專利名稱：取代的5－羥基－1,3－氧氮雜環(huán)戊－4－酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備1，3-氧氮雜環(huán)戊酮化合物的方法。本發(fā)明尤其涉及用作合成農(nóng)業(yè)化學(xué)品，例如除草劑的中間體的化合物的制備方法。
WO-A-9413652和UK專利申請(qǐng)№ 9501158均涉及除草劑，包括了通式I的化合物
其中Z是O、S或NR4；R4是H或C1-C4烷基；n是0或1；Y是O、S或NR6；R6是H、CHO或C1-C10烴基，它可被多達(dá)兩個(gè)選自O(shè)R16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、鹵素、S(O)pR16、NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環(huán)基的取代基取代；R16、R17和R18彼此獨(dú)立地是H、C1-C6烴基或C1-C6鹵代烴基；p是0、1或2；此外當(dāng)Y是NR6和或Z是NR4或n是0時(shí)，R6和Z或R1的取代基可一起形成由式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的橋，其中Q1、Q2和Q3彼此獨(dú)立地表示CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；每個(gè)R12和R13彼此獨(dú)立地表示H、C1-C4烷基、OH或鹵素；R14表示H或C1-C4烷基；
R1是H或C1-C10烴基或含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，它們可選擇性地被鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-C6烷基)、SiRc3(其中每個(gè)Rc獨(dú)立地是C1-C4烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、單-和二烷基氨基，其中烷基含有1-6個(gè)或更多碳原子、酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞硫?；?、C1-C6烷基磺酰基、羧基、羧酰氨基，其中連接于N原子的基團(tuán)可以是H或選擇性地取代的低級(jí)烴基；烷氧羰基，其中烷氧基可含有1-6個(gè)或更多碳原子，或芳基，例如苯基取代；R2和R3彼此獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；A是芳香或雜環(huán)芳香環(huán)系，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或C1-C10烴基、-O(C1-C10烴基)、-S(C1-C10烴基)、-SO(C1-C10烴基)或-SO2(C1-C10烴基)、氰基、硝基、SCN、SiRc3(其中每個(gè)Rc獨(dú)立地是C1-C4烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11的取代基取代，其中任何環(huán)氮原子或被季銨化或氧化；此外，基團(tuán)A的任何兩個(gè)取代基可結(jié)合以形成稠合5-或6元飽和或部分飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何碳或季銨化的氮原子可被上述A中提到的任何基團(tuán)取代或其中環(huán)碳原子可被氧化；R7和R8彼此獨(dú)立地是H或C1-C10烴基；R9是H、C1-C10烴基、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)或CONR7R8；R10和R11彼此獨(dú)立地是H、C1-C10烴基、O(C1-C10烴基)、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)或CONR7R8；基團(tuán)A中的任何烴基可選擇性地被鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(Ra和Rb獨(dú)立地是H、C1-C6烷基)、氰基、硝基、氨基、單-和二烷基氨基，其中烷基含有1-6個(gè)或更多碳原子、酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、羧基、羧酰氨基，其中連接于N原子的基團(tuán)可以是H或選擇性地被鹵素取代的低級(jí)烴基；烷氧羰基，其中烷氧基可含有1-6個(gè)或更多碳原子，或芳基，例如苯基取代。
在如下定義中，術(shù)語(yǔ)“C1-C10烴基”，無(wú)論是其本身或作為較大基團(tuán)，例如C1-C10烴氧基的部分，指的是至多達(dá)10個(gè)碳原子的烴基。該烴基的亞類包括至多達(dá)4個(gè)或至多達(dá)6個(gè)碳原子的烴基。術(shù)語(yǔ)“烴基”指的是包括在其范圍內(nèi)的脂族、環(huán)脂族和芳香烴基和它們的組合。因此它包括，例如烷基、烯基、和炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，金剛基和苯基。
在如下定義中，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指的是包括芳香或非芳基團(tuán)。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基和噻唑基，非芳香基團(tuán)包括部分和完全飽和的上述基團(tuán)的變體。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指的是含有1-6個(gè)碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈烴基鏈。實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和正己基。術(shù)語(yǔ)例如“烷氧基”、“環(huán)烷基”、“烷硫基”、“烷基磺?；?、“烷基亞硫?；焙汀胞u代烷基”應(yīng)有相應(yīng)解釋。
術(shù)語(yǔ)“C2-C6烯基”指的是含有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基鏈。實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基和2-己烯基。術(shù)語(yǔ)，例如環(huán)烯基、烯氧基和鹵代烯基應(yīng)有相應(yīng)解釋。
術(shù)語(yǔ)“C2-C6炔基”指的是含有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基鏈。實(shí)例包括乙炔基、2-丙炔基和2-己炔基。術(shù)語(yǔ)，例如環(huán)炔基、炔氧基和鹵代炔基應(yīng)有相應(yīng)解釋。
上述小類包括含有至多達(dá)4個(gè)或至多達(dá)2個(gè)碳原子的烷基、烯基或炔基。
