專(zhuān)利名稱(chēng)：光學(xué)活性苯并硫雜庚英鹽類(lèi)的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作具有促進(jìn)骨生成活性和抑制骨吸收活性的藥物的原料，光學(xué)活性的苯并硫雜庚英衍生物胺鹽，和生產(chǎn)它的方法。
本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了一種光學(xué)活性化合物，可用作具骨生成活性和骨吸收活性的藥物，例如，骨疾病的預(yù)防和治療藥物，并對(duì)此化合物已經(jīng)提出了一個(gè)專(zhuān)利申請(qǐng)[EP-A-719782，申請(qǐng)?zhí)?5120444.5]。
作為光學(xué)拆分外消旋體-光學(xué)活性化合物的混合物-的方法，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模以及在非常有限的情況下在工業(yè)規(guī)模上，通常使用，(1)優(yōu)選從外消旋體中結(jié)晶，(2)使用光學(xué)拆分劑的非對(duì)映體法，(3)使用填充了光學(xué)活性物的柱色譜分離法，(4)利用酶反應(yīng)立體專(zhuān)一性的分離方法和(5)使用光學(xué)活性膜的分離方法。
作為對(duì)降麻黃堿進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體光學(xué)拆分的例子，其說(shuō)明可在例如JPA S60(1985)-224672，JPA S48(1973)-23724(USP-3966752)，Liebigs Ann.Chem.P.1995(1982)和EP-A-128684中找到。然而，這些只不過(guò)是對(duì)某一特定化合物進(jìn)行嘗試的例子。換句話(huà)說(shuō)，由于并沒(méi)有對(duì)光學(xué)異構(gòu)體的光學(xué)拆分確立一般的規(guī)則，當(dāng)進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的光學(xué)拆分時(shí)，就不得不在相關(guān)領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)水平下，對(duì)各個(gè)化合物試驗(yàn)各種各樣的方法。
迄今，上述的可用作骨疾病預(yù)防和治療藥物的光學(xué)活性化合物原料的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物，尤其是光學(xué)活性3-苯并硫雜庚英-2-羧酸衍生物的生產(chǎn)是通過(guò)，例如將1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的一種外消旋異構(gòu)體與扁桃酸甲酯反應(yīng)，隨后利用產(chǎn)生的酯衍生物非對(duì)映體溶解性的差別，通過(guò)重結(jié)晶進(jìn)行的。然而，這一方法需要酯鍵的形成和再斷裂，并產(chǎn)生相當(dāng)大量非目的副產(chǎn)物，這就需要復(fù)雜的純化步驟，導(dǎo)致低產(chǎn)率，因此要實(shí)現(xiàn)工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，需解決許多遺留問(wèn)題。
在這種情況下，需要開(kāi)發(fā)一種有效地生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物，尤其是基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的光學(xué)活性體的方法。
而且，由于上述的可用作骨疾病預(yù)防和治療藥物的光學(xué)活性化合物在其藥物活性和可吸收性(尤其是口服可吸收性)不同，這取決于光學(xué)活性體的種類(lèi)，需要生產(chǎn)一種藥物活性和可吸收性?xún)?yōu)異的特定的光學(xué)活性化合物。因此，需要開(kāi)發(fā)一種生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物的方法，這種衍生物是生產(chǎn)特定的光學(xué)活性化合物的原料。
考慮到上面的情況，本發(fā)明人進(jìn)行了刻苦的研究工作，以發(fā)現(xiàn)一種工業(yè)上有利的通過(guò)簡(jiǎn)單步驟高純度高產(chǎn)率地生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物的方法，結(jié)果，他們意外地發(fā)現(xiàn)，非常純的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物可容易地高產(chǎn)率地生產(chǎn)，它是將外消旋混合物，反式-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸與一光學(xué)活性胺反應(yīng)形成一種新的光學(xué)活性胺鹽，然后分離之，這樣就完成了本發(fā)明。
更具體地，本發(fā)明涉及(1)一種生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽的方法，其特征是將由式(I)表示的苯并硫雜庚英衍生物
其中R代表低級(jí)烷基，與一種光學(xué)活性的胺反應(yīng)；(2)根據(jù)(1)的方法，其中光學(xué)活性胺是一種光學(xué)活性苯基氨基烷醇；(3)根據(jù)(2)的方法，其中光學(xué)活性苯基氨基烷醇是一種由式(II)表示的化合物的光學(xué)活性體
