專利名稱：用于充血性心力衰竭治療的螺甾內(nèi)酯與血管緊張素Ⅱ拮抗藥組合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
描述了螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗藥與血管緊張素II受體拮抗藥的組合，以期用于治療循環(huán)失調(diào)，包括心血管疾病如高血壓、充血性心力衰竭、硬變和腹水。特別有價值的是利用一種無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗化合物如螺甾內(nèi)酯與一種血管緊張素II受體拮抗化合物組合的療法。
背景技術(shù)：
心肌(或心臟)衰竭，無論是以前心肌梗塞、與高血壓有關(guān)的心臟病、還是原發(fā)性心肌病的后果，都是世界各地的重大健康問題。近幾十年來，癥狀性心力衰竭的發(fā)病率一直穩(wěn)步上升。
就臨床而言，代償失調(diào)性心力衷竭由產(chǎn)生于充血器官和輸注減弱的組織、構(gòu)成充血性心力衰竭(CHF)綜合征的一大群跡象和癥狀組成。充血大部分是由靜脈壓力增大以及相對于食譜鈉(Na+)攝入量而言Na+排泄量不足引起的，而且與醛甾酮(ALDO)循環(huán)水平有重要關(guān)系。異常的Na+保留是通過整個腎單位中的小管上皮細(xì)胞發(fā)生的，其中包括末梢小管和皮層集合管的稍后部分，在這些地方ALDO受體部位是存在的。
ALDO是人體中效價最強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素。如同鹽皮質(zhì)激素這一術(shù)語所暗示的，這種甾類激素有礦物質(zhì)調(diào)節(jié)活性。它不僅促進(jìn)腎中、而且也促進(jìn)來自下部胃腸道和涎腺與汗腺的Na+再吸收，其中每一部分都代表經(jīng)典的醛甾酮反應(yīng)性組織。ALDO以排出鉀(K+)和鎂(Mg2+)為代價來調(diào)節(jié)Na+和水的再吸收。
ALDO也會引起非上皮細(xì)胞中的響應(yīng)。血漿ALDO水平相對于食譜Na+攝取量而言不適當(dāng)?shù)穆蕴岣咚鸬倪@些反應(yīng)，會對心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生有害后果。因此，由于多種原因，ALDO會對心肌衰竭的漸進(jìn)性質(zhì)作出貢獻(xiàn)。
有多種因素可以調(diào)節(jié)ALDO合成和代謝，其中很多種對心肌衰竭患者是有效的。這些包括血管緊張肽原酶以及能促進(jìn)ALDO合成的非血管緊張肽原酶依賴型因素(例如K+、ACTH)。肝血流動，通過調(diào)節(jié)循環(huán)性ALDO的清除率，有助于確定其血漿濃度，即心力衰竭中以心輸出量和肝血流量減少為特征的一個重要因素。
血管緊張肽原酶-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)(RAAS)是調(diào)節(jié)壓力/體積體內(nèi)平衡方面、也是高血壓發(fā)展過程中所涉及的激素機(jī)制之一。血管緊張肽原酶-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)的活化始于腎中近腎小球細(xì)胞的血管緊張肽原酶分泌，而終止于生成血管緊張素II，即這個系統(tǒng)的初級活性種。血管緊張素II這種八肽，是一種強(qiáng)力血管收縮劑，也產(chǎn)生其它生理效應(yīng)，例如刺激醛甾酮分泌、促進(jìn)鈉和體液保留、抑制血管緊張肽原酶分泌、提高交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、刺激加壓素分泌、引起心臟收縮力增強(qiáng)效應(yīng)和調(diào)節(jié)其它激素系統(tǒng)。
以前的研究已經(jīng)顯示，對抗血管緊張素II在其受體上的結(jié)合，是抑制血管緊張肽原酶-血管緊張素系統(tǒng)的一種可行途徑，因?yàn)檫@種八肽有通過與各種組織受體的相互作用傳遞血管緊張肽原酶-血管緊張素系統(tǒng)作用的樞紐角色。有若干種已知的血管緊張素II拮抗劑，其中大多數(shù)在性質(zhì)上是肽。這樣的肽化合物由于其經(jīng)口生物有效性缺乏或其作用時間短，因而用途有限。此外，市售肽型血管緊張素II拮抗劑(如肌丙抗增壓素)有顯著的殘留拮抗活性，這進(jìn)一步限制了其治療應(yīng)用。
一些有血管緊張素II拮抗性質(zhì)的非肽型化合物是已知的。例如，此類非肽型化合物的早期描述包括2-正丁基-4-氯-1-(2-氯芐基)咪唑-5-乙酸的鈉鹽，此化合物有專一的競爭性血管緊張素II拮抗活性，如同一系列結(jié)合實(shí)驗(yàn)、功能測試和活體試驗(yàn)中所示〔P.C.Wong等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，247(1)，1-7(1988)〕。此外，2-丁基-4-氯-1-(2-硝基芐基)咪唑-5-乙酸的鈉鹽也有專一的競爭性血管緊張素II拮抗活性，如同一系列結(jié)合實(shí)驗(yàn)、功能測試和活體試驗(yàn)中所示〔A.T.Chiu等人，European J.Pharmacol.，157，31-21(1988)〕。一個1-芐基咪唑-5-乙酸鹽衍生物家族已被顯示具有競爭性血管緊張素II拮抗性質(zhì)〔A.T.Chiu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250(3)，867-874(1989)〕。Blankey等人的美國專利No.4,816,463描述了可用作抗高血壓藥的一個4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并(4，5-c)四氫吡啶衍生物家族，據(jù)報告，其中一些衍生物能拮抗標(biāo)記血管緊張素II對大鼠腎上腺受體制劑的結(jié)合，從而引起意識高血壓大鼠中平均動脈血壓顯著降低。非肽型血管緊張素II拮抗劑的其它家族，是以分子中有一個聯(lián)苯甲基片段與一個雜環(huán)片段連接為特征的。例如，1988年1月20日公布的EP No.253,310描述了一系列芳烷基咪唑化合物，尤其包括一系列有聯(lián)苯甲基取代的咪唑，作為血管緊張素II受體的拮抗劑。1989年7月12日公布的EP No.323,841描述了四類血管緊張素II拮抗劑，即聯(lián)苯甲基吡咯類，聯(lián)苯甲基吡唑類，聯(lián)苯甲基-1，2，3-三唑類，和聯(lián)苯甲基4位取代的-4H-1，2，4-三唑類，包括3，5-二丁基-4-〔(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-4H-1，2，4-三唑化合物。Carini等人的美國專利No.4,880,804描述了一系列聯(lián)苯甲基苯并咪唑化合物作為血管緊張素II受體阻塞劑，用于治療高血壓和充血性心力衰竭。
很多醛甾酮受體阻塞劑藥物是已知的。例如，螺甾內(nèi)酯是一種能通過競爭性抑制醛甾酮結(jié)合而在鹽皮質(zhì)激素受體水平上起作用的藥物。這種甾族化合物已被用于阻塞腎末梢小管中醛甾酮依賴型鈉傳輸，旨在減少浮腫和治療原發(fā)性高血壓與原發(fā)性醛甾酮過多癥〔F.Mentero等人，Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppl 1)，219s-224s(1973)〕。螺甾內(nèi)酯也常用于治療其它與醛甾酮過多有關(guān)的疾病，例如肝硬變和充血性心力衰竭〔F.J.Saunders等人，Aldactone；SpironolactoneAComprehensive Review，Searle，New York(1978)〕。有人對不耐受螺甾內(nèi)酯的患者給藥螺甾內(nèi)酯從1mg～400mg/日〔即1mg/日、5mg/日、20mg/日〕的逐漸遞增劑量，以治療與硬變有關(guān)的腹水〔P.A.Greenberger等人，N.Eng.Reg.Allergy Proc.，7(4)，343-345(Jul-Aug，1986)〕。已經(jīng)認(rèn)識到，心肌纖維化的發(fā)展對血管緊張素II和醛甾酮兩者的循環(huán)水平是敏感的，而且醛甾酮拮抗劑螺甾內(nèi)酯能預(yù)防動物模型中的心肌纖維化，從而把醛甾酮與過量膠原沉積聯(lián)系起來〔D.Klug等人，Am.J.Cardiol.，71.(3)，46A-54A(1993)〕。已經(jīng)有人顯示，不管左心室肥大的發(fā)展和高血壓的存在如何，螺甾內(nèi)酯都能防止動物模型中的纖維化〔C.G.Brilla等人，J.Mol.Cell.Cardiol.，25(5)，563-575(1993)〕。有人用25mg～100mg范圍內(nèi)日劑量的螺甾內(nèi)酯治療利尿誘發(fā)的低鉀血，此時經(jīng)口給藥的補(bǔ)鉀或其它節(jié)鉀治療方案被認(rèn)為是不恰當(dāng)?shù)摹睵hysicians′Desk Reference，第46版，p.2153，醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)公司，美國新澤西州蒙特威爾(1992)〕。
以前的研究已經(jīng)顯示，抑制ACE可通過基本上完全阻止血管緊張素II的生成來抑制血管緊張肽原酶-血管緊張素系統(tǒng)。臨床上已經(jīng)使用很多ACE抑制劑來控制高血壓。雖然ACE抑制劑可以有效地控制高血壓，但副作用是常見的，包括慢性咳嗽、皮疹、味覺喪失、蛋白尿和中性白細(xì)胞減少。
此外，盡管ACE抑制劑有效地阻止血管緊張素II的生成，但在某些有心血管疾病的患者中醛甾酮水平并沒有得到很好控制。例如，盡管在接受captopril的高血壓患者用有不斷的ACE抑制，但卻觀察到了血漿醛甾酮逐漸回到基線水平〔J.Staessen等人，J.Endocrinol.，91，457-465(1981)〕。對于接受zofenopril的心肌梗塞患者，觀察到了類似效果〔C.Borghi等人，J.Clin.Pharmacol.，33，40-45(1993)〕。這種現(xiàn)象已被稱為“醛甾酮逃逸”。
另一系列甾類醛甾酮受體拮抗劑，可以含環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯衍生物為例來說明。例如，Grob等人的美國專利No.4,559,332描述了含有9α，11α-環(huán)氧的螺甾內(nèi)酯衍生物，作為可用作利尿劑的醛甾酮拮抗劑。對這些9α，11α-環(huán)氧甾類，進(jìn)行了與螺甾內(nèi)酯比較的內(nèi)分泌效果評估〔M.de Gasparo等人，J.Pharm.Exp.Ther.，240(2)，650-656(1987)〕。
已經(jīng)有人對醛甾酮拮抗劑和ACE抑制劑的組合進(jìn)行了治療心力衰竭的研究。已知，血漿醛甾酮水平較高的患者中死亡率較高，而且隨著充血性心力衰竭(CHF)因血管緊張肽原酶-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)(RAAS)的活化而進(jìn)展，醛甾酮水平提高。利尿劑的常規(guī)使用可能進(jìn)一步提高醛甾酮水平。ACE抑制劑始終抑制血管緊張素II產(chǎn)生，但只產(chǎn)生輕度和短暫的抗醛甾酮效果。
ACE抑制劑與螺甾內(nèi)酯的組合已經(jīng)表明提供了整個RAAS的大體上抑制。例如，enalapril與螺甾內(nèi)酯的組合已對步行性患者給藥，同時進(jìn)行血壓監(jiān)測〔P.Poncelet等人，Am.J.Cardiol.，65(2)，33K-35K(1990)〕。在一項90位患者的研究中，captopril與螺甾內(nèi)酯的組合已被給藥，而且已被發(fā)現(xiàn)能有效控制難治的充血性心力衰竭而沒有嚴(yán)重發(fā)生高鉀血〔U.Dahlstrom等人，Am.J.Cardiol.，71，29A-33A(1993年1月21日)〕。有人報告與ACE抑制劑一起給藥的螺甾內(nèi)酯，對于受充血性心力衰竭折磨的16名患者中的13名是高度有效的〔A.A.van Vliet等人，Am.J.Cardiol.，71，21A-28A(1993年1月21日)〕。對于接受螺甾內(nèi)酯和ACE抑制劑enalapril的共同療法的患者，已報告了臨床改善，盡管這份報告提到需要受控試驗(yàn)，以確定最低有效劑量和確認(rèn)哪些患者會從組合療法中獲得最大效益〔F.Zannad，Am.J.Cardiol.，71(3)，34A-39A(1993)〕。