在本說(shuō)明書的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“芳基”和“芳香環(huán)系”指的是可以是單-、雙-或三環(huán)的環(huán)系。該環(huán)系的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基或菲基。在環(huán)中的氮原子可被季銨化或氧化。
在本說(shuō)明書的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是含有至少一個(gè)雜原子和由單環(huán)或兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)組成的芳香環(huán)系。優(yōu)選單環(huán)將含有至多達(dá)4個(gè)，雙環(huán)含有至多達(dá)5個(gè)雜原子，它們優(yōu)選選自氮、氧和硫。這些基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基、1，2，3，5-噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、1，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、喋啶基和中氮茚基。
在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“稠合飽和或部分飽和碳環(huán)或雜環(huán)”指的是稠合環(huán)系，其中5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系與苯環(huán)稠合。該環(huán)系的實(shí)例包括苯并咪唑啉基、苯并噁唑啉基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。
WO-A-9413652公開(kāi)了制備這類化合物的各種合成方法。例如，通式I的化合物可由如下通式II的化合物制備
其中A、R2和R3如通式I中定義。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)建議通式II化合物可通過(guò)如下反應(yīng)制備，使如下通式IIIA-NH2III其中A如通式I中所定義，與如下通式IV化合物R2R3COIV其中R2和R3如通式I中定義；和乙醇酸反應(yīng)得到如下通式V化合物
其中A、R2和R3如通式I中定義。通式V化合物可隨后首先與強(qiáng)堿反應(yīng)，然后與如下式VI化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式II化合物
其中Ar是例如對(duì)甲苯基和Ar’是苯基。
然而，用于制備通式I化合物的該方法并不總是方便的，因?yàn)椋M管通式II化合物向通式I化合物的轉(zhuǎn)化是相對(duì)有效和高收率的，但通式III和IV化合物和乙醇酸之間的反應(yīng)通常是低收率的，將難以用于工業(yè)規(guī)模。通式V和VI化合物之間的反應(yīng)也不特別適合于大規(guī)模應(yīng)用。
因此，為有效地大規(guī)模生產(chǎn)通式I化合物，需要一種制備通式II的中間體的改進(jìn)方法。
因此，在本發(fā)明的第一方面，其提供了合成如上定義的通式II化合物的方法，該方法包括環(huán)化如下通式VII化合物
其中A、R2和R3如通式I中定義，R20是H、芐基或被至多達(dá)5個(gè)選自鹵素、C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)或硝基的取代基取代的芐基，和R21是C1-C8烷基、芐基或被至多達(dá)5個(gè)上述用于R20的取代基取代的芐基。
當(dāng)R20是芐基或取代的芐基時(shí)，環(huán)化可通過(guò)還原實(shí)現(xiàn)，尤其合適的還原方法是氫化。氫化可在催化劑上，合適地在鈀催化劑上，在酸例如三氟乙酸存在下進(jìn)行。溶劑包括用于標(biāo)準(zhǔn)氫化反應(yīng)的那些溶劑，例如低級(jí)醇(例如甲醇或乙醇)或鹵代低級(jí)烴(例如二氯甲烷)。對(duì)于任何特定的反應(yīng)，為確定最佳的溶劑，需要進(jìn)行一些實(shí)驗(yàn)，但這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)只是常規(guī)的。當(dāng)R20是芐基或取代的芐基時(shí)，R21優(yōu)選也是芐基或取代的芐基，最優(yōu)選與R20相同。
某些取代的芐基可在其它條件下除去；甲氧基芐基可通過(guò)用酸，例如三氟乙酸處理除去，或通過(guò)氧化方法，例如使用濃硝酸銨或二氯或二氰基醌除去；o-硝基芐基可通過(guò)光解作用除去。
另一方面，當(dāng)R20是H時(shí)，環(huán)化可通過(guò)與酸，例如鹽酸，尤其是氣體氯化氫在有機(jī)溶劑，例如1，4-二噁烷中反應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)R20是H時(shí)，R21優(yōu)選是C1-C8烷基。
通式VII化合物的環(huán)化以高的收率得到通式II化合物，并且相對(duì)便宜和簡(jiǎn)單進(jìn)行。
通式VII化合物可由如下通式VIII化合物
其中A和R20如上定義，通過(guò)與如下式IX化合物反應(yīng)制備
其中X是離去基團(tuán)，例如鹵素，尤其是氯，R2、R3和R21是如上定義的。為得到最佳結(jié)果，反應(yīng)可在混合的含水/有機(jī)溶劑，例如水/二氯甲烷中，在堿，例如氫氧化鈉，和相轉(zhuǎn)移催化劑，例如碘化四丁基銨存在下進(jìn)行。通式IX化合物易于得到或可由現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。
通式VIII的化合物可由通式III化合物通過(guò)與如下通式X化合物反應(yīng)制備
其中R20如上述通式VII中所定義。在與通式III化合物反應(yīng)之前，通式X化合物可通過(guò)使用氯化劑，例如草酰氯，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下轉(zhuǎn)化成酰氯。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑，優(yōu)選氯代溶劑，例如二氯甲烷中進(jìn)行。另外，通式VIII化合物可通過(guò)在溶液中在二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存在下使式III化合物與式X化合物反應(yīng)制備。DCC被轉(zhuǎn)化為二環(huán)己基脲，其易于從反應(yīng)混合物中分離，由反應(yīng)溶液中回收產(chǎn)物(VIII)。合適的用于該方法的溶劑包括氯代烴(例如，二氯甲烷)和醚(例如，乙醚)。
通式X的羧酸可由如下通式XI的酯通過(guò)已知方法，例如用含水碳酸鉀在溶劑，例如四氫呋喃(THF)中處理制備
其中R20是如上定義的，和R22是H、芐基或被至多達(dá)五個(gè)的選自鹵素、C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)或硝基的取代基取代的芐基。
