專(zhuān)利名稱(chēng)：3－鹵代烷基－1h－吡唑的制備方法
背景吡唑類(lèi)已被廣泛地描述為藥物治療劑，其中包括抗炎和抗糖尿病藥劑。目前，[3-鹵代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺已被鑒定為沒(méi)有通常與該類(lèi)抗炎藥劑伴生的副作用的強(qiáng)效抗炎藥。顯然，還沒(méi)有制備這類(lèi)化合物的已知方法，特別是商業(yè)上適用的將常用的原料和試劑混合在一起的單釜合成法。
鹵化的1-芳基-丁-1，3-二酮的制備已有描述[k.Joshi etal.，Pharmazie，34.68-9(1997)；K.Joshi et al.，J.Ind.Chem.Soc.，60，1074-6(1983)；R.Yo和S.Livingstone，Aust.J.Chem.，21，1781-7(1968)；CA2,041,134，ZA 7,104,221和DE 2,429,674]。
此外，由二酮和肼縮合來(lái)制備吡唑類(lèi)已有描述[EP 418,845，EP554,829，T.Nishiwaki，Bull.Chem.Soc.Japan，42，3024-26(1969)；J.Wright etal.，J.Med.Chem.，7，102-5(1963)；和R.Soliman和H.Feid-Allah，J.Pharm.Sci.，70，602-5(1980)]。
然而，這些制備沒(méi)有提供工業(yè)規(guī)模的方法，此外它們所需要的中間體二酮的分離增加了花費(fèi)和合成的復(fù)雜性。
發(fā)明概述大規(guī)模制備1，3，4，5-取代吡唑類(lèi)的方法此前尚無(wú)報(bào)道，該吡唑類(lèi)已被鑒定為具有包括降血糖活性和抗炎活性的藥物活性。
本發(fā)明提供了適合于在安全、大規(guī)模生產(chǎn)和特別在單釜合成中采用的3-鹵代烷基-1H-吡唑類(lèi)的有效合成方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備3-鹵代烷基-1H-吡唑類(lèi)的方法，包括形成4-鹵代-苯基-丁-1，3-二酮(或其酮-烯醇互變異構(gòu)體)和用苯磺酰胺處理所述的二酮形成[3-鹵代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的步驟。本發(fā)明特別涉及式I抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法
其中R1是鹵代烷基；其中R2選自于氫基，烷基，氰基，羥基烷基，環(huán)烷基，烷基磺?；望u素；其中R3選自于環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜芳基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、烷硫基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基、羥基、鏈烯基、羥基烷基、羧基、環(huán)烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、雜環(huán)基和氨基；和其中R4是在能夠取代的位置被氨基磺?；〈姆蓟?；該方法包括的步驟為通過(guò)用堿和鹵代烷基酯處理酮形成4-鹵代-1-苯基-丁-1，3-二酮并通過(guò)用合適的芳基肼或其鹽處理所述的二酮形成3-鹵代烷基-1H-吡唑。
優(yōu)選R1是低級(jí)鹵代烷基；R2選自于氫基，低級(jí)烷基，氰基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)烷基磺酰基和鹵素；R3選自于低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烯基，芳基和低級(jí)雜芳基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、環(huán)烷基、氨基羰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)N-烷基氨基、低級(jí)N，N-二烷基氨基、5-或6-元雜環(huán)和氨基；和R4是在能夠取代的位置被氨基磺?；〈姆蓟?；更優(yōu)選R1選自氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基；其中R2選自于氫基，甲基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，己基，氰基，氟，氯，溴，甲基磺酰基，乙基磺?；?，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，羥基丙基，羥基甲基和羥基丙基；其中R3選自苯基，萘基，聯(lián)苯基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)庚基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，4-環(huán)己烯基，1-環(huán)戊烯基，4-環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，1，2，3，4-四氫萘基，苯并噻吩基，茚基，茚滿(mǎn)基，吲哚基，二氫吲哚基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，苯并二氫噻喃基，苯并噻喃基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺?；?、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基，三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴代二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥基、甲氧基、亞甲基二氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、氨基磺?；?、羥基丙基、羥基異丙基、羥基甲基、羥基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和硝基；和其中R4是在能夠取代的位置被氨基磺?；〈谋交?br> 更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式II化合物的制備方法，
方法包括在合適的溶劑中，通過(guò)用堿和
處理酮，形成式III二酮，
并用4-(氨基磺?；?苯基肼或其鹽處理二酮；其中R1是鹵代烷基；其中R3選自于環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜芳基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、烷硫基、烷基磺?；⑶杌?、硝基、鹵代烷基、烷基、羥基、鏈烯基、羥基烷基、羧基、環(huán)烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基磺?；?、雜環(huán)基和氨基；和其中R5是低級(jí)烷基。
