專利名稱：制備取代的芳基尿嘧啶的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備作為除草活性化合物而周知的取代芳基尿嘧啶的新方法。
已知使3-氨基-4，4，4-三氟-丁烯酸乙酯與氫化鈉在二甲基甲酰胺/甲苯中反應，然后與4-氰基-2，5-二氟苯基異氰酸酯反應，再使所得的1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶與乙烷氨磺酰反應得到某些取代的芳基尿嘧啶，如例如1-(4-氰基-2-氟-5-乙基磺酰氨基-苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶(參見DE4412079)。
在此制備過程中，不很適合工業(yè)目的的氫化鈉用作酸受體，而且反應以多步反應進行。
已發(fā)現(xiàn)通過以下反應以高產率和高純度得到通式(I)取代的芳基尿嘧啶
其中，R1表示氫或鹵素，R2表示氰基、鹵素、硫代氨基甲?；蛉芜x取代的烷基，R3表示分別任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，R4表示氫、鹵素或任選取代的烷基，和R5表示任選取代的烷基；在作為酸結合劑的金屬烷氧化物或金屬碳酸鹽存在下和在非質子傳遞極性溶劑的存在下，在溫度為-20℃～+150℃時，使通式(II)的氨基鏈烯酸酯與通式(III)的芳基氨基甲酸酯(芳基氨基甲酸酯)反應(第一步)，
其中R4和R5分別如上述定義，和R表示烷基、芳基或芳烷基，
其中R1和R2分別如上述定義，R表示烷基、芳基或芳烷基，和X表示鹵素；并接著在作為酸結合劑的金屬碳酸鹽存在下和在非質子傳遞極性溶劑的存在下，在溫度為20℃～200℃下，如果適合在惰性氣氛中，使得到的通式(Ia)的芳基尿嘧啶中間體，如果適合在中間分離之后與通式(IV)的磺酰胺反應(第二步)，
其中R1、R2、R4、R5和X分別如上述定義。
H2N-SO2-R3(IV)，其中R3如上述定義。
令人驚奇的是，可以以比已知現(xiàn)有技術更簡單的方式以本發(fā)明的方法以高產率和高純度制備通式(I)的取代的芳基尿嘧啶。
因此，本發(fā)明的方法代表在現(xiàn)有技術基礎上的有價值的進展。
本發(fā)明方法優(yōu)選涉及制備下述通式(1)的化合物，其中R1表示氫、氟、氯或溴，R2表示氰基、氟、氯、溴、硫代氨基甲?；蛉芜x被氟-和/或氯取代的1-4個碳原子的烷基，R3表示分別任選被氰基-、氟-、氯-、溴-或C1-C4-烷氧基-取代的各自具有最高達6個碳原子的烷基、烯基或炔基，表示分別任選被氰基-、氟-、氯-、溴-或C1-C4-烷基-取代的環(huán)烷基部分具有3～8個碳原子而烷基部分任選具有1～4個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，表示芳基部分具有6或10個碳原子和烷基部分任選具有1～4個碳原子的芳基或芳烷基，其中各自任選被以下基團取代氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基；分別任選被氟-和/或氯-取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；駽1-C4-烷基磺?；?；二甲基氨基磺?；蚨一被酋；?；任選被氟-、氯-、溴-、氰基-、甲氧基-或乙氧基-取代的C1-C4-烷氧-羰基或分別任選被氟-、氯-、溴-、氰基-、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-和/或三氟甲氧基-取代的苯基、苯氧基或苯硫基，R4表示氫、氟、氯、溴或任選被氟-和/或氯-取代的1～6個碳原子的烷基，和R5表示任選被氟-、氯-、溴-、甲氧基-或乙氧基-取代的1～6個碳原子的烷基。
本發(fā)明的方法特別涉及制備下述通式(I)的化合物，其中R1表示氫、氟或氯，R2表示氰基、氟、氯、溴、硫代氨基甲?；?、甲基或三氟甲基，R3表示分別任選被氰基-、氟-、氯-、甲氧基-或乙氧基-取代的甲基、乙基、正-或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基或丁炔基，表示分別任選被氰基-、氟-、氯-、溴-、甲基-、乙基-、正-或異-丙基-取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基、或表示苯基、萘基、苯甲基或苯乙基，其中分別任選被以下基團取代氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；?