專利名稱：一種制備1－(3－三烷基甲硅烷基苯基)－2,2,2－三氟甲基乙酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一個(gè)制備1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的新方法。本發(fā)明所涉及的1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮已在歐洲專利No.0409676(1991年1月25日公開)中被描述，Schirlin等人報(bào)道該化合物特別用于治療早老性癡呆癥和老年性癡呆癥。
本發(fā)明提供了一個(gè)制備式(I)所示的化合物的新方法
其中R1，R2，R3獨(dú)立地為C1～C4烷基。它包括以下步驟a)向一個(gè)過量的鎂在一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中的混合物中加入一個(gè)當(dāng)量的式(II)所示的化合物
其中X代表Cl、Br或I；R1、R2和R3定義同上；b)然后加入過量的三氟醋酸鋰；c)然后加入一種適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)終止劑。本發(fā)明還提供了一個(gè)提純式(I)所示的化合物的新方法
其中R1，R2，R3為互不相關(guān)的C1～C4烷基。它包括以下步驟a)用體積百分濃度大約各為50％的甲醇/水的混合液洗滌式(I)所示的化合物的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶液；b)用甲醇/水的混合液萃取步驟a)中的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶液，其中混合液中甲醇和水的體積百分濃度分別約為80％和20％；c)濃縮步驟b)中甲醇/水的萃取液至其中式(I)所示的化合物的重量百分濃度約為13％～18％；d)用一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑萃取步驟c)中濃縮過的混合液。
本發(fā)明中所用的名詞“C1～C4的烷基”是指飽和的1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。所包含的范圍是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及類似的基團(tuán)。本發(fā)明中所用的名詞“鹵”、“鹵素”或“鹵化物”是指氯原子、溴原子或碘原子。本發(fā)明中所用的名詞“Pfaudler反應(yīng)器”是指一種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的搪玻璃鋼反應(yīng)器。本發(fā)明所使用的名詞“擋板”是指為了增大湍流進(jìn)而促進(jìn)反應(yīng)器內(nèi)各物質(zhì)混合而固定在反應(yīng)器內(nèi)部的物體。
反應(yīng)式I概述了式(II)所示的起始原料的制備方法。所有的取代基，除了另加注明，定義同前。試劑和起始原料對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是容易得到的。
反應(yīng)式I
在反應(yīng)式I中，式(II)所示的化合物由式(III)所示的二鹵代化合物在下述的條件下制得式(III)所示的二鹵代物在一種惰性氣體，如氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下與Mg，ClSiR1R2R3和一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑化合。優(yōu)選所有試劑和起始原料都實(shí)際上是無水的。式(III)所示的二鹵代物實(shí)例可選用1，3-二溴苯、1，3-二氯苯、1-氯-3-溴苯、1，3-二碘苯、1-氯-3-碘苯和1-溴-3-碘苯，優(yōu)選的式(III)所示的二鹵代化合物是1，3-二溴苯。在反應(yīng)式I所示的路線中相對(duì)于式(III)所示的二鹵代化合物，投入的Mg的總當(dāng)量約為0.9～1.1當(dāng)量，優(yōu)選1當(dāng)量。此外，適用于格氏反應(yīng)的鎂優(yōu)選如鎂粉、鎂粒、鎂條、鎂屑及類似物，最優(yōu)選鎂屑。反應(yīng)器配置一個(gè)攪拌器，如后掠翼攪拌器。將攪拌速度定在一個(gè)足以提供充分混合的速度上。在反應(yīng)式I所示的過程中，相對(duì)于式(III)所示的二鹵代化合物，投入的ClSiR1R2R3的總當(dāng)量約為0.8～1.2當(dāng)量，優(yōu)選1.1當(dāng)量。ClSiR1R2R3可選用三乙基氯硅烷、三正丙基氯硅烷、三正丁基氯硅烷、二甲基乙基氯硅烷、二甲基異丙基氯硅烷、三甲基氯硅烷及類似的化合物。優(yōu)選的ClSiR1R2R3是三甲基氯硅烷。在反應(yīng)式I所示的過程中，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑與式(III)所示的二鹵代化合物的質(zhì)量比約為3～10，優(yōu)選4.6。例如，如表1所述的第二批中，使用810磅甲苯和176磅1，3-二溴苯所得的質(zhì)量比即為4.6(810磅/176磅)。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑的實(shí)例可選用苯、乙基苯、二甲苯、二乙苯、甲苯及類似的化合物。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是甲苯。上述混合物在大約20℃～80℃的溫度下加熱，優(yōu)選混合物的溫度約為50℃。