優(yōu)選能夠制備的式II化合物其中R1選自低級(jí)鹵代烷基；R3選自于低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烯基，芳基和5-或6-元雜芳基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、環(huán)烷基、氨基羰基、氨基磺酰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)N-烷基氨基、低級(jí)N，N-二烷基氨基、5-或6-元雜環(huán)基和氨基；和其中R5是低級(jí)烷基。
更優(yōu)選能夠用該方法制備的化合物其中R1選自氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基；其中R3選自苯基，萘基，聯(lián)苯基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)庚基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，4-環(huán)己烯基，1-環(huán)戊烯基，4-環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，1，2，3，4-四氫萘基，苯并噻吩基，茚基，茚滿(mǎn)基，吲哚基，二氫吲哚基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，苯并二氫噻喃基，苯并噻喃，苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基；其中R3是在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺?；⑶杌?、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基，三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥基、甲氧基、亞甲基二氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、氨基磺?；?、羥基丙基、羥基異丙基、羥基甲基、羥基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和硝基；和其中R5選自甲基和乙基。
更優(yōu)選能夠用所述方法制備的化合物其中R1選自三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和七氟丙基；其中R3是在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和羥基。
術(shù)語(yǔ)“氫基”是指單獨(dú)的氫原子(H)，例如，該氫基可以連接到氧原子上形成羥基或兩個(gè)氫基可以連接到碳原子上，形成亞甲基(-CH2)。本文中單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)一起使用(如“鹵代烷基”和“烷基磺酰基”)的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有1-大約20個(gè)碳原子(或優(yōu)選1-大約12個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈基團(tuán)，更優(yōu)選的烷基是具有1-大約10個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基”，最優(yōu)選的是具有1-大約6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。該烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和其類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的2-大約20個(gè)碳原子(或優(yōu)選2-大約12個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈基團(tuán)，更優(yōu)選的烴基是具有2-大約6個(gè)碳原子的“低級(jí)鏈烯基”，該基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、正丙烯基、丁烯基和其類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)“鹵”是指鹵素，如氟、氯、溴和碘原子。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”包括其中任何一個(gè)或多個(gè)烷基碳原子被上述鹵素取代的基團(tuán)，特別指單鹵代烷基，二鹵代烷基和多鹵代烷基，例如在單鹵代烷基基團(tuán)中既可以有碘、溴、氯也可以有氟原子。二鹵代烷基和多鹵代烷基可以有兩個(gè)或多個(gè)一樣的鹵原子或結(jié)合有不同的鹵原子?！暗图?jí)鹵代烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。術(shù)語(yǔ)“羥烷基”包括具有1-大約10個(gè)碳原子且其中任何一個(gè)均可以被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈烷基，較優(yōu)選的羥基烷基是具有1-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)羥基的“低級(jí)羥基烷基”，該基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括各具有1-大約10個(gè)碳原子烷基部分的直鏈或支鏈含氧基團(tuán)，較優(yōu)選的烷氧基是具有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷氧基”，該基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基?！巴檠趸被鶊F(tuán)可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵原子(如氟、氯或溴)取代，以提供“鹵代烷氧基”基團(tuán)，該基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。術(shù)語(yǔ)(單獨(dú)或結(jié)合使用的)“芳基”是指含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)(其中的環(huán)可以懸掛或稠合的方式結(jié)合在一起)的碳環(huán)芳香系，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括芳香基團(tuán)如苯基、萘基、四氫萘基、茚和聯(lián)苯。