通式XI的酯可由二氯乙酸通過(guò)與通式R20OH的醇，其中R20如通式VII中所定義，和其相應(yīng)的堿金屬醇鹽的混合物反應(yīng)制備。反應(yīng)通常在合適的醇中進(jìn)行，反應(yīng)的所有原料是容易得到的。
上述路徑尤其適合于制備其中R20是芐基或取代的芐基的通式VII化合物。其中R20是氫的化合物優(yōu)選由如下通式XII化合物通過(guò)兩步法合成
其中A、R2和R3如上述通式I中所定義，R21如上定義和R23是C1-C6烷基、芐基或芳基，例如苯基，其任何一個(gè)可選擇性地被上述R20的取代基取代；在兩步法中，化合物首先用強(qiáng)酸或?；瘎┨幚?，然后與弱堿一起加熱。使用的試劑可以是鹽酸，通常為約2M濃度，或優(yōu)選地在有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃(THF)中的三氟乙酸酐。反應(yīng)可在約5-40℃下，更常見(jiàn)的在約15-25℃下進(jìn)行。在第二步中，反應(yīng)混合物用堿，通常為弱堿，例如碳酸氫鈉中和。在將混合物加熱至溶劑的回流溫度之前，堿可在約15-25℃的溫度下加入反應(yīng)混合物中。
在某些情況下，用強(qiáng)酸處理通式XII化合物將制備通式II化合物，而不分離通式VII的中間體。然而，尤其在其中基團(tuán)A有吸電子取代基，例如三氟甲基的情況下，這可導(dǎo)致副反應(yīng)，例如酸性水解的問(wèn)題，因而降低了所需的通式II產(chǎn)物的收率。因此，優(yōu)選在柔和的條件下，例如使用在無(wú)水溶劑中的氣體氯化氫，因?yàn)檫@確保收率明顯較高。
通式XII化合物可通常使用，例如氧化劑，例如高碘酸鈉氧化如下通式XIII化合物制備
其中A、R21和R23是如上定義的。反應(yīng)可在極性溶劑，例如水和醇，例如甲醇或乙醇，的混合物中，在0-100℃的溫度下進(jìn)行。通常，在使反應(yīng)溫度溫?zé)嶂良s15-25℃之前，高碘酸鹽在冷卻至0-10℃下加入通式XIII化合物中。
通式XIII化合物可由如下通式XIV化合物通過(guò)與如上定義的通式IX化合物反應(yīng)制備
其中A和R23是如上定義的。反應(yīng)需要堿性條件，這可通過(guò)例如含水氫氧化鈉提供，氫氧化鈉可與有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷混合。在這種情況下，還可存在相轉(zhuǎn)移催化劑，例如氯化芐基三乙基銨。反應(yīng)可在約10-30℃，優(yōu)選在約20℃下進(jìn)行。
通式XIV化合物可通過(guò)使通式III化合物與如下通式XV化合物反應(yīng)制備
其中R23是如上定義的，R24是C1-C6烷基。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)中，在堿，例如氫化鈉存在下進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為10-30℃，通常約20℃。通式III和XV化合物是易于得到的或可由熟練化學(xué)家使用現(xiàn)有技術(shù)的已知方法制備。
一旦通過(guò)本發(fā)明的方法得到，通式II化合物可以各種方法轉(zhuǎn)化為通式I的除草劑。
因此，在第二方面，本發(fā)明提供了制備如上定義的通式I化合物的方法，該方法包括通過(guò)本發(fā)明的第一方面的方法合成通式II化合物，隨后通過(guò)合適的方法轉(zhuǎn)化通式II化合物為通式I化合物。
在一種方法中，通式II化合物可與如下通式XVI、XVII、XVIII或XIX化合物反應(yīng)
其中R1如上述通式I中所定義；分別得到其中Y是O和其中n是0，Z是O，Z是NH和Z是NR4的通式I化合物。
同樣，通式II化合物可與如下通式XX化合物反應(yīng)
其中R1如上述通式I中所定義，這將得到其中Y和Z均是O的通式I化合物。
反應(yīng)可在有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷中進(jìn)行。當(dāng)使化合物與通式XVIII的異氰酸酯反應(yīng)時(shí)，在反應(yīng)混合物中包含催化量的三氟化硼醚合物將是有利的。
通式II化合物可轉(zhuǎn)化為如下通式XXI的化合物
其中R2和R3如上述通式I中所定義，R25是氯、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。其中R25是甲烷或甲苯磺酰氧基的化合物可根據(jù)需要通過(guò)與甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反應(yīng)制備，雖然在某些情況下，會(huì)得到其中R25是氯的化合物，尤其在與甲磺酰氯的反應(yīng)中。反應(yīng)可在0-30℃，通常在約5℃的溫度下，在有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷中在堿，例如三乙胺存在下進(jìn)行。
通式XXI化合物可通過(guò)與氨或式NH2R6的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為如下通式XXII化合物
其中R2和R3如上述通式I中所定義，R15是NHR6，其中R6如通式I中所定義。反應(yīng)可在0-80℃，優(yōu)選0-50℃的的溫度下進(jìn)行。通常的情況是，反應(yīng)在0℃開(kāi)始，然后在大多數(shù)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物后使之溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)通常在有機(jī)溶劑中，尤其在醚，例如乙醚或四氫呋喃(THF)中進(jìn)行。
通式XXII化合物可通過(guò)與通式XVI、XVII、XVIII或XIX化合物反應(yīng)，使用如上所述用于通式II化合物轉(zhuǎn)化為通式I化合物的反應(yīng)條件，轉(zhuǎn)化為其中Y是NR6的通式I化合物。
通式I化合物還可轉(zhuǎn)化為通式I的其它化合物。例如其中Y是NR6和Z是NR4和R4和R6形成橋的通式I的橋化合物可通過(guò)各種方法合成。
其中橋?yàn)槭?Q1-C(＝O)-的化合物可由其中Z是NH和Y是N-Q1-C(＝O)-L的通式I化合物合成，其中L是離去基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、氯和Q1是如上定義的。反應(yīng)優(yōu)選在強(qiáng)堿，例如氫化鈉存在下，合適地在溶劑，例如THF中進(jìn)行。通常反應(yīng)溫度為0-80℃，優(yōu)選為室溫。它們還可由其中R21是離去基團(tuán)，例如碘或溴的通式II化合物通過(guò)與如下通式XXIII的咪唑啉二酮反應(yīng)合成
其中每個(gè)R12和R13獨(dú)立地表示H或C1-C4烷基。在有機(jī)溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在強(qiáng)堿，例如氫化鈉存在下進(jìn)行。
