專(zhuān)利名稱(chēng)：(硫代－)碳酸/氨基甲酸2－吡咯烷酮基－3－酯、－硫酯以及－酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯烷酮類(lèi)化合物的制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及用于合成農(nóng)用化學(xué)品如除草劑的中間體化合物的制備。
WO-A-9413652和英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No 9501158均公開(kāi)了除草劑和其中包括通式I的化合物
其中Z是O、S或NR4；R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4的烷基；n是0或1；Y是O、S或NR6；R6是H、OH、CHO、NR16R17或C1-C10的烴基、O-(C1-C10烴基)，其中任何一個(gè)可被多達(dá)兩個(gè)取代基取代，取代基選自O(shè)R16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、鹵素、S(O)pR16NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環(huán)基；R16、R17和R18各自獨(dú)立地為氫、C1-C6的烴基或C1-C6的鹵代烴基；p是0、1或2；作為選擇當(dāng)Y是NR6、并且Z是NR4或者n為0時(shí)，R6與Z的取代基或R1一起可形成用通式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3表示的橋接，其中Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；R12和R13各自獨(dú)立地代表氫、C1-C4的烷基、OH或鹵素；R14代表氫或C1-C4的烷基；R1是氫或C1-C10的烴基或具有3至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中任何一個(gè)可選擇地被如下取代基取代這些取代基是鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地為H或C1-C6的烷基)、SiRc3(其中各Rc獨(dú)立地為C1-C4的烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、單和二烷基氨基(其中的烷基帶有1到6個(gè)或更多的碳原子)、酰氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的鹵代烷氧基、C1-C6的烷基硫代基、C1-C6的烷基亞磺酰基、C1-C6的烷基磺酰基、羧基、羧酰胺，其中連接在氮原子上的基團(tuán)可以是氫或任選地為取代的低級(jí)烴基；烷氧基羰基(其中的烷氧基可帶有1到6個(gè)或更多的碳原子)、或芳基如苯基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫或C1-C4的烷基；A是芳族或雜芳族環(huán)系，任選地可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素或C1-C10的烴基、-O(C1-C10的烴基)、-S(C1-C10的烴基)、-SO(C1-C10的烴基)或-SO2(C1-C10的烴基)、氰基、硝基、SCN、S1Rc3(其中Rc各自獨(dú)立地為C1-C4的烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11；和其中任何一個(gè)環(huán)氮原子可被季銨化或氧化；作為選擇，基團(tuán)A的任何兩個(gè)取代基可結(jié)合形成稠合五元或六元飽和或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的任何碳原子或季銨化的氮原子可用上述屬于A取代基的任何基團(tuán)取代，或其中的環(huán)碳原子可被氧化；R7和R8各自獨(dú)立地為氫或C1-C10的烴基；R9是氫、C1-C10的烴基、SO2(C1-C10的烴基)、CHO、CO(C1-C10的烴基)、COO(C1-C10的烴基)或CONR7R8；R10和R11各自獨(dú)立地為氫、C1-C10的烴基、O(C1-C10的烴基)、SO2(C1-C10的烴基)、CHO、CO(C1-C10的烴基)、COO(C1-C10的烴基)或CONR7R8；基團(tuán)A所含的任何烴基任選地可被下列基團(tuán)取代，它們是鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地為H或C1-C6的烷基)、氰基、硝基、氨基、單和二烷基氨基(其中的烷基帶有1到6個(gè)或更多的碳原子)、酰氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的鹵代烷氧基、C1-C6的烷基硫代基、C1-C6的烷基亞磺?；?、C1-C6的烷基磺?；?、羧基、羧酰胺，其中連接在氮原子上的基團(tuán)可以是氫或任選地被鹵素取代的低級(jí)烴基；烷氧基羰基(其中的烷氧基帶有1到6個(gè)或更多的碳原子)，或芳基如苯基。
前面定義的“C1-C10的烴基”是指包括多達(dá)10個(gè)碳原子的烴基，無(wú)論這種表達(dá)是用于其自身還是用在大基團(tuán)如C1-C10的烴氧基的某部分。這種烴基更細(xì)的分類(lèi)包括具有多達(dá)4個(gè)或多達(dá)6個(gè)碳原子的基團(tuán)。“烴基”這種表達(dá)是指在其范圍內(nèi)包括脂族，脂環(huán)族和芳族的烴基以及它們的結(jié)合。因此它們包括例如烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基和苯基。前面定義的“雜環(huán)”是指包括芳族和非芳族基團(tuán)。雜芳族基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基和噻唑基，非芳族基團(tuán)的實(shí)例包括上述部分或全部飽和的變體。
“C1-C6的烷基”這種表達(dá)指帶1到6個(gè)碳原子的全部飽和的直鏈或支鏈烴基鏈。其實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和正己基。其它表達(dá)如“烷氧基”，“環(huán)烷基”，“烷基硫代基”，“烷基磺?；薄ⅰ巴榛鶃喕撬峄焙汀胞u代烷基”都作相應(yīng)的解釋。
“C2-C6的鏈烯基”這種表達(dá)指帶有2到6個(gè)碳原子并存在至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。其實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基和2-己烯基。其它表達(dá)如環(huán)鏈烯基、鏈烯氧基和鹵代鏈烯基應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
“C2-C6的炔基”這種表達(dá)指帶有2到6個(gè)碳原子并存在至少一個(gè)碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。其實(shí)施包括乙炔基、2-丙炔基和2-己炔基。其它表達(dá)如環(huán)炔基、炔氧基和鹵代炔基應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
上述的細(xì)分類(lèi)包括帶多達(dá)4個(gè)或多達(dá)2個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基。
在本說(shuō)明書(shū)的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“芳基”和“芳環(huán)系”指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)系。這些環(huán)的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基或菲基。環(huán)上的氮原子可被季銨化或氧化。
在本說(shuō)明書(shū)的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指含至少一個(gè)雜環(huán)原子并由單環(huán)或雙環(huán)或更多的稠合環(huán)構(gòu)成的芳環(huán)系。優(yōu)選地，單環(huán)將含多達(dá)4個(gè)和雙環(huán)將含多達(dá)5個(gè)雜原子，這些雜原子優(yōu)選地選自氮、氧和硫原子。這些基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基、1，2，3，5-噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、喋啶基和中氮茚基。
在本說(shuō)明書(shū)的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“稠合飽和或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)系”指稠合的環(huán)系，該稠合環(huán)系中，非芳族特征的五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)與芳族或雜芳族環(huán)系稠合。該環(huán)系的實(shí)例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并二氧雜戊環(huán)基(benzodioxolyl)。
WO-A-9413652教授了用于制備這些化合物的各種合成方法。例如通式I的化合物可從通式II的化合物制得
其中A、R2、R3、R4和R5如通式I中定義的那樣，R21是氫、鹵素、OH或OCONHR1，其中R1如通式I定義的那樣。
盡管該方法適合于制備通式I的化合物，但從方法的經(jīng)濟(jì)方面考慮，有時(shí)要制備具有足夠高產(chǎn)率的中間體是困難的。本發(fā)明人試圖通過(guò)提供一種用于制備除草活性物吡咯烷酮化合物和它們的中間體的改進(jìn)的方法以解決這一問(wèn)題。
本發(fā)明的第一方面提供了一種用于制備通式II的化合物的方法
其中A、R2、R3、R4和R5如通式I中定義的那樣，R21是氫、鹵素、OH或OCONHR1，其中R1如通式I定義的那樣；該方法包括在堿性條件下，環(huán)化通式III的化合物
其中A、R2、R3、R4、R5和R21如通式I和通式II中定義的那樣，R25是離去基團(tuán)如鹵素原子。
當(dāng)R21是-OCONHR1時(shí)，反應(yīng)制得的通式II的化合物是下述通式I的化合物，其中Y是O和Z是N。然而當(dāng)R21是H、OH、或鹵素時(shí)，要制得通式I的化合物還需要其它步驟。
正如已經(jīng)提到的，環(huán)化必須在堿性條件下完成，堿性條件可通過(guò)強(qiáng)堿如堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽或堿金屬氫氧化物提供。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氫化鈉和甲醇鈉或乙醇鈉特別適合于本發(fā)明目的。
反應(yīng)可以在任何合適的溶劑中完成。然而溶劑的選擇很大程度依賴(lài)于所用的堿。這樣，當(dāng)堿是堿金屬氫化物時(shí)，溶劑可以是有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)，而在堿是堿金屬醇鹽的情況下，相應(yīng)的醇是更合適的。
盡管基團(tuán)R25可以是任何離去基團(tuán)，但氯、溴和碘是尤其合適的。
當(dāng)R21是鹵素時(shí)，通式III的化合物可以從通式IV的化合物與通式V的化合物反應(yīng)制得
其中R2、R3、R4、R5和R25如上面定義的那樣，R21和R22均為鹵素但是并不需要為相同的鹵素。
A-NH2V其中A如通式I中定義的那樣。反應(yīng)可在堿例如三乙基胺的存在下，在有機(jī)溶劑如醚如二乙基醚或四氫呋喃(THF)中進(jìn)行。通常反應(yīng)溫度約為0℃-100℃，更通常地為室溫。通式IV的化合物是公知的或者可通過(guò)IRuta等在J.Med.Chem.，30，1995(1987)中描述的方法制得。通式V的化合物也是公知的，或可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制得。
R21是OH的通式III的化合物可從通式VI的化合物與上面定義的通式V的化合物反應(yīng)制得
其中R2、R3、R4和R5如上面定義的那樣。反應(yīng)可在試劑如三溴化硼、三氯化鋁、四氯化錫或四氯化鈦存在下完成，而且反應(yīng)可在有機(jī)溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中發(fā)生。通式VI的化合物是易于得到的或可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法制得。
R21是OCONHR1的通式III的化合物可從R21是OH的通式III的化合物與通式VII的化合物反應(yīng)制得R1-N＝C＝O VII其中R1如通式I定義的那樣。該反應(yīng)構(gòu)成本發(fā)明又一方面的一個(gè)部分，將在下面更詳細(xì)地討論。