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括飽和的、部分飽和的和不飽和的含有雜原子環(huán)狀基團(tuán)，其中雜原子可以選自氮、硫和氧，飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括含有1-4個(gè)氮原子飽和的3-6元雜單環(huán)基團(tuán)[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等]；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)[例如嗎啉基等]；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)[例如噻唑烷基等]，部分飽和雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括不飽和雜環(huán)基團(tuán)，不飽和雜環(huán)基團(tuán)(也稱(chēng)作“雜芳基”)的實(shí)例包括含有1-4個(gè)氮原子的不飽和5-6元雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等等]，四唑基[例如1H-四唑基，2H-四唑基等等]等等；含有1-5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如四唑[1，5-b]噠嗪基等等]，等等；含有一個(gè)氧原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)，如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等等；含有一個(gè)硫原子的不飽和5-6元雜單環(huán)基團(tuán)，如2-噻吩基、3-噻吩基等等；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和5-6元雜單環(huán)基團(tuán)，如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等等]；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)[例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等等]；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和5-6元雜單環(huán)基團(tuán)，如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等等]等等；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等等]和其類(lèi)似物，該術(shù)語(yǔ)還包括其中與芳基稠合的雜環(huán)基基團(tuán)。稠合雙環(huán)基的實(shí)例包括苯并呋喃、苯并噻吩和其類(lèi)似物，所述雜環(huán)基團(tuán)可以具有1-3個(gè)取代基，如低級(jí)烷基、羥基、氧代、氨基和低級(jí)烷基氨基。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)包括5-10元稠合的或未稠合基團(tuán)，更優(yōu)選的雜環(huán)基實(shí)例包括苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、苯并二氫噻喃基、苯并噻喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基。單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用(如烷基磺?；?的術(shù)語(yǔ)“磺?；狈謩e代表二價(jià)基-SO2-，“烷基磺?；卑ńY(jié)合到磺酰基上的烷基，其中的烷基如上定義，較優(yōu)選的烷基磺?；蔷哂?-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基磺?；?，該低級(jí)烷基磺?；膶?shí)例包括甲基磺?；?、乙基磺酰基和丙基磺?；Ｐg(shù)語(yǔ)“芳基磺酰基”包括結(jié)合到磺?；系娜缟隙x的芳基，其實(shí)例包括苯基磺酰基。單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用(如“N-烷基氨基磺?；薄ⅰ癗-芳基氨基磺?；?、N，N-二烷基氨基磺?；昂蚇-烷基-N-芳基氨基磺?；?的術(shù)語(yǔ)“氨磺酰”“氨基磺?；焙汀鞍被酋；北硎颈话被〈纬苫酋０?SO2NH2)的磺?；为?dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用(如“羧基烷基”)的術(shù)語(yǔ)“羧”或“羧基”代表-CO2H。術(shù)語(yǔ)“烷酰基”或“羧基烷基”包括結(jié)合到烷基上的具有如上定義的羧基基團(tuán)，烷?；梢允侨〈蛭幢蝗〈模缂柞；⒁阴；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；愇祯；?、新戊?；⒓乎；蚱漕?lèi)似物。單獨(dú)使用或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用(如“烷基羰基”)的術(shù)語(yǔ)“羰基”代表-(C＝O)-。術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”包括具有被烷基取代的羰基的基團(tuán)，較優(yōu)選的烷基羰基是具有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基羰基”，該基團(tuán)的實(shí)例包括甲基羰基和乙基羰基。術(shù)語(yǔ)“烷基羰基烷基”代表被“烷基羰基”基團(tuán)取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”是指含有如上定義的烷氧基通過(guò)氧原子結(jié)合到羰基上的基團(tuán)，優(yōu)選的“低級(jí)烷氧基羰基”包括具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，該“低級(jí)烷氧基羰基”酯基團(tuán)的實(shí)例包括取代的或未被取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。