專利名稱：苯并[b]噻吩類的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并〔b〕噻吩類，特別是2-芳基-苯并〔b〕噻吩類新的合成方法。
苯并〔b〕噻吩類的制備已經(jīng)有許多不同合成途徑。最廣泛使用方法之一是氧化環(huán)化鄰-巰基肉桂酸類，但該途徑只限于苯并〔b〕噻吩-2-羧酸酯類的制備。用酸性催化環(huán)化2-苯基乙硫醛二烷基縮醛類制備2-苯基苯并〔b〕噻吩類。通過(guò)苯乙烯和硫催化縮合制備未取代的苯并〔b〕噻吩類。用酸催化環(huán)化芳基硫代甲基酮類制備3-取代苯并〔b〕噻吩類。然而，該途徑只限于制備3-烷基苯并〔b〕噻吩類，參見(jiàn)Campaigne，“Thiophenes and their Benzo Derivatives(iii)Synthesis and Applications，”in Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Katritzky and Rees，eds.)，Volume IV，Part III，863-934(1984)。使二苯乙炔和二氯化硫反應(yīng)制得3-氯-2-苯基苯并〔b〕噻吩，見(jiàn)Barton and Zika，J.Org.Chem.，35，1729-1733(1970)。通過(guò)苯乙烯基亞砜類熱解也可以制備苯并〔b〕噻吩類。但大規(guī)模生產(chǎn)合成中，用該方法不適合，因收率低，溫度很高，參見(jiàn)Ando的J.Chem.Soc.，Chem.Comn.，704-705(1975)一文。
本發(fā)明制備苯并〔b〕噻吩類的一個(gè)方法需用中間體次磺酸衍生物。在各種化學(xué)反應(yīng)中，次磺酸作關(guān)鍵中間體已為先決條件，但是，這些化合物的分離很少有先例，參見(jiàn)Shelton and Davis，J.Am.Chem.Soc.，89(3)，718-719(1968)and Davis et al.，J.Am.Chem.Soc.，100，2844(1978)。次磺酸類己原位產(chǎn)生出，并與烯烴類和乙炔類進(jìn)行分子內(nèi)或分子間環(huán)化，參見(jiàn)Mazzanti et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans. I，3299-3004(1944)and Davis et al.，J.org.Chem.，45，1650-1653(1980)。從相應(yīng)的N-亞芐基芳基亞磺酰胺已經(jīng)制得一系列三甲基甲硅烷基芳次磺酸酯；但三甲基甲硅烷基酯的收率通常很低。Davis etal.，J.Org.Chem.，45，1650-1653(1980)。
U.S專利Nos.4,133,814和4,380,635描述6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并〔b〕噻吩類的制備。這些專利中所描述的一個(gè)方法是酸催化使2-(3-甲氧基苯硫基)-4-甲氧基苯乙酮分子內(nèi)環(huán)化/重排。在約85℃至約90℃該起始化合物在純多磷酸中反應(yīng)，得到近似3∶1區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物的混合物6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并〔b〕噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩。這些異構(gòu)體苯并〔b〕噻吩類從反應(yīng)混合物中共沉淀，生成含二者的混合物。為了獲得單一區(qū)域異構(gòu)體，必須分離該區(qū)域異構(gòu)體，如用色譜或分級(jí)結(jié)晶法。因此，目前需要一種從易得起始原料有效和區(qū)域特異性地合成2-芳基苯并〔b〕噻吩類的方法。
本發(fā)明涉及苯并〔b〕噻吩的合成方法，具體說(shuō)來(lái)本發(fā)明針對(duì)下面式I化合物的制備方法
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵或氨基；及R2是氫、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵或氨基；該方法包括在酸催化劑存在下，使式III化合物進(jìn)行環(huán)化。
其中R1和R2定義同上；R4是OSi(R)3，NR5R6或SR8；每個(gè)R各自是C1-C6烷基，芳基或芳基烷基；R5和R6各自為氫、C1-C6烷基、芳基烷基或芳基，或R5和R6與氮原子一起生成選自哌啶、吡咯烷、嗎啉，或六甲基亞胺的環(huán)；及R8是C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基。
本發(fā)明的另一方面是苯并〔b〕噻吩的第二個(gè)合成方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明針對(duì)下式化合物的制備方法。
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵、氨基；及R2是氫、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵、氨基；該方法包括用酸催化劑處理式VI化合物，其中R1和R2定義同上
本發(fā)明也針對(duì)式VI化合物及其制備方法。
本發(fā)明的另一方面是式XIII化合物的合成方法
其中R9是氫、鹵、氨基或羥基；R10是氫，鹵、氨基或羥基；R11和R12各自為C1-C4烷基，或R11和R12與相鄰氮原子一起生成選自由吡咯烷子基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基和嗎啉代雜環(huán)，及HX是HCl或HBr；該方法包括下面幾個(gè)步驟(a)在酸催化劑存在下，使式III化合物環(huán)化，
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵、或氨基；R2是氫，C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵、或氨基；及R4是OSi(R)3，NR5R6或SR8；每個(gè)R各自為C1-C6烷基、芳基或芳烷基；R5和R6各自為氫、C1-C6烷基或芳基，或R5和R6與氮原子一起生成選自哌啶、吡咯烷，嗎啉和六甲基亞胺的環(huán)；及R8是C1-C6烷基、芳基或芳烷基；制備出下式的苯并噻吩化合物，
其中R1和R2定義同上；(b)在BX′3存在下用式XII酰化劑酰化上述苯并噻吩化合物
其中R11、R12和HX定義如前；及R13是氯，溴或羥基；而B(niǎo)X′3中，X′是氯或溴；(c)當(dāng)R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基時(shí)，再加入BX′3使步驟(b)?；a(chǎn)物的一個(gè)或多個(gè)酚基團(tuán)上脫掉烷基，而B(niǎo)X′3中，X′定義同上；及(d)分離出式XIII化合物；術(shù)語(yǔ)“酸催化劑”代表路易斯酸或Brnsted酸。典型的路易斯酸是氯化鋅，碘化鋅、氯化鋁和溴化鋁。典型的Brnsted酸包括無(wú)機(jī)酸類，如硫酸和磷酸；羧酸類，如，醋酸和三氟醋酸；磺酸類，如，甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟腦磺酸，三氟甲磺酸和P-苯磺酸；高分子芳基磺酸類，如Nafion，Amberlyst，或Amberlite。本發(fā)明方法用于催化的優(yōu)選酸類是磺酸或高分子磺酸類。更優(yōu)選的酸催化劑是磺酸類，如甲磺酸，苯磺酸，樟腦磺酸，和對(duì)甲苯磺酸。最優(yōu)選的酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