其中橋由式-C(＝O)-C(＝O)-或-C(＝O)Q2-C(＝O)-表示的化合物可由其中Y和Z均是NH的通式I化合物通過(guò)與式LC(＝O)-C(＝O)L或LC(＝O)Q2-C(＝O)L的化合物反應(yīng)合成，其中Q2和L是如上定義的。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑，例如甲苯中，在30-120℃溫度下進(jìn)行。通常反應(yīng)在約80℃的溫度下進(jìn)行。
其中橋由式-HC＝CH-表示的化合物可由其中Z是NH和Y是NCH2CHL2的通式I化合物制備，其中L是如上定義的離去基團(tuán)。反應(yīng)可在溶劑，例如THF中在通過(guò)存在含水無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸提供的酸性條件下進(jìn)行。
其中橋是由式-CH＝CH-表示的通式I化合物可通過(guò)還原，例如在鈀或鉑催化劑存在下的氫化轉(zhuǎn)化為其中橋由CH2-CH2表示的通式I化合物。催化氫化可在溶劑，例如乙酸乙酯中進(jìn)行。反應(yīng)通常以可接受的速率在室溫和1-5巴的壓力下進(jìn)行。
其中橋由式-C(＝O)CH2-表示的化合物可由其中Y和Z均是NH的通式I化合物通過(guò)與CHO-CHO反應(yīng)合成。反應(yīng)可在通過(guò)存在催化量的例如對(duì)甲苯磺酸提供的酸性條件下進(jìn)行。合適的反應(yīng)溶劑的實(shí)例是甲苯，反應(yīng)優(yōu)選在Dean和Stark條件下在約80-120℃，通常在110℃下進(jìn)行。類似的反應(yīng)條件也可用于合成其中橋由式-CH2-OCH2-表示的通式I化合物。然而，在這種情況下，三聚甲醛用于代替CHO-CHO。該特定反應(yīng)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)可適用于合成其它橋化合物。
本發(fā)明將用如下實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明。
實(shí)施例15-叔丁氧基氨基甲酰氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1，3-氧氮雜環(huán)戊-4-酮步驟1二芐氧基乙酸芐基酯的制備將二氯乙酸(12.89g)在芐醇(50ml)中的溶液加入由在芐醇(150ml)中的氫化鈉(13.53g，55％懸浮于礦物油)得到的芐醇鈉溶液中。將得到的混合物在190℃加熱4小時(shí)，然后在減壓下蒸餾出溶劑。殘余物用乙醚研制，通過(guò)過(guò)濾除去固體，在鹽酸(2N)和乙醚之間分配。提取物用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法純化，用二氯甲烷作洗脫劑，得到二芐氧基乙酸芐基酯(12.50g)，無(wú)色油狀物。用更極性溶劑沒(méi)有洗脫出所期望的相應(yīng)的酸。
NMR(CDCl3)δ4.7(4H，dd)，5.1(1H，s)，5.2(2H，s)，7.3(15H，m).MSM+362.
注意當(dāng)殘余物用乙醚研制時(shí)，其顯示某些酯產(chǎn)物可能損失；由于生成酯而不是酸，應(yīng)改進(jìn)加工步驟。
步驟2二芐氧基乙酸的制備將水(20ml)和碳酸鉀(10.64g)加入二芐氧基乙酸芐基酯(11.15g，如上述步驟1中所述制備)在四氫呋喃(80ml)中的溶液中，將混合物回流加熱24小時(shí)。將其冷卻，傾入水中，用乙醚萃取，用濃鹽酸酸化再用乙醚提取。酸性溶液的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(8.12g)，用于步驟3的粗產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ4.7(4H，m)，5.1(1H，bs)，7.3(10H，m)，9.2(1H，bs).
步驟3 2，2-二芐氧基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺的制備將二芐氧基乙酸(4.0g，如上述步驟2中所述制備)在二氯甲烷(40ml)中的攪拌溶液冷卻至0℃，依次滴加4-N，N-二甲基甲酰胺(100mg)和草酰氯(2.0g)處理。在30分鐘后，加入吡啶(3.52g)、3-三氟甲基苯胺(2.64g)和4-二甲基氨基吡啶(100mg)。將混合物在0℃下再攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。?小時(shí)后，將其傾入水中，用乙酸乙酯提取，提取物依次用稀鹽酸、水、含水碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。在用硫酸鎂干燥后，減壓蒸發(fā)提取物得到標(biāo)題化合物(5.62g)，橙色膠狀物，純度足以用于步驟4。NMR(CDCl3)δ4.7(4H，dd)，5.1(1H，s)，7.3(12H，m)，7.8(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.5(1H，bs).
步驟4 2，2-二芐氧基-N-芐氧基甲基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺的制備將2，2-二芐氧基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(4.75g，如步驟3中所述制備)、芐基氯甲基醚(1.79g)和碘化四丁基銨(100mg)依次加入劇烈攪拌的氫氧化鈉水溶液(100ml，50％)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。在攪拌18小時(shí)后，混合物用二氯甲烷提取幾次，提取物用鹽水洗滌。在用硫酸鎂干燥后，減壓蒸發(fā)提取物。殘余物用硅膠色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(2.87g)。NMR(CDCl3)δ4.6(6H，m)，4.9(1H，bs)，5.15(2H，bs)，7.3(18H，m)，7.55(1H，dd).
步驟5 5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備將2，2-二芐氧基-N-芐氧基甲基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(0.27g，如上述步驟4中所述制備)，10％披鈀炭(50mg)、三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物在氫壓下攪拌4小時(shí)。通過(guò)Hyflo SupercelTM，減壓蒸發(fā)，和用硅膠色譜法純化，用二氯甲烷-乙醇作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(0.07g)，蠟狀固體，熔點(diǎn)75-76℃。NMR(CDCl3)δ5.35(1H，bs)，5.45(1H，d)，5.7(2H，m)，7.5(2H，m)，7.65(1H，d)，7.7(1H，s).
