專利名稱：氮雜環(huán)烷衍生物及其制備和在醫(yī)療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些氮雜環(huán)烷的衍生物及其制備和在醫(yī)療(特別是治療糖尿病，肥胖癥和高血糖)中的應(yīng)用。
本發(fā)明的這些氮雜環(huán)烷衍生物如通式(I)所示
其中*R1和R2相同或者不相同，各表示一個(gè)氫原子，一個(gè)直鏈、支鏈或環(huán)狀的含有1～6個(gè)碳原子的烷基，或一個(gè)苯基，該苯基任選被取代，所述取代基是直鏈或支鏈的含有1～6個(gè)碳原子的烷基，一個(gè)或兩個(gè)鹵原子，或一個(gè)COOR6基，其中R6為一個(gè)氫原子或一個(gè)直鏈的或支鏈的含有1～6個(gè)碳原子的烷基；或者R1與R2一起構(gòu)成一個(gè)氧代基，*R3表示一個(gè)氫原子或一個(gè)直鏈的或支鏈的含有1～4個(gè)碳原子的烷基，或R3形成一個(gè)亞甲基，*R4表示一個(gè)選自苯基，萘基或吡啶基的芳香基團(tuán)，所述芳基任選被取代，所述取代基是一個(gè)直鏈或支鏈的含1～6個(gè)碳原子的烷基，一個(gè)或兩個(gè)鹵原子，一個(gè)硝基，或一個(gè)COOR6基，其中R6如前所定義，或者，當(dāng)R3構(gòu)成一個(gè)亞甲基時(shí)，則R4表示一個(gè)亞苯基，該亞苯基的一個(gè)碳原子連接在Y上，另一個(gè)與這個(gè)碳原子相鄰的碳原子連接于所述的亞甲基，*R5或是一個(gè)OR7基，其中R7是一個(gè)氫原子或一個(gè)芐基；或R5是一個(gè)N4-甲基-哌嗪基，或一個(gè)NHR8基，其中R8為羥基，吡啶基甲基，或苯甲基，*n等于1或2，
*A為一個(gè)芳環(huán)，該芳環(huán)任選被取代，所述取代基為一個(gè)或兩個(gè)鹵原子，一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的含有1～4個(gè)碳原子的烷基，一個(gè)硝基，一個(gè)基團(tuán)COOR6，其中R6如前面所定義，或是一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的含有1～6個(gè)碳原子的烷氧基，或是一個(gè)亞甲二氧基，*X表示CH，O或N，和*Y表示CH2，O或S。
通式(I)代表的化合物與藥學(xué)上可以接受的酸和堿生成的鹽構(gòu)成本發(fā)明一部分。按照本發(fā)明，優(yōu)選的鹽是鈉鹽和鈣鹽，這時(shí)R7代表鈉原子、鈣原子。
通式(I)化合物有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此它可以呈對(duì)映體形式。這些對(duì)映體及其混合物，其中包括其外消旋混合物構(gòu)成本發(fā)明的部分。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，后面的一些術(shù)語具有如下含義*氧代基表示＝O基。
*一個(gè)芳基由一個(gè)含有3～14個(gè)碳原子的不飽和環(huán)組成，有時(shí)帶有一個(gè)選自硫，氧和氮的雜原子，考慮到不飽和環(huán)可能的取代基，所述環(huán)具有最大的不飽和數(shù)。
此外要指出的是，當(dāng)n等于1或2時(shí)，意味著括號(hào)中的碳原子數(shù)等于1或2。當(dāng)n等于1時(shí)，按照本發(fā)明的氮雜環(huán)烷是一個(gè)二氫-1H-吡咯的衍生物。當(dāng)n等于2時(shí)，按照本發(fā)明的氮雜環(huán)烷是一個(gè)四氫吡啶衍生物。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，A選自噻吩，苯，呋喃和萘，如上所述，這些芳基可被取代或未被取代。
按照本發(fā)明另一個(gè)有利的特點(diǎn)，n等于1，R5是一個(gè)羥基。此外，R4優(yōu)選為一個(gè)不帶取代基的苯基。
作為本發(fā)明的一組化合物，主要可以列舉出γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸的衍生物，其化學(xué)式II為
式中R5如化學(xué)式(I)中的定義，R9和R10相同或不同，表示一個(gè)氫原子，一個(gè)鹵原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
化學(xué)式(II)所表示的化合物的純對(duì)映體，對(duì)映體的混合物，其中包括外消旋的混合物，以及其作為藥學(xué)上可接受的鹽構(gòu)成本發(fā)明的部分。
可以按照附錄1中的反應(yīng)路線1表示的方法制備化學(xué)式(I)的化合物。按照此法，使化學(xué)式(III)所示化合物與化學(xué)式(IV)所示化合物進(jìn)行反應(yīng)
式中的R1，R2，A及n如式(I)中所定義，