其中R1代表任意取代的苯基；R2，R3，R4獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；并且R5代表氫，羥基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，或其鹽；(4)一種生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物的方法，其特征是將上面(1)中所述的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽進(jìn)行脫氨基作用；以及(5)一種由式(III)表示的化合物的光學(xué)活性體
其中R代表低級(jí)烷基；R1代表任意取代的苯基；R2，R3，R4獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；并且R5代表氫，羥基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
下面進(jìn)一步說(shuō)明包含在上面的通式中的各種定義的解釋以及本發(fā)明的范圍和其優(yōu)選的實(shí)施例。
在上述的式(I)和(III)中，由R表示的“低級(jí)烷基”由C1-6的直鏈或支鏈烷基舉例說(shuō)明，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基和己基，優(yōu)選C1-4的烷基，例如甲基和乙基。它們中，尤其優(yōu)選甲基。
在由式(I)表示的化合物中(在下文中稱(chēng)作化合物(I))，存在R和S光學(xué)異構(gòu)體，分別與3-苯并硫雜庚英環(huán)的2-和4-位的不對(duì)稱(chēng)碳原子相關(guān)，也就是說(shuō)有四種類(lèi)型的光學(xué)異構(gòu)體，即(2R，4R)-配對(duì)的，(2S，4S)-配對(duì)的，(2S，4R)-配對(duì)的和(2R，4S)-配對(duì)的。當(dāng)使用這四種異構(gòu)體的混合物(外消旋混合物)時(shí)，尤其優(yōu)選反式-配對(duì)的光學(xué)異構(gòu)體，即，兩種類(lèi)型的光學(xué)異構(gòu)物的混合物(外消旋混合物)，即(2S，4R)-配對(duì)的和(2R，4S)-配對(duì)的。
化合物(I)的實(shí)際例子包括(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸和(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸，優(yōu)選其混合物(外消旋混合物)。
在上面的式(II)和(III)中，由R1表示的“任意取代的苯基”的苯基可任意地在任何可能的位置具有1到2個(gè)任意取代基，取代基的例子包括任意取代的烷氧基(例如C1-3的烷氧基，如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，鹵素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)和任意取代的烷基(例如C1-3的烷基，如甲基，乙基和丙基)。烷氧基和烷基可任意地在任何可能的位置具有1到2個(gè)任意的取代基。取代基的例子包括膦?；蛦位蚨?C1-3烷氧基磷?；?例如二甲氧基磷?；投已趸柞；?。作為R1，苯基是做為尤其優(yōu)選的一個(gè)而提到的。
在上式(II)和(III)中，R2，R3和R4獨(dú)立地代表氫或低基烷基?！暗图?jí)烷基”的例子包括，如前所述由R表示的“低級(jí)烷基”，C1-6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1-4的直鏈或支鏈烷基，如甲基和乙基，尤其優(yōu)選甲基。作為R2，更優(yōu)選氫。當(dāng)R2是氫時(shí)，R3或R4優(yōu)選氫。尤其更優(yōu)選所有的R2，R3和R4是氫。
在上述的式(II)和(III)中，R5代表氫，羥基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。作為“低級(jí)烷基”，如上述的由R表示的“低級(jí)烷基”的情況一樣，是指C1-6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1-4直鏈或支鏈烷基如甲基和乙基，尤其優(yōu)選甲基。作為“低級(jí)烷氧基”，是指C1-3的烷氧基，如甲氧基，乙氧基和丙氧基，尤其優(yōu)選甲氧基。更優(yōu)選的R5的例子包括氫和羥基。
作為光學(xué)活性的胺，是指光學(xué)活性的苯基氨基烷醇。
光學(xué)活性的苯基氨基烷醇的實(shí)際例子包括由上述式(II)所表示的化合物(在下文中稱(chēng)作化合物(II))或其鹽的光學(xué)活性體。
作為化合物(II)的鹽，是指和無(wú)機(jī)堿的鹽，和有機(jī)堿的鹽，和無(wú)機(jī)酸的鹽，和有機(jī)酸的鹽以及和堿性或酸性的氨基酸的鹽。