作為選擇，R21是OCONHR1的通式III的化合物可從通式VIII的化合物制得
其中R1、R2、R3、R4和R5如上面定義的那樣。首先，將溶于溶劑如二氯甲烷中的通式VIII化合物的溶液順序地用三甲基硅碘化物和乙二酰氯在一鍋反應(yīng)中處理。然后在堿如吡啶的存在下，且可選地在4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，可將通式V的化合物添加到溶于溶劑如二氯甲烷中的反應(yīng)混合物中。以得到R21是OCONHR1和R25是碘的通式III的產(chǎn)物。
通式VIII的化合物可以從上面定義的通式VI化合物與通式VII化合物反應(yīng)制得。而且，該反應(yīng)構(gòu)成了本發(fā)明又一方面的一個(gè)部分，將在下面更詳細(xì)地討論。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在某些環(huán)境條件下，可使用另一種方法以制備R21是OH的通式II的化合物。該方法與前述通式VI的化合物與通式V的化合物之間的反應(yīng)相似，但不同的反應(yīng)條件使通式II的化合物可直接獲得。
因此本發(fā)明的第二方面提供一種制備前述定義的R21是OH的通式II化合物的方法，該方法包括將前述定義的通式V的化合物與通式VI的化合物反應(yīng)，其中R2和R3優(yōu)選地是氫，R4和R5是氫。反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑存在，反應(yīng)溫度約為100℃-300℃、優(yōu)選為150℃的條件下進(jìn)行。該反應(yīng)是新穎的，并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
反應(yīng)對(duì)于A是苯基或取代苯基的化合物尤其可以很好地進(jìn)行。
正如已經(jīng)提到的，R21是OCONHR1的通式II的化合物實(shí)際就是通式I的化合物。而且，R21是OH或鹵素的通式II的化合物可通過(guò)任何合適的方法轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
因此本發(fā)明的第三方面提供了一種制備前述定義的通式I化合物的方法，該方法包括根據(jù)本發(fā)明的第一方面制備通式II的化合物，和如果需要，將通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
將通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式I的化合物的方法實(shí)例描述在WO-A-9413652和英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.9501158上，但可以使用任何方法。
例如，R21是OH的通式II的化合物可通過(guò)與通式VII，IX，X或XI的化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式I的化合物
其中R1如上述通式I定義的那樣；得到的通式I的產(chǎn)物其中Y是O，n是0，分別地，Z是O，Z是NH，Z是NR4。相似地，通式II的化合物可與通式XII的化合物反應(yīng)
其中R1如前面通式I中定義的那樣；這樣得到的通式I的化合物其中Y和Z都為O。
這些反應(yīng)可在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。與通式VII的異氰酸酯之間的反應(yīng)構(gòu)成了本發(fā)明另一方面的一部分，將在下面更詳細(xì)地討論。
R21是OH的通式II的化合物可轉(zhuǎn)化為通式XIII的化合物
其中R2和R3如通式I定義的那樣，R20是溴、氯、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。R20是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的化合物可通過(guò)與合適的甲磺酰氯或磺酰氯反應(yīng)獲得，盡管在某些情況下，獲得的是R20是氯的化合物，尤其是當(dāng)與甲磺酰氯反應(yīng)時(shí)。反應(yīng)可在0℃-30℃、通常約為5℃的溫度下，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，在堿如三乙基胺的存在下進(jìn)行。R20是氯的通式XIII的化合物也可通過(guò)用亞硫酰二氯處理R21是OH的通式II的化合物制得。該反應(yīng)可在溶劑(例如烴類(lèi)，可選地為氯代烴)中，在適度高溫(例如50-120℃)下進(jìn)行。R20是溴的通式XIII的化合物可通過(guò)用1，2-二溴四氯乙烷和三苯基膦處理R21是OH的通式II的化合物制得。反應(yīng)可在溶劑(例如醚類(lèi))中，優(yōu)選地在室溫(例如15-30℃)下進(jìn)行。
通式XIII的化合物可通過(guò)與氨或通式為NH2R6的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式XIV的化合物
其中R2，R3和R6如通式I定義的那樣。反應(yīng)在0℃-80℃，優(yōu)選地0℃-50℃的溫度下完成。情況常常是反應(yīng)在0℃時(shí)開(kāi)始，隨后當(dāng)大多數(shù)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物后可以加溫到室溫。反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中發(fā)生，尤其在醚類(lèi)如二乙基醚或四氫呋喃(THF)中。
通式XIV的化合物可通過(guò)與通式IX、X、VII或XI的化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為Y是NR6的通式I的化合物，所用的反應(yīng)條件與前述通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式I的化合物所用的反應(yīng)條件相同。
R21是鹵素的通式II的化合物也可轉(zhuǎn)化為前面定義的R6是H的通式XIV的化合物，即通過(guò)與堿金屬疊氮化合物如疊氮鈉反應(yīng)得到等當(dāng)量的疊氮化合物，隨后用公知的方法例如用1，3-丙二硫醇在堿性溶劑中還原該疊氮化合物，以得到通式XIV的化合物。通式XIV的化合物可通過(guò)上述的路徑轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
R21是鹵素、尤其是溴的通式II的化合物可轉(zhuǎn)化為通式XV的化合物
即通過(guò)首先與通式XVI的硫代酸反應(yīng)
其中R1如通式I定義的那樣；以得到Y(jié)是S和n是0的通式I的化合物；隨后再與氨在質(zhì)子溶劑如甲醇中反應(yīng)。第二步反應(yīng)可在-10℃至10℃，通常約0℃的溫度下完成。通式XV的化合物通過(guò)與通式IX、X、VII或XI的化合物反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為通式I的化合物，正如在R21是OH的通式II化合物和通式XIV化合物的轉(zhuǎn)化過(guò)程中所用的那些。
R21是氫的通式II的化合物通過(guò)適當(dāng)?shù)芈然蜾寤赊D(zhuǎn)化為R21是氯或溴的通式II的化合物。所用的具體鹵化方法將視基團(tuán)A的特征而定，但例如溴化可在鹵化的溶劑中通過(guò)在三溴化磷的存在下與溴反應(yīng)或者通過(guò)與N-溴丁二酰亞胺反應(yīng)完成。反應(yīng)經(jīng)常在約70℃-150℃的溫度下進(jìn)行，并且在這些情況下常常需要使用高沸點(diǎn)溶劑如氯苯。也可使用惰性氣氛如氮?dú)?。然后通式II的鹵代衍生物也可通過(guò)上述的路徑轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
R21是氫的通式II的化合物也可轉(zhuǎn)化為R21是OH的通式II的化合物，即通過(guò)與強(qiáng)堿例如LiN(Si(CH3)3)2或LiN(CH(CH3)2)2反應(yīng)，隨后再與帶活潑氧的化合物、例如通式XVII的化合物反應(yīng)
其中例如，Ar是對(duì)甲苯基，Ar′是苯基。反應(yīng)適于在溶劑例如THF中，在約-100℃-30℃的溫度下，優(yōu)選地約-80℃-0℃的溫度下完成。而且，產(chǎn)生的通式II的羥基化合物通過(guò)上述方法中的一種轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。通式XVII的化合物可根據(jù)J.Org.Chem.53，2087(1988)描述的方法制得。
通式I的化合物也可轉(zhuǎn)化為其它通式I的化合物。例如Y是NR6、Z是NR4，并且R4和R6形成橋的通式I的橋接化合物可用各種方式合成。
其中橋基是通式-Q1-C(＝O)-的化合物可從Z是NH且Y是N-Q1-C(＝O)-L的通式I的化合物合成得到，其中L是離去基團(tuán)如甲氧基、乙氧基、氯，Q1如前面定義的那樣。反應(yīng)優(yōu)選地在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，合適地在溶劑如THF中完成。通常反應(yīng)溫度為0℃-80℃，優(yōu)選地為室溫。它們也可用另一種方法合成得到，即從R21是離去基團(tuán)如I或Br的通式II的化合物與通式XX的咪唑啉二酮反應(yīng)得到
其中R12和R13各自獨(dú)立地代表氫或C1-C4的烷基。反應(yīng)在有機(jī)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下完成。
橋基是通式-C-(＝O)-C(C＝O)-或-C(＝O)-Q2-C-(＝O)-的化合物可從Y和Z均為NH的通式I的化合物合成得到，即使其與通式為L(zhǎng)C(＝O)-C(＝O)L或LC(＝O)-Q2-C(＝O)L的化合物反應(yīng)，其中Q2和L如前面定義的那樣。反應(yīng)在有機(jī)溶劑如甲苯中，在30℃-120℃的溫度下完成。通常反應(yīng)在約80℃的溫度下進(jìn)行。
橋用通式-HC＝CH-表示的化合物可從Z是NH和Y是NCH2CHL2的通式I的化合物合成得到，其中L是前面定義的離去基團(tuán)。反應(yīng)可在溶劑如THF中，并在可由水溶性無(wú)機(jī)酸如鹽酸存在而產(chǎn)生的酸性條件下完成。反應(yīng)溫度可為5℃-50℃，但在多數(shù)情況下為室溫。
橋用通式-CH＝CH-表示的通式I的化合物可通過(guò)還原作用例如在鈀或鉑催化劑中的加氫作用轉(zhuǎn)化為橋用通式CH2-CH2表示的通式I的化合物。催化加氫過(guò)程可在溶劑如醋酸乙酯中完成。反應(yīng)常常以可接受的速度，在室溫下、在1-5巴的壓力下發(fā)生。
橋用通式-C(＝O)CH2-表示的化合物可從Y和Z均為NH的通式I的化合物通過(guò)與CHO-CHO反應(yīng)合成。反應(yīng)可在由催化量的如對(duì)甲苯磺酸的存在而產(chǎn)生的酸性條件下進(jìn)行。合適的反應(yīng)溶劑的實(shí)例是甲苯，反應(yīng)優(yōu)選地在迪安-斯達(dá)克條件下，在約80℃-120℃，通常110℃的溫度下完成。也可在相似的反應(yīng)條件下合成橋用通式-CH2-OCH2-表示的通式I的化合物。然而在這種情況下，用仲甲醛代替CHO-CHO。這種特殊的反應(yīng)可被本領(lǐng)域技術(shù)人員修改以用于其它橋連化合物的合成。
將會(huì)注意到，上面描述的許多合成路徑都涉及化合物與通式VII的異氰酸酯的反應(yīng)。WO-A-9413652公開(kāi)了在有機(jī)溶劑中和胺存在下的相似反應(yīng)。然而，本發(fā)明人已經(jīng)研究出將反應(yīng)底物與異氰酸酯反應(yīng)的改進(jìn)方法。
因此，本發(fā)明的第四方面是提供用于制備下列通式中的一種的化合物的方法。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25如上面定義的那樣；該方法包括將下列通式中的一種的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25如上面定義的那樣；分另與通式VII的異氰酸酯反應(yīng)R1-N＝C＝O VII其中R1如通式I中定義的那樣，反應(yīng)在酸的存在下，尤其是路易斯酸如醚合三氟化硼的存在下進(jìn)行。
催化量的路易斯酸足可以確保反應(yīng)令人滿(mǎn)意地進(jìn)行。用酸如三氟化硼的醚合物替代以往方法中所用的堿可導(dǎo)致本方法的產(chǎn)率有大幅度的增加。
優(yōu)選地，反應(yīng)在溶劑如氯仿，二氯甲烷或甲苯中，在約0℃-50℃的溫度下完成，更優(yōu)選地在室溫下完成。
本發(fā)明將參考下列實(shí)施例進(jìn)行更為詳細(xì)的描述。實(shí)施例所引用的化合物1到32(見(jiàn)通式I)列于表1中。
表