上面式中，術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷氧基”代表如甲氧基、乙氧基、正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等等。術(shù)語(yǔ)“鹵”是氟，氯，溴或碘基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”代表含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，2-甲基戊基等等。術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”代表1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”代表苯基和取代苯基等。術(shù)語(yǔ)“取代苯基”代表選自由鹵、羥基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氯甲基和三氟甲基組成的一組基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)所取代的苯基。取代苯基的例子包括4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟苯基，4-羥基苯基，3-羥基苯基，2，4-二羥基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-丙基苯基，4-正丁基苯基，4-叔丁基苯基，3-氟-2-甲基苯基，2，3-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二甲基苯基，2-氟-5-甲基苯基，2，4，6-三氟苯基，2-三氟甲基苯基，2-氯-5-三氟甲基苯基，3，5-雙-(三氟甲基)苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-羥基-3-甲苯基，3，5-二甲基-4-羥基苯基，2-甲基-4-硝基苯基，4-甲氧基-2-硝基苯基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”代表帶有一個(gè)或多個(gè)芳基的C1-C4烷基。該基團(tuán)的典型代表包括芐基，鄰硝基芐基，對(duì)硝基芐基，對(duì)鹵芐基(如對(duì)氯芐基、對(duì)溴芐基，對(duì)碘芐基)，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，2-甲基-2-苯基丙基，(2，6-二氯苯基)甲基，雙(2，6-二氯苯基)甲基，(4-羥基苯基)甲基，(2，4-二硝基苯基)甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，(對(duì)甲氧基苯基)-二苯基甲基，雙(對(duì)甲氧基苯基)甲基，雙(2-硝基苯基)甲基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”代表帶有一個(gè)或多個(gè)芳基的C1-C4烷氧基。該基團(tuán)的典型代表包括芐氧基，鄰硝基芐氧基，對(duì)硝基芐氧基，對(duì)鹵芐氧基(如對(duì)氯芐氧基，對(duì)溴芐氧基，對(duì)碘芐氧基)，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基，2-甲基-2-苯基丙氧基，(2，6-二氯苯基)甲氧基、雙(2，6-二氯苯基)甲氧基，(4-羥基苯基)甲氧基，(2，4-二硝基苯基)甲氧基，二苯基甲氧基、三苯基甲氧基，(對(duì)甲氧基苯基)-二苯基甲氧基，雙(對(duì)甲氧基苯基)甲氧基，雙(2-硝基苯基)甲氧基等。
術(shù)語(yǔ)“熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性的C2-C10烷基、C4-C10鏈烯基，或芳基(C1-C10烷基)”指在加熱或用酸催化劑處理時(shí)，從亞砜(SO)基中易除去的基團(tuán)。熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基基團(tuán)是具有二個(gè)至十個(gè)碳原子和有至少一個(gè)β-氫原子的直鏈或支鏈烷基鏈。典型的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基基團(tuán)包括乙基、正丙基、異丙基，1，1-二甲基丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，1，1-二甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，4-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，正戊基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，正己基等。熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C4-C10鏈烯基是具有四到十個(gè)碳原子，有至少一個(gè)不飽和位，以及有β-氫原子或δ-氫原子的直鏈或支鏈烯基鏈。典型的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C4-C10鏈烯基基團(tuán)包括2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等。術(shù)語(yǔ)熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性芳基(C1-C10烷基)指另外還含一個(gè)或多個(gè)芳基基團(tuán)和芳基取代的甲基基團(tuán)的熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10)烷基基團(tuán)包括芐基、二苯基甲基，三苯基甲基、對(duì)甲氧基芐基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基等。
式III化合物以兩種區(qū)域異構(gòu)體形式存在E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體。本發(fā)明的方法分別用式III化合物個(gè)體的E和Z異構(gòu)體或其混合物。這些E和Z區(qū)域異構(gòu)體用下式結(jié)構(gòu)式表示
本發(fā)明方法中有用的一組化合物是次磺酸甲硅烷基酯類(Sulfenatesilyl esters)，具體地說(shuō)是R4是OSi(R)3，和每個(gè)R各自為C1-C6烷基，芳基或芳烷基的式III化合物，而式IV化合物是次磺酸的甲硅烷基酯類。優(yōu)選的次磺酸甲硅烷基酯使用化學(xué)領(lǐng)域已認(rèn)可的命名縮寫(xiě)，如下表所示
表1縮寫(xiě)甲硅烷基TMS 三甲基甲硅烷基TES 三乙基甲硅烷基TIPS三異丙基甲硅烷基DMIPS 二甲基異丙基甲硅烷基DEIPS 二乙基異丙基甲硅烷基TDS 二甲基己基甲硅烷基TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基TBS 三芐基甲硅烷基TPS 三苯基甲硅烷基DPMS二苯基甲基甲硅烷基TBMPS 叔丁基二(甲氧苯基)甲硅烷基術(shù)語(yǔ)“甲硅烷基化試劑”代表用于將中間體次磺酸轉(zhuǎn)化成次磺酸甲硅烷基酯的化合物或化合物的結(jié)合物。典型的甲硅烷基化試劑包括雙(三烷基甲硅烷基)脲類，如1，3-雙(三甲基甲硅烷基)脲，1，3-雙(三乙基甲硅烷基)脲，1，3-雙(二甲基異丙基甲硅烷基)脲，1，3-雙(三異丙基甲硅烷基)脲，1，3-雙(二乙基異丙基甲硅烷基)脲，1，3-雙(二甲基己基甲硅烷基)脲和1，3-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)脲；雙(三芳基甲硅烷基)脲類，如1，3-雙(三苯基甲硅烷基)脲；雙(二芳基烷基甲硅烷基)脲，如1，3-雙(二苯基甲基甲硅烷基)脲和1，3-雙(叔丁基二苯基甲硅烷基)脲；及六烷基乙硅氮烷類(hexaalkyldisilylzanes)，例如，六甲基乙硅氮烷；或六烷基乙硅氮烷和催化量的三烷基氯硅烷，例如三甲基氯硅烷的結(jié)合。
本發(fā)明方法中的起始化合物用許多方法加以制備。式II化合物的一種制備方法表示在方案1中。
方案1
通常，在路易斯酸存在下，式VII化合物與式HSR3硫醇反應(yīng)轉(zhuǎn)成苯乙烯基硫醚，然后式VIII化合物氧化成苯乙烯基亞砜，即式II化合物的一種化合物。
更具體地說(shuō)，將其中R1和R2定義同上的式VII化合物用路易斯酸，如氯化鈦(IV)處理。在約0℃到約35℃溫度下，在無(wú)水有機(jī)溶劑，如無(wú)水四氫呋喃中進(jìn)行該反應(yīng)。約15分鐘到約1小時(shí)后，用胺堿和式HSR3硫醇處理該反應(yīng)混合物，在HSR3中，R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C1-C10烷基、C4-C10鏈烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)。優(yōu)選硫醇和胺堿配成反應(yīng)溶劑的溶液加入。典型胺堿是三乙胺。加入硫醇和胺堿后，反應(yīng)通常加熱到約35℃到約65℃，優(yōu)選約50℃。用化學(xué)領(lǐng)域已知方法，如結(jié)晶或色譜純化該反應(yīng)產(chǎn)品。