優(yōu)選的和無(wú)機(jī)堿的鹽的例子包括堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；以及鋁鹽，銨鹽或諸如此類(lèi)。優(yōu)選的和有機(jī)堿的鹽的例子包括那些和，例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺N，N′-二芐基乙二胺的鹽。優(yōu)選的和無(wú)機(jī)酸的鹽的例子包括那些和，例如氫氯酸，氫溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的鹽。優(yōu)選的和有機(jī)酸的鹽包括那些和，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來(lái)酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋(píng)果酸，甲磺酸，苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸的鹽。優(yōu)選的與堿性氨基酸的鹽的例子包括那些和，例如精氨酸，賴(lài)氨酸或鳥(niǎo)氨酸的鹽，并且優(yōu)選的與酸性氨基酸的鹽的例子包括那些和，例如天冬氨酸或谷氨酸的鹽。化合物(II)的鹽優(yōu)選是與無(wú)機(jī)酸的鹽，尤其優(yōu)選與氫氯酸或硫酸的鹽。
可以使用鹽形式的化合物(II)，而優(yōu)選使用游離形式的化合物(II)。
化合物(II)的實(shí)際例子包括降麻黃堿，例如(1R，2S)-降麻黃堿和(1S，2R)-降麻黃堿，或(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，優(yōu)選降麻黃堿。為了選擇性地獲得(2R，4S)-配對(duì)的化合物(I)光學(xué)活性體，化合物(II)更優(yōu)選是(1R，2S)-降麻黃堿。
化合物(I)與光學(xué)活性的胺的反應(yīng)是通過(guò)把化合物(I)與光學(xué)活性胺混合進(jìn)行的，優(yōu)選在有機(jī)溶劑中，隨后結(jié)晶或重結(jié)晶。所用的光學(xué)活性胺可以與化合物(I)在特定大約0.3到2當(dāng)量下的任意比例，并且優(yōu)選在大約相對(duì)于化合物(I)0.5到1當(dāng)量。反應(yīng)的溫度范圍從-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選從0℃(冰冷)到所用熔劑的沸點(diǎn)，更優(yōu)選室溫附近(0℃到30℃)。反應(yīng)時(shí)間范圍從剛結(jié)晶后到100小時(shí)，優(yōu)選從0.5到50小時(shí)，更優(yōu)選1到10小時(shí)。
作為有機(jī)溶劑，可使用任何有機(jī)溶劑，只要它能溶解化合物(I)并且不干擾反應(yīng)。
有機(jī)溶劑的例子包括芳烴，如苯，甲苯，二甲苯；醚，如二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷；醇，如甲醇，乙醇和丙醇；酯，如乙酸乙酯；腈，如乙腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；亞砜，如二甲基亞砜；鹵代烴，如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1、1、2、2-四氯乙烷；酮，如丙酮和2-丁酮?？梢允褂眠@些有機(jī)溶劑的適當(dāng)比例的混合物或其與水的混合物。根據(jù)各個(gè)反應(yīng)，當(dāng)優(yōu)選確定所用有機(jī)溶劑的適當(dāng)體積時(shí)，通常體積的范圍是化合物(I)重量的5到100倍。
為了有效地進(jìn)行光學(xué)分析，選擇性使用無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉；或由叔胺，如吡啶，三乙胺和N，N-二甲基苯胺舉例說(shuō)明的有機(jī)堿。這些堿相對(duì)于化合物(I)的用量是例如0.1到5當(dāng)量，優(yōu)選0.5到2當(dāng)量。
結(jié)晶或重結(jié)晶的方法是通過(guò)使用適當(dāng)?shù)娜軇┌凑赵疽阎姆椒ㄟM(jìn)行的。作為溶劑，指的是與上述有機(jī)溶劑大體相同的溶劑，優(yōu)選醚和醇，更優(yōu)選甲醇和四氫呋喃。在結(jié)晶或重結(jié)晶的過(guò)程中，當(dāng)根據(jù)各個(gè)反應(yīng)優(yōu)選確定適宜的溫度時(shí)，溫度的實(shí)際范圍是從-20℃到所用熔劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選從0℃(冰冷)到所用熔劑的沸點(diǎn)，更優(yōu)選室溫附近(0℃到30℃)。在上述的反應(yīng)中，從過(guò)程的效率看，反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑優(yōu)選是與結(jié)晶和重結(jié)晶過(guò)程中同樣的溶劑。光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽可根據(jù)需要，任意地按照已知方法通過(guò)結(jié)晶或重結(jié)晶進(jìn)一步純化。
利用本發(fā)明的方法，可以得到基本純凈的光學(xué)活性形式的光學(xué)活性的苯并硫雜庚英衍生物的胺鹽，所說(shuō)的胺鹽可使用已知的外消旋混合物的光學(xué)拆分方法進(jìn)一步光學(xué)純化。
通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽可通過(guò)其脫氨基作用轉(zhuǎn)化成期望的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物。脫氨基過(guò)程是按照已知方法進(jìn)行的。對(duì)于脫氨基過(guò)程，是指(i)一個(gè)包含與酸(例如HCl，H2SO4和HNO3)反應(yīng)的過(guò)程和(ii)一個(gè)包含與堿(NaOH，KOH，K2CO3和NaHCO3)反應(yīng)的過(guò)程，尤其優(yōu)選(i)。
