專利名稱：青霉胺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的青霉胺酰胺衍生物。更詳細(xì)地說(shuō)，是涉及具有抑制蛋白分解酶活性，特別是具有抗凝血酶作用的青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及將其作為有效成分的蛋白分解酶抑制劑。
背景技術(shù)：
眾所周知，在生物體內(nèi)存在各種蛋白分解酶。例如，已知存在凝血酶、Xa因子、IXa因子、VIIa因子、胰蛋白酶、胞漿素、組織血纖維蛋白溶酶賦活體、血管素、補(bǔ)體中的C1酶或者C3/C5輸送酶、類(lèi)胰蛋白酶等的一組絲氨酸蛋白酶。另外，也已知這些蛋白分解酶由于某種原因而異?；罨瘯r(shí)會(huì)引起各種疾病。因此，期待著對(duì)于這些蛋白分解酶顯示抑制活性的物質(zhì)，這在醫(yī)藥上是有用的。
例如，已知抗凝血酶劑，作為血栓癥的治療劑是有效的，現(xiàn)正在開(kāi)發(fā)具有抗凝血酶作用的蛋白分解酶抑制劑，可是，該抑制劑在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性、與凝血酶同族的絲氨酸蛋白酶間的選擇性、經(jīng)口給藥時(shí)的抗凝血酶活性降低等點(diǎn)上還存在問(wèn)題，作為醫(yī)藥品還不能充分實(shí)用。
另外，作為蛋白分解酶抑制劑，已知有含精氨酸的三肽衍生物。例如，已知D-苯基丙氨?；?L-丙酰-L-精氨酸酶，作為凝血酶抑制劑(例如Folia Haematol.，109，22(1982))?？墒?，在生物體內(nèi)，該化合物是比較不穩(wěn)定的(J.Med.Chem.，33，1729(1990))。同樣，有關(guān)于衍生物(特開(kāi)平4-89498號(hào)公報(bào)、WO 9315756號(hào)公報(bào))、脒基苯基丙氨酰衍生物(Thromb.Res.，17，425(1980))、精氨酸衍生物(WO 9408941號(hào)公報(bào))及硼化物衍生物(例如J.Biol.Chem.，265，18289(1990)、特開(kāi)平4-330094號(hào)公報(bào)、特開(kāi)平6-298795號(hào)公報(bào)、WO 9425049號(hào)公報(bào))等報(bào)告，但在與凝血酶同族絲氨酸蛋白酶，特別是凝血酶間的酶有選擇性低的問(wèn)題。作為凝血酯選擇性的抑制劑，有胍衍生物(特開(kāi)平6-25195號(hào)公報(bào))和4取代環(huán)己胺衍生物(WO 9425051號(hào)公報(bào))，但哪一個(gè)，對(duì)于經(jīng)口給藥都不顯示有效性。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明者們鑒于上述情況，反復(fù)研究實(shí)用上具有優(yōu)良的酶選擇性、經(jīng)口活性、及生物體穩(wěn)定性，且在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是新的物質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述的青霉胺酰胺衍生物具有所希望的特性，而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明在于提供用下述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物，

〔上述式中，n表示1或2；R1表示也可用C3～C10的環(huán)烷基或羧基取代的C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基；R2表示氫原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、-COR4(R4表示氫原子、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基，或C7～C12的芳烷氧基。)或-SO2R5(R5表示C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基。)；R3表示氨基或脒基，但除去以下化合物。R1表示甲基、R2表示乙氧羰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示甲基、R2表示甲磺?；?、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示乙基、R2表示甲磺?；3表示氨基、n表示1的化合物；及R1表示異丙基、R2表示乙氧羰基、R3表示脒基、n表示1的化合物〕。
另外，按照本發(fā)明的另一個(gè)方案，提供含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽、以及它們的水合物及溶劑化物選出的物質(zhì)的醫(yī)藥；含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物選出的有效成分的物質(zhì)和藥學(xué)上容許的載體的醫(yī)藥組合物。上述醫(yī)藥及醫(yī)藥組合物，在預(yù)防、治療因蛋白分解酶活性亢進(jìn)引起的疾病上是有效的，例如作為抗凝血酶劑，即經(jīng)口抗凝固劑是有用的。另外，本發(fā)明的又一個(gè)方案還提供了含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽、以及它們的水合物及溶劑化物選出的物質(zhì)的蛋白分解酶抑制劑。