式中的R3，R4，X和Y如式(I)所定義，R11為一個(gè)鹵原子或一個(gè)羥基，R12為一個(gè)含1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，或?yàn)橐粋€(gè)苯基烷氧基，其中的烷氧基部分含1～4個(gè)碳原子，例如苯甲氧基。
在三乙胺和/或一種酸功能團(tuán)活化劑[例如氯甲酸異丁酯或羰基二咪唑(CDI)]存在下，上述反應(yīng)可以在一種溶劑(如二氯甲烷)中進(jìn)行。如此制備式(Ia)所示的化合物，式(Ia)中R1，R2，R3，R4，R12，A，n，X和Y與上述含義相同。如選擇R12為一苯甲氧基，即可直接得到R5為苯甲氧基的式(I)所示的化合物。
例如在氫氧化鈉或鹽酸的作用下對(duì)式(Ia)所示化合物進(jìn)行氫解或水解，可以得到R5為羥基的、式(Ib)所示的本發(fā)明化合物。
在羰基二咪唑的存在下使式(Ia)所示化合物作用于用式HZ表示的一個(gè)胺，可得到本發(fā)明(I)式所示的化合物。所述的式HZ中的Z表示一個(gè)N4-甲基-哌嗪基或一個(gè)基團(tuán)NHR8，其中R8為一羥基，一吡啶基甲基或一苯基甲基。所得式(I)所示化合物中的R5或?yàn)橐粋€(gè)N4-甲基-哌嗪基，或?yàn)橐粋€(gè)NHR8基團(tuán)，R8的定義如上所述。
按照本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法，特別是按照法國(guó)專利申請(qǐng)9307538號(hào)或按照例如文獻(xiàn)“四面體通訊(Tetrahedron Letters)，36，5877-5880(1955)”中描述的方法制備式(III)所示的化合物。
更具體地，當(dāng)A為一苯基(有時(shí)是取代的苯基)，n等于1，R1和R2各表示一個(gè)氫原子時(shí)，式(III)所示化合物主要可按附錄2中的反應(yīng)路線2和反應(yīng)路線3的方法進(jìn)行制備。
根據(jù)反應(yīng)路線2的方法，使式(V)所示化合物作用于尿素，得到式(VI)所示的一個(gè)酰亞胺，式(V)中的R13代表一個(gè)鹵原子，一個(gè)NO2，或是一個(gè)含1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。式(VI)中的R13具有上面所指出的意義。然后在三氟化硼合乙醚存在下用硼氫化鈉還原式(VI)所示化合物的酰亞胺基團(tuán)，得到式(IIIa)所示的化合物，(IIIa)中的R13具有上面所指出的意義。
根據(jù)反應(yīng)路線3，使R14為一鹵原子的式(VII)所示的化合物先作用于一種強(qiáng)堿，如正丁基鋰，所用溶劑例如是四氫呋喃，然后作用于N，N-二甲基甲酰胺再作用于硼氫化鈉，最后作用于鹽酸，得到式(VIII)所示的化合物。使式(VIII)所示的化合物先作用于氫化鈉，而后在水的存在下作用于叔丁醇鉀，得到式(IIb)所示的化合物，其中的R14為一個(gè)鹵原子。
可以按文獻(xiàn)的方法制備式(IV)所示的化合物，例如J.Am.Chem.Soc.，90，3495-3502(1986)，或J.Med.Chem.，36，2788-2797(1993)中所描述的那樣。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明。各種分析證實(shí)了所述化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例1γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸1.1呋喃-3，4-二甲醇向95ml(95mmol)1M氫化鋁鋰四氫呋喃溶液中，在0℃的溫度下加入7.2g(39mmol)呋喃-3，4-二甲酸二乙酯溶于95ml四氫呋喃的溶液。室溫下攪拌16小時(shí)后，在0℃下加入3.8ml水和3.8ml濃度為15％的NaOH溶液。過濾生成的沉淀，用100ml四氫呋喃洗滌3次。再用鹽水洗滌合并了的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾后蒸干。最后得到油狀產(chǎn)物4.26g，產(chǎn)率85％。
1.2 3，4-二(氯甲基)呋喃在0℃下，向5.3g(41.36mmol)呋喃-3，4-二甲醇溶于30ml氯仿的溶液中加入7.5ml(105.3mmol)亞硫酰氯溶于30ml氯仿的溶液，于室溫下攪拌2小時(shí)后，將混合物倒入100ml冰水中。傾析出有機(jī)相，每次用50ml冷水洗滌2次，用硫酸鈉干燥后蒸干。得3.97g油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為58％。