；甲基、乙基、正-或異-丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正 或異-丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正-或異-丙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒄?或異-丙基亞磺?；⒓谆酋；?、乙基磺?；?、正-或異-丙基磺?；?；二甲基氨基磺?；蚨一被酋；?；甲氧羰基、乙氧羰基、正-或異-丙氧羰基，R4表示氫、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基，和R5表示甲基、乙基、三氟甲基、一氯二氟甲基、一氟二氯甲基或五氟乙基。
例如，將甲基3-氨基-丁烯酸甲酯和N-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-O-甲基-氨基甲酸酯和甲烷磺酰胺用作起始物和碳酸鉀用作酸受體，則本發(fā)明方法的反應過程可用以下示意圖說明
在一般情況下，以通式(II)定義用作按本發(fā)明方法制備通式(I)化合物的起始物氨基烯酸酯。在通式(II)中，R4和R5各自優(yōu)選或特別具有上述已說明的涵義，即在說明將要按本發(fā)明制備的通式(I)化合物時，作為優(yōu)選或特別優(yōu)選的R4和R5涵義；R優(yōu)選表示C1-C4-烷基、苯基或苯甲基，特別是甲基、乙基或苯基。
通式(II)的起始物為已知和/或可按已知方法(參見J.Hetercycl.Chem.9(1972)，513-522)制備。
在一般情況下，以通式(III)定義用作按本發(fā)明方法制備通式(I)化合物的另一起始物芳基氨基甲酸酯。在通式(III)中，R1和R2各自優(yōu)選或特別具有上述已說明的涵義，即在說明將要按本發(fā)明制備的通式(I)化合物時，作為優(yōu)選或特別優(yōu)選的R1和R2的涵義；R優(yōu)選表示C1-C4-烷基、苯基或苯甲基，特別是甲基、乙基或苯基，X優(yōu)選表示氟、氯或溴，特別是氟或氯。
通式(III)的起始物為已知和/或可按已知方法(參見DE4412079，制備實施例)制備。
在一般情況下，以通式(IV)定義用作按本發(fā)明方法制備通式(I)化合物的另一起始物磺酰胺。在通式(IV)中，R3優(yōu)選或特別具有上述已說明的涵義，即在說明將要按本發(fā)明制備的通式(I)化合物時，作為優(yōu)選或特別優(yōu)選R3的涵義。
通式(IV)的起始物是用于合成的眾所周知的化學品。
將金屬烷氧化物或金屬碳酸鹽用作酸結合劑，進行本發(fā)明方法的第一步。優(yōu)選的酸結合劑為堿金屬烷氧化物，如各自具有1～5個碳原子的烷氧基鋰、烷氧基鈉和烷氧基鉀，特別是甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、正-或異-丙醇鈉、正-或異-丙醇鉀、正-、異-、仲-、叔-丁醇鈉、正-、異-、仲-或叔-丁醇鉀或堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂和碳酸鈣，特別是碳酸鉀。
將金屬碳酸鹽用作酸結合劑，進行本發(fā)明方法的第二步。優(yōu)選的酸結合劑為堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂和碳酸鈣。碳酸鉀是非常特別優(yōu)選的酸結合劑。
本發(fā)明方法的兩個步驟在非質子傳遞極性溶劑存在下進行。這些溶劑的具體實例是酮類、如甲基乙基酮、甲基異-丙基酮和甲基異丁基酮，酯類，如乙酸乙酯、乙酸正-或異-丙酯和乙酸正-、異-或仲-丁酯，腈類，如乙腈、丙腈和丁腈，酰胺類，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，以及二甲基亞砜、四亞甲基砜(四氫噻吩砜)、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。按本發(fā)明方法，N-甲基-吡咯烷酮是非常特別優(yōu)選的溶劑。
在實施本發(fā)明方法的第一步時，反應溫度可在較寬的范圍內變化。一般，反應在溫度為-20℃～100℃內，優(yōu)選在0℃～80℃內，特別優(yōu)選在0℃～60℃內進行。