進(jìn)而，本發(fā)明的另一個(gè)方案，提供為制造上述醫(yī)藥組合物的上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物選出的物質(zhì)的使用，以及因蛋白分解酶活性亢進(jìn)引起的疾病治療方法，提供給與患者含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物選出的物質(zhì)的治療和/或預(yù)防有效量的工序方法。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明實(shí)施例的最佳方案。
用上述(I)式表示本發(fā)明的青霉胺酰胺衍生物。
作為上述定義的C1～C10的烷基、可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基-丙基、新戊基、正己基、1-甲基-1-乙基-丙基、正庚基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基、正癸基等。
作為C6～C10的芳基，可舉出苯基、甲苯基、萘基等。
作為C3～C10的環(huán)烷基，可舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基。作為C1～C10的烷氧基，可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等，作為C3～C10的環(huán)烷氧基，可舉出環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等，作為C7～C12的芳烷氧基，可舉出芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基等，作為C6～C10的芳氧基，可舉出苯氧基、甲苯氧基、萘氧基等。
作為C7～C12的芳烷基，可舉出芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
另外，作為上述通式的取代基定義中的“也可具有取代基”時(shí)的取代基，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的C1～C6的烷基；氯甲基、溴甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等的C1～C6的鹵烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等的C1～C6的烷氧基；羥基；羧基；羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基、6-羧己基等的C2～C7的羧基烷基；羧甲氧基、2-羧乙氧基、3-羧丙氧基、4-羧丁氧基、5-羧戊氧基、6-羧己氧基等的C2～C7的羧烷氧基；乙?；⒈；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；愇祯；?、三甲基乙?；⒓乎；⒏；鹊腃2～C7的?；灰阴Ｑ趸?、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、乙酰氧基、庚酰氧基等的C2～C7的酰氧基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等的C2～C7的烷氧羰基；甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、正丙氧羰基氧基、異丙氧羰基氧基、正丁氧羰基氧基、仲丁氧羰基氧基、異丁氧羰基氧基、叔丁氧羰基氧基、正戊氧羰基氧基、正己氧羰基氧基等的C2～C7的烷氧羰基氧基；芐氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基等的C8～C10的芳烷氧羰基；甲氧羰甲氧基、乙氧羰乙氧基、丙氧羰甲氧基、甲氧羰乙氧基、乙氧羰基乙氧基、丙氧羰基乙氧基等的C3～C9的烷氧羰基烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子等的鹵原子等。
作為本發(fā)明優(yōu)選的化合物，可舉出在上述通式(I)中，R1表示C4～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、R3表示脒基的化合物。另外，R3是表示氨基的化合物，也是優(yōu)選的化合物。
作為更優(yōu)選的化合物，可舉出在上述通式(I)中，R2表示氫原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或-COR4(R4與上述意義相同)的化合物。