步驟6 5-叔丁基氨基甲酰氧基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備用如下實(shí)施例2步驟5中描述的方法制備標(biāo)題化合物，特征數(shù)據(jù)在實(shí)施例2中給出。
實(shí)施例2 5-(叔丁基氨基甲?；趸?-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備步驟1 2-(甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺的制備在氮?dú)鈿夥障?，并用水浴冷卻至20℃下，將3-三氟甲基苯胺(16.1g)滴加至己烷洗滌的氫化鈉(4.0g，60％礦物油中)在二甲基亞砜(50ml)中的快速攪拌的懸浮液中。在30分鐘后，在冷卻至20℃下滴加(甲硫基)乙酸乙酯(14.7g)。在攪拌3小時(shí)后，在冷卻至20℃的條件下仔細(xì)地加入半飽和的含水磷酸二氫鉀(300ml)。混合物用乙醚(5×100ml)提取，提取物用水(2×50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓蒸發(fā)醚得到粗產(chǎn)物黃色固體(23.8g)。將試樣從己烷中重結(jié)晶以用于分析。熔點(diǎn)75-77℃。1H NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)；3.38(2H，s)；7.45-7.85(4H，m)；8.85(1H，bs).
步驟2 N-(乙氧基甲基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺的制備在用水浴冷卻至20℃的條件下，在20分鐘內(nèi)將氯甲基乙基醚(18.1g)滴加至溶解于二氯甲烷(50ml)、52％含水氫氧化鈉(34g)和氯化芐基三乙基銨(0.2g)中的步驟1的粗產(chǎn)物(21.8g)的劇烈攪拌的混合物中。30分鐘后，在20℃混合物用飽和磷酸二氫鉀處理直至pH8，用二氯甲烷(5×100ml)提取，提取物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到粗產(chǎn)物黃色油狀物(27.5g)。1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)；2.21(3H，s)；3.0(2H，s)；3.68(2H，bq)；5.1(2H，s)；7.58(4H，m).
步驟3 N-(乙氧基甲基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2-(甲基亞硫酰基)乙酰胺的制備在5℃，將高碘酸鈉(20.5g)在水(190ml)中的溶液滴加入步驟2的粗產(chǎn)物在乙醇(850ml)中的攪拌溶液中。使混合物逐慚升溫至20℃，攪拌24小時(shí)，然后減壓濃縮。濃縮液用二氯甲烷(500ml)提取，提取物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到粗產(chǎn)物棕色油狀物(27.5g)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)；2.76(3H，s)；3.56(2H，s)；3.67(2H，q)；5.12(2H，s)；7.51-7.69(4H，m).
步驟4 5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)-氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備在用水浴冷卻至20℃下，將三氟乙酸酐(17.6g)滴加至步驟3的粗產(chǎn)物在四氫呋喃(220ml)中的攪拌混合物中。在2小時(shí)后，使混合物靜置20小時(shí)。在攪拌和冷卻至20℃下在5分鐘內(nèi)加入碳酸氫鈉(14.1g)在水(220ml)中的溶液。在30分鐘后，將混合物回流4.5小時(shí)，冷卻至25℃，用二氯甲烷(3×300ml)提取，提取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到棕色油狀物(21.4g)。將棕色油狀物(20.09g)溶解在1，4-二噁烷(500ml)中，在攪拌下在23℃鼓入氯化氫氣體3.25小時(shí)。使混合物放置在塞好的燒瓶中20小時(shí)，減壓濃縮，溶解在二氯甲烷(400ml)中，用最少量的飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到棕色油狀物(21.9g)。對(duì)該油狀物用硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚進(jìn)行梯度洗脫，得到粗產(chǎn)物黃色膠狀物(4.7g)。膠狀物從己烷溶液中結(jié)晶得到黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ4.43(1H，bs)；5.49(1H，s)；5.68(2H，m)；7.49-7.8(4H，m).
步驟5 5-(叔丁基氨基甲?；趸?-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備將三乙胺(0.16g)滴加至步驟4的粗產(chǎn)物(0.4g)和叔丁基異氰酸酯(0.32g)在二氯甲烷(5ml)中的攪拌溶液中。在5小時(shí)后，減壓濃縮混合物得到棕色膠狀物。該膠狀物用硅膠柱色譜法純化，用己烷/叔丁基甲基醚洗脫，得到黃色膠狀物，將其從己烷溶液中結(jié)晶，得到產(chǎn)物白色固體。(0.11g，m.p.125-6℃).1H NMR(CDCl3δ1.34(9H，s)；4.86(1H，bs)；5.53(1H.d)；5.65(1H，d)；6.19(1H，d)；7.5-7.8(4H，m).
實(shí)施例3 5-(3-烯丙基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備步驟1 5-氯-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備將甲磺酰氯(16mg)加入5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮(27mg，實(shí)施例2，步驟4)在乙醚(1ml)中的攪拌溶液中。在5分鐘后，加入三乙胺(18mg)，攪拌混合物20小時(shí)。加入水(1ml)，混合物用乙醚(3×5ml)提取，提取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到粗產(chǎn)物黃色油狀物(22mg)。1H NMR(CDCl3)δ5.56(1H，d)；5.72(1H，d)；6.3(1H，s)；7.5-7.8(4H，m).
步驟1和2 5-(烯丙基氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備將溶解于乙醚(2ml)中的甲磺酰氯(0.9g)加入5-羥基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮(1.0g，實(shí)施例2步驟4)在二氯甲烷(6ml)中的攪拌溶液中。加入溶解于乙醚(2ml)中的三乙胺(0.8g)，使混合物放熱至35℃。在2.5小時(shí)后，將混合物在冰水浴中冷卻，滴加烯丙基胺(0.92g)在乙醚(2ml)中的溶液。1小時(shí)后，混合物用含水氯化鈉(20ml)處理，用乙醚(3×80ml)提取，用硫酸鎂干燥提取物，過(guò)濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物黃色膠狀物(1.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.49(2H，d)；5.13(1H，dd)；5.21(1H，s)；5.3(1H，m)；5.44(1H，d)；5.48(1H，dd)；5.9(1H，m)；7.5-7.8(4H，m).