實(shí)施例1 以化合物13-叔丁基氨基甲酰氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2酮作為實(shí)例的3-烴基氨基甲酰氧基吡咯烷酮的一般合成路徑步驟1 3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氫呋喃-2酮的制備將醚合三氟化硼(1.38g)在15分鐘內(nèi)滴加到攪拌狀態(tài)下的3-羥基四氫呋喃-2-酮(10.0g)和叔丁基異氰酸酯(9.7g)在無(wú)水二氯甲烷(300ml)的溶液中，同時(shí)保持溫度低于10℃。將混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌4小時(shí)，用鹽水和足量的碳酸氫鈉水溶液處理以堿化水相，然后用二氯甲烷萃取幾次。萃取物用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，再減壓蒸發(fā)，得到題中的化合物(18.5g，熔點(diǎn)104-106℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.28(1H，m)，2.73(1H，m)；4.28(1H，dt)；4.46(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.31(1H，t).MSM+201。
用三乙基胺或氣態(tài)氯化氫代替三氯化硼也能催化該加成反應(yīng)。然而，會(huì)有不同量的重排產(chǎn)物形成，因而需要對(duì)所需的產(chǎn)物進(jìn)行純化，例如在二氧化硅上采用將己烷-醋酸乙酯(3∶1)作為洗脫液的色譜分離法。在隨后的這些化合物以及實(shí)施例2-9和實(shí)施例12中制得的相應(yīng)化合物的制備中，發(fā)現(xiàn)添加氯化三甲基硅烷的步驟不是必需的。
這些制備可完全如所描述的那樣完成，但省略了添加氯化三甲基硅烷的步驟。步驟2 2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁酰胺的制備將溶于無(wú)水二氯甲烷(25ml)中的3-叔丁基氨基甲酰氧基四氫呋喃-2酮(1.0g，由步驟1制得)溶液在攪拌狀態(tài)下置于氮?dú)鈿夥罩校⒂娩X箔遮蓋使之保持黑暗。用滴加的碘化三甲基硅烷(1.0g)進(jìn)行處理，在室溫下放置一夜，再用氯化三甲基硅烷(1.09g)處理，進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。然后冷卻到0℃，再用滴加的乙二酰氯(0.63g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05g)處理。在0℃攪拌30分鐘后，再在20℃攪拌2小時(shí)，混合物再進(jìn)行減壓蒸發(fā)。將剩余物溶解在二氯甲烷(25ml)中，在攪拌下依次用吡啶(2.36g)、4-二甲基氨基吡啶(0.06g)和2-氨基-4-三氟甲基吡啶(0.89g)處理。將混合物在室溫下放置一夜，用二氯甲烷稀釋?zhuān)名}酸(2M)和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，再進(jìn)行減壓蒸發(fā)。將剩余物在二氧化硅上以二氯甲烷-乙醇(99∶1)作為洗脫液，用色譜法分離，得到題中的化合物(1.11g，熔點(diǎn)83-85℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.25(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.3(1H，dd)；7.45(1H，d)；8.55(1H，bs)，8.8(1H，bs)。MSM+473。步驟3 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2酮的制備將氫化鈉(0.090g，在礦物油中形成55％的懸浮體)分批添加到攪拌的2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁酰胺(0.97g，由上面的步驟2制得)溶于無(wú)水四氫呋喃(10ml)中的溶液中。另外攪拌15分鐘后，將混合物倒入水中，再用醋酸乙酯萃取。萃取物用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，再進(jìn)行減壓蒸發(fā)。將剩余物在二氧化硅上以二氯甲烷-乙醇(49∶1)作為洗脫液用色譜法分離，得到化合物1(0.45g，熔點(diǎn)115.5-116.5℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.9(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.45(1H，t)；7.3(1H，dd)；8.55(1H，d)；8.75(1H，s)。MSMH+346。實(shí)施例2 化合物2到7的制備根據(jù)與實(shí)施例1描述的相似的程序，將合適的雜環(huán)胺通過(guò)碘代酰胺的開(kāi)鏈轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮氨基甲酸酯?；衔?將4-氨基-2-三氟甲基吡啶(1.20g)稱(chēng)量到3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氫呋喃-2-酮(1.50g)和相應(yīng)量的其它試劑/溶劑中，得到2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(2-三氟甲基吡啶-4-基)丁酰胺(1.15g，含有原料內(nèi)酯雜質(zhì))。產(chǎn)物本身的NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)；2.41(2H，m)；3.26(2H，m)；5.03(1H，bs)；5.21(1H，m)；7.67(1H，dd)；7.83(1H，d)，8.58(1H，d)；8.93(1H，bs)。將該粗材料與氫化鈉在四氫呋喃中環(huán)化得到化合物2(0.20g，熔點(diǎn)101-104℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.82(1H，m)；3.93(1H，dt)；4.90(1H，s)；5.40(1H，t)；7.86(1H，dd)；8.03(1H，d)；8.69(1H，d)。MSM+345?；衔?將4-氨基-2-氯吡啶(0.32g)稱(chēng)量到3-叔丁基氨基甲酰氧基-四氫呋喃-2-酮(0.50g)等中，得到2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(2-氯吡啶-4-基)丁酰胺(0.65g，熔點(diǎn)65-67℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.2(1H，t)；7.3(1H，dd)；7.55(1H，d)，8.2(1H，d)；8.9(1H，bs)。MSMH+440，442。將該材料(0.58g)堿催化環(huán)化得到化合物3(0.18g，熔點(diǎn)152-154℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.75(1H，m)；3.75(2H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.65(2H，m)；8.35(1H，m)。MSMH+312，314?；衔?將2-氨基-4-氯吡啶(0.40g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(lactonecarbamate)(0.63g)等中，得到2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(4-氯吡啶-2-基)丁酰胺(0.215g，熔點(diǎn)39-42℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.47(2H，m)；3.22(2H，t)；4.98(1H，bs)；5.24(1H，dd)；7.10(1H，dd)；8.18(1H，d)，8.32(1H，d)；8.62(1H，bs)。MSM+439，441。將該材料(0.17g)堿催化環(huán)化得到化合物4(0.055g，熔點(diǎn)133-135℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.09(1H，m)；2.68(1H，m)；3.85(1H，m)；4.23(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.42(1H，t)；7.09(1H，dd)；8.26(1H，d)；8.52(1H，d)。MSM+311，314?；衔?將4-氨基-2-碘吡啶(0.90g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.26g，熔點(diǎn)76-77℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.35(2H，m)；3.25(2H，m)；5.15(1H，t)；5.2(1H，bs)；7.4(1H，dd)；7.8(1H，d)，8.15(1H，d)；9.15(1H，bs)。MSM+532。將該材料(0.22g)堿催化環(huán)化得到化合物5(0.14g，熔點(diǎn)69-70℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(2H，m)；5.0(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.7(1H，dd)；8.0(1H，d)；8.3(1H，d)。MSM+404?；衔?將2-氨基-4，6-雙三氟甲基吡啶(1.72g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.50g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.94g，熔點(diǎn)127-131℃)。NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)；2.46(2H，m)；3.24(2H，t)；5.03(1H，bs)；5.26(1H，dd)；7.64(1H，d)；8.74(1H，d)，8.86(1H，bs)。MSM+541。將該材料(0.15g)堿催化環(huán)化得到化合物6(0.098g，熔點(diǎn)123-126℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.15(1H，m)；2.72(1H，m)；3.92(1H，m)；4.33(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.63(1H，s)；8.99(1H，s)。MSMH+414?；衔?將2-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶(1.08g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(1.14g，熔點(diǎn)115-116℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.35(1H，s)；8.45(1H，s)，8.7(1H，bs)。MSMH+508，510。將該材料(0.50g)堿催化環(huán)化得到化合物7(0.21g，熔點(diǎn)149-151℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.85(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.45(1H，t)；7.3(1H，s)；8.7(1H，s)。MSMH+379，381。實(shí)施例3 化合物83-叔丁基氨基甲酰氧基-1(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮的制備根據(jù)與實(shí)施例1相似的程序，將3-氨基吡啶(0.47g)稱(chēng)量到3-叔丁基氨基甲酰氧基四氫呋喃-2-酮(1.0g)等中，得到粗產(chǎn)物(3.1g)，粗產(chǎn)物中含約20％(摩爾)的2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(吡啶-3-基)丁酰胺。所需的產(chǎn)物在混合物中顯然是不穩(wěn)定的，再在二氧化硅上用色譜法分離。產(chǎn)物本身的NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.46(2H，m)；3.25(2H，t)；5.12(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.29(1H，m)；8.17(1H，dd)；8.36(1H，dd)；8.58(1H，d)。當(dāng)用二氯甲烷-乙醇(19∶1)作為洗脫液，在二氧化硅上經(jīng)過(guò)幾次色譜法分離之后，將該材料堿催化環(huán)化得到化合物8(0.18g，熔點(diǎn)129-131℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.12(1H，m)；2.77(1H，m)；3.86(2H，m)；4.90(1H，bs)；5.36(1H，t)；7.33(1H，dd)；8.28(1H，m)；8.44(1H，dd)；8.76(1H，d)。MSM+277。