然后將其中R1、R2和R3定義同上的式VIII化合物氧化成式II化合物。該反應(yīng)適宜的氧化劑是過(guò)酸，如過(guò)乙酸和m-氯過(guò)苯甲酸和過(guò)氧化氫。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。當(dāng)用過(guò)酸作氧化劑時(shí)，反應(yīng)通常在約-30℃到約15℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約-20℃。用重結(jié)晶法易純化反應(yīng)產(chǎn)品。當(dāng)R3是叔丁基時(shí)，該反應(yīng)結(jié)果的結(jié)晶產(chǎn)品是式II的E型區(qū)域異構(gòu)體。
當(dāng)R3有叔碳原子與硫原子鄰接時(shí)，式II化合物的Z型區(qū)域異構(gòu)體可用方案II中所示的第二種方法選擇性地制得。
方案2
通常，使芐醇，即式IX化合物，與式R3SH硫醇反應(yīng)，生成式X的芐基硫醚化合物。該芐基硫醚與強(qiáng)堿反應(yīng)生成芐基陰離子，該陰離子與苯甲醛縮合。該縮合產(chǎn)品與?；确磻?yīng)，所得中間體與第二類強(qiáng)堿反應(yīng)，生成式VIIIZ的苯乙烯硫醚。然后該苯乙烯硫醚用氧化劑氧化生成式IIZ化合物。
合成Z型苯乙烯亞砜化合物的第一步是將芐醇轉(zhuǎn)化成式X芐硫醚，在路易斯酸存在下，將其中R2定義同上的式IX化合物與式R3SH硫醇反應(yīng)生成芐硫醚，即式X化合物，在R3SH中，R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性具有與硫原子鄰接的叔碳原子的C2-C10烷基，C4-C10鏈烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)。適于該轉(zhuǎn)變的路易斯酸是溴化鋅，氯化鋅、碘化鋅、氯化鐵、氯化鈦(IV)，三氯化鋁和三溴化鋁，優(yōu)選碘化鋅。反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。當(dāng)反應(yīng)在室溫下進(jìn)行時(shí)，約18小時(shí)后完成反應(yīng)。
芐硫醚與強(qiáng)堿反應(yīng)生成芐基陰離子。用于該反應(yīng)適合的強(qiáng)堿包括金屬醇鹽類，如甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鋰、叔丁醇鋰和叔丁醇鉀；氫化鈉；和烷基鋰類，如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰和甲基鋰。該反應(yīng)優(yōu)選強(qiáng)堿是正丁基鋰。用于該反應(yīng)的優(yōu)選溶劑是無(wú)水四氫呋喃。當(dāng)正丁基鋰作強(qiáng)堿時(shí)，反應(yīng)在約-35℃至約-15℃溫度下進(jìn)行。
芐基陰離子與苯甲醛縮合生成中間體縮合產(chǎn)品。苯甲醛通式為P-R1(C6H4)CHO，其中R1氫，C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵或氨基。優(yōu)選先制備芐基陰離子，加入苯甲醛到芐基陰離子冷溶液中原位形成縮合產(chǎn)品。
縮合產(chǎn)品用酰基氯處理，生成中間體化合物。典型酰基氯包括酰氯，如乙酰氯，和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，異丙磺酰氯，和對(duì)甲苯磺酰氯；烷氧基碳酰氯，如甲氧基碳酰氯和芐氧基碳?；缓投榛被减Ｂ龋鏝，N-二甲基氨基碳酰氯；優(yōu)選磺酰氯。優(yōu)選縮合產(chǎn)物形成后馬上將甲磺酰氯加到反應(yīng)混合物中。
該中間體化合物與第二類強(qiáng)堿反應(yīng)，生成式VIIIZ苯乙烯硫醚化合物，式VIIIZ中，R1，R2和R3定義同上。用于該反應(yīng)的適合強(qiáng)堿包括金屬醇鹽類，如甲醇鈉，乙醇鈉、乙醇鋰，叔丁醇鋰和叔丁醇鉀；氫化鈉；烷基鋰，如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰和甲基鋰；及金屬氨化物類，如氨基鈉，二異丙基氨基鎂和二異丙基氨基鋰。用于該反應(yīng)的優(yōu)選強(qiáng)堿是叔丁醇鉀。通常，該反應(yīng)在約15℃至約室溫下進(jìn)行，優(yōu)選室溫。
將苯乙烯硫醚氧化制得相應(yīng)的苯乙烯亞砜。用于該反應(yīng)的適宜氧化劑是過(guò)酸，如過(guò)乙酸和間氯過(guò)苯甲酸；有機(jī)過(guò)氧化物類，如叔丁基過(guò)氧化物；和過(guò)氧化氫。優(yōu)選氧化劑是過(guò)乙酸。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如，甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或氯仿；優(yōu)選二氯甲烷。該氧化反應(yīng)在溫度約-40℃到約0℃下進(jìn)行。
另一方面，當(dāng)R3有叔碳原子接在相鄰硫原子時(shí)，可以用芐硫醚中間體(式X化合物)生成式II化合物，苯乙烯亞砜E型和Z型異構(gòu)體的混合物。該合成列在方案3中。
如上所述制得的芐硫醚氧化成相應(yīng)芐亞砜。芐亞砜與強(qiáng)堿反應(yīng)，所得的陰離子與苯甲醛縮合。所縮合產(chǎn)品與?；确磻?yīng)，而所得中間體化合物與第二強(qiáng)堿反應(yīng)生成苯乙烯亞砜。
式X化合物芐硫醚氧化生成相應(yīng)的XI化合物芐亞砜，X式中，R2定義同上，而R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性，具有叔碳子接在相鄰硫原子上的C2-C10烷基，C4-C10鏈烯基，或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)。該反應(yīng)適宜的氧化劑是過(guò)酸類，如過(guò)乙酸和間氯過(guò)苯甲酸；有機(jī)過(guò)氧化物類，如叔丁基過(guò)氧化物；和過(guò)氧化氫。優(yōu)選氧化劑是過(guò)乙酸。該氧化反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如，甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或氯仿；優(yōu)選溫度約在-30℃到約5℃。
其中R2和R3定義同上的式XI芐基亞砜化合物與強(qiáng)堿反應(yīng)生成芐基陰離子。該反應(yīng)的適宜強(qiáng)堿包括金屬醇鹽類，如甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鋰和叔丁醇鉀；氯化鈉；烷基鋰類，如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰和甲基鋰；及金屬氨化物類，如氨基鈉，二異丙基氨基鎂和二異丙基氨基鋰。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選堿是正丁基鋰。該脫質(zhì)子化反應(yīng)溫度約-25℃在無(wú)水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷。
用其中R1定義同上的式P-R1(C6H4)CHO苯甲醛化合物，不必分離與芐基陰離子縮合。優(yōu)選約一當(dāng)量苯甲醛加到按前面一段所述制得的冷溶液中。所得的縮合產(chǎn)品非對(duì)映混合物可以分離出，或優(yōu)選不分離直接用于下面步驟。
縮合產(chǎn)物與酰基氯反應(yīng)，生成中間體化合物。將該縮合產(chǎn)物任意用堿處理，如正丁基鋰，然后再與?；确磻?yīng)。代表性的?；劝Ｂ龋?，乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯類；如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，異丙磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰氯；烷氧基碳酰氯類，如甲氧基碳酰氯和芐氧基碳酰氯；及二烷基氨基碳酰氯類，如N，N-二甲基氨基碳酰氯；優(yōu)選磺酰氯。將?；燃拥嚼涞姆磻?yīng)混合物中，然后使所得混合物溫?zé)岬绞覝亍?yōu)選在形成縮合產(chǎn)品后不久，將甲磺酰氯加到反應(yīng)混合物中。并省去加額外的堿。
