專利名稱：青毒素g苯脂的改進制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青毒素G苯脂的改進制備方法。更詳細地說，是涉及適用于工業(yè)生產(chǎn)的經(jīng)由新的中間體化合物，制備青毒素G苯脂的方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的化合物(I)，例如，用作魚的鏈球菌癥的治療劑，對魚體有著很好的經(jīng)口吸收的效果，其制備方法，已知有按照如下路線進行的方法(PCT/JP92/01327)

但是采用這種方法，由于需要處理作為中間體的具有不穩(wěn)定的青毒素骨架、并對人體有變態(tài)反應(yīng)性的上述化合物(B)和(C)，這對于操作者存在安全性的問題。
發(fā)明說明本發(fā)明者們，對于安全并且適用于工業(yè)生產(chǎn)的優(yōu)良的制備方法進行刻意地研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了，經(jīng)由下述的新化合物中間體(II)、(IIa)制備青毒素G苯脂的安全并且適用于工業(yè)生產(chǎn)的優(yōu)良的制備方法。
同以往的方法中的上述中間體(B)、(C)相比，本發(fā)明中的下述中間體(II)、特別是下述中間體(IIa)

由于分子量小，中間工序所需的反應(yīng)容器容積小，有利于操作。
本發(fā)明的目的化合物(I)由通式

表示本發(fā)明的目的化合物(I)是由通式

表示的化合物或者其鹽通過?；磻?yīng)得到通式

表示的化合物或者其鹽，然后與通式

表示的化合物或者其鹽反應(yīng)，來制備通式

表示的化合物或者其鹽。
依照本發(fā)明，可按照如下方法制備目的化合物(I)。制備方法1

(III) (II)或者其鹽 或者其鹽制備方法2

(IV) (II)或者其鹽 或者其鹽

或者其鹽作為目的化合物(I)的合適的醫(yī)藥上容許的鹽，可列舉的有，常用的無毒性的鹽，酸修飾的鹽。具體地有，無機酸修飾鹽(例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)，有機羧酸修飾鹽或者有機磺酸修飾鹽(例如，甲酸鹽，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乙二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、灑石酸鹽、甲磺酸鹽，苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等)酸性氨基酸的鹽(例如，天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)。實施發(fā)明的優(yōu)選方案以下詳細說明目的化合物(I)的制備方法。制備方法1化合物(II)或者其鹽，可由化合物(III)或者其鹽的醇羥基通過選擇性?；磻?yīng)制得。
作為化合物(II)和化合物(III)的合適的鹽，可列舉的有，與無機堿所成的鹽、例如堿金屬鹽(例如、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)、堿土類金屬鹽(例如、鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；與有機堿所成的鹽、例如有機胺鹽(例如、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等)等等。
此?；磻?yīng)使用的?；瘎┛膳e出通式