1.3 5-苯甲?；?5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]-吡咯將0.75g(6mmol)苯甲酰胺溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，于0℃下向所得到的溶液加入0.72g(18mmol)氫化鈉在油中的分散液，在室溫下攪拌90分鐘，然后加入1g(6mmol)3，4-二(氯甲基)呋喃溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。攪拌2.5小時(shí)后，冷卻至0℃，加入50ml水，每次用50ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相后再用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸干。其殘余物以乙酸乙酯/己烷(1∶4)混合物作洗脫液，通過硅膠色譜柱純化，得到4.2g白色固體，產(chǎn)率為32％。
產(chǎn)物熔點(diǎn)84.5～85.5℃。
1.4 5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯將30ml(67.5mmol)2.5M的氫氧化鈉水溶液加入到2.7g(12.6mmol)5-苯甲?；?5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯溶于20ml乙醇的溶液中，在回流下攪拌此混合物6.5小時(shí)后，蒸出乙醇，再每次用30ml二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥后蒸干。得到1.25g油狀產(chǎn)物，可將此產(chǎn)物用于下面的反應(yīng)。
1.5γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯在0℃下將1.48g(9mmol)羰酰二咪唑加入到2.5g(8.3mmol)3-羧基-2(R，S)-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯在40ml四氫呋喃的溶液中，室溫下攪拌90分鐘后，加入1g(9mmol)5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯在40ml四氫呋喃中的溶液，2小時(shí)后將混合物倒入冰水中，攪拌30分鐘，過濾形成的沉淀，每次用20ml水洗滌二次，真空干燥。得到2.85g白色固體，產(chǎn)率為88％。
熔點(diǎn)101～102℃。
1.6γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸向1g(2.56mmol)γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯在10ml四氫呋喃的溶液中，先加入10ml乙醇，而后在0℃下加入0.308g(7.7mmol)氫氧化鈉在10ml水中的溶液，在0℃下攪拌混合物溶液2小時(shí)后，再在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮所得的溶液，再加入30ml水，每次用35ml乙醚洗滌2次。冷卻水相后，向其中加入2M鹽酸使溶液pH值達(dá)到2。過濾生成的沉淀，每次用20ml水洗滌兩次，再在真空下干燥得到0.47g白色固體，產(chǎn)率為61％。
熔點(diǎn)135-137℃。
實(shí)施例25-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2.3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸2.1N-[(4-氟-2-甲酰苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺在-78℃下將22.9ml(57.3mmol)2.5M正丁基鋰己烷溶液加入到5g(23.9mmol)N-[(4-氟苯基)甲基]-2，2-二甲基甲酰胺在60ml四氫呋喃的溶液中。在0℃下攪拌1小時(shí)，再冷卻到-78℃后，加入2ml N，N-二甲基甲酰胺，在0℃下攪拌2小時(shí)。加入20ml飽和氯化銨溶液。室溫下攪拌30分鐘后，加入50ml水和100ml乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機(jī)相，再以硫酸鈉進(jìn)行干燥。蒸干。其殘余物在乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶。最后得到3g白色固體，產(chǎn)率為53％。
熔點(diǎn)62-64℃。
2.2N-[[4-氟-2-(羥甲基)苯基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺在0℃下將0.08g(2.1mmol)硼氫化鈉加入到0.5g(2.1mmol)N-[(4-氟-2-甲酰基苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺在15ml甲醇的溶液中。室溫下攪拌4小時(shí)后除去溶劑，加入20ml碳?xì)渌徕c飽和溶液，然后每次用30ml二氯甲烷萃取2次。用鹽水洗滌合并在一起的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥后，蒸干。在乙酸乙酯/己烷混合溶劑中結(jié)晶，得到0.27g白色固體狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為54％。