這樣得到的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物，可用作已經(jīng)公開(kāi)于EP-A-719782中的骨疾病預(yù)防和治療藥物的原料。
下文詳細(xì)說(shuō)明的是1)生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物的本方法，和2)通過(guò)使用光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物生產(chǎn)用作骨疾病預(yù)防和治療藥物的光學(xué)活性化合物的方法。
作為化合物(I)，例如在使用(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸和(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸混合物情況下，按照本發(fā)明的方法，可以獲得很高純度光學(xué)活性體的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸或(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸之一，它不含明顯量的另一光學(xué)活性體。隨后，通過(guò)EP-A-719782中所述的方法，這些光學(xué)活性體可分別轉(zhuǎn)化成(2R，4S)-N-[4-(二乙氧基磷酰甲基)苯基]-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺和(2S，4R)-N-[4-(二乙氧基磷酰甲基)苯基]-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺，它們是可用作骨疾病預(yù)防和治療藥物的光學(xué)活性化合物。
這些光學(xué)活性化合物的生產(chǎn)是通過(guò)上述的光學(xué)活性體或其在羧基上的活潑衍生物或鹽，與式(IV)表示的化合物作用
其中R6和R7獨(dú)立地代表低級(jí)烷基或?qū)⑵浣Y(jié)合起來(lái)的低級(jí)亞烷基，或其氨基的活潑衍生物或鹽。
作為由R6和R7表示的“低級(jí)烷基”，是指如上所述的由R表示的“低級(jí)烷基”的C1-6的直鏈或支鏈烷基。當(dāng)R6和R7相互結(jié)合形成一個(gè)低級(jí)亞烷基，
表示
其中n是從2到4的整數(shù)。R6和R7優(yōu)選C1-4的烷基，如甲基和乙基。
優(yōu)選的羧基上的光學(xué)活性活潑衍生物包括?；u，酸酐，活化的酰胺和活化的酯，都由通常的方法獲得。更特定地，這些優(yōu)選的活潑衍生物包括?；?；?；B氮；混合酸酐，如那些與取代磷酸如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二芐基磷酸和鹵代磷酸這樣的，或與二烷基亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸或硫酸，或與磺酸如甲磺酸，或與脂肪酸如乙酸，丙酸，丁酸，異丁酸，新戊酸，戊酸，異戊酸或三氯乙酸，或與芳香羧酸如苯甲酸；對(duì)稱(chēng)酸酐；與咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑的活化酰胺；活化的酯，如氰甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亞胺甲基酯，乙烯基酯，炔丙基酯，對(duì)-硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺酰苯基酯，苯基偶氮苯基酯，苯硫基酯，對(duì)-硝基苯基酯，對(duì)-甲基苯硫基酯，羧基甲硫基酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯和8-喹啉硫基酯；和與N-羥基化合物如N，N-二甲基羥胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑和N-羥基-5-降冰片烷-2，3-二甲酰亞胺的酯。這些活潑衍生物可根據(jù)所用光學(xué)活性體的種類(lèi)任意選用。
化合物(IV)氨基處優(yōu)選的活潑衍生物包括席夫堿型的由化合物(IV)與羰基化合物如醛(例如乙醛)或酮(例如丙酮)反應(yīng)形成的亞氨或烯胺形的互變異構(gòu)體；由化合物(IV)與甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反應(yīng)形成的甲硅烷基衍生物；和由化合物(IV)與三氯化磷和光氣反應(yīng)生成的衍生物。
優(yōu)選的光學(xué)活性體或化合物(IV)的活潑衍生物的鹽包括與堿的鹽，由堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽舉例說(shuō)明；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽；和有機(jī)堿鹽如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己基胺鹽和N，N-二芐基乙二胺鹽。
該反應(yīng)一般在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，例如水，醇如甲醇，乙醇，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，但也可以在任何其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行，只要它不干擾反應(yīng)。這些普通溶劑可與水混合使用。