表示的化合物或者其鹽或者其反應(yīng)性衍生物、適合的反應(yīng)性衍生物，一般常用酰鹵化物、也可用酸酐。
適合的酰鹵化物，可舉出的是酰氯，酰溴等。
適合的“酸酐”，可舉出的是鏈烷酸酐(例如乙酸酐等)，鏈烯酸酐(例如2-丁烯酸酐等)等等。
象化合物(III)那樣，一個分子內(nèi)含有酚性和醇性的二種羥基的化合物，在酸性或者中性的條件下，醇羥基被優(yōu)先?；?。這時，如果并用作為脫氧劑的酰胺衍生物(例如，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮。N-甲基乙酰苯胺、四甲基尿素、四乙基尿素等)進行反應(yīng)時，可以提高醇羥基的?；x擇性。其中，特別優(yōu)選的是N-甲基-2-吡咯烷酮。
反應(yīng)通常在丙酮、二惡烷、四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等常用的溶劑或者它們的混合物中進行，也可在對反應(yīng)無不良影響的任意的其它有機溶劑中進行。
反應(yīng)溫度無特殊限制，反應(yīng)通常在冷卻下，室溫或者加熱下進行。制備方法2目的化合物(I)或者其鹽可由化合物(IV)或者其鹽與化合物(II)或者其鹽反應(yīng)進行制備。
化合物(IV)的適合的鹽?？膳e出與化合物(II)所示的相同的鹽。
本反應(yīng)通常在碳化二亞胺類(例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-(4-二乙胺基環(huán)己基)碳化二亞胺、N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺等)；三唑類(例如1-(對-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、N-羥基苯并三唑等)；鹵化吡啶鹽(例如碘化2-氯-1-甲基吡啶鹽等)；氰尿酰氯-吡啶洛合物，亞硫酰氯-二甲基甲酰胺(Bylsmiya(音譯)試劑)、甲磺酰氯等常用的縮合劑存在下或者按照混合酸酐法等常用的酯化方法進行。這些縮合劑中，特別優(yōu)選的是氰尿酰氯一吡啶絡(luò)合物、亞硫酰氯-二甲基甲酰胺(Bylsmiya(音譯)試劑)N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺等。
本反應(yīng)通常在，堿金屬氫氧化物(例如、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，堿金屬碳酸鹽(例如、碳酸鈉、碳酸鉀等)，堿金屬碳酸氫鹽(例如、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、三(低級)烷基胺(例如、三甲胺、三乙胺等)、吡啶或者其衍生物(例如、甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺等那樣的無機或者有機堿的存在下進行。
反應(yīng)通常在、二噁烷、四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等的常用溶劑中、或者對反應(yīng)無不良影響的任何其它有機溶劑中進行。
當所用的縮合劑或者堿是液體時，也可將其作為溶劑使用。
反應(yīng)溫度無特殊限制，反應(yīng)通常在冷卻下，室溫或者加熱下進行。
上述制備方法所得的化合物，可用萃取。沉淀、分別結(jié)晶、再結(jié)晶、減壓蒸餾、色譜法等常用的方法分離，精制。
本發(fā)明的方法與以往眾所周知的方法相比較，可以提供安全并且適用于工業(yè)生產(chǎn)的優(yōu)良的青毒素G苯脂(I)的制備方法。
下面，在與以往的方法(PCT/JP92/01327)作比較的比較實驗中表明、本發(fā)明方法在收率方面也很優(yōu)良。以往的方法