所得中間體化合物與第二強(qiáng)堿反應(yīng)，生成其中R1，R2和R3定義如上的式II化合物，即E和Z型苯乙烯亞砜。用于該消除反應(yīng)的代表性第二類強(qiáng)堿，包括金屬醇鹽類，如甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鋰，和叔丁醇鉀；氫化鈉；烷基鋰類，如正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰和甲基鋰；和金屬氨化物類，如氨基鈉，二異丙基氨基鎂和二異丙基氨基鋰。用于該轉(zhuǎn)化的優(yōu)選堿是叔丁醇鉀。優(yōu)選加入第二堿過(guò)量20％，如1.2當(dāng)量。通常，該反應(yīng)溫度約15℃至約室溫，優(yōu)選室溫。
從式II化合物可以制得本發(fā)明化合物。如方案4所示，從苯乙烯亞砜制得新的次磺酸甲硅烷基酯類。
方案4
通常，次磺酸甲硅烷基酯制備是通過(guò)用式II化合物與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，所述次磺酸甲硅烷基酯中R1，R2和R7定義同上，R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C1-C10烷基、C4-C10鏈烯基、或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)。該反應(yīng)的適合溶劑包括苯、甲苯、二甲苯 和沸點(diǎn)高于或等于80℃的高沸點(diǎn)鹵代烴溶劑，如1，1，2-三氯乙烷。適合的甲硅烷基化試劑包括雙(三烷基甲硅烷基)脲類，如1，3-雙(三甲基甲硅烷基)脲，1，3-雙(三乙基甲硅烷基)脲，1，3-雙(二甲基異丙基甲硅烷基)脲，1，3-雙(叔丁基-二甲基甲硅烷基)脲；雙(三芳基甲硅烷基)脲類，如1，3-雙(三苯基甲硅烷基)脲；雙(二烷基芳基甲硅烷基)脲類，如1，3-雙(二苯基甲基甲硅烷基)脲；及六烷基乙硅氮烷，例如六甲基乙硅氮烷；或者，六烷基二硅氮烷和催化量的三烷基氯硅烷(例如，三甲基氯硅烷)的結(jié)合物，為了得到最好結(jié)果，全部加完后，式II化合物的最終濃度約0.001M到約0.5M。優(yōu)選所用甲硅烷基試劑稍過(guò)量，如過(guò)量10％。該反應(yīng)在約80℃至約140℃進(jìn)行約10分鐘至約2小時(shí)。由于Z異構(gòu)體比相應(yīng)的E異構(gòu)體反應(yīng)快得多，若只使用Z異構(gòu)體作原料則完成轉(zhuǎn)化所需時(shí)間較短。
如方案5所示從次磺酸甲硅烷基酯制備新的次磺酰胺類。
方案5
通常，其中R1，R2和R7定義同上的次磺酸甲硅烷基酯制備是由苯乙烯亞砜(優(yōu)選不經(jīng)分離或未純化的)與其中R5和R6定義同上的式HNR5R6胺反應(yīng)。一般制備次磺酸甲硅烷基酯時(shí)是把反應(yīng)溶液冷至約0°至約50℃，再和胺反應(yīng)，優(yōu)選使用1到2當(dāng)量胺。由甲硅烷基酯轉(zhuǎn)化成次磺酰胺一般約2小時(shí)至8小時(shí)完成。用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)技術(shù)，如硅膠色譜純化所得的次磺酰胺。
如方案6所示，從次磺酸甲硅烷基酯制得新的二硫化物。
方案6
通常，在胺堿存在下，用苯乙烯亞砜，(優(yōu)選不分離或不純化的)與其中R8如上定義的式HSR8硫醇反應(yīng)，制得其中R1，R2和R7定義同上的次磺酸甲硅烷基酯，為制備該次磺酸甲硅烷基酯優(yōu)選將反應(yīng)溶液冷至室溫，用含硫醇和胺的溶液處理該反應(yīng)混合物所述硫醇/胺溶液的溶劑是與含次磺酸甲硅烷基酯混合物相同之溶劑代表性胺堿包括三乙基胺，二異丙基乙胺，吡啶、嗎啉，N-甲基嗎啉和可力丁。次磺酸甲硅烷基酯完全轉(zhuǎn)化一般約1至約8小時(shí)。用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)方法，如硅膠層析純化所得二硫化物。
如方案7所示，中間體次磺酸甲硅烷基酯類、次磺酰胺類和二硫化物用于合成2-芳基苯并〔b〕噻吩。
方案7
通常，將次磺酸甲硅烷基酯類，次磺酰胺類或二硫化物用酸催化劑處理，生成式I化合物。該反應(yīng)的適宜酸催化劑包括路易斯酸或Brnsterd酸。典型路易斯酸包括氯化鋅，碘化鋅。氯化鋁和溴化鋁。典型Brsted酸包括無(wú)機(jī)酸類，如硫酸和磷酸類；羧酸類，如乙酸和三氟乙酸；磺酸類，如甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸、樟腦磺酸，三氟甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸；和聚合物芳基磺酸類，如Nafion、Amberlyst，或Amberlite。較優(yōu)選的酸催化劑是磺酸類，如，甲磺酸，苯磺酸，樟腦磺酸和對(duì)甲苯磺酸。最優(yōu)選的酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。一般是將酸催化劑在有機(jī)溶劑中的溶液加熱到約80℃到約140℃，并用相同溶劑中的次磺酸甲硅烷基酯、次磺酰胺或二硫化物處理，所述有機(jī)溶劑是甲苯、苯、二甲苯或高沸點(diǎn)的鹵代烴溶劑，如1，1，2-三氯乙烷等。使用過(guò)量的酸催化劑，優(yōu)選三當(dāng)量的酸。為了得到最好結(jié)果，起始化合物最終濃度是約0.01M到0.2M，優(yōu)選0.05M。而且，若在約15分鐘到約3小時(shí)期間把次磺酸甲硅烷基酯緩慢慢加到熱的酸溶液中，可以獲得最好收率。為了得到最好結(jié)果，用Dean-Stark阱或Soxhlet提取器從反應(yīng)溶液中除去殘留水。
苯乙烯亞砜也用于制備苯并噻吩苯乙烯硫醚，如方案8所示。方案8
從苯乙烯亞砜可以制得其中R1和R2定義如上的所述苯并噻吩苯乙烯硫醚。通常在溫度約100℃到約140℃，把苯乙烯亞砜溶液加到酸催化劑溶液中，這里的酸性催化劑定義同上，所述苯乙烯亞砜中R1和R2定義同上，R3是熱不穩(wěn)定性或酸不穩(wěn)定性C2-C10烷基，C4-C10鏈烯基或芳基(C1-C10烷基)基團(tuán)。酸催化劑濃度取決于式II化合物最終濃度和加入式II化合物的速率。當(dāng)苯乙烯亞砜最終濃度約0.2M并在6小時(shí)內(nèi)加完，則酸濃度約0.002M。當(dāng)苯乙烯亞砜最終濃度約0.05M并在30分鐘內(nèi)加完，則酸濃度約0.025M。在反應(yīng)約1到2小時(shí)后有大量的式VI化合物存在，而較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致式I化合物生成。
通過(guò)再加入酸(如約0.5到約3當(dāng)量)并加熱到約100℃至約140℃處理，這些式VI化合物可接著轉(zhuǎn)化成式I化合物。式VI化合物的濃度在約0.01M至約0.5M范圍。形成式VI化合物和式VI化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物二者都使用的適宜溶劑包括甲苯、二甲苯和1，2-二氯乙烷。
式I化合物用作合成一系列3-芳?；?2-芳基苯并〔b〕噻吩的中間體。這里列為參考的文獻(xiàn)U.S專利No.4,133,814和4,418,068描述了這些3-芳?；?2-芳基苯并〔b〕噻吩及從式I化合物制備3-芳酰基-2-芳基苯并〔b〕噻吩的方法，從式I化合物合成這些3-芳?；?2-芳基苯并〔b〕噻吩的改進(jìn)方法列在方案9中，所述式I化合物其中R1和R2是氫，C1-C4烷氧基或芳基烷氧基。方案9
在三氯化硼或三溴化硼存在下(優(yōu)選三氯化硼)，將R1和R2是氫、C1-C4烷氧基或芳基烷氧基的式I化合物，用其中R13是氯或羥基的式XII化合物?；?。反應(yīng)在各種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2-二氯苯，氯苯和氟苯。該合成的優(yōu)選溶劑是1，2-二氯乙烷。反應(yīng)在約-10℃到約25℃進(jìn)行，優(yōu)選0℃。反應(yīng)最好在苯并噻吩式I化合物濃度為約0.2M到約1.0M進(jìn)行。通常約2小時(shí)至約8小時(shí)完成該?；磻?yīng)。