在實施本發(fā)明方法的第二步時，反應溫度也可在較寬的范圍內變化。一般，反應優(yōu)選在溫度為20℃～200℃內，優(yōu)選在50℃～180℃內，特別是在80℃～160℃內進行。
本發(fā)明方法的兩個步驟一般在常壓下進行。但是本發(fā)明的方法也可在高壓或減壓，一般在0.1巴～10巴下進行。
在實施本發(fā)明制備通式(I)取代的芳基尿嘧啶的方法時，每摩爾通式(II)的氨基烯酸酯一般用0.5～1.5摩爾，優(yōu)選0.7～1.3摩爾的通式(III)的芳基氨基甲酸酯和0.5～20摩爾，優(yōu)選0.8～1.5摩爾的通式(IV)磺酰胺。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，將通式(II)的氨基烯酸酯和堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽在非質子傳遞極性溶劑中，在攪拌下加熱至約100℃。然后，加入通式(III)的芳基氨基甲酸酯，經一段時間，將混合物加熱至稍高的溫度，約120℃～150℃，通過蒸餾除去反應過程中釋放的乙醇。而后，加入通式(IV)的磺酰胺和任選堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，將混合物在上述高溫下進一步攪拌直至反應結束。
然后，將混合物用水稀釋，用基本上與水不溶混的有機溶劑，如例如二氯甲烷洗滌，將水相用強酸，如例如鹽酸酸化，用基本上與水不溶混的有機溶劑，如例如二氯甲烷萃取，將萃取液用水洗滌并用水泵抽真空濃縮。殘留物用水煮解，通過抽濾分離結晶產物。
將要按本發(fā)明的方法制備的取代芳基尿嘧啶作為除草活性化合物是已知的(參見DE4412079)。
制備實施例實施例1
在氮氣氣氛中，將27.6g(0.15mol)3-氨基-4，4，4-三氟-丁烯酸乙基酯、27.6g(0.20mol)碳酸鉀(粉末)和100ml N-甲基-吡咯烷酮的混合物在100℃下攪拌1小時。然后，加入22.8g(0.10mol)N-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-O-乙基-氨基甲酸酯，將混合物在130℃下攪拌約4小時，同時用水分離器蒸餾出乙醇。接著，在130℃下加入16.4g(0.12mol)乙烷磺酰胺(純度80％)和13.8g(0.10mol)碳酸鉀(粉末)，將混合物在130℃下攪拌2小時，再在140℃下攪拌16小時。反應結束后，將混合物倒入750ml水中，每次用250ml二氯甲烷洗滌三次。水相用約10％濃度的鹽酸酸化，每次用300ml二氯甲烷萃取三次。合并有機相，每次用250ml水洗滌兩次，用水泵抽真空濃縮。用250ml水攪拌殘留物，通過抽濾分離出結晶產物。
得到熔點為228℃的28.3g(理論值的70％)1-(4-氰基-5-乙基磺酰氨基-2-氟苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。實施例2
第一步使184g甲醇鈉(純度為97％，3.3mol)懸浮于2000ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，將其在0℃～5℃下，與617g 3-氨基-4，4，4-三氟-丁烯酸乙酯(純度98％，3.3mol)的100ml NMP溶液混合，大約需90分鐘，將混合物在室溫(約20℃)下攪拌約60分鐘，然后加熱至約125℃，蒸餾出甲醇，使內溫緩慢升至約120℃。約90分鐘后，向混合物中加入632g N-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)O-乙基-氨基甲酸酯(純度98％，2.75mol)，然后將反應混合物在135℃～140℃下攪拌約5小時，通過蒸餾除去釋放出來的乙醇。然后蒸餾出大部分NMP，將殘留物倒入14升水中，加入1升異丙醇后，用濃度為10％的鹽酸(約750ml)緩慢酸化。將混合物在20℃下攪拌2小時，放置約15小時，然后抽濾。將粗固體產物懸浮于2750ml異丙醇中，將混合物在回流下攪拌2小時，再在約20℃下攪拌15小時。然后通過抽濾分離出純化的產物。
得到熔點為194℃的549g(理論值的63％)1-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。實施例3