實(shí)施例4化合物93-叔丁基氨基甲酰氧基-1(吡啶-3-基)吡咯烷-2酮-N-氧化物的制備用間氯過(guò)苯甲酸(0.12g，55％)處理攪拌的吡啶(0.090g，實(shí)施例3中制得的)溶于二氯甲烷(10ml)中的溶液。當(dāng)在室溫放置一夜后，將混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)儆锰妓釟溻c水溶液和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。將剩余物在二氧化硅中以二氯甲烷-乙醇(19∶1)作為洗脫液用色譜法分離，以得到化合物9(0.070g，熔點(diǎn)224-225℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.17(1H，m)；2.75(1H，m)；3.72(2H，m)；4.92(1H，bs)；5.34(1H，t)；7.27(1H，dd)；7.85(1H，d)；8.05(1H，dd)；8.63(1H，t)。MSM+293。實(shí)施例5化合物10-19的制備根據(jù)與實(shí)施例1描述的相似的程序，將合適的雜環(huán)胺通過(guò)碘代酰胺的開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮氨基甲酸酯?；衔?0將2-氨基-4-三氟甲基嘧啶(0.41g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.50g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.16g，含有原料內(nèi)酯氨基甲酸酯雜質(zhì))。產(chǎn)物自身的NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.3(2H，m)；3.3(2H，t)；4.9(1H，bs)；5.3(1H，t)；7.4(1H，d)；8.95(1H，d)；8.8(1H，bs)。將該材料堿催化環(huán)化得到化合物10(0.018g，熔點(diǎn)100-101℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.9(2H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.4(1H，d)；9.0(1H，d)。MSMH+347。化合物11將5-氨基嘧啶(0.52g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.38g，熔點(diǎn)77-79℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.25(1H，dd)；8.65(1H，bs)；9.0(3H，s)。MSMH+4.07。將該材料(0.34g)堿催化環(huán)化得到化合物11(0.17g，熔點(diǎn)171-173℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.85(2H，m)；5.0(1H，bs)；5.4(1H，t)；9 05(1H，s)；9.15(2H，s)。MSMH+279。化合物12將2-氨基吡嗪(0.71g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.50g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺，(0.32g，M.P 113-115℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.47(2H，m)；3.33(2H，t)；4.97(1H，bs)；5 28(1H，dd)；8.27(1H，dd)；8.39(1H，d)；8.56(1H，bs)；9.56(1H，d)。MSM+4.06。該化合物(0.26g)堿催化環(huán)化，得到化合物12(0.11g，熔點(diǎn)146-149℃)。NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)；2.14(1H，m)；2.74(1H，m)；3.84(1H，m)；4.18(1H，dt)；4.92(1H，s)；5.45(1H，t)；8.35(2H，m)；9.76(1H，d)。MSM+278?；衔?3將4-氨基-6-氯嘧啶(0.71g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.65g，熔點(diǎn)175-176℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.45(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；8.25(1H，s)；8.65(1H，s)；8.8(1H，bs)。MSMH+4.41，443。將該材料(0.54g)堿催化環(huán)化得到化合物12(0.16g，熔點(diǎn)117℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.15(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，s)；5.4(1H，t)；8.5(1H，d)；8.75(1H，s)。MSM+312，314。化合物14將4-氨基-6-氯-2-甲基硫代嘧啶(1.02g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺，(1.08g，熔點(diǎn)131-132℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.3(2H，m)；2.55(3H，s)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.2(1H，dd)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+4.86，488。將該材料(0.88g)堿催化環(huán)化得到化合物14(0.065g，熔點(diǎn)165-1.67℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.55(3H，s)；2.65(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；8.1(1H，s)。MSMH+359，361?；衔?5在四氫呋喃中用2，2-二氟乙醇鈉處理4-氨基-6-氯嘧啶(2.50g)制得4-氨基-6(2，2-二氟乙氧基)嘧啶(0.86g，熔點(diǎn)127℃)。將該反應(yīng)產(chǎn)物(0.91g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(1.28g，熔點(diǎn)42-44℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.6(2H，dt)；5.0(1H，bs)；5.2(1H，dd)；6.1(1H，tt)；7.65(1H，s)；8.5(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSMH+487。將該材料(1.09g)堿催化環(huán)化得到化合物15(0.43g，熔點(diǎn)49-51℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.6(2H，dt)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；6.1(1H，tt)；7.9(1H，s)；8.6(1H，s)。MSMH+359。化合物16在N，N-二甲基甲酰胺中用2，2，2-三氟乙醇鈉處理4-氨基-6-氯嘧啶(1.0g)制得4-氨基-6(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(0.61g，熔點(diǎn)113℃)。將該反應(yīng)產(chǎn)物(0.59g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.58g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.55g，熔點(diǎn)46-47℃)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.8(2H，m)；4.95(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.7(1H，s)；8.5(1H，s)；8.65(1H，bs)。MSMH+504。將該材料(0.44g)堿催化環(huán)化得到化合物16(0.21g，熔點(diǎn)100-101℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.25(1H，m)；4.8(2H，q)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.9(1H，s)；8.6(1H，s)。MSMH+377?；衔?7在氫氧化鈉的存在下，通過(guò)使-氯二氟甲烷進(jìn)入一種4-氨基-6-羥基嘧啶(0.5g)在70℃含水二噁烷中的溶液中而制成4-氨基-6-二氟甲氧基嘧啶(0.17g，熔點(diǎn)152-154℃)。將該反應(yīng)產(chǎn)物(0.94g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.06g)等中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的碘代酰胺(1.01g，淺黃色膠質(zhì))。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；5.0(1H，bs)；5.25(1H，dd)；7.48(1H，t)；7.75(1H，s)；8.5(1H，s)；8.75(1H，bs)。MSMH+473。將該材料(0.80g)堿催化環(huán)化得到化合物17(0.23g，熔點(diǎn)140-141℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.5(1H，t)；8.0(1H，s)；9.6(1H，s)。MSMH+345。化合物18在氫氧化鈉的存在下，通過(guò)使一氯二氟甲烷進(jìn)入一種4-氨基-6-羥基-2-甲氧基嘧啶(4.0g)在70℃含水二噁烷中的溶液中而制成4-氨基-6-二氟甲氧基-2-甲氧基嘧啶(1.73g，熔點(diǎn)112-113℃)。將該反應(yīng)產(chǎn)物(0.84g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.80g)等中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.33g，熔點(diǎn)54-55℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.2(2H，t)；3.95(3H，s)；4.95(1H，bs)；5.2(1H，dd)；7.4(1H，s)；7.45(1H，t)；8.6(1H，s)。MSM+502。將該材料(0.29g)堿催化環(huán)化得到化合物18(0.12g，熔點(diǎn)107-108℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.1(1H，m)；2.7(1H，m)；3.8(1H，m)；4.0(3H，s)；4.25(1H，m)；4.95(1H，bs)；5.4(1H，t)；7.45(1H，t)；7.6(1H，s)。MSMH+375?；衔?9將4-氨基-6-三氟甲基嘧啶(1.06g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.76g，熔點(diǎn)169-171℃)。NMR(DMSO-d6)δ1.3(9H，s)；2.4(2H，m)；3.3(2H，t)；5.15(1H，dd)；6.1(1H，bs)；8.55(1H，s)；9.0(1H，s)；10.9(1H，bs)。MSMH+475。將該材料(0.60g)堿催化環(huán)化得到化合物19(0.21g，熔點(diǎn)137℃)。實(shí)施例6化合物20-26的制備根據(jù)與實(shí)施例1描述的相似的程序，將合適的雜環(huán)胺通過(guò)碘代酰胺的開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮氨基甲酸酯?；衔?0將2-氨基-5-溴代噻唑(0.45g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.50g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.45g，熔點(diǎn)59-61℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(2H，m)；3.2(2H，t)；4.9(1H，bs)；5.3(1H，dd)；7.4(1H，s)；10.0(1H，vbs)。MSMH+490，492。將該材料(0.40g)堿催化環(huán)化得到化合物20(0.14g，熔點(diǎn)193-194℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.9(1H，m)；4.2(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.4(1H，s)。