作為最優(yōu)選的化合物，可舉出在上述通式(I)中，R2表示-COR4(R4表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷氧基)的化合物。
用上述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物，可采取各種立體結(jié)構(gòu)。例如，考慮以不對(duì)稱碳原子作為中心時(shí)，其絕對(duì)配置，可以是(S)體或(R)體中的任何一種，也可以是外消旋體。純的形態(tài)的光學(xué)異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、它們的異構(gòu)體的任意混合物或外消旋體等，任何一種都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
作為可形成上述通式(I)的本發(fā)明化合物的鹽，例如，可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無(wú)機(jī)酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乙二醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等的有機(jī)酸鹽等。另外，上述通式(I)的青霉胺酰胺衍生物，在具有游離的羥基時(shí)，與在藥學(xué)上容許的堿，形成鹽。作為這樣的鹽，例如可舉出堿金屬鹽、堿土類(lèi)金屬鹽，銨或烷基銨鹽等。
另外，用上述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物及其鹽，有時(shí)形成水合物，另外，有時(shí)也與甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、醋酸乙酯、二氯甲烷等，形成溶劑化物，但它們都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以下，表示本發(fā)明化合物的具體例子。表中的Me表示甲基、Et表示乙基、Ph表示苯基、nPr表示正丙基、iPr表示異丙基、Bu表示丁基、nBu表示正丁基、i-Bu表示異丁基、S-Bu表示仲丁基、cyclo-Hex表示環(huán)己基、4-F-Benzyl及4-OMe-Benzyl分別表示4-氟芐基及4-甲氧芐基。

表1化合物No. n R1R2R31 1 -Me-H -NH22 1 -Me-Me -NH23 1 -Me -CH2Ph -NH24 1 -Me -COCH3-NH25 1 -Me-COO-n-Pr -NH26 1 -Me-COO-i-Pr -NH27 1 -Me -SO2Et -NH28 1 -Et-H -NH29 1 -Et-Me -NH210 1 -Et -CH2Ph -NH211 1 -Et -COCH3-NH212 1 -Et -COOMe-NH213 1 -Et -COOEt-NH214 1 -Et-COO-n-Pr -NH215 1 -Et-COO-i-Pr -NH216 1 -Et-COO-n-Bu -NH217 1 -Et-COO-i-Bu -NH2
18 1 -Et -COO-t-Bu -NH219 1 -Et-COO-n-C5H11-NH220 1 -Et -COOCH2Ph -NH221 1 -Et-COO-cyclo-Hex -NH222 1 -Et-SO2Et -NH223 1 -Et-SO2Me -NH224 1 -n-Pr -H -NH225 1 -n-Pr -Me-NH226 1 -n-Pr -CO2Ph -NH227 1 -n-Pr -COCH3-NH228 1 -n-Pr-CO-cyclo-Hex -NH229 1 -n-Pr-COPh -NH230 1 -n-Pr-COOMe -NH231 1 -n-Pr-COOEt -NH232 1 -n-Pr -COO-n-Pr -NH233 1 -n-Pr -COO-i-Pr -NH234 1 -n-Pr -COO-n-Bu -NH235 1 -n-Pr -COO-i-Bu -NH236 1 -n-Pr -COO-t-Bu -NH237 1 -n-Pr-COO-n-C5H11-NH238 1 -n-Pr -COOCH2Ph-NH239 1 -n-Pr-SO2Me -NH240 1 -n-Pr-SO2Et -NH241 1 -n-Pr -SO2-i-Pr-NH242 1 -n-Pr-SO2Ph -NH243 1 -i-Pr -H -NH244 1 -i-Pr -Me-NH245 1 -i-Pr-CH2Ph -NH246 1 -i-Pr-COCH3-NH2