當(dāng)混合物的溫度開始下降，加入適當(dāng)?shù)拿选＿m當(dāng)?shù)拿延幸颐?、四氫吡喃、四氫呋喃及類似的化合物。?yōu)選的醚為四氫吡喃和四氫呋喃，最優(yōu)選四氫呋喃。在反應(yīng)式I所示的過程中，相對(duì)于式(III)所示的二鹵代化合物，加入的適當(dāng)?shù)拿训目偖?dāng)量約為1.8～4當(dāng)量，優(yōu)選2.5當(dāng)量的醚。優(yōu)選總量的2％～15％優(yōu)選10％，的適當(dāng)?shù)拿咽着尤氲交旌衔镏?。余下的適當(dāng)?shù)拿岩源蠹s0.15～2當(dāng)量/小時(shí)的速度加入到混合物中，優(yōu)選的速度為0.7～1.2當(dāng)量/小時(shí)，最優(yōu)選為1.13當(dāng)量/小時(shí)?？刂朴嘞碌倪m當(dāng)?shù)拿训牡渭铀俣纫钥刂品磻?yīng)溫度保持在反應(yīng)混合物的溫度，例如優(yōu)選的溫度50℃。優(yōu)選在滴加醚過程中反應(yīng)式I的方法的溫度維持在約50℃。適當(dāng)?shù)拿鸭油旰?，反?yīng)液在大約20℃～70℃攪拌10～15小時(shí)，優(yōu)選溫度為50℃。在攪拌下，反應(yīng)漿液小心地加入到溫度約為5℃～50℃的水中。式(II)所示的化合物即可通過一些熟知的工藝分離純化，如萃取、蒸餾、色譜法及類似的方法。例如，混合物攪拌10分鐘至1小時(shí)后分離各相，有機(jī)相也可以再次用水洗。然后用一種適當(dāng)?shù)母稍飫?，如無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到式(II)化合物，該化合物可以通過本領(lǐng)域熟知的工藝，如色譜法和或減壓蒸餾進(jìn)一步純化。
反應(yīng)式II
反應(yīng)式II描述了本發(fā)明的方法。除了另加注明，所有取代基定義同前，試劑和起始原料對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以方便地得到。
在反應(yīng)式II中，在一種惰性氣體，如氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向一個(gè)裝有后掠翼攪拌器和擋板的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)器，如一個(gè)干燥的200加侖的Pfaudler反應(yīng)器中加入適于進(jìn)行格氏反應(yīng)的過量的鎂。優(yōu)選1.0當(dāng)量的鎂加入適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)器中，最優(yōu)選1.05當(dāng)量的鎂。適于格氏反應(yīng)的鎂的實(shí)例有鎂粉、鎂粒、鎂條、鎂屑及類似物，優(yōu)選鎂屑。然后向反應(yīng)器中加入約10當(dāng)量的醚。適當(dāng)?shù)拿延幸颐?、四氫吡喃、四氫呋喃及類似的化合物，?yōu)選四氫呋喃。醚必須是無水的，其中水的含量最好不要超過100ppm。在30℃～55℃溫度下加熱混合物，優(yōu)選溫度為45℃。然后向混合物中加入約0.02至0.10當(dāng)量的適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑，如1，2-二溴乙烷。優(yōu)選大約0.04當(dāng)量的1，2-二溴乙烷于45℃左右加入到混合液中。加入適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑后，當(dāng)觀察到有放熱現(xiàn)象時(shí)表明反應(yīng)已被引發(fā)了。當(dāng)溫度穩(wěn)定在45℃左右時(shí)，向反應(yīng)器中加入1當(dāng)量式(II)所示的適當(dāng)?shù)?-鹵-3-三烷基甲硅烷基-苯。適當(dāng)?shù)?-鹵-3-三烷基甲硅烷基-苯需緩慢加入直至開始放熱，然后以可保持反應(yīng)物溫度低于58℃左右的速度加入這種1-鹵-3-三烷基甲硅烷基-苯，優(yōu)選溫度低于50℃。適用的1-鹵-3-三烷基甲硅烷基-苯的實(shí)例有1-溴-3-三甲基甲硅烷基-苯、1-氯-3-三甲基甲硅烷基-苯、1-碘-3-三甲基甲硅烷基-苯、1-溴-3-三乙基甲硅烷基-苯、1-溴-3-三正丙基甲硅烷基-苯，1-溴-3-二甲基乙基甲硅烷基-苯、1-溴-3-二甲基異丙基甲硅烷基-苯、1-溴-3-三正丁基甲硅烷基-苯及類似的化合物。優(yōu)選的適用的1-鹵-3-三烷基甲硅烷基-苯是1-溴-3-三甲基甲硅烷基-苯。此外，也可以在不加入適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑的條件下直接向Mg/合適的醚的混合物中小心地緩慢加入1當(dāng)量式(II)所示的適當(dāng)?shù)?-鹵-3-三烷基甲硅烷基-苯。然而，當(dāng)反應(yīng)中沒有適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑時(shí)操作一定要特別小心，因?yàn)樵谝l(fā)放熱之前加入大量式(II)所示的1-鹵-3-三烷基甲硅烷基-苯會(huì)導(dǎo)致一個(gè)不可控制的反應(yīng)。在這種1-鹵-3-三烷基甲硅烷基-苯加完后，反應(yīng)混合物在45℃左右保溫2～4小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至約-12℃～0℃，優(yōu)選溫度為0℃。