總收率75％本發(fā)明的方法



總收率85％加上上述的收率的提高，本發(fā)明的方法與以往的方法相比，有如下優(yōu)點。即，以往的方法的中間體(B)不能結(jié)晶化、作為所得到的油狀物很難蒸餾、所以在精制時，不得不采用不適合于工業(yè)生產(chǎn)的硅膠柱色譜法。另一方面，本發(fā)明中的中間體(D)雖然也是油狀物，卻可以用減壓蒸餾(bp.150℃/0.4乇)很容易地精制。
如上所述，本發(fā)明的方法與以往的方法相比在收率、操作性、經(jīng)濟性(本發(fā)明方法的中間體(E)、(D)與以往方法的中間體(B)、(C)相比由于分子量小，同摩爾比的反應(yīng)容量也小)等方面均好。
制備例1將3-羥基苯甲醛(20.1g)懸浮在水(41ml)中，氮氣氣流下20～30℃加入硼氫化鈉(1.65g)，攪拌30分鐘。溫度20℃以下緩緩加入濃鹽酸(約2.5ml)調(diào)pH值為7。加入乙酸乙酯41ml和食鹽(11.5g)并進行萃取。有機層用無水硫酸鎂(10g)干燥后，殘液減壓濃縮至30ml，加入正-庚烷205ml使析出結(jié)晶。濾取析出的結(jié)晶，減壓干燥后，得到3-羥基苯甲醇白色結(jié)晶(20.2g，收率99％)。制備例2將青毒素G鉀(10.0)懸浮在吡啶(50ml)中，用液化氮氣冷卻至-20°～-10℃，滴加氰尿酰氯(5.71g)的四氫呋喃(40ml)溶液。同溫度下再滴加3-羥基苯甲醛(2.76g)，用四氫呋喃(10ml)清洗合并。-5°～0℃下攪拌2小時30分鐘后，加入乙酸乙酯(100ml)水(150ml)、分液、有機層用冰冷卻的2N-鹽酸(100ml)與食鹽(20g)的混合溶液洗滌2次。再用冰冷卻的水(100ml)、碳酸氫鈉(5.0g)、食鹽(8.0g)的混合溶液洗滌1次，飽和食鹽水(50ml)洗滌2次，有機層用無水硫酸鎂干燥后，用活性炭脫色、減壓濃縮得到14.49g殘渣。用液相色譜法定量其含量時發(fā)現(xiàn)，生成8.59g(收率87％)的青霉素G的3-甲?；锦?。制備例3青霉素G的3-甲?；锦?8.6g)的乙酸乙酯溶液(16.25g)中加入甲醇40ml并冷卻至-20°～-10℃，加入硼氫化鈉(209mg)攪拌、-10°～-0℃下滴入水(50ml)，使結(jié)晶析出。濾取析出的結(jié)晶、減壓干燥后得到青霉素G的3-羥甲基苯脂白色結(jié)晶(7.94g收率92％)。制備例4將青霉素G的3-羥甲基酚(7.68g)與4-二甲胺基吡啶(52mg)與二甲基甲酰胺(5ml)的混合物冷卻至10℃以下，加入異丁酸酐(2.96g)。25℃下攪拌2小時，加入異丙醇(27ml)并過濾反應(yīng)液。濾液中再次加入異丙醇50ml，加入種晶攪拌。滴加水(120ml)使結(jié)晶析出。濾取析出的結(jié)晶減壓干燥后得到白色結(jié)晶的青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯脂(8.14g；94％)以下，舉實施例說明。實施例1將3-羥基苯甲醇(8.0g)溶于四氫呋喃(20ml)中，維持此溶液內(nèi)溫不超過30℃條件下滴加氯化異丁酸(8.9g)。反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(40ml)停止反應(yīng)、分液得到有機層，用飽和食鹽水(40ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)分別洗滌2次，再用飽和食鹽水(40ml)洗滌1次。有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到3-異丁酰氧甲基苯酚(12.8g)油狀物。
IR(石蠟糊)3325，1697，1587cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(6H，d，J＝7.0Hz)，2.61(1H，hep，J＝7.0Hz)，5.07(2H，s)，5.40(1H，s)，6.7-6.9(3H，m)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz)實施例2將3-羥基苯甲醇(25.1g)、N-甲基-2-吡咯烷酮(32.0g)和二氯甲烷(150ml)的混合物冷卻至10℃。向其中經(jīng)15分鐘滴加氯化異丁酸(25.7g)。滴加結(jié)束后，室溫下再攪拌30分鐘。反應(yīng)液中加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為6。再加入二氯甲烷萃取，分離出有機層。有機層用水和飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗滌3～5次，減壓濃縮。得到大約40g的油狀殘渣。用硅膠柱色譜法(展開溶劑正-己烷-乙酸乙酯4∶1～3∶1)精制，得到3-異丁酰氧甲基苯酚(32.6g)油狀物。實施例3青毒素G鉀(60.0g)和吡啶(29.7g)的混合物在氮氣中保持在-10～-20℃下邊攪拌邊滴入。然后，保持在同溫度下滴入3-異丁酰氧甲基苯酚(26.0g)滴加結(jié)束后，維持溫度在-20°～0℃，再攪拌1小時。反應(yīng)液中加入水(400ml)、乙酸乙酯(350ml)稀鹽酸調(diào)pH值為3，萃取。分離出的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥。濃縮。所得的油狀物中加入二異丙基醚，攪拌使析出結(jié)晶。過濾得到粗結(jié)晶，加入甲醇(500ml)加熱溶解，用活性炭處理、濃縮、再次加入異丙醚使析出結(jié)晶、過濾得到青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯脂(52.6g)的白色結(jié)晶。