47 1 -i-Pr -CO-cyclo-Hex -NH248 1 -i-Pr -COPh -NH249 1 -i-Pr -COOMe-NH250 1 -i-Pr -COOEt-NH251 1 -i-Pr -COO-n-Pr -NH252 1 -i-Pr -COO-i-Pr -NH253 1 -i-Pr -COO-n-Bu -NH254 1 -i-Pr -COO-i-Bu -NH255 1 -i-Pr -COO-t-Bu -NH256 1 -i-Pr-COO-n-C5H11-NH257 1 -i-Pr -COO-cyclo-Hex-NH258 1 -i-Pr -COOCH2Ph -NH259 1 -i-Pr-SO2Me -NH260 1 -i-Pr-SO2Et -NH261 1 -i-Pr -SO2-i-Pr-NH262 1 -i-Pr-SO2Ph -NH263 1 環(huán)丙基- -H -NH264 1 環(huán)丙基- -Me-NH265 1 環(huán)丙基- -CH2Ph -NH266 1 環(huán)丙基- -COCH3-NH267 1 環(huán)丙基- -SO2Me -NH268 1 環(huán)丙基- -COOEt -NH269 1 環(huán)丙基- -COO-i-Pr -NH270 1 環(huán)丙基- -COOMe -NH271 1 -n-Bu -H -NH272 1 -n-Bu -Me-NH273 1 -n-Bu-CH2Ph -NH274 1 -n-Bu-COCH3-NH275 1 -n-Bu -CO-cyclo-Hex -NH2
76 1 -n-Bu -COPh -NH277 1 -n-Bu -COOMe -NH278 1 -n-Bu -COOEt -NH279 1 -n-Bu -COO-n-Pr -NH280 1 -n-Bu -COO-i-Pr -NH281 1 -n-Bu -COO-n-Bu -NH282 1 -n-Bu -COO-i-Bu -NH283 1 -n-Bu -COO-t-Bu -NH284 1 -n-Bu-COO-n-C5H11-NH285 1 -n-Bu -COOCH2Ph -NH286 1 -n-Bu -SO2Me-NH287 1 -n-Bu -SO2Et-NH288 1 -n-Bu -SO2-i-Pr -NH289 1 -n-Bu -SO2Ph-NH290 1 -i-Bu-H -NH291 1 -i-Bu-Me -NH292 1 -i-Bu -CH2Ph-NH293 1 -i-Bu -COCH3-NH294 1 -i-Bu -CO-cyclo-Hex -NH295 1 -i-Bu -COPh -NH296 1 -i-Bu -COOMe-NH297 1 -i-Bu -COOEt-NH298 1 -i-Bu -COO-n-Pr -NH299 1 -i-Bu -COO-i-Pr -NH2100 1 -i-Bu -COO-n-Bu -NH2101 1 -i-Bu -COO-i-Bu -NH2102 1 -i-Bu -COO-t-Bu -NH2103 1 -i-Bu -COO-n-C5H11-NH2104 1 -i-Bu-COO-cyclo-Hex -NH2
105 1 -i-Bu-COOCH2Ph -NH2106 1 -i-Bu -SO2Me -NH2107 1 -i-Bu -SO2Et -NH2108 1 -i-Bu-SO2-i-Pr -NH2109 1 -i-Bu -SO2Ph -NH2110 1 -s-Bu -H -NH2111 1 -s-Bu -Me -NH2112 1 -s-Bu -CH2Ph -NH2113 1 -s-Bu -COCH3-NH2114 1 -s-Bu -COOMe-NH2115 1 -s-Bu -COOEt-NH2116 1 -s-Bu -COO-i-Pr -NH2117 1 -s-Bu -SO2Me -NH2118 1 -環(huán)丁基 -H -NH2119 1 -環(huán)丁基 -Me -NH2120 1 -環(huán)丁基-CH2Ph -NH2121 1 -環(huán)丁基-COCH3-NH2122 1 -環(huán)丁基 -CO-cyclo-Hex -NH2123 1 -環(huán)丁基 -COPh-NH2124 1 -環(huán)丁基-COOMe-NH2125 1 -環(huán)丁基-COOEt-NH2126 1 -環(huán)丁基 -COO-n-Pr -NH2127 1 -環(huán)丁基 -COO-i-Pr -NH2128 1 -環(huán)丁基 -COO-n-Bu -NH2129 1 -環(huán)丁基 -COO-i-Bu -NH2130 1 -環(huán)丁基 -COO-t-Bu -NH2131 1 -環(huán)丁基 -COO-n-C5H11-NH2132 1 -環(huán)丁基 -COO-cyclo-Hex -NH2133 1 -環(huán)丁基 -COOCH2Ph -NH2
134 1 -環(huán)丁基 -SO2Me-NH2135 1 -環(huán)丁基 -SO2Et-NH2136 1 -環(huán)丁基-SO2-i-Pr -NH2137 1 -環(huán)丁基 -SO2Ph-NH2138 1 -n-C5H11-H -NH2139 1 -n-C5H11-Me -NH2140 1 -n-C5H11-CH2Ph-NH2141 1 -n-C5H11-COCH3-NH2142 1 -n-C5H11-CO-cyclo-Hex -NH2143 1 -n-C5H11-COPh -NH2144 1 -n-C5H11-COOMe -NH2145 1 -n-C5H11-COOEt -NH2146 1 -n-C5H11-COO-n-Pr-NH2147 1 -n-C5H11-COO-i-Pr-NH2148 1 -n-C5H11-COO-n-Bu-NH2149 1 -n-C5H11-COO-i-Bu-NH2150 1 -n-C5H11-COO-t-Bu-NH2151 1 -n-C5H11-COO-n-C5H11-NH2152 1 -n-C5H11-COOCH2Ph -NH2153 1 -n-C5H11-SO2Me-NH2154 1 -n-C5H11-SO2Et-NH2155 1 -n-C5H11-SO2-i-Pr -NH2156 1 -n-C5H11-SO2Ph-NH2157 1 -環(huán)戊基-H -NH2158 1 -環(huán)戊基-Me -NH2159 1 -環(huán)戊基 -CH2Ph-NH2160 1 -環(huán)戊基 -COCH3-NH2161 1 -環(huán)戊基 -CO-cyclo-Hex -NH2162 1 -環(huán)戊基 -COPh -NH2
