用Wallac1450Microbefa加液閃計(jì)數(shù)儀上測(cè)量放射性。計(jì)算相對(duì)于沒(méi)有抑制的空白的百分抑制率。用上面的方法得到下面的結(jié)果用本發(fā)明描述的化合物，惰性的藥用可以接受的載體，制備藥物組合物可以是固體，也可以是液體。固體形式制劑包括粉劑，片劑，分散顆粒利，膠囊，扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可由大約5％至大約70％活性成分組成。適宜的固體載體是技術(shù)人員已知的，例如，碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖。片劑，粉劑，扁囊劑和膠囊可作為適宜于口服的固體劑型。制備栓劑時(shí)，低熔點(diǎn)石蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物先熔化，然后將活性成分通過(guò)攪拌均勻地分散在里面。然后將熔化的均勻的混合物傾到合適尺寸的模具中，冷卻，固化。液體形式制劑包括溶液劑，懸浮劑和乳劑?？梢蕴岬降睦佑杏糜诜悄c道注射的水或水-丙烯甘醇溶液。液體形式制劑還包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。氣霧劑適宜吸入，可包括溶液和粉末型固體，它可與藥用可以接受的載體，例如與惰性壓縮氣體組合。還包括的一些固體形式制劑有在使用之前傾向于很快轉(zhuǎn)變?yōu)榛蛘呖诜?，或者非腸道給藥的液體劑型的制劑。這些液體形式包括溶液，懸浮液和乳劑。本發(fā)明的化合物也可以透皮釋放。透皮組合物可以是膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑，可以是在技術(shù)上適合于本目標(biāo)的包括基質(zhì)或貯器型的透皮膏藥。優(yōu)選地，化合物用于口服。優(yōu)選地，藥物制劑是單位劑量形式。在這種形式中，制劑分成含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量，例如，達(dá)到需要目的的有效量。制劑的活性化合物單位劑量可以是變化的，從大約0.1mg變或調(diào)到1000mg，更優(yōu)選地根據(jù)特殊應(yīng)用，從大約1mg到300mg。使用的實(shí)際劑量可以根據(jù)病人的需要和治療病情的嚴(yán)重性變化。根據(jù)特殊情形確定合適的劑量是技術(shù)人員的事。通常，開(kāi)始治療用不高于化合物的最佳劑量的小劑量。隨后，小量多次增加劑量，直到在這種情形下達(dá)到最佳療效。為了方便，需要時(shí)全天劑量可分開(kāi)，在一天內(nèi)分次服用。本發(fā)明的化合物和藥用可以接受的它們的鹽的服用的量和次數(shù)根據(jù)治療的臨床醫(yī)生考慮多種因素的判斷調(diào)節(jié)，例如，根據(jù)病人的年齡。病情和體重，以及治療癥狀的嚴(yán)重性加以調(diào)節(jié)。典型推薦劑量方案是每天口服10mg到2000mg，優(yōu)選的為每天10到1000mg，分成2到4次劑量阻斷腫瘤生長(zhǎng)。該化合物在服用劑量范圍內(nèi)是非毒性的。下面是含本發(fā)明化合物的藥用劑型的例子。本發(fā)明在它的藥用組合物方面的范圍不受所提供的例子限制。藥物劑量形式實(shí)施例實(shí)施例A片劑</tables>生產(chǎn)方法在適宜的混合器中將上面條款Nos.1和2混合10-15分鐘。將該混合物與上面條款No.3制粒。如果需要，通過(guò)粗篩(例如，1/4″，0.63cm)壓碎潮濕的顆粒。干燥潮濕顆粒。如果需要，干燥的顆粒過(guò)篩并與上條款No.4混合10-15分鐘。加入上條款No.5，混合1-3分鐘。在適合的壓片機(jī)中將混合物壓成適宜尺寸和重量的片。實(shí)施例B膠囊</tables>生產(chǎn)方法在適宜的摻合機(jī)中，將上面條款Nos.1、2和3混合10-15分鐘。加入上面條款No.4，混合1-3分鐘。在合適的填充膠囊機(jī)中將混合物填充到兩片合一粒的硬明膠膠囊內(nèi)。雖然連同前面所述的特定的具體化已經(jīng)描述了本發(fā)明，但對(duì)于技術(shù)人員來(lái)講很明顯會(huì)有很多例外，修飾和改變。但所有這些例外，修飾物和改變都屬于本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.下述通式的化合物其中A和B獨(dú)立選自H，鹵素或C1-C6烷基；Z為N或CH；W為CH、CH2、O或S，其中連到W的虛線代表當(dāng)W為CH時(shí)存在雙鍵；X為C、CH或N，其中X與三環(huán)系統(tǒng)連接的虛線代表當(dāng)X為C時(shí)存在雙鍵；R1選自1)具有下述通式的基團(tuán)或它們的二硫化物二聚體；2)具有下述通式的基團(tuán)3)具有下述通式的基團(tuán)其中W、A和B的定義如上所述。