當(dāng)使用游離形式的光學(xué)活性體或化合物(IV)或其鹽時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行，如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺；N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳二亞胺；N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳二亞胺；N，N′-二乙基碳二亞胺；N，N′-二異丙基碳二亞胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺或它的氫氯化物；N，N′-羰基二(2-甲基咪唑)；1，5-亞戊基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷基酯；多聚磷酸乙酯；多聚磷酸異丙酯；氧氯化磷；二苯基磷酰基疊氮；亞硫酰氯；草酰氯；鹵代甲酸低級(jí)烷基酯如氯代甲酸乙酯和氯代甲酸異丙酯；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽，2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽；N-羥基苯并三唑；1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；或N，N′-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯，光氣，氯代甲酸三氯甲基酯，氧氯化磷等的反應(yīng)制備的所謂Vilsmeier′s試劑。還優(yōu)選在N-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烷-內(nèi)-2，3-二甲酰亞胺存在下使用縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺。
該反應(yīng)也可以在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，例如堿金屬碳酸氫鹽，三(低級(jí))烷基胺，吡啶，N-(低級(jí))烷基嗎啉或N，N-二(低級(jí))烷基芐基胺。雖然反應(yīng)溫度不受限制，但該反應(yīng)一般在冷卻至加熱條件下(-10℃到120℃)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般約0.5到100小時(shí)，優(yōu)選約1到50小時(shí)。
這樣得到的光學(xué)活性化合物可通過(guò)已知的分離純化方法分離純化，如濃縮，減壓濃縮，溶劑萃取，結(jié)晶，重結(jié)晶，復(fù)溶和層析。
這樣就生產(chǎn)出了一種藥物活性和可吸收性?xún)?yōu)異的特定光學(xué)活性化合物。
由式(III)表示的化合物(下文中稱(chēng)化合物(III))的光學(xué)活性體是通過(guò)化合物(I)與化合物(II)的光學(xué)活性體或其鹽反應(yīng)生產(chǎn)的。該反應(yīng)是按照上述的化合物(I)與光學(xué)活性胺的反應(yīng)進(jìn)行的。
這樣得到的化合物(III)的光學(xué)活性體是用來(lái)合成基本純凈狀態(tài)下的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物的非常有利的中間體。
化合物(III)的光學(xué)活性體尤其優(yōu)選(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽。
下面的工作實(shí)施例和參考實(shí)施例將更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，但這些只不過(guò)是實(shí)施例，決不是要限制本發(fā)明的范圍。在不背離本發(fā)明的范圍下，這些實(shí)施例可被一定程度的修改。
NMR譜是由Bruker DPX-300光譜儀測(cè)定，使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)或外標(biāo)，并且所有的δ值用PPM表示。用于表示溶液的百分?jǐn)?shù)(％)是指在100ml的溶液中的克數(shù)。
光學(xué)活性體的光學(xué)純度是依據(jù)面積百分比表示的，它是通過(guò)使用反相柱，使20μl的溶解有2mg光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物的胺鹽于20ml的流動(dòng)相中的溶液經(jīng)過(guò)高效液相色譜測(cè)定的。(高效液相色譜條件)柱ULTRON ES-CD(Shinwa Kako KK)150×6.0mmI.D.流動(dòng)相0.02M KH2PO4(pH3.0)∶甲醇∶乙腈＝9∶1∶1(V/V/V)洗脫速度1.4ml/分檢測(cè)紫外236nm工作實(shí)施例中各符號(hào)意思如下。
s單峰d雙重峰t三重峰q四重峰dd雙二重峰br s寬單峰J偶合常數(shù)Hz赫茲工作實(shí)施例1(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的生產(chǎn)。