熔點(diǎn)102～103℃。
2.3 N-[[2-(氯甲基)-4-氟苯基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺將2.77g(11.57mmol)N-[[4-氟-2-(羥甲基)苯基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺和20ml濃鹽酸的混合物于60℃下加熱20小時(shí)后除去溶劑，得到3g白色固體，為定量產(chǎn)率。
熔點(diǎn)99-103℃。
2.4 2-(2，2-二甲基-l-氧代丙基)-5-氟-2，3-二氫-lH-異引哚在0℃下將0.49g(12.3mmol)60％氫化鈉在油中的分散液加入到2.9g(11.25mmol)N-[(2-氯甲基-4-氟苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺在70ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。在0℃攪拌1小時(shí)后加入2ml的6N鹽酸。除去溶劑后，以乙酸乙酯/己烷(1/9)混合溶劑洗脫，在硅膠色譜柱上純化其殘余物，得到2.1g白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為85％。
熔點(diǎn)80～82℃。
2.5 5-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚將0.3ml(16.7mmol)水加入到6.6g(54mmol)叔丁醇鉀在140ml四氫呋喃中的懸浮液中。攪拌5分鐘后加入1.8g(8.13mmol)2-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-5-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚，于70℃下攪拌48小時(shí)。用硅藻土(Celite)過濾，每次用50ml四氫呋喃洗滌2次。蒸干濾液。加入20ml 6N鹽酸。每次用20ml乙酸乙酯洗滌所得溶液2次后，用6N氫氧化鈉堿化所得到的水溶液至pH＝14。每次用30ml乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸干，最后得到0.69g油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為61％。
2.6 5-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異引哚-2-丁酸苯甲酯按照實(shí)施例1中步驟1.5所述的方法，以3-羧基-2(S)-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯和5-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚為原料制得呈油狀的這種化合物。
2.7 5-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸在1.18g(2.83mmol)5-氟-γ-氧代-α(S)-苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸苯甲酯在5ml乙酸乙酯的溶液中，加入10％披鈀木炭(palladized carbon)150mg，在20psi(137921 Pa)壓力下氫化2.5小時(shí)。用硅藻土過濾后蒸干溶劑。用乙醚作溶劑對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)晶，最后得到0.6g白色固體，產(chǎn)率為65％。
熔點(diǎn)136-138℃。
實(shí)施例35-甲基-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸3.1 5-甲基-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮在170℃下將8.1g(50mmol)5-甲基異苯并呋喃-1，3-二酮和6g(100mmol)尿素組成的混合物加熱45分鐘后，將熔融混合物倒入水中，過濾所生成的沉淀，將其溶于250ml二氯甲烷后，依次用飽和碳酸氫鈉溶液，水和鹽水進(jìn)行洗滌，最后用硫酸鈉干燥，蒸干。得到5.7g微黃色固體，產(chǎn)率為71％。
熔點(diǎn)196-197℃。