血管緊張素II受體拮抗劑與醛甾酮受體拮抗劑的組合是已知的。例如，1996年6月25日公布的PCT申請No.US 91/09362描述了利用一種含咪唑的血管緊張素II拮抗化合物和一種利尿劑如螺甾內(nèi)酯的組合對高血壓的治療。
發(fā)明概要一種包含治療有效量的血管緊張素II受體拮抗劑和治療有效量的無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑的組合療法，可用于治療循環(huán)失調(diào)，包括心血管失調(diào)如高血壓、充血性心力衰竭、硬變和腹水。
“血管緊張素II受體拮抗劑”這一短語，旨在包括一種或多種有能力與位于各種人體組織上的受體部位相互作用的化合物或藥劑，該部位是一種對血管緊張素II有相對高親合力的受體，且該受體部位與傳遞一種或多種生物功能或事件例如血管收縮或血管松弛、腎傳遞的鈉和體液保留、交感神經(jīng)系統(tǒng)活動有關(guān)，并能調(diào)節(jié)各種物質(zhì)如醛甾酮、加壓素和血管緊張肽原酶的分泌，以使易患或困擾于高血壓的對象的血壓降低。此類血管緊張素II受體拮抗劑與這種受體部位的相互作用可以表征為或者是“競爭性的”(即“可超越的”)或者是“不可超越的”?！案偁幮缘摹焙汀安豢沙降摹边@些術(shù)語表征該拮抗化合物從與該受體部位的結(jié)合脫離下來的相對速度，前一術(shù)語較快，而后一術(shù)語較慢。
“無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑”這一短語涵蓋一種藥劑或化合物，或者兩種以上此類藥劑或化合物的組合，該藥劑或化合物能結(jié)合到醛甾酮受體上，成為腎小管中該受體部位上醛甾酮本身作用的競爭性抑制劑，從而調(diào)節(jié)該受體傳遞的醛甾酮活性。此類醛甾酮受體拮抗劑中典型的是螺甾內(nèi)酯型化合物?！奥葭迌?nèi)酯型”旨在表征一種甾族結(jié)構(gòu)，其中包含一個內(nèi)酯片段通過一種螺旋鍵構(gòu)型連接到典型地在甾族“D”環(huán)上的一個甾核。較好的螺甾內(nèi)酯型化合物是無環(huán)氧基的，例如，不包含與該甾核任何部分連接的環(huán)氧片段的化合物。
在定義一種血管緊張素II拮抗劑和一種螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑的使用時，“組合療法”這一短語旨在涵蓋在一種要提供該藥物組合的有益效果的治療方案中每一種拮抗劑以某一順序方式的給藥，而且旨在涵蓋這些拮抗藥劑以一種大體上同時的方式，例如以有固定比例有效成分的單一膠囊劑或以每種拮抗藥劑的多個獨(dú)立膠囊劑的共同給藥。
“治療有效”這一短語，旨在定性該組合療法中使用的每一種拮抗藥劑能通過減少或預(yù)防諸如高血壓和/或充血性心力衰竭進(jìn)展來達(dá)到降低高血壓并提高心臟充分性的目標(biāo)的數(shù)量。
“低劑量數(shù)量”這一短語，在表征該組合療法中醛甾酮受體拮抗藥劑的治療有效量時，旨在界定此類藥劑能提高心臟充分性同時減少或避免一種或多種醛甾酮拮抗劑誘發(fā)的副作用如高鉀血的數(shù)量或其數(shù)量范圍。一種醛甾酮受體拮抗劑如螺甾內(nèi)酯能達(dá)到有利地提高心臟充分性同時減少或避免副作用的治療目標(biāo)的劑量，將是一種能大體上避免誘發(fā)多尿的劑量，即大體上非利尿有效的劑量，或非利尿有效量的醛甾酮受體拮抗劑。
另一種有益的組合療法將基本上由三種有效藥劑即AII拮抗劑、醛甾酮受體拮抗藥劑和利尿劑組成。
對于AII拮抗藥劑和ALDO拮抗藥劑的組合來說，這些藥劑可以以AII拮抗藥劑與醛甾酮受體拮抗藥劑的重量比范圍為約0.5比1至20比1組合使用。這兩種藥劑(AII拮抗劑與ALDO拮抗劑之比)的較好范圍是約1比1至約15比1，而更好的范圍是約1比1至約5比1，最后取決于AII拮抗劑和ALDO拮抗劑的選擇。利尿劑可以以(AII拮抗劑與利尿劑的)比值范圍為0.1比1至約10比1存在。
發(fā)明詳細(xì)說明可用于本組合療法的血管緊張素II(AII)拮抗劑實(shí)例示于下列類別第一組AII拮抗劑由下列化合物組成肌丙抗增壓素·乙酸鹽，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、isoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LR B087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、saprisartan、肌丙抗增壓素、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、CI-996、DMP-881、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、zolasartan和PD-123319。
第二組有用的AII拮抗劑由下列化合物組成肌丙抗增壓素·乙酸鹽，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007和PD-123177。
對用于本組合療法有益的一組螺甾內(nèi)酯型化合物是由式A定義的(A)
式中R是可多達(dá)5個碳原子的低級烷基，和低級烷基殘基包括枝化的和非枝化的基團(tuán)，較好的是甲基、乙基和正丙基。
式A范圍內(nèi)有用的具體化合物如下7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；6β，7β-亞甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5 ′]全氫呋喃-2′-酮；15α，16α-亞甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；6β，7β，15α，16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；7α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；15β，16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；和6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5 ′]全氫呋喃-2′-酮。
式A化合物的制備方法詳見1978年12月12日公布的Wiechart等人的美國專利No.4,129,564。
對用于本組合療法有用的第二組螺甾內(nèi)酯型化合物是由式B定義的
(B)式中R1是C1-3烷基或C1-3酰基，R2是氫或C1-3烷基。
式B范圍內(nèi)有用的具體化合物如下1α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-酚內(nèi)酯(carbolactone)；和15α，16β-亞甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-酚內(nèi)酯。
式B化合物的制備方法詳見1988年12月6日公布的Nickisch等人的美國專利No.4,789,668。
對用于本組合療法有益的第三組螺甾內(nèi)酯化合物是用式C的結(jié)構(gòu)定義的(C)有用的具體化合物包括7α-乙酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸內(nèi)酯；和21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸內(nèi)酯。
式C化合物的制備方法詳見1966年6月21日公布的Patchett的美國專利No.3,257,390。特別有用的是有如下結(jié)構(gòu)和正式名稱的螺甾內(nèi)酯化合物；“螺甾內(nèi)酯”17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯·乙酸鹽螺甾內(nèi)酯是G.D.Searle & Co.(美國伊利諾州斯科基)以“ALDACTONE”商標(biāo)銷售的，呈片劑劑型，每片的劑量為25mg、50mg和100mg。
在ACE抑制劑和醛甾酮受體拮抗劑的組合中，可以使用一種利尿劑。這樣的利尿劑可以選自若干已知類別，例如硫氮化物和有關(guān)磺酰胺，節(jié)鉀利尿劑，環(huán)狀利尿劑和有機(jī)汞利尿劑。
適合用于本組合療法的血管緊張素II受體拮抗劑化合物詳見以下表II?？捎糜诒窘M合療法的較好化合物一般可以從結(jié)構(gòu)上表征為兩個部分。第一部分構(gòu)成一個單芳基-烷基片段，或一個雙芳基-烷基片段，或一個單雜芳基-烷基片段，或一個雙雜芳基-烷基片段。第二部分構(gòu)成一個雜環(huán)片段，或一個開鏈含雜原子的片段。
典型地說，第一部分單/雙芳基/雜芳基-烷基片段連接到第二部分雜環(huán)/開鏈片段，是經(jīng)由單/雙芳基/雜芳基-烷基片段的烷基基團(tuán)連接到雜環(huán)/開鏈片段第二部分上任何一個可取代部分的。適用的第一部分單/雙芳基/雜芳基-烷基片段是用式I下所列各種片段中的任何一種定義的Ar-Alk-LAr-L-Ar-Alk-LHet-L-Ar-Alk-LHet-L-Het-Alk-L (I)Ar-L-Het-Alk-LHet-L-Alk-L其中，式I各片段中使用的縮略符號定義如下“Ar”系指由一個環(huán)或兩個稠合環(huán)組成的一個五元或六元碳環(huán)系統(tǒng)，這樣的單環(huán)或稠合環(huán)典型地是完全不飽和的，但也可以是部分或全部飽和的?！氨交被鶊F(tuán)是“Ar”的最典型實(shí)例。
“Het”系指一個單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中有5～11個環(huán)元，且這樣的環(huán)元中至少一個是選自氧、氮和硫的雜原子，而且這樣的環(huán)系統(tǒng)可含有多達(dá)六個此類雜原子作為環(huán)元。
“Alk”系指含有l(wèi)～約5個碳原子的線型或枝化烷基基團(tuán)或亞烷基鏈。典型地說，“Alk”系指“亞甲基”，即-CH2-。
“L”是一個單鍵或一個選自碳、氧和硫的雙價連接片段。當(dāng)“L”是碳時，這樣的碳有兩個與其連接的氫原子。
適合用于本組合療法的、血管緊張素II拮抗劑化合物的第二部分雜環(huán)片段，是由式IIa或IIb之下所列各種片段中任何一種定義的
式中X1～X6中每一個都選自-CH＝、-CH2-、-N＝、-NH-、O和S，其先決條件是，式IIa和式IIb各自的X1～X6中至少有一個必須是雜原子。式IIa或IIb的雜環(huán)片段可以通過來自式IIa或IIb雜環(huán)片段上任何一個有可取代或可成鍵位置的環(huán)元的一個鍵連接。
式IIa的單環(huán)雜環(huán)片段實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡臻基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、噻吩基、異吡咯基、3-異吡咯基、2-異咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯基、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基、1，2，3-氧二硫雜環(huán)戊二烯基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯基、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基(pyridinyl)、哌嗪基、s-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氧雜基、硫雜基和1，2，4-二氮雜基。