NMR(CDCl3，δ)1.19(6H，d，J＝7.0Hz)，1.53(3H，s)，1.63(3H，s)，2.61(1H，hep，J＝7.0Hz)，3.66(2H，s)，4.60(1H，s)，5.11(2H，s)，5.56(1H，d，J＝4.2Hz)，5.70(1H，dd，J＝4.2，9.01Hz)，6.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.0-7.5(9H，m)實施例4青毒素G鉀(60.0g)和吡啶(300ml)的混合物在氮氣中保持-10～-20℃，攪拌下滴入氰尿酰氯(29.7g)的二氯甲烷(180ml)溶液。接著，維持同一溫度滴入3-異丁酰氧甲基苯酚(26.0g)。滴加結(jié)束后，在-20～0℃溫度下，再攪拌1小時。于反應(yīng)液中加入水(400ml)、乙酸乙酯(350ml)、稀鹽酸、調(diào)節(jié)pH值為3并進行萃取。分離出的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。往所得的油狀物中加入二異丙基醚(400ml)，攪拌使析出結(jié)晶。過濾得到的粗結(jié)晶，在甲醇(500ml)中加溫溶解，用活性碳(5g)處理后，濃縮，再次加入二異丙基醚(250ml)使析出結(jié)晶，過濾得到青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯脂(52.6g)白色結(jié)晶。
IR(石蠟糊)3370，1780，1770，1760，1730，1686，1516cm-1NMR(CDCl3，δ)119(6H，d，J＝7.0Hz)，1.53(3H，s)，1.63(3H，s)，2.61(1H，hep，J＝7.0Hz)，3.66(2H，s)，4.60(1H，s)，5.11(2H，s)，5.56(1H，d，J＝4.2Hz)，5.70(1H，dd，J＝4.2，9.01Hz)，6.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.0-7.5(9H，m)實施例5青毒素G鉀(6.2g)與3-異丁酰氧甲基苯酚(2.5g)和碘化2-氯-1-甲基吡啶(4.3g)于二氯甲烷(40ml)中成懸濁液，并于室溫下攪拌、保持懸濁液內(nèi)溫35℃以下滴加三乙基胺(1.7g)。滴加結(jié)束后，室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘渣用水(60ml)與乙酸乙酯(60ml)液-液萃取，水層再用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并有機層，用水(30ml)清洗1次，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得的油狀物用硅膠柱色譜法(硅膠100g展開溶劑∶乙酸乙酯-正-己烷＝1∶2)精制，得到青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯酯(3.43g)白色結(jié)晶。該目的化合物的常數(shù)與實施例4的常數(shù)一致。實施例6青毒素G鉀(6.1g)與3-異丁酰氧甲基苯酚(2.5g)與N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.5g)于四氫呋喃(40ml)中成懸濁液，加入4-二甲胺基吡啶(70mg)。室溫下攪拌，保持懸濁液內(nèi)溫25～35℃滴加4N-鹽酸乙酸乙酯(4ml)。滴加結(jié)束后，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)液減壓過濾。濾液減壓濃縮后，所得殘渣用水(70ml)與乙酸乙酯(70ml)液-液萃取，分離得到的乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得的油狀物用硅膠柱色譜法(硅膠70g展開溶劑∶乙酸乙酯-正-己烷＝1∶2)精制，得到青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯酯(5.22g)白色結(jié)晶。該目的化合物的常數(shù)與實施例4的常數(shù)一致。實施例7青毒素G鉀鹽(4.60g)的二氯甲烷(18ml)懸濁液冷卻至-5℃以下，維持-5℃，攪拌下順次加入N-甲基嗎啉(1.2ml)、甲磺酰氯(1.4ml)。保持溫度0℃以下攪拌90分鐘。在溫度0～-5℃下滴加3-異丁酰氧甲基苯酚(2.21g)。用二氯甲烷(4ml)清洗滴加漏斗并入反應(yīng)液中。