當(dāng)R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳基烷氧基時(shí)，?；谋讲⑧绶詢?yōu)選轉(zhuǎn)化成其中R5和/或R6是羥基的式XIII化合物，從?；磻?yīng)中不需分離產(chǎn)品。再加入三氯化硼或三溴化硼，且加熱該反應(yīng)混合物進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。優(yōu)選2到5摩爾當(dāng)量三氯化硼添加 到反應(yīng)混合物中，最優(yōu)選3摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)在約25℃到約40℃溫度進(jìn)行，優(yōu)選35℃。反應(yīng)通常約4到48小時(shí)完成。
?；磻?yīng)或?；?脫烷基化反應(yīng)用醇或醇類混合物驟停，驟停該反應(yīng)所用的適宜醇類包括甲醇、乙醇和異丙醇。優(yōu)選，?；?脫烷基化反應(yīng)混合物加入到95∶5乙醇和甲醇的混合物(3A乙醇)中。3A乙醇可以是室溫，或加熱回流，優(yōu)選回流。當(dāng)以此方式進(jìn)行驟停時(shí)，式XIII化合物從所得醇的混合物中易結(jié)晶出來(lái)。通常，每毫摩爾苯并噻吩起始原料用1.25ml至3.75ml醇。
下面實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例并不企圖以任何方式限制本發(fā)明，亦不應(yīng)當(dāng)有此看法。全部實(shí)施例在無(wú)水氮?dú)庹龎合逻M(jìn)行。所用全部溶劑和試劑都能得到，百分?jǐn)?shù)一般以重量W/W計(jì)，只是高壓液相色譜溶劑以體積V/V計(jì)。質(zhì)子核磁共振譜(1H NMR)和13C核磁共振譜(13C NMR)于Bruker AC-300 FTNMR分光儀上獲得，對(duì)于質(zhì)子和碳譜分別于300.135MHz或75.469MHz上，或者采用GE QE-300分光儀于300.15MHz上得到。按Still等所述用Silica Gel 60(230-400目，E.Merck)進(jìn)行硅膠快速色譜分析見(jiàn)Still等J.Org，Chem.，43，2923(1978)一文。測(cè)定碳，氫和氮的元素分析在ControlEguipment Corporation 440元素分析儀上進(jìn)行。測(cè)定硫的元素分析在Brikman Colorimetric元素分析儀上進(jìn)行。測(cè)定熔點(diǎn)在Mel-Temp II熔點(diǎn)儀或Mettler FP62自動(dòng)儀的開(kāi)口玻璃毛細(xì)管上進(jìn)行，未校準(zhǔn)。用Varian Instruments VG 70-SE或VG ZAB-3F質(zhì)譜儀可以得到場(chǎng)解吸質(zhì)譜(FDMS)，用Varian Instruments VG ZAB-2SE質(zhì)譜分光儀可以得到高分辨游離原子沖擊質(zhì)子譜(FABMS)。用高壓液相色譜儀(HPLC)與用已公開(kāi)合成路線所制得的該化合物真實(shí)樣品對(duì)照，可以就地測(cè)出6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并〔b〕噻吩的收率，參見(jiàn)U.S專利No.4,133,814。通常，反應(yīng)混合物的樣品用乙腈稀釋，被稀釋樣品用HPLC，以ZorbaxRX-C8柱(4.6mm×25cm)UV檢測(cè)(280nm)進(jìn)行分析。該分析用下面線性梯度溶劑系統(tǒng)梯度溶劑系統(tǒng)時(shí)間(分)A(％) B(％)050 50250 5020 20 8035 20 8037 50 5045 50 50A0.01M磷酸鈉水溶液(pH 2.0)B乙腈用下面方法測(cè)定結(jié)晶物質(zhì)6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；潮讲ⅰ瞓〕噻吩鹽酸鹽的量稱重結(jié)晶固體樣品(5mg)放入100ml容量瓶中，并溶于75mM磷酸鉀緩沖劑(pH 2.0)和乙腈的70/30(V/V)混合物中，通過(guò)高壓液相色譜，用ZorbaxRX-C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ粒度)和UV檢測(cè)(280nm)分析該溶液的等分試樣(10μl)。使用下面的梯度溶劑系統(tǒng)梯度溶劑系統(tǒng)(含量)時(shí)間(分)A(％)B(％)070 3012 70 3014 25 7516 70 3025 70 30A75mM KH2PO4緩沖劑(pH 2.0)B乙腈6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；潮讲ⅰ瞓〕噻吩鹽酸鹽樣品的百分含量是用校準(zhǔn)曲線的峰面積，斜率(m)和截距(b)以下面方程式算得。
用氣相色譜測(cè)定的晶體物質(zhì)存在的溶劑量(百分?jǐn)?shù))，如1，2-二氯乙烷。稱重結(jié)晶固體(50mg)樣品放入10ml容量瓶中，并溶于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亞砜溶液中。該溶液樣品用氣相色譜，以DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1μ粒度)，10ml/分柱流速和火焰離子檢測(cè)器進(jìn)行分析。12分鐘內(nèi)加熱柱溫從35℃至230℃。與內(nèi)標(biāo)物(2-丁醇)對(duì)照測(cè)定溶劑量。
實(shí)施例1E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亞砜A.制備E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基硫醚用氯化鈦(IV)(10.43g)處理脫氧茴香偶姻(12.82g)的四氫呋喃(100ml)溶液。在滴加氯化鈦(IV)時(shí)，反應(yīng)混合物溫度維持35℃以下。全部加完時(shí)，所生成的混合物于30℃攪拌。再過(guò)30分鐘后，該混合物用2-甲基-2-丙烷硫醇(6.76ml)和三乙胺(16.70ml)的四氫呋喃(15ml)溶液處理。生成混合物在50℃攪拌，2小時(shí)后，混合物加到10％碳酸鈉(500ml)中，用二氯甲烷提取生成的混合物，合并二氯甲烷提取物用硫酸鎂干燥、過(guò)濾，真空濃縮，得17.2g油狀物，冷至室溫時(shí)結(jié)晶。用熱乙醇重結(jié)晶該晶體物，得12.3g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)71-73℃。C20H24O2S元素分析計(jì)算值C，73.13；H，7.36；S，9.76.
實(shí)測(cè)值C，73.37；H，7.51；S，9.87.
B.制備E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亞砜把實(shí)施例1A制得的晶體化合物溶于甲苯(150ml)，并把所得溶液冷至約-20℃。冷溶液用過(guò)乙酸(32％W/W稀乙酸中，1.24g)處理10分鐘。所得混合物用飽和亞硫酸鈉和鹽水提取。真空濃縮有機(jī)相，用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶殘留物，得14.11g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)104℃(分解)C20H24O3S元素分析計(jì)算值C，69.74；H，7.02；S，9.31.
實(shí)測(cè)值C，69.47；H，7.04；S，9.54.
實(shí)施例2Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亞砜A.制備叔丁基4-甲氧基芐基硫醚用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)處理4-甲氧基芐醇(10.13g)和碘化鋅(11.7g)的1，2-二氯乙烷(120ml)的混合物，室溫?cái)嚢杷没旌衔?，約18小時(shí)后，用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀釋反應(yīng)物。移除有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾，真空濃縮，得14.4g油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ130，114，56，35，32.C12H18OS元素分析計(jì)算值C，68.52；H，8.63.