式IIb的雙環(huán)雜環(huán)片段實(shí)例包括苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、色烯基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃基并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-a][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]噠嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、環(huán)戊二烯并[b]吡喃基、4H-[1，3]氧硫雜環(huán)戊二烯并[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯并[4，5-d]咪唑基。
式I和II的第一與第二部分片段所提供的、血管緊張素II受體拮抗劑化合物，其進(jìn)一步特征是一個酸性片段連接到所述第一與第二部分片段中任意一部分。較好的是，這個酸性片段連接到式I的第一部分片段，而且是由式III定義的-UnA (III)式中n是選自零至三、包括零和三在內(nèi)的一個數(shù)，且式中A是一個為含有至少一個酸性氫原子而選擇的酸性基團(tuán)，和所述酸性片段的酰胺、酯與鹽衍生物；式中U是一個間隔基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基和雜芳基中的一種或多種，其中雜芳基有一個或多個選自氧、硫和氮原子的環(huán)原子。
為定義-UnA片段而使用的“為含有至少一個酸性氫原子而選擇的酸性基團(tuán)”這一短語，旨在涵蓋那些當(dāng)連接到式I-IIa/b的任何一個可取代位置上時能賦予式I-IIa/b的化合物以酸性特征的化學(xué)基團(tuán)?！八嵝蕴卣鳌毕抵纲|(zhì)子給體能力，即式I-IIa/b的化合物在質(zhì)子受納物質(zhì)如水的存在下成為一種質(zhì)子給體的能力。典型地說，該酸性基團(tuán)應(yīng)當(dāng)選擇得具有這樣的質(zhì)子給體能力，以致于式I-IIa/b的產(chǎn)品化合物具有在約1～約12范圍內(nèi)的pKa。更典型地說，式I-IIa/b化合物的pKa會在約2～約7的范圍內(nèi)。含有至少一個酸性氫原子的酸性基團(tuán)實(shí)例是羧基(-COOH)。當(dāng)n是零且A是-COOH時，在-UnA片段中這樣的羧基會直接連接到式I-IIa/b位置之一上。式I-IIa/b化合物可以有一個-UnA片段連接在式I-IIa/b位置之一上，也可以有多個這樣的-UnA片段連接在不止一個式I-IIa/b位置上。除羧基外，為含有至少一個酸性氫原子而可選擇的其它酸性基團(tuán)實(shí)例還有很多。這樣的其它酸性基團(tuán)可以統(tǒng)稱為“羧酸的生物等排物”，或稱為“酸性生物等排物”。以下描述此類酸性生物等排物的具體實(shí)例。式I-IIa/b化合物可以有一個或多個酸質(zhì)子，因此，可能有一個或多個pKa值。然而，較好的是，由-UnA片段賦予的式I-IIa/b化合物的這些pKa值中至少一個處在約2～約7的范圍內(nèi)。這個-UnA片段可以通過-UnA片段的任何部分連接到式I-IIa/b位置之一上，從而使式I-IIa/b化合物變得相對穩(wěn)定而且也有一個不穩(wěn)定或酸性質(zhì)子，以滿足上述pKa基準(zhǔn)。例如，在-UnA酸片段是四唑的情況下，該四唑典型地連接在四唑環(huán)碳原子上。
對于式I和式II所涵蓋的片段中的任何一種來說，這樣的片段可以在任何一個可取代位置上有一個或多個選自下列的基團(tuán)取代氫、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、羥烷基、鹵烷基、鹵素、氧代、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷氧烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、環(huán)烯基、氰基、氰氨基、硝基、烷羰氧基、烷氧羰氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、巰基、巰羰基、烷硫基、芳硫基、烷硫羰基、烷亞磺酰基、烷磺?；Ⅺu烷磺?；⒎纪閬喕酋；⒎纪榛酋；⒎紒喕酋；?、芳磺?；?，有一個或多個選自氧、硫和氮原子的環(huán)原子的雜芳基，和下式的氨基與酰胺基基團(tuán)
式中W是氧原子或硫原子；式中R1～R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和
式中Y選自氧原子和硫原子，而R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基和芳基；式中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥烷基、鹵烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、烷羰基、烷氧羰基、羧基、烷亞磺?；⑼榛酋；⒎紒喕酋；⒎蓟酋；?、鹵烷亞磺酰基、鹵烷磺?；?、芳烷基和芳基，且式中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自進(jìn)一步獨(dú)立地選自下式的氨基和酰氨基基團(tuán)
式中W是氧原子或硫原子；式中R9、R10、R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、鹵烷亞磺酰基、鹵烷磺?；?、芳烷基和芳基，且式中R2與R3各自合在一起和R4與R5各自合在一起可以形成一個包括所述氨基或酰氨基的氮原子在內(nèi)有5～7個環(huán)元的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以進(jìn)一步含有一個或多個選自氧、氮和硫原子、作為環(huán)元的雜原子，且該雜環(huán)基團(tuán)可以是飽和的或部分不飽和的；式中R2與R3各自合在一起和R7與R8各自合在一起可以形成一個包括所述氨基或酰氨基的氮原子在內(nèi)有5個環(huán)元的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，且該芳香族雜環(huán)基團(tuán)可以進(jìn)一步含有一個或多個選自氧、氮和硫原子、作為環(huán)原子的雜原子；或者其互變異構(gòu)體，或者其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的組合療法可用于治療各種各樣的循環(huán)失調(diào)，包括心血管失調(diào)，例如高血壓、充血性心力衰竭、心肌纖維化和心臟肥大。本組合療法也可以與輔助療法一起使用。例如，本組合療法可以與其它藥物如利尿劑組合使用，以有助于高血壓治療。
以下表II含有可用于本組合療法的血管緊張素II拮抗劑化合物的描述。與表II中所列每種化合物相聯(lián)系的是一份公開的專利文件，其中描述了該血管緊張素II拮抗劑化合物的化學(xué)制備以及此類化合物的生物性質(zhì)。這些專利文件中每一份的內(nèi)容都列為本文參考文獻(xiàn)。
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表II血管緊張素II拮抗劑化合物號 結(jié)構(gòu)資料來源234
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表II血管緊張素II拮抗劑化合物號 結(jié)構(gòu)資料來源
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表II血管緊張素II拮抗劑化合物號 結(jié)構(gòu) 資料來源397
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表II血管緊張素II拮抗劑化合物號結(jié)構(gòu)資料來源400
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表II血管緊張素II拮抗劑化合物號 結(jié)構(gòu) 資料來源403
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表II血管緊張素II拮抗劑化合物號 結(jié)構(gòu) 資料來源406
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WO#93/0301893年2月18日公開表II血管緊張素II拮抗劑化合物號 結(jié)構(gòu)資料來源409
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WO#93/1573493年8月19日公開429
US#5,246,94393年9月21日公開
“氫”這一術(shù)語表示一個單一氫原子(H)。這個氫基可以(例如)連接到一個氧原子上而形成一個羥基；或作為另一個實(shí)例，一個氫基也可連接到一個碳原子上而形成一個
基團(tuán)；或作為又一個實(shí)例，兩個氫原子可以連接到一個碳原子上而形成一個-CH2-基團(tuán)。在“烷基”這一術(shù)語或者單獨(dú)使用或者用于其它術(shù)語如“鹵烷基”和“羥烷基”內(nèi)的情況下，“烷基”這一術(shù)語涵蓋有1～約20個碳原子或較好1～約12個碳原子的線型或枝化基團(tuán)。更好的烷基基團(tuán)是有1～約10個碳原子的“低級烷基”基團(tuán)。最好的是有1～約5個碳原子的低級烷基基團(tuán)?！碍h(huán)烷基”這一術(shù)語涵蓋有3～約10個環(huán)碳原子、較好3～約6個碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基?！胞u烷基”這一術(shù)語涵蓋其任何一個或多個烷基碳原予有一個或多個較好選自溴、氯和氟的鹵素基團(tuán)的基團(tuán)?！胞u烷基”這一術(shù)語具體涵蓋的是一鹵烷基、二鹵烷基和多鹵烷基基團(tuán)。一個一鹵烷基基團(tuán)，例如，可以在該基團(tuán)內(nèi)有要么一個溴、一個氯要么一個氟。二鹵烷基和多鹵烷基基團(tuán)可以有兩個或多個相同鹵素基團(tuán)取代，也可以有不同鹵素基團(tuán)的組合。一個二鹵烷基，例如，可以有兩個氟原子，如二氟甲基和二氟丁基基團(tuán)，或者有兩個氯原子，如二氯甲基基團(tuán)，或者有一個氟原子和一個氯原子，如氟氯甲基基團(tuán)。多鹵烷基的實(shí)例是三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基基團(tuán)。“二氟烷基”這一術(shù)語涵蓋在該烷基的任何一個或兩個碳原子上有兩個氟原子取代的烷基基團(tuán)。“羥烷基”和“羥基烷基”這些術(shù)語涵蓋有一個至約十個碳原子的線型或枝化烷基基團(tuán)，其中任何一個碳原子都可以有一個或多個羥基基團(tuán)取代?！版溝┗边@一術(shù)語涵蓋有兩個至約二十個碳原子、較好三至約十個碳原子并含有至少一個碳-碳雙鍵的線型或枝化基團(tuán)，該碳-碳雙鍵在鏈烯基片段內(nèi)可以有要么順式要么反式幾何形狀。“鏈炔基”這一術(shù)語涵蓋有兩個至約二十個碳原子、較好兩個至約十個碳原子并含有至少一個碳-碳叁鍵的線型或枝化基團(tuán)?！碍h(huán)烯基”這一術(shù)語涵蓋有3～約10個環(huán)碳原子、包括一個或多個涉及毗鄰環(huán)碳的雙鍵的環(huán)狀基團(tuán)、“烷氧基”和“烷氧烷基”這些術(shù)語涵蓋線型或枝化含氧基團(tuán)，每個基團(tuán)都有1～約10個碳原子的烷基部分，如甲氧基基團(tuán)。“烷氧烷基”這一術(shù)語也涵蓋有兩個或多個烷氧基基團(tuán)連接到烷基基團(tuán)上的烷基基團(tuán)，即形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基基團(tuán)?！巴檠趸被颉巴檠跬榛被鶊F(tuán)可以有一個或多個鹵原子如氟、氯和溴進(jìn)一步取代，以提供鹵烷氧基或鹵烷氧烷基基團(tuán)。“烷硫基”這一術(shù)語涵蓋含有一個與二價硫原子連接、有1～約10個碳原子的線型或枝化烷基的基團(tuán)，例如甲硫基基團(tuán)。