MSM+361，363?；衔?1通過(guò)用四氟化硫和氟化氫在120℃處理2-氨基噻唑5-羧酸(8.20g)而制成2-氨基-5-三氟甲基噻唑(5.57g經(jīng)適當(dāng)處理后的鹽酸鹽)。將由該鹽酸鹽與碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)釋放出的無(wú)水游離堿(0.42g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(0.50g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.52g，熔點(diǎn)50-52C)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.5(2H，m)；3.25(2H，t)；4.95(1H，dd)；7.85(1H，s)；10.6(1H，bs)。MSMH+480。將該材料(0.45g)堿催化環(huán)化得到化合物21(0.13g，熔點(diǎn)189-190℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.25(1H，m)；2.8(1H，m)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.5(1H，t)；7.8(1H，m)。MSMH+352?；衔?2將2-氨基-5-碘代噻唑(1.30g，以鹽酸鹽的形式存在)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.29g，熔點(diǎn)50-60℃，分解)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.45(2H，m)；3.22(2H，t)；4.85(1H，bs)；5.30(1H，dd)；7.56(1H，s)。MSMH+538。將該材料(0.22g)堿催化環(huán)化得到化合物22(0.14g，熔點(diǎn)199-201℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.93(1H，m)；4.24(1H，dt)；4.87(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.53(1H，s)。MSM+409。化合物23將2-氨基-5-氯噻唑(0.85g，以鹽酸鹽的形式存在)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.50g，熔點(diǎn)119-122℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.46(2H，m)；3.22(2H，t)；4.90(1H，dd)；7.34(1H，s)。將該材料(0.39g)堿催化環(huán)化得到化合物23(0.19g，熔點(diǎn)191-192℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.20(1H，m)；2.77(1H，m)；3.92(1H，m)；4.24(1H，dt)；4.87(1H，bs)；5.48(1H，t)；7.32(1H，s)。MSM+317，319?；衔?4將5-氨基-3-三氟甲基異噁唑(0.76g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.91g，熔點(diǎn)100-102℃)。NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)；2.4(2H，m)；3.25(2H，m)；5.05(1H，bs)；5.3(1H，dd)；6.65(1H，s)。MSMH+464。將該材料(0.79g)堿催化環(huán)化得到化合物24(0.19g，熔點(diǎn)181-182℃)。NMR(CDCl3)δ1.3(9H，s)；2.2(1H，m)；2.8(1H，m)；3.9(1H，m)；4.15(1H，m)；4.9(1H，bs)；5.4(1H，t)；6.8(1H，s)。MSM+335。化合物25將2-氨基-4-三氟甲基噁唑(0.80g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(2.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.30g，褐色油)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.40(2H，m)；3.22(2H，m)；5.0(1H，s)；5.27(1H，t)；7.79(1H，s)；9.30(1H，s)。MSM+463。將該材料(0.20g)堿催化環(huán)化得到化合物25(0.095g，熔點(diǎn)150-151℃)。NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)；2.21(1H，m)；2.72(1H，m)；3.90(1H，m)；4.13(1H，m)；4.88(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.83(1H，s)?；衔?6將5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(0.79g)稱(chēng)量到內(nèi)酯氨基甲酸酯(1.0g)等中，得到相應(yīng)的碘代酰胺(0.53g，熔點(diǎn)135℃)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.43(2H，m)；3.25(2H，t)；4.94(1H，bs)；5.20(1H，dd)；6.99(2H，m)；7.58(1H，dd)；8.32(1H，bs)。MSM+484。將該材料(0.47g)堿催化環(huán)化得到化合物26(0.20g，熔點(diǎn)147-148℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.08(1H，m)；2.74(1H，m)；3.80(2H，m)；4.9(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.05(1H，d)；7.14(1H，dd)；7.71(1H，d)；MSM+356。實(shí)施例7 以化合物27和28為實(shí)例的3(N(氫化氨基甲?；?烷基氨基)-吡咯烷酮和3(N(烷酰基烷基氨基)-吡咯烷酮的一般合成路徑?；衔?7 3(N(叔丁基氨基甲?；?甲基氨基)-1(4-三氟甲基-吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮步驟1 2，4-二溴-N(4-三氟甲基吡啶-2-基)丁酰胺的制備在10分鐘內(nèi)，將2-氨基-4-三氟甲基吡啶(5.00g)和三乙胺(3.43g)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的溶液滴加到攪拌狀態(tài)下的2，4-二溴丁?；然?9 51g)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的溶液中，同時(shí)保持溫度低于5℃。將該混合物在室溫下攪拌一夜，用鹽酸(1M)稀釋并用磺酸乙酯萃取。用鹽水沖洗萃取物，用硫酸鎂干燥并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。以己烷-醋酸乙酯(5∶1)作為洗脫液，在二氧化硅上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離，得到充分純化的用于下面步驟2的題中化合物(10.09g，黃色膠質(zhì))。經(jīng)重復(fù)色譜法分離的材料其N(xiāo)MR(CDCl3)δ2.57(1H，m)；2.74(1H，m)；3.62(2H，m)；4.71(1H，dd)；7.33(1H，dd)；8.49(3H，d+s)；8.84(1H，bs)。MSM+388。步驟2 3-溴-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的制備將氫化鈉(0.82g，在礦物油中形成55％的懸浮體(分批添加到攪拌狀態(tài)下的底料(7.28g，以上步驟1中制備的)在無(wú)水四氫呋喃(150ml)中的溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)，小心地用水稀釋并用醋酸乙酯萃取。用鹽水沖洗萃取物，用硫酸鎂干燥，并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。以己烷-醋酸乙酯(7∶1)作為洗脫液，在二氧化硅上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離，得到題中化合物(3.90g，熔點(diǎn)43-47℃)。NMR(CDCl3)δ2.48(1H，m)；2.74(1H，m)；4.21(2H，m)；4.66(1H，dd)；7.32(1H，dd)；8.56(1H，d)；8.74(1H，s)。MSM+308，301。步驟3 3-甲基氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷酮的制備將氣態(tài)甲基胺鼓泡通過(guò)攪拌狀態(tài)下的底料(2.15g，以上步驟2中制備的)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中的溶液中，歷時(shí)1小時(shí)。將該混合物用水稀釋?zhuān)⒂么姿嵋阴ポ腿?。用鹽水沖洗萃取物，用硫酸鎂干燥，并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。以二氯甲烷-乙醇(19∶1)作為洗脫液，在二氧化硅上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離，得到題中化合物(1.30g，熔點(diǎn)79-81℃)。NMR(CDCl3)δ1.96(1H，m)；2.50(1H，m)；2.56(3H，s)；3.61(1H，dd)；3.86(1H，m)；4.24(1H，m)；7.26(1H，dd)；8.51(1H，d)；8.74(1H，d)。MSM+259。步驟4 3-(N-(叔丁基氨基甲?；?甲基氨基)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮的制備依次用三乙基胺(0.12g)和叔丁基異氰酸酯(0.115g)處理攪拌狀態(tài)下的底料(0.30g，以上步驟3中制備的)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。將剩余物攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷稀釋并用水和鹽水沖洗。用硫酸鎂干燥萃取物并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。以己烷-醋酸乙酯(1∶1)作為洗脫液，在二氧化硅上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離，得到化合物27(0.28g，熔點(diǎn)152-155℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.13(1H，m)；2.45(1H，m)；2.85(3H，s)；3.81(1H，m)；4.30(1H，m)；4.44(1H，bs)；5.29(1H，dd)；7.26(1H，dd)；8.53(1H，d)；8.78(1H，s)。MSM+358?；衔?83((N(3，3-二甲基丁?；?)甲基氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮依次用三乙基胺(0.13g)和3，3-二甲基丁?；然?0.16g)處理攪拌狀態(tài)下的3-甲基氨基-1(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(0.30g，以上實(shí)施例7的步驟3中制備的)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。1小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋、用水和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。以己烷-醋酸乙酯(1∶1)作為洗脫液，在二氧化硅上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離，得到化合物28(0.31g，熔點(diǎn)47-53℃)。NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)；2.31(4H，m+s)；3.09(3H，s)；3.88(1H，m)；4.32(1H，m)；5.22(1H，t)；7.26(1H，dd)；8.52(1H，d)；8.78(1H，s)。MSM+357。實(shí)施例8化合物29和30的制備通過(guò)與實(shí)施例7相似的程序制備題中的化合物，但是采用2-氨基-5-三氟甲基噻唑(實(shí)施例6步驟1中制備的)。這種胺(2.17g)產(chǎn)生2，4-二溴-N(5-三氟甲基噻唑-2-基)丁酰胺(4.50g，熔點(diǎn)113-115℃)。NMR(CDCl3)δ2.55(2H，m)；3.65(2H，t)；4.8(1H，dd)；8.0(1H，d)。MSMH+395，397，399。將該材料(4.27g)堿催化環(huán)化得到3-溴-1(5-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(2.68g，熔點(diǎn)105-106℃)。NMR(CDCl3)δ2.6(1H，m)；2.85(1H，m)；4.25(2H，m)；4.7(1H，dd)；7.8(1H，s)。MSM+314，316。在四氫呋喃中用甲基胺處理該材料(1.0g)，得到3-甲基氨基-1-(5-三氟甲基噻唑-2-基)吡咯烷-2-酮(0.24g，熔點(diǎn)108-109℃)。NMR(CDCl3)δ2.1(1H，m)；2.6(4H，m)；3.7(1H，t)；4.0(1H，m)；4.3(1H，m)；7.8(1H，s)。MSM+265。