代表本身或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用(如“氨基羰基烷基”、“N-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羥基氨基羰基”和“N-烷基-N-羥基氨基羰基烷基”)的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”代表式-C(＝O)NH2的酰胺基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基氨基烷基”包括具有被烷基取代的氮原子的氨基烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”包括芳基取代的烷基基團(tuán)，優(yōu)選的芳烷基基團(tuán)是具有結(jié)合到1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)上的芳基基團(tuán)的“低級(jí)芳烷基”基團(tuán)，其實(shí)例包括芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。所述的芳烷基中的芳基可以另外被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語(yǔ)芐基和苯甲基是可互換的。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括具有3-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，較優(yōu)選的環(huán)烷基基團(tuán)是具有3-7個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烷基”基團(tuán)。實(shí)例包括基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”包括具有3-10個(gè)碳原子的不飽和環(huán)基，如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”包括含有1-10個(gè)碳原子的、結(jié)合到二價(jià)硫原子上的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，“烷硫基”的實(shí)例是甲硫基、(CH3-S-)。術(shù)語(yǔ)“烷基亞磺?；卑ê?-10個(gè)碳原子的、結(jié)合到二價(jià)-S(＝O)-原子上的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”代表分別被一個(gè)烷基和被兩個(gè)烷基取代的氨基，較優(yōu)選的烷基氨基是有一個(gè)或兩個(gè)與氮原子結(jié)合的1-6個(gè)碳原子的烷基的“低級(jí)烷基氨基”基團(tuán)，合適的“烷基氨基”可以是單或二烷基氨基如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基或類(lèi)似物。術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”代表被一個(gè)或兩個(gè)芳基取代的氨基，如N-苯基氨基，“芳基氨基”可以在基團(tuán)的芳環(huán)部分進(jìn)一步被取代。術(shù)語(yǔ)“芳烷基氨基”代表被一個(gè)或兩個(gè)芳烷基團(tuán)取代的氨基，如N-芐基氨基。單獨(dú)使用或在術(shù)語(yǔ)如“?；被敝惺褂玫男g(shù)語(yǔ)“酰基”代表從有機(jī)酸中除去羥基以后的殘基形成的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“酯”包括烷基化的羧酸或它們的等同物，如(RCO-咪唑)。
總合成方法下列流程顯示了制備式I-II抗炎吡唑的總流程，其中R1-R5如前定義，S流程ne I
合成流程I表示了本方法的兩個(gè)步驟，在步驟1中，如在合適的溶劑中，通過(guò)用堿和酯2處理酮1形成二酮3，在第二步驟中，用肼縮合二酮3形成吡唑4。
適合的堿包括堿金屬醇化物和堿土金屬醇化物。堿金屬醇化物的實(shí)例包括甲醇鋰，甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鋰，乙醇鈉，乙醇鉀，丙醇鋰，丙醇鈉，丙醇鉀，異丙醇鋰，異丙醇鈉，異丙醇鉀，丁醇鋰，丁醇鈉，丁醇鉀，異丁醇鋰，異丁醇鈉，異丁醇鉀，叔丁醇鋰，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，戊醇鋰，戊醇鈉和戊醇鉀。堿土金屬醇化物的實(shí)例包括二甲醇鈣，二甲醇鎂，二乙醇鈣，二乙醇鎂，二丙醇鈣，二丙醇鎂，二異丙醇鈣，二異丙醇鎂，二丁醇鈣，二丁醇鎂，二異丁醇鈣和二異丁醇鎂。
優(yōu)選使用堿金屬醇化物，更優(yōu)選甲醇鈉。
適合的溶劑包括在反應(yīng)條件下是惰性的有機(jī)溶劑，例如，醚、脂族或芳族烴、環(huán)或直鏈酰胺和醇，醚的實(shí)例包括乙醚、二異丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷、四氫呋喃、四氫吡喃和甲基叔丁基醚(MTBE)。優(yōu)選環(huán)醚和較高分子量的直鏈醚，更優(yōu)選MTBE。也可以使用這些溶劑的混合物。烴類(lèi)的實(shí)例包括戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯和二甲苯。環(huán)狀或直鏈酰胺的實(shí)例是N-甲基吡咯烷酮。醇的實(shí)例包括乙醇和異丙醇。
雖然優(yōu)選等摩爾量，但是能夠使用過(guò)量的試劑，特別是酯和芳基肼。
反應(yīng)在較低溫度下進(jìn)行，例如，二酮在能夠大約15-大約70℃的溫度范圍內(nèi)形成，優(yōu)選在大約20-大約60℃下形成。優(yōu)選在回流溫度下形成吡唑，更優(yōu)選在大約50-大約60℃的溫度下形成。
優(yōu)選在加入肼以前，反應(yīng)混合物的PH低于7，更優(yōu)選在加入肼以前加入HCl水溶液。
流程
合成流程表示了形成4-[3-鹵代烷基-1H-吡唑基-1-基]苯磺酰胺的方法，在第一步驟中，如在合適的溶劑中，通過(guò)用堿和酯2處理酮5形成二酮3，不用進(jìn)一步分離或純化，用肼與二酮縮合形成吡唑6。
合適的堿包括堿金屬醇化物。堿金屬醇化物的實(shí)例包括甲醇鋰，甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鋰，乙醇鈉，乙醇鉀和丙醇鋰，優(yōu)選甲醇鈉。
對(duì)于二酮形成步驟中合適的溶劑包括在反應(yīng)條件下是惰性的有機(jī)溶劑，例如，醚。該醚的實(shí)例包括乙醚、二異丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷、四氫呋喃、四氫吡喃和甲基叔丁基醚(MTBE)。優(yōu)選環(huán)醚和較高分子量的直鏈醚，更優(yōu)選MTBE。也可以使用這些溶劑的混合物。對(duì)于吡唑形成步驟中的合適溶劑包括水可混溶的溶劑，如醇和有機(jī)酸，該醇的實(shí)例包括乙醇和異丙醇。
雖然優(yōu)選等摩爾量，但是能夠使用過(guò)量的試劑，特別是酯和芳基肼。
反應(yīng)在較低溫度下進(jìn)行，例如，二酮在能夠大約15-大約70℃的溫度范圍內(nèi)形成，優(yōu)選在大約20-大約60℃下形成，優(yōu)選在回流溫度下形成吡唑，更優(yōu)選在大約50-大約60℃的溫度下形成。
優(yōu)選在加入肼以前，反應(yīng)混合物的PH低于7，更優(yōu)選在加入肼以前加入HCl水溶液。