較好的芳基基團(tuán)是那些由一個、兩上或三個苯環(huán)組成的基團(tuán)?！胺蓟边@一術(shù)語涵蓋苯基、萘基和聯(lián)苯基等芳香族基團(tuán)?！胺纪榛边@一術(shù)語涵蓋有芳基取代的烷基，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯丁基和二苯乙基?！捌S基”和“苯甲基”這些術(shù)語是可互換的?！氨酵榛焙汀氨交榛边@些術(shù)語也是可互換的?！氨酵榛钡膶?shí)例是“苯乙基”，后者與“苯基乙基”是可互換的。“烷基芳基”、“烷氧芳基”和“鹵芳基”分別表示分別取代于一個“芳基”核如苯基片段上的一個或多個“烷基”、“烷氧基”和“鹵素”基團(tuán)的取代?！胺佳趸焙汀胺剂蚧边@些術(shù)語表示由有一個氧或硫原子的芳基基團(tuán)分別提供的基團(tuán)，而該基團(tuán)則通過氧或硫原子連接到一個核上，其實(shí)例是苯氧基和苯硫基。“亞磺?；焙汀盎酋；边@些術(shù)語，無論單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語連在一起，都分別表示二價基團(tuán)SO和SO2?！胺纪檠趸边@一術(shù)語，無論單獨(dú)還是在另一個術(shù)語內(nèi)，都涵蓋一個與烷氧基連接的芳基，以形成諸如芐氧基。“?；边@一術(shù)語，無論單獨(dú)使用，還是在一個術(shù)語如酰氧基內(nèi)，均指一種有機(jī)酸脫除羥基之后的殘基所提供的基團(tuán)，此類基團(tuán)的實(shí)例是乙?；捅郊柞；??！暗图夋溚轷；笔歉玫囊恍☆愼；囊粋€實(shí)例?！磅０坊边@一術(shù)語系指由連接到羰基上的氮原子組成的基團(tuán)，該基團(tuán)可以進(jìn)一步以本文所述方式取代?！耙煌榘坊驶边@一術(shù)語與“N-烷基酰胺基”是可互換的?！岸榘坊驶边@一術(shù)語是與“N，N-二烷基酰胺基”互換的?！版溝┗榛边@一術(shù)語，系指在兩個碳之間有一個雙鍵不飽和部位的基團(tuán)，且該基團(tuán)可以只由兩個碳組成，也可以有烷基進(jìn)一步取代，此烷基還可任選地含有額外的雙鍵不飽和。“雜芳基”這一術(shù)語，在以前尚未以其它方式定義的情況下，系指在一個有5或6個環(huán)元的環(huán)系統(tǒng)中含有一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子的芳香族環(huán)系統(tǒng)，其實(shí)例是噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基和異噁唑基。這樣的雜芳基可以作為一個取代基通過該雜芳基環(huán)系統(tǒng)的一個碳原子連接，也可以通過雜芳基環(huán)元碳原子上取代的一個片段的碳原子，例如通過咪唑甲基片段的亞甲基取代基連接。此外，這樣的雜芳基也可以通過一個環(huán)氮原子連接，只要連接后能保存該雜芳基片段的芳香性即可。對于以上定義的任何一種基團(tuán)來說，較好的基團(tuán)是那些含有1～約10個碳原子的基團(tuán)。
烷基基團(tuán)的具體實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、甲基丁基、二甲基丁基和新戊基。典型的鏈烯基和鏈炔基可以有一個不飽和鍵，例如烯丙基，也可以有多個不飽和鍵，而且這樣的多個不飽和鍵既可以是毗鄰的，如丙二烯型結(jié)構(gòu)，也可以是共軛的，還可以被若干個飽和碳隔離開。
本發(fā)明的組合中也可以包括的是上述血管緊張素II受體化合物和無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體化合物的異構(gòu)體形式，其中包括非對映異構(gòu)體、配向異構(gòu)體及其藥物上可接受的鹽。“藥物上可接受的鹽”這一術(shù)語涵蓋常用來生成堿金屬鹽和生成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。該鹽的性質(zhì)不是決定性的，只要它是藥物上可接受的就可以。適用的藥物上可接受的酸加成鹽可以從一種無機(jī)酸或從一種有機(jī)酸制備。此類無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適用的有機(jī)酸可以選自脂族類，環(huán)脂族類、芳香族類、芳脂族類、雜環(huán)類、羧酸類和磺酸類有機(jī)酸，其實(shí)例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、對羥基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(pamoic)酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、mesylic酸、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、丙二酸、粘酸(半乳糖二酸)和半乳糖醛酸。適用的藥物上可接受堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽，或從N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、麥格魯明(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成的有機(jī)鹽。這些鹽全部可以用常用方法，從對應(yīng)化合物，通過使諸如適當(dāng)?shù)乃峄驂A與這樣的化合物反應(yīng)來制備。
生物學(xué)評估人類充血性心力衰竭(CHF)是一種通常由血管高血壓或心肌梗塞(MI)引發(fā)的復(fù)雜病癥。為了確定CHF組合療法的概率有效性，重要的是要確定該組合療法各組成部分的藥效。因此，在試驗(yàn)“A”～“C”中，對本文表II中所列的許多化合物測定了血管緊張素II受體拮抗劑性能。在試驗(yàn)“D”和“E”中，描述了本發(fā)明一種組合療法，即表II的一種血管緊張素II受體拮抗劑與一種無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑的組合療法的評估方法。單個藥物，即螺甾內(nèi)酯和血管緊張素II受體阻滯劑，以及這些藥物一起以不同劑量給藥的功效，是在用外科改變而誘發(fā)了或者高血壓或者心肌梗塞的嚙齒動物高血壓和充血性心力衰竭模型中評估的。以下描述這樣一些試驗(yàn)的方法和結(jié)果。
試驗(yàn)A血管緊張素II結(jié)合活性本發(fā)明化合物是利用大鼠子宮膜制劑測試其與平滑肌血管緊張素II受體結(jié)合的能力的。血管緊張素II(AII)購自半島實(shí)驗(yàn)室(PeninsulaLabs)。125I-血管緊張素II(比活性為2200Ci/mmol)購自杜邦-新英格蘭核公司。其它化學(xué)品得自西格瑪化學(xué)公司。本試驗(yàn)是按照Douglas等人的方法〔Endocrinology，106，120-124(1980)〕進(jìn)行的。大鼠子宮膜是從新鮮組織制備的。所有程序都在4℃進(jìn)行。將子宮剝?nèi)ブ荆⒎旁诤?mM EDTA、pH7.4的磷酸鹽緩沖食鹽水中勻化。勻漿以1500xg離心分離20分鐘，上清液以100,000xg再離心分離60分鐘。片狀沉淀物重新懸浮于由2mM EDTA和50mM Tris-HCl(pH7.5)組成的緩沖劑中，使其最終蛋白質(zhì)濃度為4mg/ml。試管在無標(biāo)記配體的不存在或存在下，添加0.25ml溶液，其中含有5mMMgCl2、2mM EDTA、0.5％牛血清清蛋白、50mM Tris-HCl(pH7.5)和125I-AII(近似105cpm)。反應(yīng)是通過添加膜蛋白引發(fā)的，混合物在25℃培養(yǎng)60分鐘。用冰冷50mM Tris-HCl(pH7.5)使該培養(yǎng)終止，混合物過濾，以使與膜結(jié)合的有標(biāo)記肽與游離配體分離。培養(yǎng)管和過濾器用冰冷緩沖液洗滌。過濾器用一臺Micromedicγ計數(shù)器檢測放射活性。非專一結(jié)合定義為在10μM無標(biāo)記AII存在下的結(jié)合。專一結(jié)合是以總結(jié)合減去非專一結(jié)合計算的。AII拮抗劑化合物的受體結(jié)合親合力表示為能使血管緊張素II ATI受體上總專一結(jié)合125I-AII置換50％的被試AII拮抗劑濃度(IC50)。結(jié)合數(shù)據(jù)是用非線性最小二乘法曲線擬合程序分析的。結(jié)果報告于表III中。
試驗(yàn)B離體血管平滑肌-AII響應(yīng)本發(fā)明化合物用兔主動脈環(huán)測試其拮抗活性。雄性新西蘭白兔(2～2.5kg)用過劑量戊巴比妥宰殺，從頸動脈放血。取下胸動脈，清除粘附的脂肪和連接的組織，然后切成3mm環(huán)段。把濾紙卷緩緩插入血管腔內(nèi)，清除這些環(huán)的內(nèi)皮。然后，在一種用水平夾套保持在37℃的組織浴中，把這些環(huán)裝在一根不銹鋼絲的可移動端和固定端之間，并將可移動端連接到與一臺7D型Grass多道生理儀耦合的一個FT03Grass換能器上，以記錄等距力響應(yīng)。該組織浴充滿20ml充氧(95％氧/5％二氧化碳)的、有下列組成的克雷伯氏溶液(mM)130NaCl，15NaHCO3，15KCl，1.2NaH2PO4，1.2MgSO4，2.5CaCl2，和11.4葡萄糖。這些制劑被平衡1小時，然后立即給這些環(huán)加上大約1g被動張力。然后記錄血管緊張素II濃度-響應(yīng)曲線(3×10-10～1×10-5M)。讓每個AII濃度都能引起其最大收縮，然后在30分鐘內(nèi)把AII重復(fù)沖洗掉，而后再用更高濃度的AII試驗(yàn)。讓主動脈環(huán)對10-5M試驗(yàn)拮抗劑暴露5分鐘，然后用AII試驗(yàn)。對于所有濃度-響應(yīng)曲線，都是在試驗(yàn)拮抗劑的存在或不存在下，用相同主動脈環(huán)的鄰段進(jìn)行。試驗(yàn)化合物的有效性用pA2值表示，而且是按照H.O.Schild方法〔Br.J.Pharmacol.Chemother.，2，189-206(1947)〕計算的。pA2值是能使AII的EC50值增大2倍的拮抗劑濃度。每種試驗(yàn)拮抗劑都用來自兩只兔子的主動脈環(huán)評估。結(jié)果報告于表III中。
試驗(yàn)C所有拮抗劑的活體胃內(nèi)增壓試驗(yàn)響應(yīng)體重225～300g的雄性Sprague-Dawley大鼠用甲己巴比妥(30mg/kg，經(jīng)腹膜內(nèi))麻醉，并向股動脈和靜脈中插入導(dǎo)管。這些導(dǎo)管經(jīng)皮下從背側(cè)穿出，引到頭后和兩個肩胛之間。這些導(dǎo)管灌注肝素(1000單位/ml食鹽水)。把這些大鼠放回其籠中，并使之能隨意攝食常規(guī)大鼠飼料和水。在外科手術(shù)完全康復(fù)(3～4天)之后，把大鼠放在盧塞特樹脂固定器上，并將動脈線連接到一個壓力傳感器上。動脈壓力記錄在一臺Gould多道生理儀上(mmHg)。血管緊張素II是通過靜脈導(dǎo)管，以50μl體積和0.2ml食鹽水沖洗液輸送的30ng/kg團(tuán)劑給藥的。以mmHg表示的增壓響應(yīng)是用注射前動脈壓力與所達(dá)到的最大壓力之差來衡量的。AII注射每10分鐘重復(fù)一次，直至三次相繼注射所產(chǎn)生的響應(yīng)彼此相差在4mmHg以內(nèi)。然后，將這三次響應(yīng)加以平均，代表對AII的對照響應(yīng)。試驗(yàn)化合物懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中，用管飼法給藥。給藥體積是2ml/kg體重。標(biāo)準(zhǔn)劑量是3mg/kg。血管緊張素II團(tuán)劑注射是在管飼后30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、120分鐘、150分鐘和180分鐘給予的。在每個時點(diǎn)上都測定對AII的增壓響應(yīng)。然后，把這些大鼠放回它們的籠中等待未來試驗(yàn)。各次試驗(yàn)之間允許至少3天。管飼后的每個時點(diǎn)都用以下公式計算抑制百分率〔(對照響應(yīng)-時點(diǎn)響應(yīng))/對照響應(yīng)〕×100。結(jié)果列于表III中。