在5ml甲醇中懸浮0.5g的1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量99.5％；反式化合物88.1％，順式化合物11.4％)。向此懸浮物中加入0.27g(1當(dāng)量)的(1R，2S)-降麻黃堿，它一度變成一溶液，在大約5分鐘后結(jié)晶。然后，讓晶體在室溫(25℃)老化30分鐘。過(guò)濾收集晶體，用5ml冷的甲醇洗滌并在室溫減壓干燥過(guò)夜，得到0.25g基本上純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的無(wú)色結(jié)晶[HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.7％∶0％∶3.7％∶95.3％]。
降麻黃堿鹽通過(guò)從甲醇中重復(fù)的重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到無(wú)色結(jié)晶[HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2R，4S)＝1.3％∶98.1％]，m.p.197.0-198.5℃。施光度[α]D23-195.5℃(C0.1，MeOH)IR(cm-1，KBr)3290，1663，1630，1400，1258，1075，10501H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.08(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，3.23(1H，dd，J＝2.2，12.8Hz)，3.36(1H，dd，J＝2.2，12.7Hz)，3.43(1H，d，J＝12.7Hz)，3.47-3.51(1H，m)，4.22(1H，q，J＝7.0Hz)，4.59(1H，br s)，4.93(1H，d，J＝3.5Hz)，6.02(2H，s)，6.81(1H，s)，7.29-7.33(1H，m)，7.39(4H，m)，7.44(1H，s)對(duì)C22H25NO6S·H2O的元素分析計(jì)算值C，58.78；H，6.05；N，3.12測(cè)定值C，58.65；H，6.00；N，3.01工作實(shí)施例2(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1、3-丙二醇鹽的生產(chǎn)在15ml的THF中懸浮0.5g的1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量99.5％；反式化合物88.1％，順式化合物11.4％)。向此懸浮物中加入0.3g(1當(dāng)量)的(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1、3-丙二醇，使成為溶液，隨后結(jié)晶。然后讓晶體在室溫(25℃)老化30分鐘。過(guò)濾收集結(jié)晶，例如使用玻璃濾器，用5ml THF洗滌結(jié)晶，隨后在室溫減壓干燥過(guò)夜，得到0.37g基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1、3-丙二醇鹽的無(wú)色結(jié)晶[HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.6％∶0.6％∶8.3％∶85.6％]。工作實(shí)施例3(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1S，2R)-降麻黃堿鹽的生產(chǎn)在340ml甲醇中懸浮20.00g1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量100％；反式化合物87.1％，順式化合物12.9％)。在室溫下向此懸浮物中加入11.01g(1當(dāng)量)的(1S，2R)-降麻黃堿，隨后攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)生的晶體，用80ml冷甲醇洗滌晶體，并在室溫下減壓干燥一夜以上，得到10.39g基本純凈的(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1S，2R)-降麻黃堿鹽的無(wú)色結(jié)晶[HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0％∶0.7％∶94.2％∶4.0％]。通過(guò)從甲醇中重復(fù)重結(jié)晶進(jìn)一步純化降麻黃堿鹽得到無(wú)色結(jié)晶(3.85g)[HPLC面積百分比(2S∶4S)∶(2S，4R)＝1.5％∶97.9％]。工作實(shí)施例4(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的生產(chǎn)在20ml水中溶解3.85g大體上純粹的(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1S，2R)降麻黃堿鹽[HPLC面積百分比(2S，4S)∶(2S，4R)＝1.5％∶97.9％]。向此溶液中加入1N HCl30ml，通過(guò)加入50mlTHF和50ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層并每次用30ml水洗滌兩次，無(wú)水MgSO4干燥，隨后在減壓下濃縮得2.42g基本純凈的(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的無(wú)色結(jié)晶[HPLC面積百分比(2S，4S)∶(2S，4R)＝0.9％∶98.9％]。工作實(shí)施例5(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的生產(chǎn)在12ml甲醇中懸浮2.42g基本純凈的(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(含量99.8％；反式化合物98.9％，順式化合物0.9％)。向此懸浮物加入1.33g(1當(dāng)量)的(1R，2S)-降麻黃堿。