用叔丁基異氰酸酯處理該胺樣品(0.12g)得到化合物29(0.07g，熔點(diǎn)186-187℃)，用3，3-二甲基丁酰氯處理該胺樣品(0.12g)得到化合物30(0.15g，熔點(diǎn)123℃)?；衔?9的NMR(CDCl3)δ1.35(9H，bs)；2.3(1H，m)；2.6(1H，m)；2.9(3H，s)；3.9(1H，m)；4.35(1H，m)；4.45(1H，bs)；5.1(1H，dd)；7.8(1H，d)。MSM+364?；衔?0的NMR(CDCl3)δ1.1(9H，s)；2.35(1H，m)；2.61(1H，m)；3.15(3H，s)；4.0(1H，m)；4.35(1H，m)；4.85(1H，bs)；7.8(1H，d)。MSMH+364。實(shí)施例9 化合物31和32的制備通過(guò)與實(shí)施例7相似的程序制備題中的化合物，但在步驟1中采用5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊稀。在這種情況下，在引入烷基胺官能團(tuán)之前，通過(guò)在丙酮中用碘化鈉處理中間產(chǎn)物溴代吡咯烷(和氯代吡咯烷雜質(zhì))，使之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的碘化物。某些情況下，可獲得較高的產(chǎn)量。
用氨基苯并間二氧雜環(huán)戊烯(2.00g)得到二溴代丁酰胺(2.46g)。NMR(CDCl3)δ2.56(1H，m)；2.76(1H，m)；3.63(2H，m)；4.69(1H，dd)；7.04(2H，s)；7.60(1H，t)；8.0(1H，bs)。(該材料被含量不同的2-氯代類(lèi)似物污染)。將該材料(2.46g)堿催化環(huán)化得到3-溴吡咯烷酮(1.66g)。NMR(CDCl3)δ2.51(1H，m)；2.76(1H，m)；3.81(1H，dt)；4.04(1H，m)；4.59(1H，dd)；7 06(1H，d)；7.17(1H，dd)；7.68(1H，d)。MSM+319，321。(該材料被含量不同的3-氯代類(lèi)似物污染)。在丙酮中用碘化鈉處理該溴化物(1.66g)，得到碘代吡咯烷酮(1.82g，熔點(diǎn)71-74℃)。NMR(CDCl3)δ2.39(1H，m)；2.62(1H，m)；3.71(1H，dt)；3.92(1H，m)；4.72(1H，dd)；7.05(1H，d)；7.16(1H，dd)；7.67(1H，d)。MSM+367。在四氫呋喃中用氣態(tài)甲基胺進(jìn)一步處理該材料(1.0g)，得到3-甲氨基吡咯烷酮(0.74g，熔點(diǎn)65-69℃)。NMR(CDCl3)δ1.98(1H，m)；2.49(1H，m)；2.53(3H，s)；2.81(1H，d)；3.53(1H，dd)；3.77(2H，m)；7.03(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.68(1H，d)。MSM+270。用叔丁基異氰酸酯處理該胺樣品(0.20g)得到化合物31(0.22g，熔點(diǎn)155-157℃)，用3，3-二甲基丁?；然锾幚碓摪窐悠?0.20g)得到化合物32(0.16g，熔點(diǎn)111-112℃)?；衔?1的NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.13(1H，m)；2.47(1H，m)；2.84(3H，s)；3.75(2H，m)；4.44(1H，bs)；5.17(1H，dd)；7.04(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.73(1H，d)。MSM+369。化合物32的NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)；2.20(1H，d)；2.33(2H，d)；2.44(1H，m)；2.88(0.3H，s)；3.07(2.7H，s)；3.80(2H，m)；5.14(1H，t)；7.03(1H，d)；7.12(1H，dd)；7.71(1H，d)。該譜由于受限制旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的影響而變得復(fù)雜MSM+368。實(shí)施例10化合物333-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備步驟1a 4-氯-2-羥基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制備將四氯化鈦(11.0ml，1.0M的溶于二氯甲烷中的溶液)滴加到攪拌狀態(tài)下的3-羥基四氫呋喃-2-酮(1.0g)和3-三氟甲基苯胺(1.58g)在無(wú)水1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中。在最初的放熱平息后，在回流下將混合物加熱5小時(shí)，冷卻并乙二胺四乙酸水溶液一起劇烈攪拌30分鐘。然后用二氯甲烷萃取幾次。用鹽酸(2M)和鹽水沖洗萃取物，用硫酸鎂干燥并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。用二氯甲烷-乙醇(49∶1)在二氧化硅上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離，得到題中化合物(0.63g，熔點(diǎn)98-100℃)。NMR(CDCl3)δ2.2(1H，m)；2.5(1H，m)；3.35(1H，bd)；3.8(2H，m)；4.5(1H，m)；7.4(2H，m)；7.75(1H，d)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。
也可以得到呈無(wú)色膠質(zhì)狀的相應(yīng)的二醇(0.08g)。也可認(rèn)為該二醇是一種中間產(chǎn)物。使用其它路易斯酸得到類(lèi)似產(chǎn)物氯化鋁產(chǎn)生氯化物-二醇(1∶4)，四氯化錫和四異丙氧基鈦產(chǎn)生二醇，氯化鋅產(chǎn)生氯化物-二醇(1∶2)，而溴化鎂產(chǎn)生溴化物-二醇(9∶1)。步驟1b 4-溴-2-羥基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制備將三溴化硼(11.0ml，1.0M的溶于二氯甲烷中的溶液)滴加到攪拌狀態(tài)下的3-羥基四氫呋喃-2-酮(1.0g)和3-三氟甲基苯基苯胺(1.58g)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌一夜，倒入水中并用二氯甲烷萃取。用鹽酸(2M)和鹽水沖洗該萃取物，用硫酸鎂干燥，并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。以二氯甲烷-乙醇(49∶1)作為洗脫液，在二氧化硅上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離，得到題中化合物(0.74g，熔點(diǎn)67-69℃)。NMR(CDCl3)δ2.3(1H，m)；2.6(1H，m)；3.5(1H，bs)；3.6(2H，dd)；4.5(1H，dd)；7.4(2H，m)；7.7(1H，d)；7.9(1H，s)；8.7(1H，bs)。MSM+325，327。步驟2 3-羥基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備將氫化鈉(0.016g，在礦物油中形成60％的懸浮體)加入到攪拌狀態(tài)下的底料(0.10g，以上步驟1a中制備的)在無(wú)水四氫呋喃(10ml)中的溶液中，同時(shí)保持溫度低于5℃。將該混合物攪拌15分鐘，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將萃取物用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，并進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到題中化合物(0.08g)。NMR(CDCl3)δ2.1(1H，m)；2.6(1H，m)；3.4(1H，bs)；3.75(2H，m)；4.5(1H，t)；7.4(2H，m)；7.8(2H，m)。該原料與以下實(shí)施例13的步驟1中的另一種方法制備的相同。可以以相似的方式使用以上步驟1b中制備的溴代醇。步驟3 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備這種原料(現(xiàn)為固體，熔點(diǎn)115-117℃)是通過(guò)用溶在二氯甲烷中的叔丁基異氰酸酯(0.016g)和三乙基胺(0.021ml)處理醇(0.055g，以上步驟2中制備的)制成的，基本上如WO94/13652的實(shí)施例80中所闡述的。也可以用醚合三氟化硼催化該氨基甲?；磻?yīng)以獲得高的產(chǎn)量。實(shí)施例11化合物333-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的另一種制備程序步驟1a 2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-氯-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制備依次將叔丁基異氰酸酯(0.093g)和三乙基胺(0.095g)加入攪拌狀態(tài)下的4-氯-2-羥基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺(0.24g，以上實(shí)施例10的步驟1a中制備的)溶液中。一天后，加入另一批等分的叔丁基異氰酸酯和三乙基胺。經(jīng)過(guò)另外的20小時(shí)后，減壓蒸發(fā)該混合物，并在減壓狀態(tài)下用色譜法分離剩余物，得到題中化合物(0.13g，熔點(diǎn)115-116℃)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.4(2H，m)；3.65(1H，t)；5.0(1H，bs)；5.35(1H，t)；7.35(2H，m)；7.7(1H，d)；7.8(1H，s)；8.6(1H，bs)。MSMH+381，383。步驟1b4-溴-2-叔丁基氨基甲酰氧基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制備通過(guò)與以上步驟1a類(lèi)似的程序，用溶于二氯甲烷中的叔丁基異氰酸酯和三乙基胺處理4-溴-2-羥基-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺(0.52g，以上實(shí)施例10的步驟1b中制備的)，得到題中化合物(0.03g，熔點(diǎn)107-109℃)。NMR(CDCl3)δ1.4(9H，s)；2.4(2H，m)；3.6(2H，t)；5.1(1H，bs)；5.3(1H，t)；7.3(2H，m)；7.6(1H，d)；7.8(1H，bs)；8.8(1H，bs)。MSM+424，426。在將該反應(yīng)延時(shí)的條件下，主產(chǎn)物是堿催化環(huán)化產(chǎn)物(0.16g，熔點(diǎn)114-116℃)，與以上實(shí)施例10的步驟3中所述的材料和以下實(shí)施例11的步驟2中所述的材料相同。步驟2 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備將氫化鈉(0.0023g，在礦物油中形成60％的懸浮體)加到攪拌狀態(tài)下的氯代氨基甲酸酯(0.020g，以上實(shí)施例11的步驟1a中制備的)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中。2小時(shí)后，用水稀釋該混合物并用二氯甲烷萃取。將萃取物用鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥并進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到題中化合物(0.01g，熔點(diǎn)114-117℃)，與以上實(shí)施例10的步驟3中制備的材料相同。通過(guò)與以上實(shí)施例11的步驟1b中相似的程序制成將相應(yīng)的溴代氨基甲酸酯堿催化環(huán)化。實(shí)施例12化合物333-叔丁基氨基甲酰氧基-1(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的另一種制備程序步驟1 3-叔丁基氨基甲酰氧基四氫呋喃-2-酮的制備在15分鐘內(nèi)，將三氟化硼二乙基醚合物(1.38g)滴加到攪拌狀態(tài)下的3-羥基四氫呋喃-2-酮(10.0g)和叔丁基異氰酸酯(9.7g)在無(wú)水二氯甲烷(300ml)中的溶液中，同時(shí)保持溫度低于10℃。