試驗(yàn)“D”高血壓大鼠模型在雄性大鼠左腎動脈上放置一個有240微米小孔的銀夾子，并讓對側(cè)腎臟不受觸動，使之成為高血壓的。對假對照物進(jìn)行同樣處理，但不安置該夾子。外科手術(shù)前一周，把要使之成為高血壓的動物分成幾個獨(dú)立組，開始藥物處理。以如下各種劑量，給各組動物給藥載體、單獨(dú)AII拮抗劑、單獨(dú)螺甾內(nèi)酯、和AII拮抗劑與螺甾內(nèi)酯的組合AII拮抗劑螺甾內(nèi)酯AII拮抗劑與螺甾內(nèi)酯的組合(mg/kg/日) (mg/kg/日) (mg/kg/日)(mg/kg/日)35 3 520 3 2050 3 50100 3 100200 3 20010 5 10520 102050 1050100 10100200 1020030 5 30520 302050 3050100 30100200 3020012～24周后，評估了收縮和舒張血壓、左心室終端舒張壓、左心室dp/dt和心率。將心臟取出、稱重、測量和固定于福爾馬林中。利用picrosirius染色切片的計算機(jī)化影像分析，評估了心臟切片的膠原含量?？梢灶A(yù)期，用AII拮抗劑和螺甾內(nèi)酯成分的組合療法治療的大鼠，與只用其中任意一種成分治療的大鼠相比，將顯示出心臟功能改善。
試驗(yàn)“E”心肌梗塞大鼠模型將雄性大鼠麻醉，并在左側(cè)胸廓切開術(shù)之后露出心臟。用一根縫線結(jié)扎左前降冠狀動脈。將胸廓縫合，讓該動物康復(fù)。假對照動物讓該縫線通過而沒有結(jié)扎。外科手術(shù)前一周，把要發(fā)生梗塞的動物分成若干獨(dú)立組，并開始藥物處理。各組動物以如下各種劑量給藥載體、單獨(dú)AII拮抗劑、單獨(dú)螺甾內(nèi)酯、和AII拮抗劑與螺甾內(nèi)酯的組合AII拮抗劑螺甾內(nèi)酯AII拮抗劑與螺甾內(nèi)酯的組合(mg/kg/日)(mg/kg/日) (mg/kg/日)(mg/kg/日)3 53 520 3 2050 3 50100 3 100200 3 20010510 520 10 2050 10 50100 10 100200 10 20030530 520 30 2050 30 50100 30 100200 30 200六周后，評估了收縮和舒張血壓、左心室終端舒張壓、左心室dp/dt和心率。將心臟取出、稱重、測量和固定于福爾馬林中。利用picrosirius染色切片的計算機(jī)化影像分析，評估了心臟切片的膠原含量。可以預(yù)期，用AII拮抗劑和螺甾內(nèi)酯成分的組合療法治療的大鼠，與只用其中任意一種成分治療的大鼠相比，將顯示出心臟功能改善。
表III本發(fā)明化合物的活體和離體血管緊張素II活性試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號IC50pA2劑量 抑制 時間(nM) (mg/kg) (％) (分鐘)1NT NT NT NT NT295 7.37/7.59 10 95 6030 98 90-12035.4 8.70±0.2 10 50 ＞18030 100200+4NT NT NT NT NT5200 7.48/6.91 30 38 20-30613006.55/6.82 10090 120784 8.01/8.05 30 90 130817,000 NT NT NT NT9700 6.67/6.12 30 80 7510010013010 4.9 8.19/7.59 3 86 10030 10024011 160 6.45/6.77 NT NT NT12 6.0 8.66/8.59 NT NT NT13 17 8.70/8.85 NT NT NT14 7.2 8.84/8.71 NT NT NT15 16 8.31/8.30 NT NT NT16 6.4 8.95/9.24 NT NT NT17 4.0 8.64/8.40 NT NT NT18 970 6.14/6.09 NT NT NT19 12,000 5.18/5.35 NT NT NT試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號 IC50pA2劑量抑制 時間(nM) (mg/kg) (％) (分鐘)2078,0005.89/5.99 100 10 4521877.71.7.21NT NT NT22460 6.60/6.46NT NT NT23430 6.48/7.15NT NT NT24107.56/7.73NT NT NT25480 6.80/6.73NT NT NT263.2 9.83/9.6610 50 ＞18027180 NT NT NT NT28570 5.57/6.00NT NT NT29160 NT NT NT NT30227.73/7.8830 50 ＞1803114NT NT NT NT32167.68/7.29NT NT NT33630 6.73/6.36NT NT NT34640 5.34/5.69NT NT NT35417.25/7.47NT NT NT361400 5.92/5.68NT NT NT37340 6.90/6.85NT NT NT38107.82/8.36NT NT NT39107.38/7.84NT NT NT40837.94/7.61NT NT NT413700 5.63/5.96NT NT NT42370 6.56/6.26NT NT NT43198.97/8.61NT NT NT44168.23/7.70NT NT NT454.4 8.41/8.24NT NT NT46110 6.80/6.64NT NT NT試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號IC50pA2劑量抑制 時間(nM) (mg/kg) (％) (分鐘)47 21 7.85/7.58 NT NT NT48 6806.27/6.75 NT NT NT49 1207.06/7.07 NT NT NT50 54 7.71/7.89 NT NT NT51 8.78.39/8.51 NT NT NT52 1008.14/8.12 NT NT NT53 65 7.56/7.83 NT NT NT54 3100 6.02 NT NT NT55 80 6.56/7.13 NT NT NT56 5.09.04/8.35 NT NT NT57 2300 6.00 NT NT NT58 1406.45/6.57 NT NT NT59 1207.23/7.59 NT NT NT60 2200 6.40/6.03 NT NT NT61 1107.29/7.70 NT NT NT62 26 8.69/8.61 NT NT NT63 61 7.77/7.67 NT NT NT64 54 7.00/6.77 NT NT NT65 23 7.85/7.75 NT NT NT66 12 9.34/8.58 NT NT NT67 3100 5.88/5.78 NT NT NT68 8.68.19/3.65 NT NT NT69 15 7.80/8.28 NT NT NT70 44 7.71/8.05 NT NT NT71 12,000 * NT NT NT72 83 6.11/6.10 NT NT NT73 7907.65/7.46 NT NT NT試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號IC50pA2劑量抑制 時間(nM) (mg/kg) (％) (分鐘)74 6.58.56/8.39NT NTNT75 5706.00/5.45NT NTNT76 5400 5.52/5.78NT NTNT77 15,000 5.77 NT NTNT78 1017.0 9360-10079 4.99.2 100 ＞20050＞18080 25 8.1 NTNT81 18 8.0 4018082 7.98.5 2018083 3.68.3 15＞18084 16 7.1 203095 8.78.9 NTNT86 9 7.8 NTNT87 91 7.8 NTNT38 50 7.7 NTNT89 18 7.9 NTNT90 5.69.0 NTNT91 30 8.6 40＞18092 35 7.9 NTNT93 480NT NTNT94 5,800 NT NTNT95 66 8.2 NTNT96 21 8.0 NTNT97 2807.7 NTNT98 22 8.1 NTNT99 2806.5 NTNT100 4.49.4 NTNT101 36 7.8 NTNT試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號IC50pA2劑量抑制 時間(nM) (mg/kg) (％) (分鐘)102 43 7.7NTNT103 12 8.0NTNT104 15 8.0NTNT105 290 6.5NTNT106 48 7.7NTNT107 180 8.3NTNT108 720 5.3 100 4590109 250 7.3 30 5030110 590 6.4NTNT111 45 9.0 30 87160112 20005.2NTNT113 12 8.4 10 60180114 400 6.4NT115 11 8.2 340＞240116 230 6.5NT117 170 6.5NT118 37 9.21/917 10 70120119 16 9.21/9.00 32060120 25 9.05/8.77 10 80240121 46 NT NT122 46 NT NT123 50 NT NT124 40 9.42/9.12 345＞180125 40 9.25/8.80 335＞240試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例 IC50pA2劑量抑制 時間(nM)(mg/kg) (％)(分鐘)126 2407.20/7.05 NT127 12,000 4.96 NT128 16 8.63/8.40 NT129 6,700 5.30 NT130 40 8.10/7.94 NT131 9.57.53/8.25132 12 8.6NT133 10 8.7 3 20 18090-120134 22 9.3 3 35 180135 16 8.5 3 35 ＞180136 NT NT NT137 2208.3NT138 1308.2NT139 0.270 6.3NT140 0.031 8.1 100 160141 0.110 8.02NT NT142 2.000 NA NT NT143 0.052 7.7 85 75144 0.088 7.7 50 125145 0.480 6.7 NT NT146 0.072 6.4 NT NT試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號 IC50pA2劑量 抑制 時間(nM) (mg/kg) (％) (分鐘)147 5.8 5.6 3745-10148 0.87 5.8 39220-30149 1.1 6.1 3NTNT150 14 8.03/7.80 325＞180151 17 7.76/7.97 315180152 150 7.46/7.23 310140153 13 8.30/7.69 325＞180154 97 8.19/8.38 NA155 86 7.60/7.14 NA156 78 8.03/7.66 NA157 530 /6.22 NA158 54 8.23/8.14 330＞180159 21 7.92/7.56 310150160 64 7.87/7.71161 28 NA162 380 6.21/6.55 NA163 420 7.42/6.75 NA164 1700 NA165 410 6.90/7.18 NA試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號IC50pA2劑量 抑制 時間(nM) (mg/kg) (％) (分鐘)166 1607.57/7.74 NA167 3707.08/7.11 NA168 4207.69/7.58 NA169 1507.78/7.583 15 180170 26 7.08/7.773 40 ＞180171 28 7.52/7.113 0 0172 70 7.15/7.04 