4)具有下述通式的基團(tuán)5)具有下述通式的基團(tuán)其中R80選自H或-C(O)OR90，其中R90為C1-C6烷基，和R85為C1-C6烷氧基；和6)具有下述通式的基團(tuán)其中(a)T選自-SO2-，或一根鍵；(b)x為0、1、2、3、4、5或6；(c)每一個(gè)Ra和每一個(gè)Rb獨(dú)立選自H、芳基、烷基、烷氧基、芳烷基、氨基、烷基氨基、雜環(huán)烷基、-COOR60、-NH{C(O)}zR60(其中z為0或1)，或-(CH)wS(O)mR60(其中w為0、1、2或3，和m為0、1或2)；或Ra和Rb一起代表環(huán)烷基，＝N-O-烷基，＝O或雜環(huán)烷基，條件是在同一個(gè)碳上，當(dāng)Rb為選自烷氧基、氨基、烷基氨基或-NH{C(O)}zR60時(shí)，Ra不選自烷氧基、氨基、烷基氨基或-NH{C(O)}zR60；當(dāng)T為單鍵時(shí)，對(duì)于含Ra和Rb的第一個(gè)碳，條件是，Ra和Rb不選自烷氧基、烷氨基、氨基或-NHR60；和(d)R92可以代表H，烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷基、雜芳基，或雜環(huán)烷基；R60代表H、烷基、芳基或芳烷基；R4為H或C1-C6烷基；R2選自H、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，取代的(C1-C8)烷基，取代的(C2-C8)烯基，取代的(C2-C8)炔基，其中所述的取代的基團(tuán)有1個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基選自1)芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、B-取代的芳基、B-取代的芳烷基、B-取代的雜芳烷基、B-取代的雜芳基或B-取代的雜環(huán)烷基，其中B選自C1-C4烷基，-C(CH)nOR6、-(CH2)nNR6R7和鹵素；2)C3-C6環(huán)烷基；3)-OR6；4)-SH或-S(O)tR6；5)-NR6R7；6)-N(R6)-C(O)R7；7)-N(R6)-C(O)NR7R12；8)-O-C(O)NR6R7；9)-O-C(O)OR6；10)-SO2NR6R7；11)-N(R6)-SO2-R7；12)-C(O)NR6R7；13)-C(O)OR6；和條件是R1為D時(shí)R2不為H，以及當(dāng)R1為D和R2為C1-C8烷基時(shí)，所述烷基的取代基不為3)、4)、5)、9)或13)的基；D為-C(O)-CH2-R5、-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5為吡啶基，吡啶基N-氧化物，或下述通式的哌啶基其中R11代表H，C1-C6烷基，鹵代烷基或-C(O)-R9，其中R9為C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或-NH(R10)，其中R10為H或烷基，或-C(O)-R9基團(tuán)代表天然存在的氨基酸的?；籖6、R7和R12獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、取代的(C1-C4)烷基、取代的(C3-C6)環(huán)烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、取代的雜芳烷基或取代的雜環(huán)烷基，其中所述的取代的基團(tuán)有一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基選自C1-C4烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、-NO2、C3-C10烷氧烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、-CN、硝基苯基、亞甲二氧基-苯基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵素、-OH、-C(O)R14、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R14、-S(O)tR14或-NR95R15；所述的R6、R7或R12直接與雜原子連接時(shí)，R6、R7和R12不為-CH2OH或-CH2NR95R15，進(jìn)一步的條件是，對(duì)于基團(tuán)4)和9)，R6不為H；對(duì)于基團(tuán)6)，R7不為H；當(dāng)R6和R7連在同一個(gè)氮原子上時(shí)，R6和R7與和它們連接的氮原子一起隨意形成5至7元雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)隨意含有O、NR6或S(O)t，其中t為0、1或2；當(dāng)R7和R12連在同一個(gè)氮原子上時(shí)，R7和R12與和它們連接的氮原子一起隨意形成5至7元雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)隨意含有O、NR6或S(O)t，其中t為0、1或2；R95和R15獨(dú)立地為H、C1-C4烷基或芳烷基；R14為C1-C4烷基、芳基或芳烷基；n為0、1、2、3或4；和t為0、1或2；或藥用可以接受的它們的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中對(duì)于R1(a)T選自-C(O)-、-SO2或-C(O)-C(O)-；(b)x為0、1或2；(c)Ra和Rb獨(dú)立選自(1)H；(2)NH{C(O)}zR60，其中z為0或1，R60為烷基；(3)-(CH)wS(O)mR60，其中w為0、1、2或3，m為0、1或2，R60為烷基；(4)烷基；或(5)C1-C6烷氧基；或(6)Ra和Rb一起代表環(huán)烷基；和(d)R92選自(1)H；(2)芳基；(3)取代的芳基；(4)芳烷基；(5)芳氧基；(6)芳硫基；(7)烷基；(8)雜芳基；(9)取代的雜芳基；(10)取代的雜環(huán)烷基；或(11)取代的烷基；和其中R2為選自(1)-C(O)NR6R7，和(2)取代的烷基，其中取代基為-C(O)NR6R7；和其中對(duì)于所述R2基團(tuán)，R6和R7選自(1)H；(2)取代的烷基；(3)烷基；(4)環(huán)烷基；(5)雜芳烷基；和(6)芳烷基，其中所述芳基是取代的。