第二步將333g 1-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶(1.05mol)和201g乙烷磺酰胺(1.47mol)溶解于1050ml N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中，再與435g碳酸鉀(3.15mol)混合。然后將混合物在135℃下攪拌16小時。然后蒸餾出大部分NMP，將殘留物倒入7.5升水中，再與250ml二氯甲烷混合，用濃度為10％的鹽酸酸化，在約20℃下攪拌2小時。然后通過抽濾分離結晶產物。
得到熔點為228℃的355g(96.7％，理論值的80.5％)1-(4-氰基-5-乙基磺酰氨基-2-氟-苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。實施例4
第二步將190g 1-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶(97.2％，0.58mol)和68.5g甲烷磺酰胺(96.4％，0.70mol)溶解于800ml N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中，再與328g碳酸鉀(2.37mol)混合。將混合物在135℃下攪拌17小時。然后蒸餾出大部分NMP，將殘留物倒入2.75升水中，再與1500ml二氯甲烷混合，用濃度10％的鹽酸酸化。在約20℃下攪拌2小時。然后通過抽濾分離結晶產物(一級產物餾分)。
得到熔點為248℃的84.5g(純度98.9％)1-(4-氰基-5甲基磺酰氨基-2-氟-苯基)-3，6-二氫-2-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。
搖動濾液，分離出有機相，將水相用二氯甲烷振搖，合并有機相，用水洗滌，然后濃縮。將殘留物用1.5升水和150ml異丙醇攪拌3小時。然后通過抽濾分離結晶產物(二級產物餾分)。
得到熔點為248℃的178g(92.1％)1-(4-氰基-5-甲基磺酰氨基-2-氟-苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。
總產率理論值的80％。通式(III)的起始物實施例(III-1)
將630g 4-氨基-2，5-二氟-苯甲腈(97.8％，4.0mol)和475g吡啶(6.0mol)溶解于4000ml二氯甲烷中，再在0℃～10℃下，經約2小時與488g氯甲酸乙酯(98％，4.4mol)混合。然后將反應混合物在約20℃下攪拌15小時。再另加入11g氯甲酸乙酯之后，將混合物在20℃下再攪拌2小時，用5升二氯甲烷稀釋，每次用1250ml濃度3％的鹽酸洗滌兩次，再用1250ml水洗滌一次，濃縮有機相。將殘留物用600ml甲基叔丁基醚(MTBE)攪拌1小時，然后通過抽濾分離結晶產物。
得到熔點為107℃的793g 4-(乙氧羰基氨基)-2，5-二氟-苯甲腈(98.5％，理論值的86％)。
以類似方法得到熔點為129℃的4-(甲氧羰基氨基)-2，5-二氟-苯甲腈。
通過實施例(III-1)的方法制備的化合物-4-(甲氧羰基氨基)-2，5-二氟-苯甲腈和4-(乙氧羰基氨基)-2，5-二氟-苯甲腈，在文獻中未被公開過。它們作為新化合物也成為本申請的部分主題。
權利要求
1.制備通式(I)取代的芳基尿嘧啶的方法，
其中，R1表示氫或鹵素，R2表示氰基、鹵素、硫代氨基甲?；蛉芜x取代的烷基，R3表示分別任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，R4表示氫、鹵素或任選取代的烷基，和R3表示任選取代的烷基；其特征在于，在作為酸結合劑的金屬烷氧化物或金屬碳酸鹽存在下和在非質子傳遞極性溶劑的存在下，在溫度為-20℃～+150℃時，使通式(II)的氨基鏈烯酸酯與通式(III)的芳基氨基甲酸酯(芳基氨基甲酸酯)反應(第一步)，
其中R4和R5分別如上述定義，和R表示烷基、芳基或芳烷基，
其中R1和R2分別如上述定義，R表示烷基、芳基或芳烷基，和X表示鹵素；并接著在作為酸結合劑的金屬碳酸鹽存在下和在非質子傳遞極性溶劑的存在下，在溫度為20℃～200 ℃下，如果適合在惰性氣氛中，使得到的通式(Ia)的芳基尿嘧啶中間體，如果適合在中間分離之后與通式(IV)的磺酰胺反應(第二步)，
其中R1、R2、R4、R5和X分別如上述定義，H2N-SO2-R3(IV)，其中R3如上述定義。