NA173 90 7.49/6.92 NA174 1807.29/7.02 NA175 27 NA 3 0 0176 9.87.69/7.553 10 150177 26 7.41/7.853 15 180178 88 7.54/7.47 NA179 3106.67/- NA180 20 7.56/7.153 25 180181 21 7.70/7.123 20 180182 59 NA NA183 390NA NA184 1100 6.78/- NA試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號IC50pA2劑量抑制 時間(nM) (mg/kg) (％) (分鐘)185 6.5 8.82/8.533 50＞180186 38 8.13/7.403 25180187 770 7.46/6.95 NA188 140 7.72/7.09 NA189 29 8.64/8.23 NA190 10 7.87/7.893 10180191 81 7.75/7.763 10180192 140 NA193 11 9.27/8.873 10180194 47 7.64/7.35 NA195 34 8.44/8.03 NA196 31 7.68/8.26 NA197 14 8.03/8.60 NA198 7.6 8.76/8.643 35＞180199 10 8.79/8.853 60＞180200 20 8.42/8.773 45＞180201 17 8.78/8.633 10180202 12 8.79/8.643 65＞180203 9.2 8.43/8.363 50＞180204 16 9.17/8.863 75＞180205 20 9.14/9.153 40＞180206 5.4 3.75/8.393 30＞180207 99 9.04/8.60 NA208 22 9.19/8.693 50＞180209 5.0 9.41/9.163 25＞180210 3.6 8.36/8.443 15180211 18 8.74/8.673 35＞180212 23 8.85/8.253 15180213 51 NA NA214 65 NA NA215 45 NA NA216 5.4 8.80/9.043 50＞180試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號 IC50pA2劑量抑制 時間(nM)(mg/kg) (％) (分鐘)217 9.4 NA 3 65＞180218 9.0 NA NA219 14NA NA220 7.0 NA 3 75 120221 4.8 NA 3 25＞180222 5.0 NA NA223 147.45/7.873 20＞180224 91NA NA225 160 NA NA226 93NA NA227 897.55/7.67 NA228 4.5 9.17/3.253 80＞180229 19NT 3 40＞180230 2.6 8.23/8.693 25＞180231 3.6 NT 3 75＞180232 4.4 8.59/8.893 70＞180233 848.51/8.78 NT234 5.0 8.49/9.003 20 -235 347.14/7.07 NT236 4.9 NC 3 70＞180237 3.6 NT NT238 1.7 NT 3 15＞180239 6.8 7.88/8.013 20＞180240 120 NANA241 6.9 8.57/8.243 40＞180242 110 7.11/6.60 NA243 250 NA NA244 150 7.17/7.17 NA245 986.64/7.04 NA246 727.46/7.59 NA247 9.4 8.26/8.413 20180試驗(yàn)化合1試驗(yàn)A2試驗(yàn)B3試驗(yàn)C物實(shí)例號 IC50pA2劑量抑制 時間(nM)(mg/kg) (％) (分鐘)24820 7.68/7.503 10 --2494.4 NA 3 20 ＞18025043 NA 3 0 --25125 NA NA25213 NA NA2532.0 NA NA25472 NA NA25512 7.61/7.463 20 ＞1802564.1 8.43/7.783 30 ＞180257160 6.63/6.68NA258350 6.84/6.84NA25954 NA NA260220 NA NA26118 NA NA262530 -/6.22 NA26357 NA NA26411 NA NA265110 NA NA266290 NA NA26725 NA 3 25 ＞180268520 NA 3 0--2699.7 NA NA27021 NA NA27114 NC 3 20％ --27297 NC 3 70％＞180分鐘.2739.8 8.53/8.613 25％＞180分鐘.27413 9.06/8.853 35％＞180分鐘.2756.3 9.07/-- 3 40％＞180分鐘.27633 8.71/8.643 ＜20％277190 --/6.54 NT27830 8.49/8.513 50％＞180分鐘.279270 8.06/8.25NT280480 6.41/6.35NT NT NTNT＝未測試NC＝非競爭性拮抗劑*試驗(yàn)化合物多達(dá)10μM也沒有觀察到拮抗活性。
1試驗(yàn)A血管緊張素II結(jié)合活性2試驗(yàn)B離體血管平滑肌響應(yīng)3試驗(yàn)C活體增壓響應(yīng)試驗(yàn)化合物經(jīng)胃內(nèi)給藥，實(shí)例#1-#2、#4-#25、#27-#29、#30-#79、#108-#109、#111、#118和#139-#149的化合物例外，這些是經(jīng)十二指腸內(nèi)給藥的。
血管緊張素II受體拮抗劑和醛甾酮受體拮抗劑的給藥可以用分離配方按順序進(jìn)行，也可以用單一配方或分離配方同時給藥方式進(jìn)行。給藥可以用經(jīng)口途徑，也可以用經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)或經(jīng)皮下注射進(jìn)行。配方可以呈丸劑形式，也可以呈水基或非水基等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。這些溶液和懸浮液可以從無菌粉末或顆粒制備，其中有一種或多種藥物上可接受載體或稀釋劑，或一種粘合劑如明膠或羥丙基-甲基纖維素，連同潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑中的一種或多種一起。
對于經(jīng)口給藥，醫(yī)藥組合物可以呈諸如片劑、膠囊劑、懸浮液劑或液劑的形式。醫(yī)藥組合物較好制成含有特定數(shù)量有效成分的劑量單元形式。此類劑量單元的實(shí)例是片劑或膠囊劑。這些可以有利地含有數(shù)量為約1～250mg、較好約25mg～150mg的每種有效成分。哺乳動物的適用日劑量可以有很大差異，這取決于患者的條件及其它因素。然而，約0.01～30mg/kg體重、尤其約1～15mg/kg體重的劑量可能是合適的。
有效成分也可以作為一種組合物注射給藥，其中，例如，可以用食鹽水、右旋葡萄糖或水作為一種適用載體。每種有效成分的適用日劑量是以多劑量每天注射約0.01～15mg/kg體重，這取決于所治療的疾病。較好的日劑量會是約1～10mg/kg體重。指明用于預(yù)防性療法的化合物，較好以一般范圍為約0.1mg～約15mg/kg體重/日的日劑量給藥。更好的劑量范圍將是約1mg～約15mg/kg體重。最好的劑量范圍是約1～約10mg/kg/體重/日。一種適用日劑量可以分成每天多個分劑量給藥。這些分劑量可以用單元劑型給藥。典型地說，一個劑量或分劑量可以是每個單元劑型含有約1mg～約100mg活性化合物。更好的劑量將是每個單元劑型含有約2mg～約50mg活性化合物。最好的是每個單元劑量含有約3mg～約25mg活性化合物的劑型。
在組合療法中，醛甾酮受體拮抗劑可以以約5mg～約400mg范圍內(nèi)的某一數(shù)量存在，而AII拮抗劑可以以約1mg～約800mg范圍內(nèi)的某一數(shù)量存在，這代表醛甾酮拮抗劑與AII拮抗劑的比值范圍為約400∶1～約1∶160。
在較好的組合療法中，醛甾酮受體拮抗劑可以以約10mg～約200mg范圍內(nèi)的某一數(shù)量存在，而AII拮抗劑可以以約5mg～約600mg范圍內(nèi)的某一數(shù)量存在，這代表醛甾酮拮抗劑與AII拮抗劑的比值范圍為約40∶1～1∶60。
在更好的組合療法中，醛甾酮受體拮抗劑可以以約20mg～約100mg范圍內(nèi)的某一數(shù)量存在，而AII拮抗劑可以以約10mg～約400mg范圍內(nèi)的某一數(shù)量存在，這代表醛甾酮拮抗劑與AII拮抗劑的比值范圍為約10∶1～約1∶20。
用本發(fā)明組合療法治療某一病癥的劑量方案是按照各種各樣的因素選擇的，其中包括患者的類型、年齡、體重、性別和醫(yī)療條件，疾病的嚴(yán)重性，給藥途徑，和所采用的具體化合物，因而可能差異很大。
為了治療目的，本組合療法發(fā)明的有效成分通常是與適合于所指明給藥路線的一種或多種助劑組合。如果經(jīng)口給藥，則這些成分可以摻合乳糖、蔗糖、淀粉粉末、鏈烷酸纖維素酯、纖維素烷酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽與鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片劑或膠囊劑，以方便給藥。這樣的膠囊劑或片劑可以含有受控釋放配方，例如，可以用活性化合物在羥丙基·甲基纖維素中的分散物提供的。非經(jīng)腸給藥的配方可以呈水基或非水基等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可以從為用于經(jīng)口給藥配方而提到的有一種或多種載體或稀釋劑的無菌粉劑或顆粒劑制備。這些成分可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它助劑和給藥方式是醫(yī)藥技術(shù)上眾所周知和廣泛了解的。
盡管本發(fā)明已對具體實(shí)施方案作了描述，但這些實(shí)施方案的細(xì)節(jié)不要理解為限制。
權(quán)利要求
1.一種組合，其中包含一種治療有效量的血管緊張素II受體拮抗劑和治療有效非利尿有效量的無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑。
2.權(quán)利要求1的組合，其中所述的醛甾酮受體拮抗劑選自通式A的螺甾內(nèi)酯型化合物(A)其中R是可多達(dá)5個碳原子的低級烷基，和
3.權(quán)利要求2的組合，其中所述的螺甾內(nèi)酯型化合物選自下列一組化合物7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；6β，7β-亞甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；15α，16α-亞甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；6β，7β，15α，16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；7α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；15β，16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮。
4.權(quán)利要求1的組合，其中所述的醛甾酮受體拮抗劑選自通式B的螺甾內(nèi)酯型化合物(B)其中R1是C1-3烷基或C1-3酰基，R2是氫或C1-3烷基。
5.權(quán)利要求4的組合，其中所述的螺甾內(nèi)酯型化合物選自1α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-酚內(nèi)酯(carbolactone)；和15β，16β-亞甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-酚內(nèi)酯。
6.權(quán)利要求1的組合，其中所述的醛甾酮受體拮抗劑選自通式C的螺甾內(nèi)酯型化合物(C)