3.2 5-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚在2g(12.4mmol)5-甲基-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮于50ml四氫呋喃的懸浮液中，加入1.87g(49.6mmol)硼氫化鈉。冷卻所得混合物至0℃，加入6.25ml(49.6mmol)三氟化硼合乙醚在15ml四氫呋喃中形成的溶液，加熱回流5小時(shí)。冷卻后加入25ml甲醇，于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入25ml 6N鹽酸，加熱回流1小時(shí)。過濾其混合物，濃縮濾液，每次用40ml乙醚洗滌濾液2次后蒸干。加入20ml5N氫氧化鈉溶液，再每次用100ml二氯甲烷萃取2次。用鹽水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥后蒸干。最后得到0.65g油狀產(chǎn)物。
3.3 5-甲基-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異引哚-2-丁酸苯甲酯按照實(shí)施例1中步驟1.5所述的方法，以3-羧基-2(S)-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯和5-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚為原料得到呈油狀的這種化合物。
3.4 5-甲基-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚丁酸按照實(shí)施例2中步驟2.7的方法，以5-甲基-γ-氧代-α(S)-苯甲基-2，3-二氫-1H-異引哚-2-丁酸苯甲酯為原料得呈油狀的本步驟化合物。
該化合物的鈉鹽的熔點(diǎn)高于250℃。
重復(fù)本實(shí)施例的方法，若以1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮為原料，則可得到γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸，γ-氧代-α(R)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異引哚-2-丁酸和γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異引哚-2-丁酸。
實(shí)施例4α(R，S)-[[(2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)羰基]氨基]苯丙酸4.1α(R，S)-[[(2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)羰基]氨基]苯丙酸苯甲酯將0.71g(4.39mmol)羰基二咪唑溶于10ml四氫呋喃，向所得溶液中加入1.09g(4.26mmol)α-氨基苯丙酸苯甲酯在10ml四氫呋喃中的溶液。30分鐘后加入0.45g(3.76mmol)2，3-二氫異吲哚在5ml四氫呋喃中的溶液，在60℃下攪拌16小時(shí)。除去溶劑后將殘留物溶于100ml二氯甲烷，再用2N鹽酸進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥后蒸干。以乙酸乙酯/己烷(1/4)混合溶劑洗脫，在硅膠色譜柱中純化其殘余物后得1.25g油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為83％。
4.2α(R，S)-[[(2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)羰基]氨基]苯丙酸按照實(shí)施例2中步驟2.7所述的方法，以α(R，S)-[[(2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)羰基]氨基]苯丙酸苯甲酯為原料，得呈白色固體狀的該化合物。
熔點(diǎn)185～187℃。
實(shí)施例5反-3-[(2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸5.1反-1，2，3，4-四氫化萘-2，3-二羧酸乙·苯甲酯在1.84g(45mmol)氯化鉻于20ml四氫呋喃和20ml六甲基磷酰胺的混合物中的懸浮液，在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)加入1.32g(5mmol)1，2-二溴甲基苯和3.42g(15mmol)反丁烯二酸乙·苯甲酯在20ml四氫呋喃中的溶液。攪拌48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入100ml 1N鹽酸中，再以乙酸乙酯萃取4次，每次用50ml。合并有機(jī)相，依次用100ml水，100ml5N氯化鋰溶液，100ml水和鹽水進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥。蒸干后，以乙酸乙酯/己烷(5/95)混合溶劑洗脫，在硅膠色譜柱上純化殘余物，最后得0.91g油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為47％。