然后以保持反應(yīng)液溫度低于10℃左右的速度向反應(yīng)混合物中加入過量的三氟醋酸鋰，優(yōu)選約1.3當(dāng)量的三氟醋酸鋰加入反應(yīng)混合物中，最優(yōu)選1.1當(dāng)量左右。此外，約1.1當(dāng)量的三氟醋酸鋰最好先在一個(gè)適當(dāng)?shù)募恿戏磻?yīng)器，如一個(gè)干燥的50加侖搪瓷反應(yīng)器中與10當(dāng)量的合適的有機(jī)溶劑混合，并以90轉(zhuǎn)/分的速度攪拌約2～4小時(shí)。合適的有機(jī)溶劑有四氫呋喃、乙醚、四氫吡喃、二氧六環(huán)及類似的化合物。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是四氫呋喃。最優(yōu)選約1.1當(dāng)量三氟醋酸鋰與合適的有機(jī)溶劑混合。優(yōu)選這種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑/三氟醋酸鋰的混合溶液在加入反應(yīng)混合物之前必須是無水的?？梢杂?A分子篩干燥這種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑/三氟醋酸鋰的混合溶液直至溶液中水的含量低于200ppm。然后以能保持反應(yīng)液溫度低于10℃左右的速度向反應(yīng)混合物中加入這種溶液。反應(yīng)混合物再在12℃左右攪拌約30分鐘。然后，在一種適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)終止器，如一個(gè)裝有后掠翼攪拌器和擋板的Pfaudler反應(yīng)器中加入一種合適的反應(yīng)終止劑。合適的反應(yīng)終止溶液有鹽酸水溶液、硫酸水溶液、鹽酸水溶液/庚烷、水/37％鹽酸/冰醋酸/庚烷及類似的溶液，優(yōu)選水/37％鹽酸/冰醋酸/庚烷。此外，又特別優(yōu)選重量百分組成約為73％水，2％鹽酸(37％)，6％冰醋酸和19％庚烷的水/37％鹽酸/冰醋酸/庚烷反應(yīng)終止劑。合適的反應(yīng)終止劑在加入反應(yīng)混合物之前要先冷至5℃以下，然后以能保持反應(yīng)終止器中混合物溫度低于15℃左右的速度向合適的反應(yīng)終止劑中加入反應(yīng)混合物。加完后，200加侖的反應(yīng)器用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如四氫呋喃淋洗，并將有機(jī)淋洗液加到終止器中。反應(yīng)終止器中的混合液在15℃左右攪拌約15分鐘。停止攪拌后，混合物靜置約40分鐘。從反應(yīng)終止器中傾析出下面的水層，上面的有機(jī)層轉(zhuǎn)移到一個(gè)合適的反應(yīng)器中，例如用一個(gè)200加侖的搪瓷反應(yīng)器作為中間儲(chǔ)料罐。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以知道，如果反應(yīng)式II中使用的式(II)所示的起始原料被不需要的二鹵代苯類的有機(jī)鹵代物污染，例如1，3-二溴苯、1，3-二氯苯、1-氯-3-溴苯、1，3-二碘苯、1-氯-3-碘苯和1-溴-3-碘苯，那么在反應(yīng)式II所示的路線中，對(duì)于起始原料中每當(dāng)量不需要的二鹵代苯，在步驟a中要多加兩當(dāng)量的鎂，而在步驟b中要多加兩當(dāng)量的三氟醋酸鋰。例如，如果起始原料中含有被0.10摩爾1，3-二溴苯污染的1摩爾1-溴-3-三甲基甲硅烷基-苯，那么在最優(yōu)條件下，在步驟a必須使用1.25摩爾鎂，而在步驟b必須使用1.30摩爾三氟醋酸鋰。不需要的二鹵代苯的含量可以方便地本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)和方法，如氣相色譜檢測(cè)出來。
對(duì)于任何一個(gè)合成路線，伴隨著目的化合物總會(huì)生成各式各樣不需要的副產(chǎn)物。因此所得到的粗產(chǎn)品最好進(jìn)行純化以除去不需要的副產(chǎn)物。例如，式(I)所示的粗產(chǎn)品可以通過反應(yīng)式III所示的新式萃取方法進(jìn)行純化。除非另行注明，所有取代基定義同前。萃取中所用的試劑可以對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是容易得到的。
反應(yīng)式III
在步驟A中，在反應(yīng)式II所示的過程中傾析出來的水層再裝入反應(yīng)終止器中并用一種合適的有機(jī)溶劑萃取。適用的有機(jī)溶劑有庚烷、乙醚、己烷、甲苯、二甲苯及類似的溶劑，優(yōu)選庚烷。從反應(yīng)終止器中傾析出下面的水相，上面的有機(jī)萃取液與第一次的有機(jī)層(在反應(yīng)式II所示的過程中得到的)合并后裝入200加侖的反應(yīng)器中。減壓濃縮合并后的有機(jī)層至式(I)所示的化合物在這種合適的有機(jī)溶劑，如庚烷中的重量百分比達(dá)30％～35％左右。在步驟B中，有機(jī)溶液用體積百分比各為50％的甲醇/水混合液洗滌2～3次，優(yōu)選洗滌3次。這一步洗滌過程可除去式(IV)所示的不需要的副產(chǎn)物。在步驟C中，有機(jī)溶液用甲醇和水的體積百分濃度分別為80％和20％的甲醇/水混合液萃取3～7次，優(yōu)選5次。步驟C可以把式(I)所示的化合物與式(V)所示的不需要的副產(chǎn)物通過萃取法分開。然后合并甲醇/水的萃取液并減壓濃縮至溶液中式(I)所示的化合物的濃度達(dá)13％～18％左右(在此濃度溶液分為兩相)。在步驟D中，用一種合適的有機(jī)溶劑萃取濃縮后的甲醇/水層1～2次。適用的有機(jī)溶劑有庚烷、乙醚、甲苯、己烷及類似的溶劑，優(yōu)選庚烷，萃取次數(shù)優(yōu)選2次。