7.權(quán)利要求6的組合，其中所述的螺甾內(nèi)酯型化合物選自7α-乙酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸內(nèi)酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸內(nèi)酯；和17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯·乙酸鹽。
8.權(quán)利要求1的組合，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自由第一部分和第二部分組成的化合物，其中，所述第一部分選自式I片段Ar-Alk-LAr-L-Ar-Alk-LHet-L-Ar-Alk-LHet-L-Het-Alk-L (I)Ar-L-Het-Alk-LHet-L-Alk-L其中“Ar”系指由一個環(huán)或兩個稠合環(huán)組成的一個五元或六元碳環(huán)系統(tǒng)，這樣的單環(huán)或稠合環(huán)是完全不飽和的，或是部分或全部飽和的；其中“Het”系指一個單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中有5～11個環(huán)元，且這樣的環(huán)元中至少一個是選自氧、氮和硫的雜原子，而且這樣的環(huán)系統(tǒng)可含有多達(dá)六個此類雜原子作為環(huán)元；其中“Alk”系指含有1～約5個碳原子的線型或枝化烷基基團(tuán)或亞烷基鏈；其中“L”是一個單鍵或一個選自碳、氧和硫的二價連接片段；且其中所述第二部分是選自式IIa的單雜環(huán)片段或是選自式IIb的雙雜環(huán)片段
式中X1～X6中每一個都選自-CH＝、-CH2-、-N＝、-NH-、O和S，其先決條件是，式IIa和式IIb各自的X1～X6中至少有一個必須是雜原子，式IIa或IIb的雜環(huán)片段可以通過來自式IIa或IIb雜環(huán)片段上任何一個有可取代或可成鍵位置的環(huán)元的一個鍵連接。
9.權(quán)利要求8的組合，其中所述的式IIa的單環(huán)雜環(huán)片段選自噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、噻吩基、異吡咯基、3-異吡咯基、2-異咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯基、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基、1，2，3-氧二硫雜環(huán)戊二烯基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯基、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基(pyridinyl)、哌嗪基、s-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氧雜基、硫雜基和1，2，4-二氮雜基。
10.權(quán)利要求9的組合，其中所述的式IIb的雙環(huán)雜環(huán)片段選自苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、色烯基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃基并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-a][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]噠嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、環(huán)戊二烯并[b]吡喃基、4H-[1，3]氧硫雜環(huán)戊二烯并[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯并[4，5-d]咪唑基。
11.權(quán)利要求10的組合，其中含有所述式I和式II所示的第一和第二部分片段的所述血管緊張素II受體拮抗劑化合物的進(jìn)一步特征是含有連接到所述第一和第二部分片段中任意一部分的酸性片段。
12.權(quán)利要求11的組合，其中所述的酸性片段連接到式I的第一部分片段，而且是由式III定義的-UnA (III)式中n是選自零至三、包括零和三在內(nèi)的一個數(shù)，且式中A是一個為含有至少一個酸性氫原子而選擇的酸性基團(tuán)，和所述酸性片段的酰胺、酯與鹽衍生物；式中U是一個間隔基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基和雜芳基中的一種或多種，其中雜芳基有一個或多個選自氧、硫和氮原子的環(huán)原子。
13.權(quán)利要求12的組合，其中所述的酸性片段選自羧基片段和四唑片段。
14.權(quán)利要求12的組合，其中式I和式II的任何片段可以在任何一個可取代位置上有一個或多個選自下列的基團(tuán)取代氫、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、羥烷基、鹵烷基、鹵素、氧代、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷氧烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳酰基、環(huán)烯基、氰基、氰氨基、硝基、烷羰氧基、烷氧羰氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、巰基、巰羰基、烷硫基、芳硫基、烷硫羰基、烷亞磺?；⑼榛酋；Ⅺu烷磺?；⒎纪閬喕酋；?、芳烷磺?；?、芳亞磺?；⒎蓟酋；?，有一個或多個選自氧、硫和氮原子的環(huán)原子的雜芳基，和下式的氨基與酰胺基基團(tuán)
式中W是氧原子或硫原子；式中R1～R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和
式中Y選自氧原子和硫原子，而R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基和芳基；式中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥烷基、鹵烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、烷羰基、烷氧羰基、羧基、烷亞磺?；?、烷磺酰基、芳亞磺?；?、芳磺酰基、鹵烷亞磺酰基、鹵烷磺?；⒎纪榛头蓟?，且式中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自進(jìn)一步獨(dú)立地選自下式的氨基和酰氨基基團(tuán)
式中W是氧原子或硫原子；式中R9、R10、R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、鹵烷亞磺?；Ⅺu烷磺?；⒎纪榛头蓟沂街蠷2與R3各自合在一起和R4與R5各自合在一起可以形成一個包括所述氨基或酰氨基的氮原子在內(nèi)有5～7個環(huán)元的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以進(jìn)一步含有一個或多個選自氧、氮和硫原子、作為環(huán)元的雜原子，且該雜環(huán)基團(tuán)可以是飽和的或部分不飽和的；式中R2與R3各自合在一起和R7與R8各自合在一起可以形成一個包括所述氨基或酰氨基的氮原子在內(nèi)有5個環(huán)元的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，且該芳香族雜環(huán)基團(tuán)可以進(jìn)一步含有一個或多個選自氧、氮和硫原子、作為環(huán)原子的雜原子；或者其互變異構(gòu)體，或者其藥物上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的組合，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑是5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-四唑或其藥物上可接受的鹽，而所述的螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑是17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯·乙酸鹽或其藥物上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求15的組合，其進(jìn)一步的特征是所述血管緊張素II受體拮抗劑和所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比范圍為約1∶1至約20∶1。
17.權(quán)利要求15的組合，其中所述的重量比范圍為約5∶1至約15∶1。
18.權(quán)利要求17的組合，其中所述的重量比范圍是約10∶1。
19.權(quán)利要求1的組合，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自由下列構(gòu)成的一組肌丙抗增壓素·乙酸鹽，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、isoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LRB087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、saprisartan、肌丙抗增壓素、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、CI-996、DMP-881、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、zolasartan和PD-123319。
20.權(quán)利要求19的組合，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自由下列構(gòu)成的一組肌丙抗增壓素·乙酸鹽，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007和PD-123177。
21.一種用于治療被多種心血管疾病所折磨或?qū)@些疾病敏感的對象中的心血管疾病的組合療法，其中所述組合療法包括給藥治療有效量的一種血管緊張素II受體拮抗劑和給藥治療有效量、非利尿有效量的一種無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑。
22.權(quán)利要求21的組合療法，其中所述的對象被高血壓所折磨或?qū)Ω哐獕好舾小?br> 23.權(quán)利要求21的組合療法，其中所述的對象對充血性心力衰竭敏感或受這種疾病所折磨。
24.權(quán)利要求21的組合療法，其進(jìn)一步的特征是按順序方式給藥所述血管緊張素II受體拮抗劑和所述醛甾酮受體拮抗劑。
25.權(quán)利要求21的組合療法，其進(jìn)一步的特征是按基本上同時的方式給藥所述血管緊張素II受體拮抗劑和所述醛甾酮受體拮抗劑。
26.權(quán)利要求21的組合療法，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑是5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-四唑或其藥物上可接受的鹽，而所述的醛甾酮受體拮抗劑是17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯·乙酸鹽或其藥物上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求25的組合療法，其進(jìn)一步的特征是按約2∶1至約50∶1的重量比范圍給藥所述血管緊張素II受體拮抗劑和所述醛甾酮受體拮抗劑。
28.權(quán)利要求27的組合療法，其中所述的重量比范圍為約2∶1至約10∶1。