本方法進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是不用純化中間體化合物，就能夠使原料進(jìn)行上述步驟，然而，如果需要純化，也能夠分離出所公開(kāi)的中間體。
下列的實(shí)施例包含了對(duì)于制備式I-II吡唑方法的詳細(xì)描述，這些詳述包括在形成部分本發(fā)明的上述總合成方法中，并用來(lái)作為實(shí)例。這些詳述僅供示例說(shuō)明，并不限制本發(fā)明的范圍，除非另有說(shuō)明，所有份數(shù)均按重量計(jì)，溫度是按℃計(jì)。
實(shí)施例14-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺將25％NaOMe(3.62ml，16.8mmol)加到三氟乙酸乙酯(1.90ml，16.0mmol)在7mlMTBE的溶液中，接著加入在2mlMTBE中的4’-鹵代苯乙酮(2.08ml，16.0mmol)，室溫下將混合物攪拌過(guò)夜，將100ml90％EtOH加到上述溶液中，繼之，加入4N HCl(4.0ml，16mmol)和4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽(3.58g，16mmol)，將混合物加熱至回流達(dá)3小時(shí)，濃縮該混合物。當(dāng)加入30ml水時(shí)形成固體，過(guò)濾并用20ml 60％EtOH洗滌固體，得到4.50g白色固體，蒸發(fā)濾液，并用乙酸乙酯(100ml)處理，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，在混合物的沸點(diǎn)下加入庚烷，冷卻至0℃后，又得到1.01g產(chǎn)物，頭二批產(chǎn)物的總產(chǎn)率為86％。
實(shí)施例24-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺在25℃下，將二氟乙酸乙酯(16.6ml，166mmol)加到4’-甲氧基-3’-氟苯乙酮(21.5克，128mmol)在137ml叔丁基醚(MTBE)的溶液中，在甲醇(35.0ml，154mmol)中加入NaOMe(25％重量)，將混合物加熱至回流達(dá)3小時(shí)(在15分鐘內(nèi)，反應(yīng)鍋中的溫度達(dá)54℃)，制備鹽酸4-磺酰胺基苯基肼(28.6g，128mmol)在200mlEtOH中的淤漿，將水(246ml)、37％HCl(12.8ml，154mmol)和在200mlEtOH中的鹽酸4-磺酰胺基苯基肼(3.58g，16mmol)加到上述溶液中，將混合物加熱至回流達(dá)3小時(shí)(反應(yīng)鍋中的溫度達(dá)62℃)，將溶液冷卻至5±5℃沉淀出產(chǎn)物，將該產(chǎn)物過(guò)濾并用水洗滌，使產(chǎn)物在乙酸乙酯和水中重結(jié)晶，得到白色固體(39.95g，mp162-163℃)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠從上面的詳述中很容易確定本發(fā)明的基本特征，并且能夠在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行各種變化和修改以適合不同的用途和條件。
權(quán)利要求
1.[3-鹵代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備方法，包括形成1-芳基-4-鹵代丁-1，3-二酮，和用氨基磺酰苯基肼或其鹽處理所述的二酮形成[3-鹵代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的步驟。
2.式I化合物的制備方法
其中R1是鹵代烷基；其中R2選自于氫基，烷基，氰基，羥基烷基，環(huán)烷基，烷基磺?；望u素；其中R3選自于環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜芳基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、烷硫基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基、羥基、鏈烯基、羥基烷基、羧基、環(huán)烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、雜環(huán)基和氨基；和其中R4是在能夠取代的位置被氨基磺酰基取代的芳基；方法包括的步驟為通過(guò)用堿和鹵代烷基酯處理酮形成4-鹵代-1-苯基-丁-1，3-二酮，并用合適的芳基肼或其鹽處理所述的二酮形成3-鹵代烷基-1H-吡唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中R1是低級(jí)鹵代烷基；其中R2選自于氫基，低級(jí)烷基，氰基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)烷基磺?；望u素；其中R3選自于低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烯基，芳基和低級(jí)雜芳基，其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、環(huán)烷基、氨基羰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)N-烷基氨基、低級(jí)N，N-二烷基氨基、5-或6-元雜環(huán)和氨基；和其中R4是在能夠取代的位置被氨基磺?；〈姆蓟?。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中R1選自氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基；其中R2選自于氫基，甲基，乙基，異丙基，叔丁基，異丁基，己基，氰基，氟，氯，溴，甲基磺?；一酋；?，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，羥基丙基、羥基甲基和羥基丙基；其中R3選自苯基，萘基，聯(lián)苯基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)庚基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，4-環(huán)己烯基，1-環(huán)戊烯基，4-環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，1，2，3，4-四氫萘基，苯并噻吩基，茚基，茚滿(mǎn)基，吲哚基，二氫吲哚基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，苯并二氫噻喃基，苯并噻喃基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺酰基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基，三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴代二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥基、甲氧基、亞甲基二氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、氨基磺?；⒘u基丙基、羥基異丙基、羥基甲基、羥基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和硝基；和其中R4是在能夠取代的位置被氨基磺?；〈谋交?。