合并有機(jī)相并減壓濃縮得到式(I)所示的1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮衍生物。式(I)所示的化合物在上述的萃取及純化的各個(gè)階段都存在與式(Ia)所示的水合物及式(Ib)所示的半縮酮之間的平衡。可以通過本領(lǐng)域公知的方法，如分子篩、蒸餾、共沸蒸餾及在各種壓力下加熱促使這個(gè)平衡向完全生成式(I)的方向轉(zhuǎn)化。式(I)所示的目的化合物與式(Ia)所示的水合物及式(Ib)所示的半縮酮之間的比例本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以通過如氣相色譜法檢測(cè)出來。必要的話，式(I)所示的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，如色譜法和/或蒸餾法進(jìn)一步純化。
下列實(shí)例代表了反應(yīng)式I和反應(yīng)式II中所描述的典型的合成方法。這些實(shí)例應(yīng)理解為僅僅是說明本發(fā)明，而并不意味著以任何方式限定本發(fā)明的范圍。在這里使用的下列術(shù)語的含義分別為“ppm”是指百萬分之一；“g”是指克；“mmol”是指毫摩爾；“L”是指升；“ml”是指毫升；“bp”是指沸點(diǎn)；“mp”是指熔點(diǎn)；“℃”是指攝氏溫度；“mm Hg”是指毫米汞柱；“μL”是指微升；“μg”是指微克；“μM”是指微摩爾每升；“eq”是指當(dāng)量；“min”是指分鐘；“rpm”是指轉(zhuǎn)數(shù)/每分鐘；“THF”是指四氫呋喃；“LiTFA”是指三氟醋酸鋰；及“l(fā)b”是指磅。
實(shí)例11-溴-3-三甲基甲硅烷基苯的小量制備
反應(yīng)式1；在一個(gè)帶槽紋和熱敏溫度計(jì)套管的500ml圓底三頸燒瓶上安裝一個(gè)加料漏斗、機(jī)械攪拌器、回流冷凝管和熱敏記錄儀。瓶中通入氮?dú)?，然后加入Mg(4.84克，0.199摩爾)，三甲基氯硅烷(45.9克，0.422摩爾)，甲苯(214克)和1，3-二溴苯(46.5克，0.197摩爾)。用空氣加熱槍加熱混合物至50℃，然后使其慢慢冷卻。當(dāng)溫度開始下降時(shí)，加入四氫呋喃(38.1克)。溫度繼續(xù)降至42℃，并保持穩(wěn)定，然后開始上升。滴加余下的四氫呋喃(342.9克)，每5～8秒滴加一滴，使溫度控制在50±2℃，滴加2小時(shí)。當(dāng)約60％～70％的四氫呋喃加入后放熱減慢，生成絮狀固體。剩余的四氫呋喃快速加入而沒有放熱現(xiàn)象。將混合物放置過夜降至室溫。反應(yīng)漿狀物真空轉(zhuǎn)移至一個(gè)裝有50℃熱水的1升燒瓶中，使溫度上升。攪拌混合物10分鐘，然后分離各相(分離時(shí)混合物溫度為45℃)。有機(jī)相用水洗(50ml)，用無水硫酸鎂/硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，并在15mmHg下用理論塔板數(shù)40的同心管蒸餾柱蒸餾，目的化合物在94～105℃收集，為一種無色的油(32.7克，76.8％)。
可利用下列儀器進(jìn)行目的化合物的反相HPLC(高效液相色譜)分析一臺(tái)Hitachi L-6200型梯度泵；一臺(tái)Perkin-Elmer 235型二極管列陣檢測(cè)器；一臺(tái)Spectra-Physics 4270型積分儀；一臺(tái)Hitachi AS-2000型自動(dòng)進(jìn)樣器；和一臺(tái)配有一支20μL樣品管和一根Zorbax 4.8×80mm ODS色譜柱(粒度5μm)的Rheodyne 7125型進(jìn)樣閥。檢測(cè)器波長(zhǎng)設(shè)置為255nm；流動(dòng)相是90∶10的乙腈/水，流速設(shè)置為2ml/min；目的化合物的保留時(shí)間(Rt)約為0.92-0.95分。
目的化合物的制備性LC(液相色譜)可以利用下述儀器實(shí)現(xiàn)一臺(tái)配有Gilson Manometric Module Model 805的Gilson 305型泵；一臺(tái)LinearUV-106型檢測(cè)器(254nm)；一臺(tái)Sargent-Welch SRG-2型繪圖記錄儀；和一臺(tái)配有一支1.0ml進(jìn)樣管和一根Alltech 22.5×250mmEconosphereC18色譜柱(粒度10μm)的Rheodyne 7125型進(jìn)樣閥。粗品在進(jìn)樣前用乙腈溶解。檢測(cè)器波長(zhǎng)設(shè)置為254nm，流動(dòng)相可以是90∶10或85∶15的乙腈/水，流速設(shè)置為15ml/min，目的化合物的保留時(shí)間范圍約為8.5-11分鐘。
可以通過下述儀器進(jìn)行目的化合物的氣相色譜分析一臺(tái)HewlettPackard 5890A型氣相色譜儀；一臺(tái)配有10μL進(jìn)樣針的Hewlett Packard7573A型自動(dòng)進(jìn)樣器；一臺(tái)Hewlett Packard 7673型自動(dòng)進(jìn)樣器托盤；一臺(tái)火焰離子化檢測(cè)器；一臺(tái)配有941 A/D數(shù)據(jù)記錄積分儀的PE-NelsonAccessChrom Rev.1.9。一根薄膜厚為1微米的Supelco SPB-130m×0.32mmID色譜柱(從一根60米長(zhǎng)的柱上切下)。以氦氣為載氣。工作條件為柱頭壓10psi，分流105ml/min，柱流速1.8ml/min，檢測(cè)器補(bǔ)充氮?dú)饬魉?0ml/min，檢測(cè)器氫氣流速20ml/min，檢測(cè)器空氣流速300ml/min，檢測(cè)器量程為2，進(jìn)樣器溫度275℃，檢測(cè)器溫度300℃。溫度梯度程序?yàn)槌跏紲囟?0℃，以約16℃/min的速度升至130℃，然后在130℃保持12分鐘，最后以約22℃/min的速度升至320℃，并結(jié)束運(yùn)行。1-溴-3-三甲基甲硅烷基苯的保留時(shí)間約為16分鐘。