步驟3 5-(3-烯丙基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備將步驟2的產(chǎn)物(0.43g)在叔丁基異氰酸酯(2ml)中的溶液攪拌2小時(shí)，然后放置20小時(shí)。減壓濃縮混合物得到黃色膠狀物，將其用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷∶叔丁基異氰酸酯98∶2洗脫，得到黃色固體，將其中己烷溶液中重結(jié)晶得到白色固體(0.21g)。熔點(diǎn)149-150℃。1H NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)；3.86(2H，m)；4.73(1H，s)；5.32(1H，d)；5.45(1H，d)；5.46(1H，dd)；5.56(1H，t)；5.88(1H，s)；5.95(1H，m)；7.5-7.8(4H，m).
實(shí)施例4 5-[N-(N-烯丙基-2-叔丁基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備將吡啶(0.24g)滴加至叔丁基乙?；?0.4g)在二氯甲烷(2ml)中的攪拌溶液中，將得到的溶液在7℃下滴加至5-(烯丙基氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮(0.43g，實(shí)施例3步驟2)在二氯甲烷(8ml)的攪拌溶液中。在7℃攪拌2小時(shí)后，加入氯化鈉水溶液(10ml)，混合物用乙醚(3×50ml)提取，提取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到黃色膠狀物。將該膠狀物用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷∶叔丁基甲基醚99∶1洗脫得到黃色固體，將其用冷己烷研制，得到產(chǎn)物白色固體(0.26g)。熔點(diǎn)92-93℃。1H NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)；2.26(2H，q)；4.13(2H，d)；5.32(1H，d)；5.33(1H，s)；5.47(1H，d)；5.48(1H，d)；5.62(1H，s)；5.89(1H，m)；7.4-7.8(4H，m).
實(shí)施例5 5-[2-(2-甲基丁基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)類似于實(shí)施例2的方法制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)88-89℃1HNMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)；1.29(6H，s)；1.68(2H，q)；4.77(1H，bs)；5.54(1H，d)；5.65(1H，t)；6.19(1H，d)；7.5-7.8(4H，m).
實(shí)施例6 5-[2-(2-甲基-3-丁炔基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)類似于實(shí)施例2的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.64(3H，s)；1.65(3H，s)；2.36(1H，s)；5.14(1H，bs)；5.54(1H，d)；5.66(1H，t)；6.24(1H，d)；7.5-7.8(4H，m).
實(shí)施例7 5-[2-(2-甲基-3-丁烯基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)在啉德催化劑上部分氫化實(shí)施例6的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
m.p.89-91℃ 1H NMR(CDCl3)δ1.44(6H，s)；4.96(1H，bs)；5.09(1H，d)；5.15(1H，d)；5.53(1H，d)；5.65(1H，dd)；5.97(1H，dd)；6.19(1H，d)；7.5-7.8(4H，m).
實(shí)施例8 5-(3-甲基-1-丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)類似于實(shí)施例3的方法制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)114-116℃。1H NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)；2.91(3H，s)；4.53(1H，bs)；5.47(1H，t)；5.56(1H，t)；6.08(1H，s)；7.5-7.9(4H，m).
前體化合物是5-(甲氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮。1H NMR(CDCl3)δ2.57(3H，m)；5.2(1H，d)；5.46(1H，d)；5.5(1H，dd)；7.5-7.9(4H，m).
實(shí)施例9 5-[N-(2-叔丁基-N-甲基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)類似于實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)116-117℃。1H NMR(CDCl3)Major rotamerδ1.09(9H，s)；2.32(2H，s)；3.13(3H，s)；5.5(1H，d)；5.6(1H，t)；5.9(1H，bs)；7.5-7.8(4H，m).前體化合物在實(shí)施例8中說(shuō)明。
實(shí)施例10 5-[N-(2-叔丁基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)類似于實(shí)施例4的方法制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)159-161℃。1H NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)；2.14(2H，s)；5.49(1H，d)；5.53(1H，dd)；5.59(1H，t)；6.41(1H，bd)；7.5-7.8(4H，m).
前體化合物是5-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮。1HNMR(CDCl3)δ2.35(2H，bd)；5.23(1H，t)；5.42(1H，d)；5.49(1H，dd)；7.5-7.8(4H，m).
實(shí)施例11 5-(叔丁基氨基甲酰氧基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮使用類似于實(shí)施例2中描述的方法制備該化合物。
步驟1 2-(甲硫基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺的制備使用類似于實(shí)施例2步驟1中描述的方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)；3.35(2H，s)；7.0(1H，d)；7.35(1H，t)；7.45(1H，d)；7.62(1H，s)；8.80(1F，bs).MPt43.5-45℃.
步驟2 N-(乙氧基甲基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺的制備使用類似于實(shí)施例2步驟2中描述的方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)；2.22(3H，s)；3.02(2H，bs)；3.68(2H，m)；5.10(2H，s)；7.18-7.29(3H，m)；7.47(1H，t).
步驟3 N-(乙氧基甲基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-2-(甲基亞硫?；?乙酰胺的制備使用類似于實(shí)施例2步驟3中描述的方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)；δ1.24(3H，t)；2.76(3H，s)；3.59(2H，d)；3.67(2H，q)；5.11(2H，d)；7.12(1H，s)；7.22-7.36(2H，m)；7.51(1H，t).
步驟4 5-羥基-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備使用類似于實(shí)施例2步驟4中描述的方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ5.44(1H，s)；5.65(2H，s)；7.06-7.16(1H，m)；7.37-7.45(2H，m)；7.60(1H，s).
步驟5 5-(叔丁基氨基甲?；趸?-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備使用類似于實(shí)施例2步驟5中描述的方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)；4.86(1H，bs)；5.50(1H，d)；5.63(1H，m)；6.21(1H，s)；7.08-7.16(1H，m)；7.45(2H，m)；7.62(1H，s).MPt85.5-87℃.