將該混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌4小時(shí)，用鹽水和足量的使水相呈堿性的碳酸氫鈉水溶液處理，然后用二氯甲烷萃取幾次。用鹽水沖洗萃取物，用硫酸鎂干燥并進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到題中化合物(18.5g，熔點(diǎn)104-106℃)。NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)；2.28(1H，m)；2.73(1H，m)；4.28(1H，dt)；4.46(1H，dt)；4.90(1H，bs)；5.31(1H，t)。MSM+201。也可以用三乙基胺或鹽酸水溶液代替三氟化硼來(lái)催化加成反應(yīng)。然而，會(huì)有不同量的重排產(chǎn)物形成，因而需要對(duì)所需產(chǎn)物進(jìn)行純化，例如以己烷-醋酸乙酯(3∶1)作為洗脫液在二氧化硅上進(jìn)行色譜法分離。步驟2 2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(3-三氟甲基苯基)丁酰胺的制備將溶于無(wú)水二氯甲烷(30ml)中的3-叔丁基氨基甲酰氧基四氫呋喃-2-酮(0.61g，以上步驟1中制備的)溶液在氮?dú)庵蟹胖茫⒂娩X箔遮蓋以保持黑暗。將溶液用碘代三甲基硅烷(0.61g)進(jìn)行滴加處理，并攪拌16小時(shí)，用氯代甲基硅烷(0.65g)處理并攪拌5小時(shí)，冷卻到0℃并用N，N-二甲基甲酰胺(0.03g)處理，然后再滴加乙二酰氯(0.38g)。于0℃攪拌1小時(shí)后，再在室溫下攪拌一夜，對(duì)混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)。將剩余物溶于二氯甲烷(20ml)中，并在攪拌且保持溫度低于5℃的同時(shí)依次用吡啶(1.44g)和3-氟甲基苯胺(0.98g)進(jìn)行處理。已發(fā)現(xiàn)，加入4-二甲基氨基吡啶作為催化劑是有益的。在室溫下將該混合物放置一夜，用過(guò)量的鹽酸(2M)處理并用二氯甲烷萃取。用鹽水沖洗萃取物，用硫酸鎂干燥并進(jìn)行減壓蒸發(fā)。以己烷-醋酸乙酯(3∶1)作為洗脫液，在二氧化硅上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離，以得到題中化合物(0.39g，熔點(diǎn)114-118℃)。NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)；2.44(2H，m)；3.25(2H，t)；4.94(1H，bs)；5.24(1H，t)；7.37(1H，d)；7.44(1H，t)；7.72(1H，d)；7.82(1H，s)；8.37(1H，bs)。MSMH+473。步驟3 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備以類(lèi)似于上面實(shí)施例11步驟2中所述的方法，用四氫呋喃中的氫化鈉處理，使碘代氨基甲酸酯(以上步驟2中制備的)環(huán)化，得到標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)116-117℃)，與實(shí)施例11的步驟2和實(shí)施例10的步驟3所得物質(zhì)相同。實(shí)施例13 化合物343-(2-吡咯基氨基甲酰氧基)-1(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的制備步驟1 3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的制備(實(shí)施例10步驟1和2所述方法的另一種方法)i)1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸將6，6-二甲基-5，7二噁螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(按OrganicSyntheses第60卷，66-68頁(yè)所述方法制備)(8.00g)在3-三氟甲基苯胺(8.05g)中的懸浮液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并用氯仿沖洗不溶物。將混合的濾液，用2M鹽酸、鹽水沖洗，然后干燥干燥(MgSO4)。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，留下褐色固體，將其從氯仿/己烷中重結(jié)晶，得到的產(chǎn)物呈白色，晶狀固體，產(chǎn)量4.10g，熔點(diǎn)135-136℃(分解)。
1H nmr(CDCl3)δ2.47-2.67(2H，m)；3.70(1H，t)；3.92-4.01(2H，m)；7.00(寬)，7.45-7.60(2H，m)；7.18-7.90(2H，m)。
ii)1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮將由(i)得到的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮-3-羧酸(3.06g)加熱到其熔點(diǎn)，并繼續(xù)加熱直至不再起泡(約50分鐘)。將該熔體冷卻，溶于二乙基醚中，并用脫色活性炭處理。濾去活性炭，在減壓狀態(tài)下除去溶劑，留下固態(tài)剩余物。將其在己烷中重結(jié)晶，產(chǎn)物為無(wú)色針狀物，產(chǎn)物2.20g，熔點(diǎn)67-68℃。
1H nmr(CDCl3)δ2.19(2H，qum)；2.62(2H，t)；3.89(2H，t)；7.35-7.53(2H，m)；7.81-7.93(2H，m)。MSm/e 229(M+)。
iii)3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮將處于攪拌狀態(tài)下的1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(以上實(shí)施例7的步驟1和2中制備的)(1.10g)在無(wú)水四氫呋喃(5ml)中的溶液在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-70℃，并滴加六甲基二硅疊氮化鋰在己烷中的溶液(1.0M，4.9ml)。然后用N-甲苯磺?；?3-苯基噁氮丙啶(用Journal of Organic Chemistry，(1988)，53 2087中所述的方法制備)(2.00g)在無(wú)水四氫呋喃(5ml)中的溶液處理所得的淺黃色懸浮液。將所得的淺黃溶液加熱到室溫，然后用水使之驟冷并用2M的鹽酸酸化至pH為5。用二乙基醚萃取該混合物(2次)，并用水沖洗混合的萃取物，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)后，余下一種油。將該油用硅膠色譜分離法純化，用醋酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到透明膠質(zhì)狀的題中化合物，產(chǎn)量0.26g。
1H nmr(CDCl3)δ1.62(1H，寬s)；2.12(1H，m)；2.63(1H，m)；3.72-3.90(2H，m)；4.51(1H，m)；7.39-7.58(2H，m)；7.77-8.02(2H，m)。MSm/e245(M+)。步驟1a 3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的另一種制備不加溶劑，在攪拌狀態(tài)下加熱α-羥基-δ-丁內(nèi)酯(2.04g)和3-三氟甲基苯胺(2.74ml)。4小時(shí)后，將溫度升至150℃(油浴溫度)并繼續(xù)攪拌另外20小時(shí)。冷卻后，將該深紅色液體溶入二氯甲烷(5ml)中，并施加到二氧化硅閃蒸塔上。用溶于己烷的醋酸乙酯40-60％醋酸乙酯的梯度洗脫，得到題中化合物，為淺橙色晶狀固體(2.42g)。
其物理數(shù)據(jù)與從步驟1中制備的材料觀(guān)察到的相同。步驟2 2-吡咯羧?；鹊闹苽湓谑覝叵聦⒁叶Ｂ?0.48ml)加入到2-吡咯羧酸(0.45g)在氯仿(10ml)中的懸浮液中。2小時(shí)后停止鼓泡，并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到一種固體。摻入己烷研碎，留下可直接使用的粗晶狀?；?。步驟3 3-(2-吡咯基甲酰氧基)-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮的制備將由步驟2制備的2-吡咯羧酰基氯(0.25g)與由步驟1制備的3-羥基-1-(3-三氟甲基)苯基-2-吡咯烷酮(0.38g)一起溶于二氯甲烷(10ml)中。加入三乙基胺(0.26ml)。溶液由淡紅色變?yōu)槌壬?，并在室溫下攪拌一夜。用二氯甲?100ml)稀釋后，將該溶液用飽和NaHCO3水溶液(50ml，2次)、鹽水(50ml)沖洗，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將剩余物在二氧化硅上進(jìn)行閃蒸色譜分離法純化，用溶于己烷的30％的醋酸乙酯洗脫，得到結(jié)晶的淺黃色油。在醋酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到純的題中化合物(0.21g)，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)127.5-128℃。1H NMR(CDCl3)δ2.30(1H，m)；2.81(1H，m)；3.94(2H，m)；5.68(1H，t)；6.30(1H，m)；7.00(1H，m)；7.04(1H，m)；7.45(1H，d)；7.53(1H，t)；7.94(1H，d)重疊峰7.95(1H，s)；9.20(1H，brs)。實(shí)施例14 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2-氰基-5-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備步驟1 2-叔丁基氨基甲酰氧基-4-碘-N(2-氰基-5-三氟甲基苯基)丁酰胺的制備將溶于二氯甲烷(4ml)中的3-叔丁基氨基甲酰氧基四氫呋喃-2-酮(0.1g)與光隔開(kāi)，并用三甲基甲硅烷基碘化物(0.1g)處理。將該混合物放置一夜然后冷卻到0℃。加入吡啶(0.236g)，接著加入催化量的4-二甲氨基吡啶。將該混合物放置一夜然后倒入稀鹽酸中。用二氯甲烷萃取該混合物，用鹽水沖洗萃取物并干燥(硫酸鎂)，再蒸發(fā)。將剩余物重新溶解，并通過(guò)硅膠塔，用1∶1的醋酸乙酯和己烷混合物作為洗脫液，產(chǎn)生題中的碘代化合物(0.089g)。步驟2 3-叔丁基氨基甲酰氧基-1(2-氰基-5-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備將步驟1的產(chǎn)物溶解于四氫呋喃(10ml)中并冷卻至0℃。加入氫化鈉(0.008g，在油中形成55％分散體)，將該混合物加熱到室溫。用水稀釋該溶液并用醋酸乙酯萃取。將萃取物干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。以醋酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，在硅膠塔上對(duì)剩余物進(jìn)行色譜法分離。洗脫出的第一化合物是2-氰基-5-三氟甲基苯胺，隨后是緩慢脫出的題中化合物(0.025g)。實(shí)施例15 1(3-溴-4-氟苯基)3(N(叔丁基氨基甲酰基)乙基氨基吡咯烷-2-酮的制備步驟1 1(3-溴-4-氟苯基)3羥基吡咯烷-2-酮將3-溴-4氟苯胺(20g)與3-羥基-2-酮四氫呋喃(8.9g)混合并加熱到150℃，保持64小時(shí)。冷卻該混合物并用二氯甲烷(200ml)稀釋。加入氫氧化鈉(10摩爾)溶液(37ml)，并將該混合物放置1小時(shí)。濾去固體并用二氯甲烷沖洗，再懸浮于另外200ml二氯甲烷中。用濃鹽酸酸化該混合物并攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，用水沖洗三次，干燥(硫酸鎂)并濃縮以產(chǎn)生與題中化合物相同的淺褐色固體(25.4g)。其N(xiāo)MR譜符合這種結(jié)構(gòu)。步驟2 1(3-溴-4-氟苯基)3-甲磺酰氧基吡咯烷-2-酮的制備將步驟1中制備的吡咯烷-2-酮(4.5g)溶解在二氯甲烷(50ml)中并冷卻到0℃。加入三乙基胺(2.8ml)，隨后加入甲磺酰氯(1.39ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液，以上滴加過(guò)程在30分鐘內(nèi)完成，同時(shí)將混合物的最高溫度保持在2℃?；酋Ｂ燃油旰螅瑢⒒旌衔锛訜岬绞覝夭嚢?小時(shí)。然后在室溫下放置二天，再用二氯甲烷稀釋。然后將稀釋的反應(yīng)混合物用水沖洗三次，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到深褐色固體。以二乙基醚與己烷(2∶1)的混合物作為洗脫液，將該固體在二氧化硅塔上進(jìn)行色譜法分離，產(chǎn)生白色粉末狀的磺酰氧基化合物(6g)。其N(xiāo)MR譜與預(yù)期產(chǎn)物相符。