實(shí)例1a提供了一個(gè)通用的方法，按照這個(gè)方法制備了10個(gè)不同批次的大量的1-溴-3-三甲基甲硅烷基苯。實(shí)例1a后面的表1總結(jié)了10個(gè)不同批次中使用的試劑和原料的數(shù)量和結(jié)果。
實(shí)例1a1-溴-3-三甲基甲硅烷基苯的大量制備反應(yīng)式I；在一個(gè)裝有后掠翼攪拌器的200加侖搪瓷反應(yīng)器中加入鎂屑(18.25磅)。反應(yīng)器密封、測(cè)壓，然后用氮?dú)獯迪?。真空下向反?yīng)器中加入1，3-二溴苯(176磅)，然后真空加入甲苯(806.6磅)。將攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)置為130轉(zhuǎn)/分以得到良好的混合效果。向裝有三甲基氯硅烷的料罐中通入氮?dú)饧訅海⑹沽瞎夼c反應(yīng)器液面上空間連通，使三甲基氯硅烷(180磅)流入反應(yīng)器。裝畢三甲基氯硅烷后，用氮?dú)獯迪摧斔凸芫€。設(shè)置反應(yīng)器溫度控制系統(tǒng)使反應(yīng)器內(nèi)溫維持在50℃。當(dāng)反應(yīng)器的內(nèi)溫和夾套溫度穩(wěn)定在50℃，向反應(yīng)器液面上空間泵入四氫呋喃(14磅)。監(jiān)測(cè)反應(yīng)器溫度以確定反應(yīng)(放熱)的開始。當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)溫與夾套溫度溫差高于5～10℃時(shí)，可認(rèn)為反應(yīng)開始。反應(yīng)開始后，以約0.7～1.2當(dāng)量/小時(shí)的速度向反應(yīng)器中泵入四氫呋喃(130磅)。加完四氫呋喃后，在50℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物10～15小時(shí)。
將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至一個(gè)裝有pitched葉片攪拌器和水(5～10℃，100加侖)的300加侖搪瓷反應(yīng)器。將甲苯(約20磅)在真空下加入剛才的200加侖反應(yīng)器，并用它沖洗200加侖反應(yīng)器和300加侖反應(yīng)器之間的輸送管線。300加侖反應(yīng)器攪拌約1小時(shí)，然后停止攪拌，反應(yīng)混合物放置約30～60分鐘。從300加侖反應(yīng)器中排出水相，然后再加入水(約25加侖)，攪拌30分鐘左右。停止攪拌，反應(yīng)混合物放置大約30～90分鐘，從300加侖反應(yīng)器中排出水相。然后將有機(jī)相排放至55加侖料罐中。對(duì)300加侖反應(yīng)器進(jìn)行壓力測(cè)試，用氮?dú)獯迪?。將約1600～2000磅的上述有機(jī)溶液從55加侖的料罐真空轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器。攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)置為約100轉(zhuǎn)/分，設(shè)置夾套溫度以保持夾套溫度高于反應(yīng)器內(nèi)溫10～20℃，開始蒸出揮發(fā)物至餾分接收器。隨著反應(yīng)器內(nèi)的液面下降，從55加侖的料罐中補(bǔ)加有機(jī)溶液，共加五批。繼續(xù)蒸餾直至反應(yīng)器內(nèi)溫升至68～72℃。然后設(shè)置反應(yīng)器夾套溫度約為25℃，充入氮?dú)?，解除真空。?dāng)反應(yīng)器內(nèi)溫低于35℃左右時(shí)，打開人孔，從人孔向反應(yīng)器中加入硅藻土(約20磅)和硫酸鎂(約20磅)。關(guān)閉人孔并進(jìn)行壓力測(cè)試，然后通入氮?dú)狻７磻?yīng)內(nèi)容物通過一個(gè)Nutsche過濾器(通過在底部加一塊新的濾布制備)排放到55加侖的料罐中，得到目的化合物。
表1.1-溴-3-三甲基甲硅烷基苯的反應(yīng)條件各產(chǎn)率，共十批，每批按照和實(shí)施例1中所述方法的類似方法制備
實(shí)例21-氯-3-三甲基甲硅烷基-苯的制備
反應(yīng)式I；1-氯-3-三甲基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1和實(shí)例1a所描述的方法所描述的方法相類似的方法以三甲基氯硅烷和作為式(III)所示的二鹵代物的1-氯-3-溴苯制得的。
實(shí)例31-溴-3-三甲基甲硅烷基-苯的制備
反應(yīng)式I；1-溴-3-三甲基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1與實(shí)例1a所描述的方法相類似的方法以三甲基氯硅烷和作為式(III)所示的二鹵代物的1-溴-3-碘苯制得的。
實(shí)例41-氯-3-三甲基甲硅烷基-苯的制備
反應(yīng)式I；1-氯-3-三甲基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1與實(shí)例1a所描述的方法相類似的方法以三甲基氯硅烷和作為式(III)所示的二鹵代物的1-氯-3-碘苯制得的。
實(shí)例51-碘-3-三甲基甲硅烷基-苯的制備