實(shí)測(cè)值C，68.80；H，8.67.
B.制備Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基硫醚將實(shí)施例2A所述制備的化合物(2.51g)于四氫呋喃(50ml)的溶液冷至約-20℃。用正丁基鋰的己烷(1.6M，7.47ml)溶液處理該冷溶液10分鐘。將生成溶液在35分鐘內(nèi)溫?zé)嶂良s0℃。用對(duì)甲氧基苯甲醛(1.46ml)處理該冷溶液。再過(guò)15分鐘后，用甲磺酰氯(0.95ml)處理反應(yīng)溶液，所得的反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀龠^(guò)45分鐘后，用叔丁醇鉀的四氫呋喃(1.0M，12.0ml)溶液處理反應(yīng)混合物，再45分鐘后，加1N鹽酸(12.0ml)驟冷反應(yīng)物，分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮及油狀物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ153，139，137，114，56，32.
C.制備Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亞砜用實(shí)施例1B所述的基本程序，將實(shí)施例2B化合物轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ142，132.5，131，118，117，56，24.C20H24O3S元素分析計(jì)算值C，69.74；H，7.02實(shí)測(cè)值C，69.98；H，6.94.
實(shí)施例3E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亞砜A制備叔丁基4-甲氧基芐基硫醚用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)處理4-甲氧基芐醇(10.13g)和碘化鋅(11.7g)的1，2-二氯乙烷(120ml)混合物。室溫?cái)嚢杷没旌衔?。約18小時(shí)后，反應(yīng)物用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀釋。移除有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得14.4g油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ130，114，56，35，32.C12H18OS元素分析計(jì)算值C，68.52；H，8.63.
實(shí)測(cè)值C，68.80；H，8.67.
B.制備叔丁基4-甲氧基芐基亞砜。
將按實(shí)施例3A所述制備化合物(14.4g)于1，2-二氯乙烷(50ml)中的溶液冷至約5℃，30分鐘內(nèi)用過(guò)乙酸(32％稀乙酸中，14.2ml)處理該冷溶液。過(guò)乙酸加完時(shí)，用鹽水和碳酸氫鈉處理反應(yīng)物，移除有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮的黃色沉淀。該殘留物用己烷(100ml)處理，所得混合物于室溫下攪拌。18小時(shí)后，將混合物過(guò)濾，用己烷(100ml)洗滌固體，真空干燥固體物質(zhì)，得14.07g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)124-126℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ132，114，56，53，23.C12H18OS元素分析計(jì)算值C，63.68；H，8.02.
實(shí)測(cè)值C，63.72；H，7.93.
C.制備E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亞砜將如實(shí)施例3B所述制得化合物(10.0g)于四氫呋喃(140ml)的溶液冷至-30℃至-25℃(干冰/丙酮浴)。該冷溶液在25分鐘內(nèi)用正丁基鋰的環(huán)己烷(1.6M，27.65ml)處理。攪35分鐘后，反應(yīng)混合物用對(duì)甲氧基苯甲醛(5.4ml)處理，去掉干冰/丙酮浴，反應(yīng)物溫?zé)岬郊s20℃。該混合物用甲磺酰氯(3.5ml)處理。加甲磺酰氯后，反應(yīng)溫度從約20℃升至約35℃，混合物冷至約25℃，然后用叔丁醇鉀的四氫呋喃(1M，50.9ml)處理。再攪35分鐘后，用1N鹽酸(51.0ml)處理反應(yīng)物。進(jìn)行相分離，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮成油狀物(16.67g)，該物質(zhì)用于下一步驟不需要再純化。碳和質(zhì)子NMR譜與實(shí)施例1和2描述制得的化合物相似。
實(shí)施例4E和Z型4，4′-二甲氧基均二苯乙烯次磺酸三甲基甲硅烷酯將實(shí)施例1所述制得的化合物(350mg)和1，3-雙(三甲基甲硅烷基)脲(116mg)的甲苯(11ml)混合物加熱回流。1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾，真空濃縮濾液，得7∶1標(biāo)題化合物E/Z區(qū)域異構(gòu)體的混合物。FDMSm/z＝361(M+1)E異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)δ7.39(d，2H)，7.10(d，2H)，6.68(d，2H)，6.68(s，1H)，6.57(d，2H)，3.18(s，3H)，3.17(s，3H)，0.23(s，9H).Z異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)δ7.71(d，2H)，7.31(d，2H)，6.85(d，2H)，6.79(d，2H)，6.60(s，1H)，3.28(s，3H)，3.26(s，3H)，-0.05(s，9H).
實(shí)施例5E和Z型4，4′-二甲氧基均苯二乙烯次磺酸三甲基甲硅烷酯將實(shí)施例2制得的化合物和1，3-雙(三甲基甲硅烷基)脲的甲苯混合物加熱回流。10分鐘后，將混合物冷卻，過(guò)濾，真空濃縮，得7∶1標(biāo)題化合物E/Z區(qū)域異構(gòu)體的混合物。E異構(gòu)體13C NMR(d6-苯，8℃)δ160.49，158.53，141.54，131.97，129.91，129.65，125.59，116.41，114.68，113.98，54.56，-0.09.
實(shí)施例6E和Z-N，N-二甲基-4，4′-二甲氧基均二苯乙烯次磺酰胺將實(shí)施例1所制備的化合物(1.74g)和1，3-雙(三甲基甲硅烷基)脲(578mg)的甲苯(54ml)混合物加熱回流。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物冷至室溫，用二甲胺(2.80ml，2.0M于四氫呋喃中)處理。再過(guò)二小時(shí)后，把反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，得標(biāo)題化合物7∶1 E/Z型區(qū)域異構(gòu)體的混合物。用乙酸乙酯/己烷(9∶1)混合物洗脫，用硅膠快速色譜純化該殘留混合物，得1.06g 8∶1 E/Z區(qū)域異構(gòu)體標(biāo)題化合物的混合物。FDMSm/z＝315(M+)C18H21NO2S元素分析計(jì)算值C，68.54；H，6.71；N，4.44實(shí)測(cè)值C，68.40；H，6.69；N，4.22.E異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)δ7.44(d，2H)，7.11(d，2H)，6.99(s，1H)，6.71(d，2H)，6.56(d，2H)，3.22(s，3H)，3.18(s，3H)，2.66(s，6H).13C NMR(d6-苯)δ160.00，158.83，139.70，131.48，130.78，130.51，129.94，123.77，114.55，113.97，54.63，54.61，48.17.Z異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)δ7.61(d，4H)，6.82(d，2H)，6.80(d，2H)，6.80(s，1H)，3.32(s，3H)，3.27(s，3H)，2.41(s，6H).13C NMR(d6-苯)δ159.89，159.30，139.76，136.46，131.94，131.82，130.22，130.20，113.83，113.76，54.81，54.73，48.61.
實(shí)施例7E和Z-N-芐基-4，4′-二甲氧基均二苯乙烯次磺酰胺將實(shí)施例1制得化合物(1.74g)和1，3-雙(三甲基甲硅烷基)脲(578mg)的甲苯(54ml)的混合物加熱回流。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物冷至室溫，用芐胺(0.575ml)處理。再過(guò)2小時(shí)后，將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，得7∶1 E/Z區(qū)域異構(gòu)體標(biāo)題化合物的混合物。用乙酸乙酯/己烷(7∶1)混合物洗脫，用硅膠快速色譜純化該殘留混合物，得1.06g6∶1 E/Z區(qū)域異構(gòu)體標(biāo)題化合物混合物。C23H23NO2S元素分析計(jì)算值C，73.18；H，6.14；N，3.71.