步驟3 1(3-溴-4-氟苯基)3-乙基氨基吡咯烷-2-酮的制備將碘化鈉(1.1g)、隨后是乙基胺(1.92ml)加到步驟2中制備的乙基氨基化合物(2.6g)，在四氫呋喃(60ml)中的溶液中。將該溶液攪拌2小時(shí)，并放置一夜。然后將該反應(yīng)混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取三次。將萃取物混合，用水沖洗二次并用鹽水沖洗一次，干燥(硫酸鎂)，并濃縮，產(chǎn)生一種深褐色油。以三乙基胺與醋酸乙酯(1∶9)的混合物作為洗脫液，在二氧化硅塔上對(duì)該深褐色油進(jìn)行色譜法分離。得到黃色固體狀的題中化合物。其N(xiāo)MR譜與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符。步驟4 1(3-溴-4-氟苯基)3(N(叔丁基氨基甲?；?乙基氨基吡咯烷-2-酮的制備將叔丁基異氰酸酯(0.2ml)加入步驟3中制備的乙基氨基化合物(0.31g)在二氯甲烷(8ml)的溶液中，將該混合物攪拌90分鐘然后放置一夜。濃縮該反應(yīng)混合物，產(chǎn)生一種黃色油。將其溶于二乙基醚(3ml)中并加入己烷，產(chǎn)生題中化合物，呈白色固體狀，熔點(diǎn)118.2-119.4℃。NMR、IR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)相符。實(shí)施例16 1(3-溴-4-氟苯基)3(3，3-二甲基丁?；被量┩?2-酮的制備將三乙基胺(0.28ml)、接著是3，3-二甲基丁酰氯(0.46ml)加入到1(3-溴-4-氟苯基)3-乙基氨基吡咯烷-2-酮(0.5g，實(shí)施例15的步驟3中制備)在二氯甲烷中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后放置一夜。然后倒入水中并用二氯甲烷萃取該混合物，干燥(硫酸鎂)萃取物并蒸發(fā)，留下一種黃色油。將其溶解在二乙基醚中，以醚作為洗脫液使溶液通過(guò)二氧化硅塔。收集到25ml餾分。混合餾分3-8并蒸發(fā)，得到透明油狀的題中化合物。產(chǎn)物的NMR、IR和質(zhì)譜與預(yù)定的結(jié)構(gòu)相符。
權(quán)利要求
1.一種用于制備通式II的化合物的方法
其中R1是氫或C1-C10的烴基或帶有3到8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)任選地可被下列基團(tuán)取代鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地為H或C1-C6的烷基)、SiR3c(其中Rc各自獨(dú)立地為C1-C4的烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、烷基部分帶有1到6個(gè)或更多個(gè)碳原子的單-和二烷基氨基、酰氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的鹵代烷氧基、C1-C6的烷基硫代基、C1-C6的烷基亞磺?；?、C1-C6的烷基磺?；?、羧基、羧酰胺基，其中連接在氮原子上的基團(tuán)可以是氫或任選地是被取代的低級(jí)烴基；烷氧基部分帶有1到6個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷氧基羰基、或芳基如苯基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4的烷基；A是芳族或雜芳族環(huán)系，任選地可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基選自鹵素、C1-C10的烴基、-O-(C1-C10的烴基)、-S-(C1-C10的烴基)、-SO(C1-C10的烴基)或-SO2(C1-C10的烴基)、氰基、硝基、SCN、S1R3c(其中Rc各自獨(dú)立地為C1-C4的烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11；且其中任何一個(gè)環(huán)氮原子可被季銨化或氧化；作為選擇，基團(tuán)A的任何兩個(gè)取代基可結(jié)合形成稠合的五元或六元飽和或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其中的任何碳原子或季銨化的氮原子可用上述屬于A取代基的任何基團(tuán)取代，或其中的環(huán)碳原子可被氧化；R7和R8各自獨(dú)立地為氫或C1-C10的烴基；R9是氫、C1-C10的烴基、SO2(C1-C10的烴基)、CHO、CO(C1-C10的烴基)、COO(C1-C10的烴基)或CONR7R8；R10和R11各自獨(dú)立地為氫、C1-C10的烴基、O(C1-C10的烴基)、SO2(C1-C10的烴基)、CHO、CO(C1-C10的烴基)、COO(C1-C10的烴基)或CONR7R8；基團(tuán)A所含的任何烴基任選地可被下列基團(tuán)取代鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地為H或C1-C6的烷基)、氰基、硝基、氨基、烷基部分帶有1到6個(gè)或更多個(gè)碳原子的單-和二烷基氨基、酰氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的鹵代烷氧基、C1-C6的烷基硫代基、C1-C6的烷基亞磺酰基、C1-C6的烷基烷基磺酰基、羧基、羧酰胺，其中連接在氮原子上的基團(tuán)可以是氫或任選地被鹵素取代的低級(jí)烴基；烷氧基部分帶有1到6個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷氧基羰基、或芳基如苯基；R21是氫、鹵素、OH或OCONHR1，其中R1如上面定義的那樣；該方法包括在堿性條件下環(huán)化通式III的化合物
其中，A、R2、R3、R4、R5和R21如通式II定義的那樣，且R25是離去基團(tuán)如鹵原子。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中堿性條件由強(qiáng)堿或堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽或堿金屬氫氧化物提供。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中通式III化合物的R21為鹵素，并且由通式IV的化合物與通式V的化合物反應(yīng)制得
其中，R2、R3、R4、R5和R25如上面定義的那樣，R21和R22均為鹵素；A-NH2V其中，A如通式II定義的那樣該反應(yīng)在堿如三乙基胺的存在下，在有機(jī)溶劑如醚類(lèi)溶劑如二乙基醚或四氫呋喃(THF)中進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中通式III化合物的R21是OH，并且由通式VI的化合物與上面所定義的通式V的化合物反應(yīng)制成，
其中，R2、R3、R4和R5如上面所定義的那樣，反應(yīng)在試劑如三溴化硼、三氯化鋁，四氯化錫或四氯化鈦的存在下，在有機(jī)溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中通式III化合物的R21是OCONHR1，并且由以下兩種方法之一制成i)由R21是OH的通式III化合物與通式VII化合物反應(yīng)制成R1-N＝C＝OVII其中R1如通式II定義的那樣；或ii)通過(guò)將通式VIII的化合物依次用三甲基甲硅烷基碘化物和乙二酰氯在一鍋反應(yīng)中進(jìn)行處理，隨后在堿如吡啶的存在下，并且任選地在二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，向存在于溶劑如二氯甲烷中的反應(yīng)混合物中添加通式V的化合物而制成
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上面所定義的那樣，
6.用于制備上述所定義的R21是OH的通式II化合物的方法，該方法包括將上述所定義的通式V的化合物與上述所定義的通式VI的化合物反應(yīng)，通式VI的化合物中，R2和R3任選地是氫、且R4和R5是氫，該方法優(yōu)選地在沒(méi)有溶劑的條件下，并優(yōu)選地在高溫下進(jìn)行。
7.用于制備通式I化合物的方法
其中A、R1、R2、R3、R4和R5如通式II定義的那樣；Z是O、S或NR4；n是0或1；Y是O、S或NR6；R6是H、OH、CHO、NR16R17或C1-C10的烴基、O-(C1-C10的烴基)，它們中的任何一個(gè)可被多達(dá)兩個(gè)選自O(shè)R16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、鹵素、S(O)pR16NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環(huán)基的取代基取代；R16、R17和R18各自獨(dú)立地為氫、C1-C6的烴基或C1-C6的鹵代烴基；p是0、1或2；作為選擇當(dāng)Y是NR6、且Z是NR4或n是0時(shí)，R6與Z的取代基或R1可一起形成用通式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的橋接，其中Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地代表CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；R12和R13各自獨(dú)立地代表氫、C1-C4的烷基、OH或鹵素；R14代表氫或C1-C4的烷基；該方法包括用權(quán)利要求1到6中的任何一種方法制備通式II的化合物，而且如果需要，則將通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中R21是OH的通式II的化合物通過(guò)與通式VII、IX、X或XI反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式I的化合物
其中R1如通式II定義的那樣；得到的產(chǎn)物為通式I的化合物，其中Y是O，且n是0，分別地、Z是O、Z是NH、Z是NR4、且X是O。
9.權(quán)利要求7所述的方法，其中i)通過(guò)在堿如三乙基胺的存在下，使R21是OH的通式II化合物與合適的氯化劑、溴化劑、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化為通式XIII的化合物
其中R2和R3如通式II所定義的那樣，R20是溴、氯、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氨基；ii)使通式XIII的化合物與氨或通式為NH2R6的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式XIV的化合物
其中R2、R3和R6如通式II所定義的那樣，以及iii)使通式XIV的化合物與通式IX、X、VII、或XI反應(yīng)轉(zhuǎn)化為Y是NR6的通式I化合物。
10.權(quán)利要求7所述的方法，其中ia)使R21是鹵素的通式II的化合物與堿金屬疊氮化合物如疊氮鈉反應(yīng)得到等當(dāng)量的疊氮化合物，隨后還原該疊氮化合物，從而使R21是鹵素的通式II的化合物轉(zhuǎn)化為上面所定義的通式XIV的化合物；或ib)使R21是鹵素、特別是溴的通式II的化合物，首先與通式XVI的硫代酸反應(yīng)
其中R1如通式I所定義的那樣；得到Y(jié)是S且n是0的通式I的化合物；隨后與氨在質(zhì)子溶劑如甲醇中反應(yīng)；反應(yīng)的第二步在-10℃～10℃、通常約0℃的溫度下進(jìn)行；從而將R21是鹵素的通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式XV的化合物
以及ii)使通式XIV或XV的化合物與通式IX、X、VII和XII的化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
11.用于制備下列通式之一的化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25如前面定義的那樣；該方法包括在酸存在下使下列通式之一的化合物分別與通式VII的異氰酸酯反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25如前面定義的那樣；R1N＝C＝O VII其中R1如通式I所定義的那樣。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中酸是路易斯酸如醚合三氟化硼。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中的路易斯酸以催化量存在。
全文摘要
一種用于制備通式Ⅱ的化合物的方法:其中:R
文檔編號(hào)C07D207/273GK1190954SQ9619555
公開(kāi)日1998年8月19日 申請(qǐng)日期1996年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月26日
發(fā)明者J·M·科克斯, K·J·吉倫, R·M·艾利斯, S·K·瓦拉, S·C·史密斯, I·R·馬蘇斯 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司