5.2反-1，2，3，4-四氫化萘-2，3-二羧酸-2-乙酯將0.9g(2.7mmol)反-1，2，3，4-四氫化萘-2，3-二羧酸乙·苯甲酯的溶液，在0.4g 10％披鈀木炭存在下，在20psi(137921 Pa)壓力下進(jìn)行氫化反應(yīng)5小時(shí)。用硅藻土過濾所得混合物后，蒸干。得0.65g白色固體，產(chǎn)率為97％。
熔點(diǎn)100～103℃。
5.3反-3-[(2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸乙酯在0.65g(2.6mmol)反-1，2，3，4-四氫化萘-2，3-二羧酸-2-乙酯于10ml二氯甲烷的溶液中，在0℃下，加入0.38ml(5.2mmol)亞硫酰氯。在室溫下攪拌2小時(shí)后蒸干。將殘余物溶于10ml二氯甲烷。將所得溶液加入到0.31g(2.6mmol)2，3-二氫-1H-異吲哚在10ml二氯甲烷和0.72ml(5.2mmol)三乙胺混合物的、冷卻到0℃的溶液中。該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)后加入10ml水，傾析出有機(jī)相，用鹽水洗滌后用硫酸鈉干燥，蒸干。以乙酸乙酯/己烷(1/4)混合溶劑進(jìn)行洗脫，于硅膠色譜柱中純化殘余物，最后得0.55g白色固體，產(chǎn)率為61％。
熔點(diǎn)119～121℃。
5.4反-3-[(2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸按照實(shí)施例1中步驟1.6所描述的方法，以反-3-[(2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸乙酯為原料得到呈白色固體狀的這種化合物。
熔點(diǎn)224-226℃(該化合物在下表中編號(hào)為23)實(shí)施例6γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯6.1 2-(苯甲基)-1，4-丁二酸苯甲·1，1-二甲基乙酯在1.66ml(12mmol)二異丙胺于15ml無水四氫呋喃的溶液中，于-5℃加入5ml(12mmol)2.5M丁基鋰己醇溶液。維持此溫度30分鐘后，冷卻至-70℃，然后加入2.40g(10mmol)3-苯基丙酸苯甲酯于15ml四氫呋喃的溶液。30分鐘后，加入2.26ml(14mmol)溴乙酸-1，1-二甲基乙酯，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)后，倒入100ml飽和氯化鈉溶液中。傾析出有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸干。用乙酸乙酯/己烷(1/10)混合溶劑洗脫，在硅膠色譜柱中純化殘余物，最后得2g油狀產(chǎn)物。
6.2 3-羧基-2-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯在0℃下向2g(5.6mmol)2-(苯甲基)-1，4-丁二酸苯甲·1，1-二甲基乙酯在16ml二氯甲烷中的溶液里加入8ml三氟醋酸，在室溫下反應(yīng)7小時(shí)后蒸干，然后在環(huán)己烷中結(jié)晶，得1.05g白色產(chǎn)物。
熔點(diǎn)86～87℃。
6.3γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯在1.01g(3.4mmol)3-羧基-2-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯于15ml二氯甲烷的溶液中，在0℃下加入0.49ml(6.8mmol)亞硫酰氯，再加入2滴N，N-二甲基甲酰胺。室溫下反應(yīng)2小時(shí)后蒸干反應(yīng)混合物，將殘余物溶于25ml二氯甲烷。將所得溶液冷卻至0℃后，加入0.81g(3.4mmol)5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的三氟醋酸酯和1.42ml(10.2mmol)三乙胺在25ml二氯甲烷的溶液。室溫下反應(yīng)16小時(shí)后加入25ml水，傾析出有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相后用硫酸鈉干燥，蒸干。用乙酸乙酯/己烷(3/7)混合溶劑洗脫，在硅膠色譜柱中純化其殘余物，最后得0.52g白色固體。
熔點(diǎn)122-124℃。
實(shí)施例7γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸在1.22g(3mmol)γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯于15ml四氫呋喃的溶液中，加入15ml乙醇后，冷卻至0℃，然后加入0.36g(9mmol)氫氧化鈉的溶液。室溫下反應(yīng)1小時(shí)后濃縮反應(yīng)介質(zhì)至約15ml。加入15ml水后，用2N鹽酸酸化至pH＝2。每次用25ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相后，用飽和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸干。向殘余物中加入乙醚，研成粉末后得0.71g白色固體。