反應(yīng)式I；1-碘-3-三甲基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1與實(shí)例1a所描述的方法相類似的方法以三甲基氯硅烷和作為式(III)所示的二鹵代物的1，3-二碘苯制得的。
實(shí)例61-溴-3-三乙基甲硅烷基-苯的制備
反應(yīng)式I；1-溴-3-三乙基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1與實(shí)例1a所描述的方法相類似的方法以1，3-二溴苯和作為化合物ClSiR1R2R3的三乙基氯硅烷制得的。
實(shí)例71-溴-3-三正丙基甲硅烷基-苯的制備
反應(yīng)式I；1-溴-3-三正丙基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1與實(shí)例1a所描述的方法相類似的方法以1，3-二溴苯和作為化合物ClSiR1R2R3的三正丙基氯硅烷制得的。
實(shí)例81-溴-3-二甲基乙基甲硅烷基-苯的制備
反應(yīng)式I；1-溴-3-二甲基乙基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1與實(shí)例1a所描述的方法相類似的方法以1，3-二溴苯和作為化合物ClSiR1R2R3的二甲基乙基氯硅烷制得的。
實(shí)例91-溴-3-二甲基異丙基甲硅烷基-苯的制備
反應(yīng)式I；1-溴-3-二甲基異丙基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1與實(shí)例1a所描述的方法相類似的方法以1，3-二溴苯和作為化合物ClSiR1R2R3的二甲基異丙基氯硅烷制得的。
實(shí)例101-溴-3-三正丁基甲硅烷基-苯的制備反應(yīng)式I；1-溴-3-三正丁基甲硅烷基-苯是利用與實(shí)例1與實(shí)例1a所描述的方法相類似的方法以1，3-二溴苯和作為化合物ClSiR1R2R3的三正丁基氯硅烷制得的。
實(shí)例11a1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的制備
反應(yīng)式II；用氮?dú)獯迪匆粋€(gè)裝有機(jī)械攪拌器、溫度探針和氮?dú)鈹U(kuò)散器的1升圓底三頸燒瓶，加入鎂屑(11.9克，0.49摩爾)和無水四氫呋喃(250克)。向混合物中一次性加入1，2-二溴乙烷(2.4g，0.0128摩爾，DBE)。幾乎立即開始放熱，溫度升至29℃。溫度降至25℃之后，在30分鐘內(nèi)加入1-溴-3-三甲基甲硅烷基-苯(80.63克，0.352摩爾，80.63％)。在加入過程中，溫度再次升高并用冰浴穩(wěn)定在50±2℃。加畢，反應(yīng)液放熱減慢，將混合物在45℃保溫?cái)嚢柽^夜。然后將混合物冷至0℃，在30分鐘內(nèi)加入三氟醋酸鋰(352克，0.575摩爾，200ppm水)的四氫呋喃(250克)溶液，再把混合物升溫至室溫。在攪拌條件下，將混合物真空轉(zhuǎn)移至一個(gè)水(583克)，冰醋酸(51克)，鹽酸(27克，37％)和庚烷(142克)的混合物中并保持溫度在10～15℃左右。加畢，混合物升溫至20℃。分離各層，用庚烷(50克)萃取水層。有機(jī)層和有機(jī)萃取液合并后減壓濃縮(45℃，45mmHg)至濃度達(dá)到38.5％。用甲醇/水(50/50，v/v，4×185克)洗滌此溶液，再用甲醇/水(80/20，v/v，5×185克)萃取。合并萃取液后分份減壓濃縮(45℃，45mmHg)。然后用庚烷(150克)萃取兩相混合液。萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮(45℃，45mmHg)得到一個(gè)淺黃色的油，即目標(biāo)化合物(78.2克，總產(chǎn)率77.5％)。目標(biāo)化合物可通過一個(gè)理論塔板數(shù)40的同心管蒸餾柱蒸餾純化(94～105℃，15mmHg)，得到的目標(biāo)化合物為一個(gè)無色的油。
實(shí)例11b提供了一個(gè)通用的方法，按照這個(gè)方法制備了10個(gè)不同批次的大量的1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮。實(shí)例11b后面的表2總結(jié)了10個(gè)不同批次制備1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的反應(yīng)條件和百分產(chǎn)率，這10個(gè)批次按照實(shí)例11b描述的方法以相類似的方式進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)例11b1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的大量制備反應(yīng)式II；一個(gè)裝有后掠翼攪拌器和擋板的200加侖搪瓷Pfaudler反應(yīng)器(稱作反應(yīng)器A)和一個(gè)50加侖搪瓷反應(yīng)器(稱作反應(yīng)器B)在80℃進(jìn)行干燥并抽真空，再用氮?dú)獯迪?。從人孔向反?yīng)器A中加入鎂屑(15.2磅)后，再加入四氫呋喃(390磅)。四氫呋喃要先取樣分析，含水量不能超過100ppm。反應(yīng)器A的攪拌器轉(zhuǎn)速定為100轉(zhuǎn)/分。反應(yīng)器A的夾套使用從動(dòng)式溫度控制，內(nèi)溫調(diào)定點(diǎn)為45℃。當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)溫穩(wěn)定在45℃左右時(shí)，向反應(yīng)器A中加入約2.8-3.6磅1，2-二溴乙烷，用3磅四氫呋喃沖洗加料管。