然后，通過(guò)與工作實(shí)施例1中大體相同的步驟，得到了1.47g基本純凈的(2S，4R)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的無(wú)色結(jié)晶[HPLC面積百分比(2S，4S，)∶(2S，4R)＝0.4％∶99.3％]。m.p.193.0-194.0℃。旋光度[α]D23+157.0℃(C0.1，MeOH)IR(cm-1，KBr)3610，1670，1625，1510，1490，1250，10421H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.08(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz，Me)，3.23(1H，dd，J＝1.9，12.7Hz)，3.35(1H，s)，3.37(1H，dd，J＝2.0，13.0Hz)，3.42(1H，d，J＝12.6Hz)，3.48-3.51(1H，m)，4.21(1H，q，J＝7.0Hz)，4.94(1H，d，J＝3.5Hz)，6.02(2H，s)，6.80(1H，s)，7.30-7.33(1H，m)，7.39(4H，m)，7.44(1H，s)對(duì)C22H25NO6S·0.5MeOH·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，59.19；H，6.18；N，3.07測(cè)定值C，58.95；H，6.19；N，2.94工作實(shí)施例6(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的生產(chǎn)在20ml 1N HCl中溶解2g基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽[HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2R，4S)＝0.5％∶99.5％]。溶液用每次20ml乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層用每次20ml水洗滌兩次，無(wú)水MgSO4干燥，隨后通過(guò)減壓濃縮得到1.22g基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的無(wú)色結(jié)晶[產(chǎn)率94％，HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2R，4S)＝0.6％、99.4％]，m.p.194.0-195.0℃。旋光度[α]D23-210.8℃(C0.50，MeOH)IR(cm-1，KBr)1730，1700，1660，1620，1500，1480，1375，1280，1250，10401H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝7Hz，Me)，3.22(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.41(1H，dd，J＝12，14Hz)，3.60(1H，dd，J＝5，12Hz)，4.05(1H，q，J＝7Hz)，6.05(2H，q，J＝1Hz)，6.69(1H，s)，7.52(1H，s)對(duì)C13H12O5S的元素分析計(jì)算值C，55.71；H，4.32測(cè)定值C，55.54；H，4.38工作實(shí)施例7(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的生產(chǎn)在500ml的甲醇-水(體積比1∶1)中懸浮50.6g1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量98.8％；反式化合物90.2％，順式化合物9.6％)。向此懸浮物中加入25ml三乙胺，加熱使之變成溶液。向此溶液中加入13.6g(0.5當(dāng)量)的(1R，2S)-降麻黃堿?；旌衔镆欢瘸蔀槿芤?，大約10分鐘后結(jié)晶，隨后冷卻到30℃約60分鐘以上，然后到5℃。晶體在同樣的溫度老化60分鐘。過(guò)濾收集產(chǎn)生的晶體，用200ml冷的甲醇-水(體積1∶1)洗滌，在35℃減壓干燥得到29.9g基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的無(wú)色結(jié)晶[HPLC面積百分比(2R，4R，)∶(2S，4S)(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.86％∶0.46％∶0.50％∶97.9％]。工作實(shí)施例8(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的生產(chǎn)向1.33L的甲醇中加入300g的1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的外消旋混合物(含量99.9％；反式化合物82.4％，順式化合物17.5％)，隨后攪拌5分鐘。通過(guò)加入1.33L的水使混合物懸浮。向此懸浮物中加入109.4g三乙胺，加熱(50℃)使之成為溶液。