保持溫度0～-5℃攪拌2小時。反應(yīng)液中加入水(14ml)，分液得到有機層。有機層用5％檸檬酸、25％食鹽水溶液，10％碳酸氫鈉水溶液，25％食鹽水溶液，水(各14ml)順次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮、干燥成固體。粗結(jié)晶用乙酸乙酯9ml溶解，滴加正-庚烷(46ml)，使析出結(jié)晶。過濾，減壓干燥后，得到青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯酯白色結(jié)晶(2.63g)。該目的化合物的常數(shù)與實施例4的常數(shù)一致。實施例8溫度0℃以下往二甲基甲酰胺(30ml)中加入亞硫酰氯(7.35g)，充分攪拌。然后保持溫度0℃以下持續(xù)攪拌，順次加入青毒素G鉀(21.10g)、3-異丁酰氧甲基苯酚(10.94g)、吡啶(9.76g)。溫度-10～0℃下攪拌30分鐘后，加入乙酸乙酯(100ml)然后再加入20％食鹽水(100ml)并進行分液。有機層用20％食鹽水、10％檸檬酸-20％食鹽(1∶1)混合液，5％碳酸氫鈉水溶液-20％食鹽水(1∶1)混合液，20％食鹽水(各100ml)，順次洗滌。有機層減壓濃縮后，得到油狀物殘渣。將此油狀物溶解于異丙醇(100ml)中，溫度20～25℃攪拌下加入種晶，滴加水(150ml)、使析出結(jié)晶。過濾得到結(jié)晶、減壓干燥后，得到青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯酯(24.3g)。該目的化合物的常數(shù)與實施例4的常數(shù)一致。實施例9將氰尿酰氯(3.70g)與乙酸乙酯(54ml)的混合物冷卻至-10～-5℃。同溫攪拌下，滴加吡啶(7.94g)。充分攪拌后，順次加入二甲基甲酰胺(27ml)、青毒素G鉀鹽(6.90g)、3-異丁酰氧甲基苯酚(3.0g)、在溫度-10～-5℃下持續(xù)攪拌5小時。反應(yīng)液溫度升至室溫后，用5％檸檬酸、10％食鹽水(各60ml)清洗2次，用2.5％碳酸氫鈉水溶液、10％食鹽水，水(各60ml)清洗一次。有機層減壓濃縮至干燥固態(tài)。保持溫度20～25℃下，將殘渣溶于異丙醇(30ml)中，加入種晶，攪拌30分鐘，然后滴加水(45ml)使析出結(jié)晶。過濾后干燥，得到青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯脂白色結(jié)晶(6.95g)。該目的化合物的常數(shù)與實施例4的常數(shù)一致。實施例10青毒素G鉀(2.0kg)與吡啶(10L)的混合物在氮氣下冷卻至15℃。攪拌下加入氰尿酰氯(1.1kg)的四氫呋喃(8L)溶液、保持溶液內(nèi)溫-10～-20℃下進行攪拌。然后，保持同一溫度下滴加3-異丁酰氧甲基苯酚(0.89kg)。滴加結(jié)束后在-5～0℃下攪拌2.5小時。于反應(yīng)液中加入乙酸乙酯20L，順次用水(30L)清洗1次，冰冷卻的稀鹽酸的食鹽水(22L)清洗2次，10％碳酸氫鈉水溶液(10L)清洗2次，飽和食鹽水(10L)清洗1次。有機層干燥(無水硫酸鎂)后、加入活性碳過濾。減壓濃縮，在殘渣約為4L時加入N-己烷22L使析出結(jié)晶，過濾析出的結(jié)晶得到青毒素G的3-異丁酰氧甲基苯脂白色結(jié)晶(2.0kg)該目的化合物的常數(shù)與實施例4的常數(shù)一致。
權(quán)利要求
1.一種制備通式
表示的化合物或者其鹽的方法，其特征在于使通式
表示的化合物或者其鹽進行?；磻?yīng)。
2.一種制備通式
表示的青毒素G苯脂或者其鹽的制備方法，其特征在于使通式
表示的化合物或者其鹽與通式
表示的化合物或者其鹽反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1的制備方法，其中在酸性或者中性條件下，在脫氧劑存在下進行反應(yīng)。
4.權(quán)利要求2的制備方法，其中反應(yīng)是在縮合劑存在下進行。
5.一種制備通式
表示的青毒素G苯脂或者其鹽的方法，其特征在于使通式
表示的化合物或者其鹽進行?；磻?yīng)，得到通式
表示的化合物或者其鹽，然后使其與通式
表示的化合物或者其鹽反應(yīng)。
6.一種制備通式
表示的青毒素G苯脂或者其鹽的方法，其特征在于使通式
表示的化合物或者其鹽進行?；磻?yīng)，得到通式
表示的化合物或者其鹽，然后使其與通式
表示的化合物或其鹽反應(yīng)。
7.一種通式
表示的化合物或者其鹽。
8.一種通式
表示的化合物或者其鹽。
全文摘要
一種制備通式I:表示的青毒素G苯脂或者其鹽的新方法,由通式Ⅱ:表示的化合物或者其鹽與通式Ⅲ:表示的化合物或者其鹽反應(yīng)。
文檔編號C07D499/46GK1187822SQ96194750
公開日1998年7月15日 申請日期1996年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月14日
發(fā)明者高橋覺, 山村敦, 林田久 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社