熔點(diǎn)161～163℃。
實(shí)施例85-[4-(4-甲基哌嗪-1-基]-1，4-二氧代-3-(苯甲基)丁基]-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯在1g(3.17mmol)γ-氧代-α-苯甲基-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸于15ml干燥四氫呋喃的溶液中，加入0.55g(3.39mmol)羰酰二咪唑。在室溫下攪拌1小時(shí)后加入0.42ml(3.8mmol)4-甲基哌嗪，在室溫下攪拌20小時(shí)。蒸干所得混合物，將殘余物溶于50ml二氯甲烷后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，每次用50ml，再用20ml飽和氯化鈉溶液洗滌1次。用硫酸鈉干燥后，蒸干。用乙醇結(jié)晶后得1g白色固體。
熔點(diǎn)156～158℃。
在下面的表中列出了本發(fā)明的化合物及其物理特征，可以按照上述的方法制備這些化合物。
表











表中*d＝表示分解*符號(hào)

表示碳-碳鍵的位置用本發(fā)明的化合物做了不同的生物學(xué)試驗(yàn)。
具體地用鼠對(duì)這些化合物做了降血糖活性試驗(yàn)。
這樣的試驗(yàn)是以空腹20小時(shí)的鼠為對(duì)象，這些待試驗(yàn)的產(chǎn)品以口服形式給藥。按照H.Ohnota在《Journal of Pharmacology and experimentaltherapeutics，269，No.2，489-495(1994)》中所述的方法，分別在服用本發(fā)明產(chǎn)品后0.5，1，2，3，5和7小時(shí)于尾部采血樣。
在1～10mg/kg的劑量下，本發(fā)明化合物降低基礎(chǔ)血糖30～40％。
試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有活體內(nèi)降血糖性能，因此可以用作治療高血糖，糖尿病和肥胖癥的藥物。
與任何適當(dāng)?shù)馁x形劑一起，可將本發(fā)明化合物制成適合于口服或非腸道給藥的各種藥物形式，或藥物組合物形式，例如制成藥片，膠囊劑，糖衣丸劑或口服的及注射用的溶液。
本發(fā)明化合物的成年人日用劑量，口服可在5～100mg，非腸道用藥可在1～100mg之間。
附錄1反應(yīng)路線1

附錄2

反應(yīng)路線3

權(quán)利要求
1.通式(I)表示的氮雜環(huán)烷衍生物
式中*R1和R2可相同或不同，各表示一個(gè)氫原子，一個(gè)直鏈、支鏈或環(huán)狀的含1～6個(gè)碳原子的烷基，或是一個(gè)任選被取代的苯基，所述取代基可以是直鏈或支鏈的含有1～6個(gè)碳原子的烷基，一個(gè)或兩個(gè)鹵原子，或一個(gè)COOR6取代基，其中R6是一個(gè)氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈的含有1～6個(gè)碳原子的烷基；或是R1與R2一起構(gòu)成一個(gè)氧代基，*R3表示一個(gè)氫原子或一個(gè)直鏈的或支鏈的含有1～4個(gè)碳原子的烷基，或R3形成一個(gè)亞甲基，*R4表示一個(gè)選自苯基，萘基或吡啶基的芳香基團(tuán)，所述芳基任選被取代，所述取代基是一個(gè)直鏈或支鏈的含有1～6個(gè)碳原子的烷基，一個(gè)或兩個(gè)鹵原子，一個(gè)硝基，或一個(gè)COOR6基，其中R6同前所定義，或者，當(dāng)R3形成一個(gè)亞甲基時(shí)，則R4表示一個(gè)亞苯基，該亞苯基的一個(gè)碳原子連接在Y上，而另一個(gè)與這個(gè)碳原子相鄰的碳原子連接到所述的亞甲基上，*R5或是一個(gè)OR7基，其中R7為一個(gè)氫原子或一個(gè)芐基；或R5是一個(gè)N4-甲基-哌嗪基，或是一個(gè)NHR8基，其中R8為一個(gè)羥基，吡啶基甲基或苯甲基，*n等于1或2，*A為一個(gè)任選被取代的芳環(huán)，所述取代基為一個(gè)或兩個(gè)鹵原子，一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的含有1～4個(gè)碳原子的烷基，一個(gè)硝基，一個(gè)基團(tuán)COOR6，其中R6如上所定義，或是一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈的含有1～6個(gè)碳原子的烷氧基，或一個(gè)亞甲二氧基，*X表示CH，O或N，和*Y表示CH2，O或S，所述氮雜環(huán)烷衍生物可以是純的對(duì)映體形式，也可以是對(duì)映體的混合物，其中包括外消旋混合物，以及可藥用的酸或堿的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于A為一個(gè)任選被取代的選自于噻吩、苯、呋喃或萘的芳環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于n等于1，R5為一個(gè)羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的衍生物，其特征在于這些衍生物為通式II所表示的衍生物