向此溶液中一氣加入81.6g(0.5當(dāng)量)事前已溶于甲醇-水(體積比1∶1)的(1R，2S)-降麻黃堿鹽。向這樣得到的混合物中加入(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的晶種，攪拌12分鐘使結(jié)晶。在冷卻至32℃約60分鐘以上和然后冷卻至5℃約60分鐘以上后，在3到5℃進(jìn)行結(jié)晶和老化60分鐘。過(guò)濾收集產(chǎn)生的晶體，用1000ml冷的甲醇-水(體積比1∶1)洗滌，并在35℃減壓干燥得174.8g基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽的無(wú)色結(jié)晶[HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.94％∶0.31％∶0.46％∶98.0％]。工作實(shí)施例9(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的生產(chǎn)在554ml丙酮中懸浮138.4g基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽[HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.94％∶0.31％∶0.46％∶98.0％]。向此溶液中加入353ml 1N HCl，當(dāng)溶解時(shí)開(kāi)始結(jié)晶。在室溫(28℃)進(jìn)行結(jié)晶和老化30分鐘，并且在加入478ml水后再進(jìn)行結(jié)晶和老化30分鐘。過(guò)濾收集產(chǎn)生的晶體，用830ml水洗滌并在40℃減壓干燥得81.4g基本純凈的(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的無(wú)色結(jié)晶[產(chǎn)率90.4％，HPLC面積百分比(2R，4R)∶(2S，4S)∶(2S，4R)∶(2R，4S)＝0.09％∶0％∶0％∶99.9％]。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以通過(guò)簡(jiǎn)單方便的步驟以良好的收率高純度地高效地生產(chǎn)出可用做骨疾病預(yù)防和治療藥物的光學(xué)活性化合物原料的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物，也就是(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸。因此本發(fā)明提供了一種工業(yè)規(guī)模的非常有利的方法。
而且，可以通過(guò)本發(fā)明的方法生產(chǎn)的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物可用作合成在EP-A-719782中所述的用作骨疾病預(yù)防和治療藥物的光學(xué)活性化合物的原料。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽的方法，其特征是將式
表示的苯并硫雜庚英衍生物，其中R代表低級(jí)烷基，與光學(xué)活性的胺反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R是甲基。
3.根據(jù)權(quán)種要求1的方法，其中光學(xué)活性的胺是一種光學(xué)活性苯基氨基烷醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中光學(xué)活性苯基氨基烷醇是一種由式
表示的化合物的光學(xué)活性體，其中R1代表任意取代的苯基；R2，R3和R4獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；并且R5代表氫，羥基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中式(II)表示的化合物是降麻黃堿。
6.一種生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物的方法，其特征是將如權(quán)利要求1中所要求的光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽進(jìn)行脫氨基作用。
7.一種由式
表示的化合物的光學(xué)活性體，其中R代表低級(jí)烷基，R1代表任意取代的苯基；R2，R3和R4獨(dú)立地代表氫或低級(jí)烷基；并且R5代表氫，羥基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的光學(xué)活性體，它是(2R，4S)-1、2、4、5-四氫-4-甲基-7、8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸·(1R，2S)-降麻黃堿鹽。
全文摘要
一種生產(chǎn)光學(xué)活性苯并硫雜庚英衍生物胺鹽的方法,其特征是將由式(Ⅰ)表示的苯并硫雜庚英衍生物與光學(xué)活性胺反應(yīng),其中R代表低級(jí)烷基。
文檔編號(hào)C07D495/04GK1191538SQ96195800
公開(kāi)日1998年8月26日 申請(qǐng)日期1996年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月24日
發(fā)明者前田祥治, 池內(nèi)元樹(shù), 藪野繁男 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社