專利名稱：新的具有抗驚厥活性且1－位上含有鄰位取代芳(烷)基的咪唑啉－2,4－二酮化合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-位上含有鄰位取代芳(烷)基的咪唑啉-2，4-二酮化合物，它們的制備方法以及它們作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是各種形式的癲癇病的藥劑的應(yīng)用。
1-芳基咪唑啉-2，4-二酮類化合物是已知的，它們可通過芳基甘氨酸與脲反應(yīng)(Ber.10，2045(1970)；Khim.Geterosikl.Soed.1978，87)，或與氰酸鈉(JP 05178802)或氰酸鉀反應(yīng)(J.pr.Chem.1926(113)，233)制備，或者通過環(huán)合N-?；被姿嵋阴ブ苽?Drug Res.1968，1(1)，189)。
這些已知方法未涉及1-位上含有鄰位取代芳基的咪唑啉-2，4-二酮類化合物的制備。
至今文獻(xiàn)中也沒有描述過1-位上具有鄰位取代苯基的咪唑啉-2，4-二酮類化合物。
此外，已有文獻(xiàn)描述了1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮化合物，它在芐基上為甲氧基鄰位取代(JP 05178802)。1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮化合物可通過使合適的芳烷基甘氨酸或芳烷基甘氨酸酯與氰酸鉀反應(yīng)，隨后在含氯化氫的冰醋酸中環(huán)合而制得(J.Het.Chem.11，(1974))。
但文獻(xiàn)中并沒有提及或暗示這些化合物中具有抗驚厥作用。
已知有眾多化合物具有抗驚厥活性。然而，直至今日，也不是所有的癲癇病都能得到令人滿意的治療。
因此，本發(fā)明的目的是提供一類新的具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)的化合物，它們可用作如具有抗癲癇活性的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，這些新化合物為下述通式1的1-芳(烷)基咪唑啉-2，4-二酮
n＝0，1m＝0，1，2，3，4其中X＝C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素，和Y＝氫或鹵素。
CH2基團(tuán)的數(shù)量為0(1-芳基咪唑啉-2，4-二酮)或1(1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮)。
可提及的通式I化合物的實(shí)例包括1-(2，3-二氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(4-氯-2-甲基苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氟苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氯芐基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氟芐基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氯芐基)咪唑啉-2，4-二酮根據(jù)本發(fā)明，通式1化合物可用通式2化合物與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)的新方法制備
n＝0，1m＝0，1，2，3，4R＝H，烷基其中X＝C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素，Y＝氫或鹵素。
優(yōu)選上述反應(yīng)于-20℃至120℃在溶劑中進(jìn)行。合適溶劑優(yōu)選為鹵代脂族烴，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。合適的溶劑還包括芳烴如苯和甲苯，以及脂族醚如乙醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷。
1-芳烷基咪唑啉-2，4-二酮還可用J.Het.Chem.11(1974)中所述的類似方法制備。
本發(fā)明化合物適合于制備藥物組合物。藥物組合物可包含一種或多種本發(fā)明化合物?？墒褂贸Ｒ?guī)的藥物賦型劑和助劑來制備藥物組合物。
藥物可通過非腸道(例如靜脈、肌內(nèi)、或皮下)或口服途徑施用。
各種形式的藥劑可用制藥實(shí)踐中一般公知的常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物具有強(qiáng)有效的抗驚厥活性。
根據(jù)國(guó)際常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)(Pharmac Weekblad，Sc.Ed.14，132(1992)和抗癲癇藥物(Antiepileptic Drugs)，第三版，Raven Press，New York1989)，在腹膜內(nèi)給藥小鼠后，測(cè)試本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗驚厥活性(表1)。
例如，對(duì)于化合物8(1-(2，6-二氟芐基)咪唑啉-2，4-二酮)，在小鼠體內(nèi)，最大電休克的ED50(腹膜內(nèi))為36mg/kg。皮下戊四唑試驗(yàn)測(cè)得的ED50為50mg/kg，而且測(cè)得神經(jīng)中毒性的NT50(腹膜內(nèi))為123mg/kg。
與此相比，已知抗癲癇藥如卡馬西平和丙戊酸鈣或是在最大電休克模型中有活性，或是在戊四唑試驗(yàn)中有活性。表1
表1附注1)化合物的編號(hào)參見實(shí)施例2)辛醇/水分配系數(shù)3)MES＝最大電休克，PTZ＝皮下戊四唑試驗(yàn)4)以mg/kg為單位5)以％受護(hù)動(dòng)物數(shù)表示本發(fā)明新化合物的制備借助下述實(shí)施例加以說明。
制備下表2中實(shí)施例1-9的通式1化合物的一般方法。
將0.2mol通式2的N-芳基甘氨酸酯溶于250ml二氯甲烷中。在-15至-20℃下滴加入0.25mol氯磺?；惽杷狨?。反應(yīng)2小時(shí)后，分離除去沉淀的氨磺酰氯(在多取代芳基情況下)或蒸發(fā)二氯甲烷至干(在單取代芳基情況下)。固體殘留物與300ml水一同在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻后，分出沉淀，然后與200ml 20％鹽酸一同加熱回流2小時(shí)。用冰浴冷卻此清亮溶液，并將所得的結(jié)晶稠液用乙醇重結(jié)晶。
制備下表2中實(shí)施例6-9的通式1化合物的一般方法。
類似J.Het.Chem.11(1974)中所述，將0.2mol通式2的N-芳烷基甘氨酸酯溶于40ml 33％鹽酸中。在室溫下緩慢滴加入溶在50ml水中的0.25ml氰酸鉀。8小時(shí)后，用氯仿提取反應(yīng)物料，分出有機(jī)相，并蒸除氯仿。爾后將油狀殘留物與100ml 25％鹽酸一同在100℃下加熱2小時(shí)。冷卻之后，分出固體粗產(chǎn)物并用乙醇重結(jié)晶。表權(quán)利要求
1.新的通式1化合物
n＝0，1m＝0，1，2，3，4其中X＝C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素，和Y＝氫或鹵素。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為1-(2，3-二氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氯苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(4-氯-2-甲基苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氟苯基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2-氯芐基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氟芐基)咪唑啉-2，4-二酮1-(2，6-二氯芐基)咪唑啉-2，4-二酮。
3.制備通式1化合物的方法，其特征是在-20℃至120℃，使下述通式2化合物與氯磺酰基異氰酸酯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)
n＝0，1m＝0，1，2，3，4R＝H，烷基其中X＝C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素，和Y＝氫或鹵素。
4.藥物制劑，其特征是，作為活性物質(zhì)，它們含有至少一種通式1化合物，而且如果合適的話，還含有藥物賦型劑和助劑。
5.權(quán)利要求4的藥物制劑，其特征是，作為活性物質(zhì)，它們含有至少一種權(quán)利要求2的化合物。
6.通式1的化合物在生產(chǎn)用于治療癲癇病的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求2的化合物在生產(chǎn)用于治療癲癇病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
具有抗驚厥活性的通式1化合物:其中:X=C
文檔編號(hào)C07D233/74GK1192736SQ96196190
公開日1998年9月9日 申請(qǐng)日期1996年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月10日
發(fā)明者H·J·蘭考, M·門澤爾, A·羅斯托克, K·烏維菲爾思 申請(qǐng)人:德雷斯頓藥品工廠有限公司