式中R5如權(quán)利要求1所定義，R9和R10相同或不同，表示一個(gè)氫原子，一個(gè)鹵原子，或一個(gè)直鏈或支鏈的含有1～4個(gè)碳原子的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的衍生物，其特征在于這些衍生物呈鈉鹽或鈣鹽形式，這時(shí)R7為鈉原子或鈣原子。
6.γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸。
7.γ-氧代-α(R)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸。
8.γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸。
9. 5-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸。
10. 4-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-丁酸。
11.γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸。
12.γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸。
13.γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸。
14.γ-氧代-α(R)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸
15.γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸
16.γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯
17.根據(jù)權(quán)利要求1～16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(i)使一種式(III)的化合物作用于一種式(IV)的化合物
其中R1，R2，A和n如權(quán)利要求1所定義，
其中R3，R4，X和Y如權(quán)利要求1所定義，R11為一鹵原子或一羥基，R12為一直鏈或支鏈的含1～4個(gè)碳原子的烷氧基，或?yàn)橐槐交檠趸?，其中的烷氧基部分含?～4個(gè)碳原子，如苯甲氧基，得到一種式(Ia)表示的化合物
式中R1，R2，R3，R4，R12，A，n，X和Y具有上述的意義；(ii)如有必要，可氫解或水解式(Ia)所示化合物的基團(tuán)R12，以制備R5為一羥基的式(I)所示的化合物；(iii)然后，必要時(shí)，在羰基二咪唑的存在下，使R5為一羥基的式(I)所示的化合物作用于一種式HZ的胺，以制備式(I)所示的化合物，其中式HZ中的Z為一個(gè)N4-甲基-哌嗪基或一個(gè)基團(tuán)NHR8，其中R8為羥基，吡啶基甲基，或苯甲基，所得式(I)所示化合物中的R5或是一個(gè)N4-甲基-哌嗪基，或是一個(gè)NHR8基，其中的R8如所述所定義。
18.一種藥物，其特征在于這種藥物含有至少一種權(quán)利要求1～16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的氮雜環(huán)烷衍生物。
19.藥物組合物，其特征在于這種組合物含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1～16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的氮雜環(huán)烷衍生物以及任何適當(dāng)?shù)馁x形劑。
20.權(quán)利要求1～16中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的氮雜環(huán)烷衍生物在制備治療糖尿病，高血糖或肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
通式(Ⅰ)的表示的氮雜環(huán)烷衍生物,其中R
文檔編號(hào)C07D495/04GK1188478SQ96194900
公開日1998年7月22日 申請(qǐng)日期1996年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者M·貝多亞·蘇里塔, J·A·迪亞斯·馬丁, G·德爾·索爾·莫雷諾, U·馬丁·埃斯庫德羅·佩雷, M·D·古姆恩伊茲·巴格巴奧, M·羅馬尼亞奇·費(fèi)雷 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司