實(shí)施例12 5-[2-(2-甲基-3-丁炔基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)類似于實(shí)施例2的方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.65(6H，s)；2.37(1H，s)；5.13(1H，bs)；5.50(1H，d)；5.63(1H，m)；6.24(1H，s)；7.08-7.14(1H，m)；7.39-7.49(2H，m)；7.61(1H，s).MPt95-97℃.
實(shí)施例13 5-[2-(2-甲基-3-丁烯基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)類似于實(shí)施例7的方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.42(6H，s)；4.98(1H，bs)；5.08(1H，d)；5.16(1H，d)；5.50(1H，d)；5.61(1H，m)；6.19(1H，s)；7.11(1H，m)；7.37-7.47(2H，m)；7.60(1H，s).MPt80.5-82℃.
實(shí)施例14 5-[2-(2-甲基丁基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備通過(guò)類似于實(shí)施例2的方法制備該化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)；1.30(6H，s)；1.68(2H，q)；4.78(1H，bs)；5.50(1H，d)；5.62(1H，m)；6.20(1H，s)；7.08-7.16(1H，m)；7.40-7.50(2H，m)；7.62(1H.s).MPt74-77℃.
實(shí)施例155-[N-(2-叔丁基-N-甲基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮通過(guò)使用類似于實(shí)施例4中描述的方法由中間體5-[甲氨基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮制備該化合物。使用類似于實(shí)施例3步驟2中描述的方法制備該中間體。
中間體1H NMR(CDCl3)；δ2.57(3H，s)；5.18(1H，s)；5.41(1H，m)；5.47(1H，m)；7.05-7.13(1H，m)；7.13-7.33(2H，m)；7.61(1H，s).《產(chǎn)物》1H NMR(CDCl3)δ1.09(9H，s)；2.32(2H，s)；3.12(3H，s)；5.47(1H，s)；5.58(1H，s)；5.95(1H，bs)；7.03-7.17(1H，m)；7.41-7.48(2H，m)；7.61(1H，s).MPt99.5-102℃.
實(shí)施例165-[N-(2-叔丁基-N-乙基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮通過(guò)使用類似于實(shí)施例4中描述的方法由中間體5-(N-乙氨基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮制備該化合物，使用類似于實(shí)施例3步驟2中描述的方法制備中間體。
中間體1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)；2.90(2H，q)；4.27(1H，bs)；5.20(1H，s)；5.40(1H，m)；5.46(1H，m)；7.04-7.11(1H，m)；7.38-7.50(2H，m)；7.60(1H，s).《產(chǎn)物》1H NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)；1.32(3H，t)；2.29(2H，d)；3.43-3.64(2H，m)；5.30(1H，bs)；5.45(1H，s)；5.58(1H，bs)；7.0-7.19(1H，m)；7.39-7.45(2H，m)；7.60(1H，bs).MPt95-97℃.
實(shí)施例175-[N-(2-叔丁基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮通過(guò)使用類似于實(shí)施例4中描述的方法由中間體5-氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮制備該化合物，使用類似于實(shí)施例3步驟2中描述的方法制備中間體。
中間體1H NMR(CDCl3)δ1.62(2H，bs)；5.20(1H，bs)；5.37(1H，d)；5.45(1H，d)；7.03-7.13(1H，m)；7.32-7.47(2H，m)；7.60(1H，s).《產(chǎn)物》1H NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)；2.14(2H，s)，5.45(1H，s)；5.55(2H，m)；6.39(1H，bd)；7.05-7.13(1H，m)；7.38-7.44(2H，m)；7.60(1H，s).MPt145-148℃(dec).
實(shí)施例185-羥基-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮步驟1 2，2-二芐氧基-N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺的制備將二芐氧基乙酸(23.1g)在乙醚(200ml)中的溶液加入3-三氟甲氧基苯胺(15g)在乙醚(100ml)中的溶液。分兩次加入二環(huán)己基二碳化二亞胺(16.5g)在乙醚(100ml)中的溶液。將混合物放置過(guò)夜，過(guò)濾出沉淀的固體，用乙醚和己烷(5∶95)稀釋濾液，冷凍1小時(shí)。收集分離的固體，用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(10g)，熔點(diǎn)75-77℃。
步驟2 2，2-二芐氧基-N-芐氧基甲基-N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺的制備如步驟1描述制備的酰胺(16.87g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用氫氧化鈉(7.605g)在水(30ml)中溶液處理，然后用氯化芐基三乙基銨(0.4g)處理。在15分鐘內(nèi)加入芐基氯甲基醚(8.16ml)，在此期間冷卻混合物使其保持低于15℃。氣相色譜法表明混合物含有約20％的原料。分離有機(jī)層，干燥和蒸發(fā)，再次溶解于四氫呋喃(100ml)中，加入氫化鈉(0.3g)。攪拌混合物兩小時(shí)，在15分鐘內(nèi)加入芐基氯甲基醚(1.565g)。持續(xù)攪拌1小時(shí)，將混合物溫?zé)嶂?0℃30分鐘，期間所有的氫化鈉溶解。再加入芐基氯甲基醚(1.565g)，混合物再攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)提取物得到黃色油狀物(24.2g)，它直接用于下一步驟。
步驟3 5-羥基-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮雜環(huán)戊-4-酮的制備將步驟2中制備的三芐基化合物(1.3g)在乙醇(30ml)中的溶液與5％披鈀炭催化劑(0.1g)一起在氫氣氣氛中攪拌7小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)得到黃色油狀物。將其溶解于乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合物中，用硅膠柱色譜法純化得到黃色油狀物(0.41g)。質(zhì)譜分析表明油狀物含有標(biāo)題化合物和一部分N-芐氧基甲基-N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸。
因此，本發(fā)明的方法可以以高的收率合成通式II的氧氮雜環(huán)戊酮化合物，因而增加了大規(guī)模合成通式I除草劑的可能性。
權(quán)利要求
1.合成通式II化合物的方法