由于放熱標(biāo)志著反應(yīng)被引發(fā)，因此需監(jiān)測(cè)夾套溫度。在反應(yīng)被引發(fā)且反應(yīng)器A的內(nèi)溫穩(wěn)定在45℃左右以后，向反應(yīng)器A中加入1-溴-3-三甲基甲硅烷基苯(6～8磅)。用一臺(tái)氮?dú)怛?qū)動(dòng)的聚四氟乙烯(Teflon)膜式泵控制向反應(yīng)器中加入1-溴-三甲基甲硅烷基苯。由于放熱標(biāo)志著反應(yīng)被引發(fā)，因此需監(jiān)測(cè)夾套溫度。反應(yīng)引發(fā)后，向反應(yīng)器A中加入余下的1-溴-三甲基甲硅烷基苯(120～122磅)，并保持內(nèi)溫低于50℃左右。加畢，用四氫呋喃(5磅)沖洗加料管。混合液在45℃保溫約3小時(shí)后冷至0℃左右。三氟醋酸鋰(約88磅，LiTFA)和四氫呋喃(約300磅)加入反應(yīng)器B中并以90轉(zhuǎn)/分的速度攪拌2～4小時(shí)左右。然后，將三氟醋酸鋰/四氫呋喃溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器A中并保持反應(yīng)器A的內(nèi)溫低于10℃左右。在需要控制反應(yīng)器A的內(nèi)溫低于10℃時(shí)可以暫時(shí)停止轉(zhuǎn)移。加畢，向反應(yīng)器B中加入四氫呋喃(約64磅)，然后將四氫呋喃沖洗液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器A中?；旌衔镌?2℃攪拌約30分鐘。向一個(gè)裝有后掠翼攪拌器和擋板的300加侖搪瓷反應(yīng)器(稱作反應(yīng)器C)中加入由水(約751磅)，37％鹽酸(約22磅)，冰醋酸(65磅)和庚烷(190磅)組成的反應(yīng)終止劑。反應(yīng)終止劑先冷至低于5℃，再把反應(yīng)器A中的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器C中，保持反應(yīng)器C的內(nèi)溫低于15℃左右。加畢，向反應(yīng)器A中加入四氫呋喃(約60磅)，然后再轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器C中。反應(yīng)器C中的混合物在15℃左右攪拌至少15分鐘，停止攪拌后，溶液靜置至少40分鐘。下面的水層傾析到料罐中，上面的有機(jī)層轉(zhuǎn)移到一個(gè)用作蒸餾接收瓶和中間儲(chǔ)料罐的200加侖的搪瓷反應(yīng)器(稱作反應(yīng)器D)中。前面轉(zhuǎn)移出的水相重新加入到反應(yīng)器C中，并用庚烷(100磅)萃取。下層的水相排放到料罐中，上面的有機(jī)層轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器D，與第一次的有機(jī)層合并。合并后的有機(jī)層減壓濃縮，泵吸入口壓力為25mmHg，內(nèi)溫25℃～30℃，夾套溫度約40℃～45℃。溶液濃縮至約40加侖。濃縮后的溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器B中，并進(jìn)一步濃縮至目標(biāo)化合物在庚烷中的重量百分濃度達(dá)30％～35％。為了達(dá)到這一濃度，在需要時(shí)可補(bǔ)加庚烷。這個(gè)有機(jī)溶液用甲醇/水(50/50，v/v，180磅)的混合物洗滌3次，然后再用甲醇/水(80/20，v/v，190磅)的混合物萃取五次。甲醇/水的萃取液合并后，在25mmHg左右減壓濃縮，內(nèi)溫約為20℃～25℃，濃縮至目標(biāo)化合物在溶液中濃度約為13％～18％，在這一濃度有兩相生成。濃縮后的甲醇/水層用庚烷(250磅)萃取兩次。庚烷萃取液合并后，減壓濃縮得到目標(biāo)化合物。
目標(biāo)化合物可通過蒸餾進(jìn)一步純化。例如，上面分離得到的目標(biāo)化合物(436磅)在真空下加入到一個(gè)用作蒸餾瓶和再沸器的100加侖的搪瓷反應(yīng)器中。一個(gè)填充有4英尺高結(jié)構(gòu)填料的4英寸粗細(xì)的蒸餾柱與蒸餾瓶的液面上空間相接，并裝上回流分配器用于餾分回流或收集。用一個(gè)面積為28平方英尺的哈斯特洛伊耐蝕鎳基合金(Hastalloy)C型管熱交換器作為冷凝器，用一個(gè)50加侖的搪瓷反應(yīng)器作為蒸餾收集器。蒸餾瓶的攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)置為80轉(zhuǎn)/分。蒸餾瓶夾套溫度設(shè)定在150℃，與內(nèi)溫的最大溫差不能超過30℃。于約150-200mmHg收集低沸點(diǎn)餾份，直到蒸餾瓶?jī)?nèi)溫達(dá)到140℃，蒸餾接收器中的產(chǎn)物被泄出，蒸餾瓶的溫度下降到低于50℃，壓力下降到約15mmHg。蒸餾瓶的夾套溫度設(shè)置在150℃，夾套和內(nèi)溫之間的最大溫差為30℃?；亓鞣峙淦鞯幕亓鞅仍O(shè)置在3∶1～10∶1之間。蒸除低沸點(diǎn)的雜質(zhì)直至塔頂餾出物的溫度達(dá)到100℃～105℃左右。然后將蒸餾收集器內(nèi)餾分全部倒出。將回流比設(shè)定為1∶1或更低，蒸出目標(biāo)化合物直至無餾分蒸出為止。蒸餾收集器中的產(chǎn)物通過一個(gè)0.1微米的Polish filter轉(zhuǎn)移到一個(gè)料罐中以進(jìn)一步純化目標(biāo)化合物。如有必要，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以在與上述條件類似的條件下進(jìn)行重蒸。
表2.