實(shí)測(cè)值C，73.16；H，6.18；N，3.50E異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)δ7.41(d，2H)，7.13(d，2H)，7.12-7.03(m，5H)，6.87(s，1H)，6.71(d，2H)，6.59(d，2H)，3.89(d，2H)，3.23(s，3H)，3.20(s，3H)，2.71(t，1H).13C NMR(d6-苯)δ159.98，158.91，140.53，139.77，131.45，130.50，129.87，128.77，123.65，128.59，127.53，123.10，114.74，114.02，56.14，64.69，54.64.Z異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)δ7.59(d，2H)，7.53(d，2H)，7.01-6.91(m，5H)，6.83(s，1H)，6.79(d，2H)，6.77(d，2H)，3.62(d，2H)，3.31(s，3H)，3.27(s，3H)，2.82(t，1H).13C NMR(d6-苯)δ160.05，159.14，140.48，139.27，132.30，131.32，130.04，129.86，128.87，128.58，128.46，127.49，114.48，114.00，56.23，54.90，54.78.
實(shí)施例86-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩將對(duì)甲苯磺酸單水合物(552mg)溶液加到甲苯(15ml)中，并加熱回流，用Dean-Stark阱收集的方法除去水。在15分鐘內(nèi)該回流溶液用實(shí)施例4所述制備的區(qū)域異構(gòu)體化合物(523mg)于甲苯(15ml)的溶液處理，完成添加時(shí)，用HPLC分析提除等分試樣。該分析表明標(biāo)題化合物的就地收率46.6％。
實(shí)施例96-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并〔b〕噻吩把對(duì)甲苯磺酸單水合物(1.26g)的甲苯(20ml)溶液加熱回流，并用Dean-Stark阱收集方式除去水。在1.8小時(shí)，把實(shí)施例6制得的區(qū)域異構(gòu)體化合物(650mg)于甲苯(9ml)中的溶液加到回流酸溶液中。用乙醇(10ml)處理反應(yīng)溶液，生成混合物冷至室溫，生成的漿狀物于室溫?cái)嚢?，約18小時(shí)后，混合物冷至約5℃，過(guò)濾，得290mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)199-200℃。1H NMR(d6-DMSO)δ7.67(d，1H)，7.64(d，2H)，7.61(s，1H)，7.52(d，1H)，7.01(d，2H)，6.98(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)。C16H14O2S元素分析計(jì)算值C，71.09；H，5.22實(shí)測(cè)值C，71.09；H，5.27實(shí)施例10E和Z-3-(4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基硫醚)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩把對(duì)甲苯磺酸單水合物(552mg)的甲苯(111ml)溶液加熱回流，通過(guò)用Dean-Stark阱收集方式除去水，6小時(shí)內(nèi)將實(shí)施例1制備的化合物(10g)的甲苯(34ml)溶液加到回流酸溶液中。再過(guò)2小時(shí)后，混合物冷至0℃，再過(guò)18小時(shí)后，過(guò)濾冷混合物以移除沉淀的6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩。用等體積的飽和碳酸氫鈉溶液提取濾液，分離有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得4.8g橙色油狀物。將該油分成二份，用己烷/乙酸乙酯(3.5∶1)洗脫，使用硅膠快速色譜純各份，將含所需區(qū)域異構(gòu)體的餾份濃縮為油狀物。該油狀物用乙醚處理選擇地結(jié)晶出早洗脫的區(qū)域異構(gòu)體(155ml)，該晶體物的母液富含后洗脫的區(qū)域異構(gòu)體。早洗脫異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.64(d，1H)，7.46(d，2H)，7.06(d，1H)，6.94(d，2H)，6.92(d，2H)，6.90(m，1H)，6.85(d，2H)，6.59(s，1H)，6.45(d，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.66(s，3H).C32H29O4S2(MH+)高分辨FABMS分析計(jì)算值541.1507。
實(shí)測(cè)值541.1491。后洗脫異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.62(d，2H)，7.24(1H)，7.08(d，2H)，7.02(dd，1H)，6.96(d，2H)，6.74-6.71(d，2H)，6.70(d，2H)，6.55(d，2H)，6.21(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.67(s，3H).FDMSm/z＝540(M+)實(shí)施例116-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩把實(shí)施例10所述制得的化合物(125mg)(早洗脫異構(gòu)體)加到對(duì)甲苯磺酸單水合物(4.2mg)的甲苯(1.5ml)回流溶液中。6小時(shí)后，把甲磺酸(7.5μl)加到反應(yīng)混合物中，再過(guò)一小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷至室溫。用乙腈稀釋生成的混合物，用HPLC分析，表明標(biāo)題化合物的就地收率71.1％。
實(shí)施例126-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基〕苯并〔b〕噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物A.制備4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯把4-羥基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶單水合物(10.13g)，碳酸鉀(16.59g)和甲乙酮(60ml)的混合物加熱至80℃。1小時(shí)后，該混合物冷至約55℃，再加1-(2-氯乙基)-哌啶單水合物(0.92g)處理，將生成混合物加熱至80℃，用薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)，采用硅膠板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v)。加入另外幾份1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽直到起始原料4-羥基苯甲酸酯消耗完。反應(yīng)完成時(shí)，反應(yīng)混合物用水(60ml)處理，冷至室溫，棄去水相，于40℃和40mmHg真空濃縮有機(jī)層。生成油狀物用于下一個(gè)步驟無(wú)需再純化。
B制備4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽將實(shí)施例12A制得化合物(約13.87g)于甲醇(30ml)的溶液，用5N氫氧化鈉(15ml)處理，并加熱至40℃，4.5小時(shí)后，加水(40ml)。所得混合物冷至5-10℃并緩慢加入濃鹽酸(18ml)。標(biāo)題化合物在酸化期間結(jié)晶，過(guò)濾收集結(jié)晶產(chǎn)品，在40-50℃真空干燥，得83％收率的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)270-271℃。
C制備4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯鹽酸鹽將實(shí)施例12B制得化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2ml)的二氯甲烷(500ml)溶液，在30-35分鐘內(nèi)用草酰氯(10.5ml)處理。攪拌約18小時(shí)后，用HPLC分析反應(yīng)是否完成。若有起始化合物羧酸存在，則再加草酰氯到反應(yīng)物中。反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)溶液真空干燥至干，殘留物溶于二氯甲烷(200ml)中，所得溶液蒸發(fā)至干，重復(fù)該溶解/蒸發(fā)過(guò)程，得固體標(biāo)題化合物。
D制備6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；潮讲ⅰ瞓〕噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物把實(shí)施例8或9所制得的化合物(2.92g)，實(shí)施例12C所制得的化合物(3.45g)和1，2-二氯乙烷(52ml)的混合物冷至約0℃。將三氯化硼氣體凝縮入冷量筒(2.8ml)中，并加入到上面所述的混合物中。在0℃8小時(shí)后，用另外的三氯化硼(2.8ml)處理反應(yīng)混合物，生成溶液加熱至35℃，16小時(shí)后，反應(yīng)完成。
將上面所得的反應(yīng)混合物在20分鐘內(nèi)處理甲醇(30ml)，使甲醇回流。25℃攪拌生成的漿狀物，1小時(shí)后，將晶體產(chǎn)品過(guò)濾，用冷甲醇(8ml)洗滌，40℃真空干燥，得5.14g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)225℃含量(HPLC)86.8％1，2-二氯乙烷(氣相色譜)6.5％實(shí)施例136-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩把對(duì)甲苯磺酸單水合物(1.05g)的甲苯(20ml)溶液加熱回流，以Dean-Stark阱收集的方式除去水。將實(shí)施例7制得的區(qū)域異構(gòu)體化合物(780mg)于甲苯(9ml)的溶液在10分鐘內(nèi)加到回流酸溶液中，1小時(shí)后，用乙醇(10ml)處理反應(yīng)溶液，生成的混合物冷至室溫。室溫?cái)嚢枭傻臐{液，約18小時(shí)后，過(guò)濾混合物，得149mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)199-200℃。C16H14O2S元素分析計(jì)算值C，71.09；H，5.22.