5.式II化合物的制備方法，
方法包括在合適的溶劑中，通過(guò)用堿和
處理酮，形成式III二酮，
并用4-(氨基磺?；?苯基肼或其鹽處理該二酮；其中R1是鹵代烷基；其中R3選自于環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基和雜芳基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基、羥基、鏈烯基、羥基烷基、羧基、環(huán)烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基磺?；?、雜環(huán)基和氨基；和其中R5是低級(jí)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中4-氨基磺?；交率躯}酸4-(氨基磺酰基)苯基肼鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中的鹵代烷基酯選自三氟乙酸乙酯，三氟乙酸甲酯，二氟乙酸甲酯，二氟乙酸乙酯，五氟丙酸乙酯，七氟丁酸乙酯和2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中的堿是堿金屬醇化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中的堿是甲醇鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中R1是低級(jí)鹵代烷基；其中R3選自于低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烯基，芳基和5-或6-元雜芳基；其中R3在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、環(huán)烷基、氨基羰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)N-烷基氨基、低級(jí)N，N-二烷基氨基、5-或6-元雜環(huán)基和氨基；和其中R5是低級(jí)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中R1選自氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基；其中R3選自苯基，萘基，聯(lián)苯基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)庚基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，4-環(huán)己烯基，1-環(huán)戊烯基，4-環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，1，2，3，4-四氫萘基，苯并噻吩基，茚基，茚滿(mǎn)基，吲哚基，二氫吲哚基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，苯并二氫噻喃基，苯并噻喃，苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二噁烷基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，呋喃基和吡嗪基；其中R3是在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺?；?、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基，三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥基、甲氧基、亞甲基二氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基甲基、羥基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和硝基；和其中R5選自甲基和乙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R1選自三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基和七氟丙基；和其中R3是在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的苯基氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基和羥基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中的化合物是4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中的化合物是4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中的溶劑選自醚、醇和其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中的溶劑是甲基叔丁基醚和乙醇的混合物。
17.式II化合物的制備方法，
其中R1選自三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基和七氟丙基；和其中R3是在能夠取代的位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的苯基氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和羥基；方法包括的步驟為在甲基叔丁基醚中，使取代的苯乙酮、鹵代乙酸烷基酯和甲醇鈉混合，并用4-(氨基磺酰基)苯基肼或其鹽在酸化的乙醇中的溶液處理該混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中取代的苯乙酮選自4’-氯代苯乙酮，4-甲基苯乙酮，3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮和4’-氟代苯乙酮。
全文摘要
提供了適合于在安全、大規(guī)模生產(chǎn)中采用的3－鹵代烷基－1H－吡唑的有效合成方法。
文檔編號(hào)C07C49/163GK1190960SQ9619551
公開(kāi)日1998年8月19日 申請(qǐng)日期1996年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月25日
發(fā)明者B·智, M·內(nèi)瓦茨, J·J·塔萊, S·貝爾滕肖 申請(qǐng)人:G·D·瑟爾公司