使用Hewlett Packard 5890A型氣相色譜儀對(duì)最終分離得到的目標(biāo)化合物進(jìn)行氣相色譜分析，包括一臺(tái)配有10μL進(jìn)樣針的Hewlett Packard 7573A型自動(dòng)進(jìn)樣器；一臺(tái)Hewlett Packard 7673型自動(dòng)進(jìn)樣器托盤；一臺(tái)火焰離子化檢測(cè)器；一臺(tái)Nelson AccessChrom數(shù)據(jù)積分儀，和一根薄膜厚為1微米的Supelco SPB-1 30m×0.32mm ID色譜柱。以氦氣為載氣。工作條件為柱頭壓10psi，分流105ml/min，柱流速1.8ml/min，檢測(cè)器補(bǔ)充氮?dú)饬魉?0ml/min，檢測(cè)器氫氣流速20ml/min，檢測(cè)器空氣流速300ml/min，進(jìn)樣器溫度275℃，檢測(cè)器溫度300℃。溫度梯度程序?yàn)槌跏紲囟?20℃，保持22分鐘，以大約30℃/min的速度升至320℃為止。
權(quán)利要求
1一種制造式(I)所示的化合物的方法
其中R1，R2，R3獨(dú)立地是C1～C4烷基，其特征在于下列步驟a)向一個(gè)過量的鎂在一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中的混合物中加入1當(dāng)量式(II)所示的化合物
其中X代表Cl、Br或I；R1、R2和R3定義同上；b)然后加入過量的三氟醋酸鋰；c)然后加入一種適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)終止劑。
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中還包括在步驟(a)中在加入式(II)所示的化合物之前先向過量的鎂在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中的混合物中加入一種適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑。
3.如權(quán)利要求2所述的制造方法，其中適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑為1，2-二溴乙烷。
4.如權(quán)利要求3所述的制造方法，其中R1、R2和R3每個(gè)是甲基。
5.如權(quán)利要求4所述的制造方法，其中X為Br。
6.如權(quán)利要求5所述的制造方法，其中在步驟(a)中的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑為四氫呋喃。
7.如權(quán)利要求6所述的制造方法，其中在步驟(a)中1.05當(dāng)量的鎂與四氫呋喃混合。
8.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其中在步驟(b)中加入1.1當(dāng)量的三氟醋酸鋰。
9.如權(quán)利要求8所述的制造方法，其中在步驟(b)中三氟醋酸鋰在加入之前要先與四氫呋喃混合。
10.如權(quán)利要求9所述的制造方法，其中三氟醋酸鋰/四氫呋喃溶液的含水量約低于200ppm。
11.如權(quán)利要求10所述的制造方法，其中適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)終止劑包含水/37％鹽酸/冰醋酸/庚烷。
12.如權(quán)利要求11所述的制造方法，其中適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)終止劑中各組分的重量百分比約為73％的水，2％的鹽酸(37％)，6％的冰醋酸和19％的庚烷。
13.一個(gè)純化式(I)所示的化合物的方法
其中R1，R2，R3獨(dú)立地是C1～C4烷基，其特征在于下列步驟(a)用體積百分濃度各為50％的甲醇/水混合物洗滌式(I)所示的化合物在一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中的溶液。(b)用甲醇和水的體積百分濃度為80％和20％的甲醇/水混合液萃取步驟(a)中的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶液。(c)濃縮步驟(b)中的甲醇/水萃取液至式(I)所示的化合物的重量百分濃度達(dá)13％～18％左右。(d)用一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑萃取步驟(c)中濃縮后的混合物。
14.如權(quán)利要求13所述的制造方法，其中將步驟(d)中的萃取液濃縮。
15.如權(quán)利要求13或14所述的制造方法，其中式(I)所示的化合物的制備過程包括下列步驟(a)向一個(gè)過量的鎂在一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中的混合物中加入1當(dāng)量式(II)所示的化合物
其中X代表Cl、Br或I；R1、R2和R3定義同上；(b)然后加入過量的三氟醋酸鋰。(c)然后加入一種適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)終止劑。
16.如權(quán)利要求15所述的制造方法，其中R1、R2和R3代表甲基，X代表Br。
17.如權(quán)利要求16所述的制造方法，其中步驟(a)中式(I)所示化合物在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中的溶液是式(I)所示化合物的庚烷溶液。
18.如權(quán)利要求17所述的制造方法，其中式(I)所示化合物的庚烷溶液中式(I)所示化合物的重量百分濃度為30％～35％。
19.如權(quán)利要求18所述的制造方法，其中步驟(d)中的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑為庚烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由1－鹵－3－三烷基甲硅烷基—苯制備1－(3－三烷基甲硅烷基苯基)－2,2,2－三氟甲基乙酮的新方法。1－(3－三烷基甲硅烷基苯基)－2,2,2－三氟甲基乙酮特別用于治療早老性癡呆癥和老年性癡呆癥。此外,本發(fā)明還涉及一種利用一種新的萃取方式純化1－(3－三烷基甲硅烷基苯基)－2,2,2－三氟甲基乙酮的新方法。
文檔編號(hào)C07F7/00GK1188479SQ96194882
公開日1998年7月22日 申請(qǐng)日期1996年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月6日
發(fā)明者R·甘多爾費(fèi), D·K·克里帕, N·J·費(fèi)特納 申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司