其中R2和R3彼此獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；A是芳香或雜環(huán)芳香環(huán)系，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或C1-C10烴基、-O(C1-C10烴基)、-S(C1-C10烴基)、-SO(C1-C10烴基)或-SO2(C1-C10烴基)、氰基、硝基、SCN、SiRc3(其中每個(gè)Rc獨(dú)立地是C1-C4烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11的取代基取代，其中任何環(huán)氮原子或被季銨化或氧化；此外，基團(tuán)A的任何兩個(gè)取代基可結(jié)合以形成稠合5-或6-元飽和或部分飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其中任何碳或季銨化的氮原子可被上述A中提到的任何基團(tuán)取代或其中環(huán)碳原子可被氧化；R7和R8彼此獨(dú)立地是H或C1-C10烴基；R9是H、C1-C10烴基、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)或CONR7R8；R10和R11彼此獨(dú)立地是H、C1-C10烴基、O(C1-C10烴基)、SO2(C1-C10烴基)、CHO、CO(C1-C10烴基)、COO(C1-C10烴基)或CONR7R8；基團(tuán)A中的任何烴基可選擇性地被鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(Ra和Rb獨(dú)立地是H、C1-C6烷基)、氰基、硝基、氨基、單-和二烷基氨基，其中烷基含有1-6個(gè)或更多碳原子、酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞硫?；?、C1-C6烷基磺?；?、羧基、羧酰氨基，其中連接于N原子的基團(tuán)可以是H或選擇性地被鹵素取代的低級(jí)烴基；烷氧羰基，其中烷氧基可含有1-6個(gè)或更多碳原子，或芳基，例如苯基取代；該方法包括環(huán)化如下通式VII化合物
其中A、R2和R3如通式II中定義，R20是H、芐基或被至多達(dá)5個(gè)選自鹵素、C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)或硝基的取代基取代的芐基，和R21是C1-C8烷基、芐基或被至多達(dá)5個(gè)上述用于R20的取代基取代的芐基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R20是芐基或取代的芐基，其中環(huán)化過(guò)程通過(guò)在酸，例如三氟乙酸存在下，用鈀催化劑進(jìn)行氫化實(shí)現(xiàn)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R21是芐基或取代的芐基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R20是H，其中環(huán)化通過(guò)與酸反應(yīng)進(jìn)行。
5.權(quán)利要求4的方法，其中環(huán)化過(guò)程在有機(jī)溶劑中使用氣態(tài)氯化氫進(jìn)行。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中R21是C1-C8烷基。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中通式VII化合物可由如下通式VIII化合物
其中A和R20如上定義，通過(guò)與如下式IX化合物反應(yīng)制備
其中X是離去基團(tuán)，例如鹵素，尤其是氯，R2、R3和R21是如上定義的，上述反應(yīng)在混合的含水/有機(jī)溶劑，例如水/二氯甲烷中，在堿，例如氫氧化鈉和相轉(zhuǎn)移催化劑，例如碘化四丁基銨存在下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)的方法，其中通式VII化合物由如下通式XII化合物通過(guò)兩步法合成
其中A如上述通式I中所定義，和R23是C1-C6烷基、芐基或芳基，例如苯基，其任何一個(gè)可選擇性地被上述R20的取代基取代；在兩步法中，化合物首先用強(qiáng)酸，例如鹽酸或?；瘎?，例如三氟乙酐處理，然后與弱堿一起加熱。
9.制備通式I的化合物的方法
其中A、R2和R3如通式II中所定義；Z是O、S或NR4；R4是H或C1-C4烷基；n是0或1；Y是O、S或NR6；R6是H、CHO或C1-C10烴基，它可被至多達(dá)兩個(gè)選自O(shè)R16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、鹵素、S(O)pR16、NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或雜環(huán)基的取代基取代；R16、R17和R18彼此獨(dú)立地是H、C1-C6烴基或C1-C6鹵代烴基；p是0、1或2；此外當(dāng)Y是NR6和或Z是NR4或n是0時(shí)，R6和Z或R1的取代基可一起形成由式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的橋，其中Q1、Q2和Q3彼此獨(dú)立地表示CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；每個(gè)R12和R13彼此獨(dú)立地表示H、C1-C4烷基、OH或鹵素；R14表示H或C1-C4烷基；R1是H或C1-C10烴基或含有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，它們可選擇性地被鹵素(即氯、溴、氟或碘)、羥基、SO2NRaRb(Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-C6烷基)、SiRc3(其中每個(gè)Rc獨(dú)立地是C1-C4烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、單-和二烷基氨基，其中烷基含有1-6個(gè)或更多碳原子、酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞硫?；1-C6烷基磺?；?、羧基、羧酰氨基，其中連接于N原子的基團(tuán)可以是H或選擇性地取代的低級(jí)烴基；烷氧羰基，其中烷氧基可含有1-6個(gè)或更多碳原子，或芳基，例如苯基取代；該方法包括通過(guò)如權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的方法制備通式II化合物，和通過(guò)任何合適的方法將通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式I化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中通式II化合物與如下通式XVI、XVII、XVIII、XIX或XX化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其中Y是O的通式I化合物
11.權(quán)利要求9的方法，其中通式II化合物根據(jù)需要通過(guò)與甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為如下通式XXI的化合物
其中R2和R3如上述通式II中所定義，R25是氯、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；通式XXI化合物通過(guò)與氨或式NH2R6的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為如下通式XXII化合物
其中R2和R3如上述通式I中所定義，R15是NHR6，其中R6如通式I中所定義；和通式XXII化合物與如上定義的通式XVI、XVII、XVIII、XIX或XX化合物反應(yīng)得到其中Y是NR6的通式I化合物。
全文摘要
一種合成通式Ⅱ化合物的方法,其中R
文檔編號(hào)C07D263/18GK1190962SQ96195558
公開(kāi)日1998年8月19日 申請(qǐng)日期1996年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月26日
發(fā)明者J·M·科克斯, P·D·J·皮爾森, A·M·科拉基維茨, R·B·慕雷, G·米歇爾, D·W·蘭頓, R·M·艾利斯 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司