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為基團(tuán)D，其中D為-C(O)-CH2-R5、-C(O)-O-R5或-C(O)-NH-R5，其中R5為吡啶基，吡啶基N-氧化物，下述通式的哌啶基其中R11代表H、C1-C6烷基，鹵代烷基或-C(O)-R9，其中R9為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NH(R10)，其中R10為H或烷基，或-C(O)-R9基團(tuán)代表天然存在的氨基酸的?；?。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為選自下列通式的基團(tuán)101.0，102.0，103.0，104.0，105.0，106.0，107.0，108.0，109.0，110.0，112.0，113.0，115.0，117.0，118.0，119.0，120.0，121.0，122.0，123.0，124.0，125.0，127.0，1280，129.0，131.0，132.0，135.0，136.0，137.0，138.0，139.0，140.0，141.0，142.0，143.0，145.0，146.0，147.0，148.0，149.0，150.0，151.0，152.0，153.0.154.0，155.0，156.0，157.0，158.0，159.0，160.0，或161.0。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為下述通式的基團(tuán)其中R65選自下列通式的基團(tuán)201.0，202.0，203.0，204.0，205.0，206.0，207.0，208.0，209.0，210.0，211.0，212.0，213.0，214.0，215.0，216.0，217.0，218.0，219.0，220.0，221.0，222.0，223.0，224.0，225.0，226.0，227.0，228.0，229.0，230.0，或231.0；或R2選自下列通式的基團(tuán)CH3(CH2)3-、C6H5CH2-、7.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為下列通式的基團(tuán)其中R65選自下列通式的基團(tuán)201.0，202.0，203.0，204.0，205.0，206.0，207.0，208.0，209.0，210.0，211.0，212.0，213.0，214.0，215.0，216.0，217.0，218.0，219.0，220.0，221.0，222.0，223.0，224.0，225.0，226.0，227.0，228.0，229.0，230.0，或231.0。8.權(quán)利要求1-7的任何化合物，其中A選自H或鹵素，B為鹵素，和Z為N。9.權(quán)利要求8的化合物，其中A為H，B為Cl，或A為Br，B為Cl。10.權(quán)利要求9的化合物，其中W為-CH2。11.選自下列實(shí)施例化合物的化合物20步驟B、21步驟B、30、31、32、32-A、32-B、32-C、33、34、36、37、38、39步驟B、39步驟C、41、43、44、46、47、50、51、54、55或56步驟B。12.抑制細(xì)胞不正常生長(zhǎng)的方法，包括服用含有有效量的權(quán)利要求1的化合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中被抑制細(xì)胞是表達(dá)活化的ras瘤形成(oncogene)的腫瘤細(xì)胞。14.權(quán)利要求12的方法，其中抑制的細(xì)胞是胰的腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、骨髓性白血病腫瘤細(xì)胞、甲狀腺濾泡的腫瘤細(xì)胞、脊髓發(fā)育不良的腫瘤細(xì)胞、表皮癌腫瘤細(xì)胞、膀胱癌腫瘤細(xì)胞，或結(jié)腸腫瘤細(xì)胞。15.權(quán)利要求12的方法，其中通過(guò)抑制劑法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶，抑制發(fā)生的細(xì)胞不正常生長(zhǎng)。16.權(quán)利要求12的方法，其中抑制的是腫瘤細(xì)胞，該腫瘤細(xì)胞中Ras蛋白被活化是Ras基因以外的基團(tuán)中的癌基因突變的結(jié)果。17.抑制細(xì)胞的不正常生長(zhǎng)的藥用組合物，該組合物包括有效量的權(quán)利要求1的化合物與藥用可以接受的載體的結(jié)合。18.權(quán)利要求1的化合物在抑制細(xì)胞的不正常生長(zhǎng)中的應(yīng)用。19.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)抑制細(xì)胞的不正常生長(zhǎng)的藥物中的應(yīng)用。全文摘要公開(kāi)了具有通式(1.0)的新化合物。還公開(kāi)了抑制Ras功能的方法,因此抑制細(xì)胞的不正常生長(zhǎng)。該方法包括給生理體系服用通式(1.0)化合物。該方法特別抑制哺乳動(dòng)物,例如人細(xì)胞的不正常生長(zhǎng)。文檔編號(hào)C07D221/16GK1187189SQ96194571公開(kāi)日1998年7月8日申請(qǐng)日期1996年4月3日優(yōu)先權(quán)日1996年4月3日發(fā)明者A·阿韋索,J·J·鮑德溫,R·J·多爾,G·李,A·K·馬拉姆斯,F·G·恩喬羅熱,D·拉內(nèi),J·C·里德,R·R·羅斯曼申請(qǐng)人:先靈公司,法馬科皮亞公司