29.權(quán)利要求28的組合療法，其中所述的重量比范圍為約5∶1。
30.一種治療對充血性心力衰竭敏感或受這種疾病折磨的患者的方法，該方法包括施用一種組合藥劑，其中含有治療有效量的一種血管緊張素II受體拮抗劑和治療有效量、非利尿有效量的一種無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述的醛甾酮受體拮抗劑是17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯·乙酸鹽或其藥物上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自由第一部分和第二部分組成的化合物，其中，所述第一部分選自式I片段Ar-Alk-LAr-L-Ar-Alk-LHet-L-Ar-Alk-LHet-L-Het-Alk-L (I)Ar-L-Het-Alk-LHet-L-Alk-L其中“Ar”系指由一個環(huán)或兩個稠合環(huán)組成的一個五元或六元碳環(huán)系統(tǒng)，這樣的單環(huán)或稠合環(huán)是完全不飽和的，或是部分或全部飽和的；其中“Het”系指一個單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中有5～11個環(huán)元，且這樣的環(huán)元中至少一個是選自氧、氮和硫的雜原子，而且這樣的環(huán)系統(tǒng)可含有多達(dá)六個此類雜原子作為環(huán)元；其中“Alk”系指含有1～約5個碳原子的線型或枝化烷基基團(tuán)或亞烷基鏈；其中“L”是一個單鍵或一個選自碳、氧和硫的二價連接片段；且其中所述第二部分是選自式IIa的單雜環(huán)片段或是選自式IIb的雙雜環(huán)片段
式中X1～X6中每一個都選自-CH＝、-CH2-、-N＝、-NH-、O和S，其先決條件是，式IIa和式IIb各自的X1～X6中至少有一個必須是雜原子，式IIa或IIb的雜環(huán)片段可以通過來自式IIa或IIb雜環(huán)片段上任何一個有可取代或可成鍵位置的環(huán)元的一個鍵連接。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述的式IIa的單環(huán)雜環(huán)片段選自噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、噻吩基、異吡咯基、3-異吡咯基、2-異咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯基、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基、1，2，3-氧二硫雜環(huán)戊二烯基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯基、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基(pyridinyl)、哌嗪基、s-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氧雜基、硫雜基和1，2，4-二氮雜基。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述的式IIb的雙環(huán)雜環(huán)片段選自苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、色烯基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃基并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-a][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]噠嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、環(huán)戊二烯并[b]吡喃基、4H-[1，3]氧硫雜環(huán)戊二烯并[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯并[4，5-d]咪唑基。
35.權(quán)利要求34的方法，其中含有所述式I和式II所示的第一和第二部分片段的所述血管緊張素II受體拮抗劑化合物物進(jìn)一步特征是含有連接到所述第一和第二部分片段中任意一部分的酸性片段。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述的酸性片段連接到式I的第一部分片段，而且是由式III定義的-UnA (III)式中n是選自零至三、包括零和三在內(nèi)的一個數(shù)，且式中A是一個為含有至少一個酸性氫原子而選擇的酸性基團(tuán)，和所述酸性片段的酰胺、酯與鹽衍生物；式中U是一個間隔基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基和雜芳基中的一種或多種，其中雜芳基有一個或多個選自氧、硫和氮原子的環(huán)原子。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述的酸性片段選自羧基片段和四唑片段。
38.權(quán)利要求36的方法，其中式I和式II的任何片段可以在任何一個可取代位置上有一個或多個選自下列的基團(tuán)取代氫、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、羥烷基、鹵烷基、鹵素、氧代、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷氧烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、環(huán)烯基、氰基、氰氨基、硝基、烷羰氧基、烷氧羰氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、巰基、巰羰基、烷硫基、芳硫基、烷硫羰基、烷亞磺?；?、烷磺?；?、鹵烷磺酰基、芳烷亞磺酰基、芳烷磺?；⒎紒喕酋；?、芳磺酰基，有一個或多個選自氧、硫和氮原子的環(huán)原子的雜芳基，和下式的氨基與酰胺基基團(tuán)
式中W是氧原子或硫原子；式中R1～R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳基、YR6和
式中Y選自氧原子和硫原子，而R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基和芳基；式中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥烷基、鹵烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、烷羰基、烷氧羰基、羧基、烷亞磺酰基、烷磺酰基、芳亞磺酰基、芳磺酰基、鹵烷亞磺?；?、鹵烷磺?；⒎纪榛头蓟?，且式中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自進(jìn)一步獨(dú)立地選自下式的氨基和酰氨基基團(tuán)
式中W是氧原子或硫原子；式中R9、R10、R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、氰基、羥烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧烷基、鹵烷亞磺?；?、鹵烷磺酰基、芳烷基和芳基，且式中R2與R3各自合在一起和R4與R5各自合在一起可以形成一個包括所述氨基或酰氨基的氮原子在內(nèi)有5～7個環(huán)元的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以進(jìn)一步含有一個或多個選自氧、氮和硫原子、作為環(huán)元的雜原子，且該雜環(huán)基團(tuán)可以是飽和的或部分不飽和的；式中R2與R3各自合在一起和R7與R8各自合在一起可以形成一個包括所述氨基或酰氨基的氮原子在內(nèi)有5個環(huán)元的芳香族雜環(huán)基團(tuán)，且該芳香族雜環(huán)基團(tuán)可以進(jìn)一步含有一個或多個選自氧、氮和硫原子、作為環(huán)原子的雜原子；或者其互變異構(gòu)體，或者其藥物上可接受的鹽。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑是5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-四唑或其藥物上可接受的鹽，而所述的醛甾酮受體拮抗劑是17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯·乙酸鹽或其藥物上可接受的鹽。
40.權(quán)利要求39的方法，其進(jìn)一步的特征是所述血管緊張素II受體拮抗劑和所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比范圍為約1∶1至約20∶1。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述的重量比范圍為約5∶1至約15∶1。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述的重量比范圍是約10∶1。
43.權(quán)利要求30的方法，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自由下列構(gòu)成的一組肌丙抗增壓素·乙酸鹽，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、isoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LRB087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、saprisartan、肌丙抗增壓素、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、CI-996、DMP-881、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、zolasartan和PD-123319。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自由下列構(gòu)成的一組肌丙抗增壓素·乙酸鹽，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-1 62154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007和PD-123177。
全文摘要
描述了一種組合療法,其中包含治療有效量的無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑和治療有效量的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,可用于治療循環(huán)失調(diào),包括心血管失調(diào)如高血壓、充血性心力衰竭、硬變和腹水。較好的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是那些藥效和生物有效性高的化合物,其特征還在于有一個咪唑或三唑片段連接到一個聯(lián)苯甲基或吡啶基/苯基甲基片段上。較好的無環(huán)氧基螺甾內(nèi)酯型醛甾酮受體拮抗劑是螺甾內(nèi)酯。較好的組合療法包括血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑5－[2－[5－[(3,5－二丁基－1H－1,2,4－三唑－1－基)甲基]－2－吡啶基]苯基－1H－四唑和醛甾酮受體拮抗劑螺甾內(nèi)酯。
文檔編號C07D249/08GK1192696SQ96196086
公開日1998年9月9日 申請日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者T·E·馬克勞蘭, J·R·舒 申請人:G·D·瑟爾公司