2.根據權利要求1制備通式(I)的取代芳基尿嘧啶的方法，其特征在于，R1表示氫、氟、氯或溴，R2表示氰基、氟、氯、溴、硫代氨基甲酰基或任選被氟-和/或氯-取代的1-4個碳原子的烷基，R3表示分別任選被氰基-、氟、氯-、溴-或C1-C4-烷氧基-取代的各自具有最高達6個碳原子的烷基、烯基或炔基，表示分別任選被氰基-、氟-、氯-、溴-或C1-C4-烷基-取代的環(huán)烷基部分具有3～8個碳原子而烷基部分任選具有1-4個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，表示芳基部分具有6或10個碳原子和烷基部分任選具有1～4個碳原子的芳基或芳烷基，其中各自任選被以下基團取代氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?；分別任選被氟-和/或氯-取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；駽1-C4-烷基磺?；?；二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺?；?；任選被氟-、氯-、溴-、氰基-、甲氧基-或乙氧基-取代的C1-C4烷氧-羰基或分別任選被氟-、氯-、溴-、氰基-、甲基-、甲氧基、三氟甲基-和/或三氟甲氧基-取代的苯基、苯氧基或苯硫基，R4表示氫、氟、氯、溴或任選被氟-和/或氯-取代的1～6個碳原子的烷基，和R5表示任選被氟-、氯-、溴-、甲氧基-或乙氧基-取代的1～6個碳原子的烷基。
3.根據權利要求1制備通式(I)的取代芳基尿嘧啶的方法，其特征在于R1表示氫、氟或氯，R2表示氰基、氟、氯、溴、硫代氨基甲?；⒓谆蛉谆?，R3表示分別任選被氰基-、氟-、氯-、甲氧基-或乙氧基-取代的甲基、乙基、正-或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基或丁炔基，表示分別任選被氰基-、氟-、氯-、溴-、甲基-、乙基-、正-或異-丙基-取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基、或表示苯基、萘基、苯甲基或苯乙基，其中分別任選被以下基團取代氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；?；甲基、乙基、正-或異-丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正-或異-丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正-或異-丙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、正-或異-丙基亞磺酰基、甲基磺?；⒁一酋；⒄?或異-丙基磺?；?；二甲基氨基磺?；蚨一被酋；患籽豸驶?、乙氧羰基、正-或異-丙氧羰基，R4表示氫、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基，和R5表示甲基、乙基、三氟甲基、一氯二氟甲基、一氟二氯甲基或五氟乙基。
4.根據權利要求1制備1-(4-氰基-5-乙基磺酰氨基-2-氟苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-甲基-1(2H)-嘧啶的方法，其特征在于使3-氨基-丁烯酸甲酯和N-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-O-甲基-氨基甲酸酯以及甲烷磺酰胺作為起始物與作為酸受體的碳酸鉀按照以下流程圖反應
5.根據權利要求1～4制備取代芳基尿嘧啶的方法，其特征在于第一步的反應溫度為0℃～80℃，第二步的反應溫度為50℃～180℃。
6.根據權利要求1～4制備取代芳基尿嘧啶的方法，其特征在于反應在大氣壓下進行。
7.根據權利要求1～4制備取代芳基尿嘧啶的方法，其特征在于每摩爾通式(II)的氨基烯酸酯使用0.5～1.5mol通式(III)的芳基甲烷和0.5～2.0mol通式(IV)的磺酰胺。
8，通式(III)的4-(烷氧羰基氨基)-2，5-二氟苯甲腈，
其特征在于R表示甲基或乙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過使氨基烯酸酯與芳基氨基甲酸酯,然后與磺酰胺反應制備取代的芳基尿嘧啶的新方法,另外還涉及新的4－(烷氧羰基氨基)－2,5－二氟苯甲腈。
文檔編號C07D239/54GK1187816SQ96194686
公開日1998年7月15日 申請日期1996年4月22日 優(yōu)先權日1995年5月3日
發(fā)明者R·安德烈, M·W·德魯斯, B·加倫坎普 申請人:拜爾公司