實(shí)測(cè)值C，71.05；H，5.22.
實(shí)施例14E和Z-4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基乙基二硫化物將實(shí)施例4制備的區(qū)域異構(gòu)體化合物(1.83g)的甲苯(54ml)溶液用乙硫醇(0.433ml)和三乙胺(0.715ml)處理。在室溫約2.5小時(shí)后，真空蒸發(fā)反應(yīng)溶液至干，得區(qū)域異構(gòu)體混合物。以乙酸乙酯/己烷(9∶1)洗脫，用硅膠色譜純化殘留物，得1.14g 5.7∶1 E/Z區(qū)域異構(gòu)體標(biāo)題化合物的混合物。C18H20O2S2元素分析計(jì)算值C，65.03；H，6.06.
實(shí)測(cè)值C，65.32；H，6.28.E異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)δ7.35(d，2H)，7.19(s，1H)，7.05(d，2H)，6.72(d，2H)，6.54(d，2H)，3.21(s，3H)，3.14(s，3H)，2.39(q，2H)，1.09(t，3H).13C NMR(d6-苯)δ160.09，159.16，135.95，131.71，130.61，130.16，129.48，126.88，114.54，113.99，54.64，54.61，32.29，14.33.Z異構(gòu)體1H NMR(d6-苯)δ7.67(d，2H)，7.58(d，2H)，6.90(s，1H)，6.83(d，2H)，6.80(d，2H)，3.30(s，3H)，3.28(s，3H)，2.26(q，2H)，0.94(t，3H).13C NMR(d6-苯)δ159.98，159.53，137.58，134.03，132.79，131.69，130.45，113.91，113.87，54.79，54.73，32.61，14.25.
實(shí)施例156-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩把對(duì)甲苯磺酸單水合物(1.21g)的甲苯(20ml)溶液加熱回流，在Dean-Stark阱中收集所除去的水，把實(shí)施例14制備的區(qū)域異構(gòu)體化合物(685mg 5.7∶1區(qū)域異構(gòu)體混合物)于甲苯(9ml)中的溶液，1.8小時(shí)內(nèi)加到回流酸溶液中。HPLC分析混合物的等分試樣，表明標(biāo)題化合物就地收率為23.2％。
權(quán)利要求
1.式1化合物的制備方法
其中R1是氫，C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵或氨基；及R2是氫，C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵或氨基；該方法包括在酸催化劑存在下，把式III化合物進(jìn)行環(huán)化，
其中R1和R2定義同上；R4是OSi(R)3，NR5R6或SR8；每個(gè)R各自為C1-C6烷基，芳基或芳烷基；R5和R6各自為氫，C1-C6烷基、芳烷基，或芳基；R5和R6與氮原子連在一起生成選自哌啶、吡咯烷、嗎啉，及六亞甲基亞胺的環(huán)；及R8是C1-C6烷基、芳基或芳烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1是氫，C1-C4烷氧基或芳烷氧基；及R2是氫，C1-C4烷氧基或芳烷氧基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中酸催化劑選自甲磺酸、苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸、1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟腦磺酸，三氟甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst和Amberlite。
4.權(quán)利要求3的方法，其中酸催化劑選自甲磺酸、苯磺酸，樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst和Amberlite。
5.權(quán)利要求4的方法，其中酸催化劑選自甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、Nafion，Amberlyst和Amberlite。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R4是OSi(R)3；及每個(gè)R各自為C1-C6烷基，芳基或芳烷基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R4是OTMS，OTES，OTIPS，ODMIPS，ODEIPS，OTDS，OTBDMS，OTBDPS，OTBS，OTPS，ODPMS或OTBMPS。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R4是OTMS，OTES，ODMIPS，ODEIPS，OTBDMS，OTBS或OTPS。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R4是OTMS。
10.權(quán)利要求9的方法，其中酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
11.權(quán)利要求5的方法，其中R4是NR5R6；及R5和R6各自為氫、C1-C6烷基、芳烷基或芳基；或R5和R6與氮原子連在一起生成選自哌啶，吡咯烷，嗎啉，及六亞甲基亞胺的環(huán)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R5和R6各自為氫、C1-C6烷基或芳烷基；或R5和R6與氮原子連在一起生成選自哌啶和吡咯烷的環(huán)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R5和R6是甲基，或R5是氫及R6是芐基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
15.權(quán)利要求5的方法，其中；R4是SR8；及R8是C1-C6烷基、芳基或芳烷基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中R8是C1-C6烷基或芳烷基。
17.權(quán)利要求16的方法，其中R8是C1-C6烷基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
19.式I化合物的制備方法
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵、氨基；及R2是氫、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、鹵、氨基；該方法包括用酸處理其中R1和R2定義同上的式VI化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R1是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基；和R2是氫、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基。
21.權(quán)利要求20的方法，其中酸催化劑選自甲磺酸、苯磺酸，樟腦磺酸，對(duì)甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst和Amberlite。
22.權(quán)利要求21的方法，其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
23.權(quán)利要求22的方法，其中酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
24.權(quán)利要求23的方法，其中R1和R2是甲氧基。
25.式XIII化合物的制備方法
其中R9是氫、鹵、氨基或羥基；R10是氫、鹵、氨基或羥基；R11和R12各自為C1-C4烷基，或R11和R12與相鄰氮原子一起，生成選自吡咯烷子基、哌啶子基、六亞甲基亞氨基及嗎啉代的雜環(huán)，及HX是HCl或HBr；該方法包括下面幾個(gè)步驟(a)在酸催化劑存在下，把式III化合物環(huán)化，制得其中R1和R2定義如上的式I苯并噻吩化合物，
其中R1是氫、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵或氨基；R2是氫、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、鹵或氨基；及R4是OSi(R)3，NR5R6，或SR8；每個(gè)R各自為C1-C6烷基、芳基或芳基烷基；R5和R6各自為氫，C1-C6烷基或芳基，或R5和R6與氮原子連在一起生成選自哌啶，吡咯烷，嗎啉和六甲基亞胺的環(huán)；及R8是C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；
(b)在BX′3存在下，用式XII?；瘎；龅谋讲⑧绶曰衔?br> 其中R11，R12和HX定義如前；及R13是氯，溴或羥基；BX′3中，X′是氯或溴；及(c)若R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳基烷氧基時(shí)，再加入X′定義同上的BX′3與步驟(b)?；a(chǎn)物反應(yīng)，使一個(gè)或多個(gè)酚基脫烷基化。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－芳基－苯并[b]噻吩類新的合成方法。
文檔編號(hào)C07D333/56GK1192738SQ96196109
公開(kāi)日1998年9月9日 申請(qǐng)日期1996年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者D·W·霍爾德, W·D·魯克 申請(qǐng)人:伊萊利利公司