163 1 -環(huán)戊基 -COONe -NH2164 1 -環(huán)戊基 -COOEt -NH2165 1 -環(huán)戊基 -COO-n-Pr-NH2166 1 -環(huán)戊基 -COO-n-Bu-NH2167 1 -環(huán)戊基 -COO-i-Bu-NH2168 1 -環(huán)戊基 -COO-t-Bu-NH2169 1 -環(huán)戊基 -COO-n-C5H11-NH2170 1 -環(huán)戊基-SO2Me -NH2171 1 -環(huán)戊基-SO2Et -NH2172 1 -環(huán)戊基 -SO2-i-Pr -NH2173 1 -環(huán)戊基 -SO2Ph-NH2174 1-CH(CH2CH3)2-H -NH2175 1-CH(CH2CH3)2-Me-NH2176 1-CH(CH2CH3)2-CH2Ph-NH2177 1-CH(CH2CH3)2-COCH3-NH2178 1-CH(CH2CH3)2-CO-cyclo-Hex -NH2179 1-CH(CH2CH3)2-COPh -NH2180 1-CH(CH2CH3)2-COOMe -NH2181 1-CH(CH2CH3)2-COOEt -NH2182 1-CH(CH2CH3)2-COO-n-Pr -NH2183 1-CH(CH2CH3)2-COO-i-Pr -NH2184 1-CH(CH2CH3)2-COO-n-Bu -NH2185 1-CH(CH2CH3)2-COO-i-Bu -NH2186 1-CH(CH2CH3)2-COO-t-Bu -NH2187 1-CH(CH2CH3)2-COO-n-C5H11-NH2188 1-CH(CH2CH3)2-SO2Me-NH2189 1-CH(CH2CH3)2-SO2Et-NH2190 1-CH(CH2CH3)2-SO2-i-Pr -NH2191 1-CH(CH2CH3)2-SO2Ph-NH2
192 1 -環(huán)己基-H -NH2193 1 -環(huán)己基-Me -NH2194 1 -環(huán)己基 -CH2Ph-NH2195 1 -環(huán)己基 -COCH3-NH2196 1 -環(huán)己基 -COOMe -NH2197 1 -環(huán)己基 -COOEt -NH2198 1 -環(huán)己基-COO-i-Pr-NH2199 1 -環(huán)己基 -SO2Me-NH2200 1 -環(huán)己基-SO2-i-Pr -NH2201 1 -Ph -H -NH2202 1 -Ph -Me -NH2203 1 -Ph-CH2Ph-NH2204 1 -Ph-COCH3-NH2205 1 -Ph-COOMe -NH2206 1 -Ph-COOEt -NH2207 1 -Ph -COO-i-Pr-NH2208 1 -Ph-SO2Me-NH2209 1 -Ph -SO2-i-Pr -NH2210 1 -芐基-H-NH2211 1 -芐基-Me -NH2212 1 -芐基 -CH2Ph-NH2213 1 -芐基 -COCH3-NH2214 1 -芐基 -COOEt -NH2215 1 -芐基 -COO-n-Pr-NH2216 1 -芐基 -COO-i-Pr-NH2217 1 -芐基 -SO2Me-NH2218 14-F-芐基- -H -NH2219 14-F-芐基- -Me -NH2220 14-F-芐基- -CH2Ph-NH2
221 1 4-F-芐基 -COCH3-NH2222 1 4-F-芐基 -COOMe-NH2223 1 4-F-芐基 -COOEt-NH2224 1 4-F-芐基 -COO-i-Pr -NH2225 1 4-F-芐基 -SO2Me -NH2226 1 4-OME-芐基-H -NH2227 1 4-OME-芐基-Me -NH2228 1 4-OMe-芐基 -CH2Ph -NH2229 1 4-OMe-芐基 -COCH3-NH2230 1 4-OMe-芐基 -COOMe-NH2231 1 4-OMe-芐基 -COOEt-NH2232 1 4-OMe-芐基 -COO-i-Pr -NH2233 1 4-OMe-芐基 -SO2Me -NH2234 1-CH2-cyclo-Hex -H -NH2235 1-CH2-cyclo-Hex -Me -NH2236 1-CH2-cyclo-Hex -CH2Ph -NH2237 1-CH2-cyclo-Hex -COCH3-NH2238 1-CH2-cyclo-Hex -COOMe-NH2239 1-CH2-cyclo-Hex -COOEt-NH2240 1-CH2-cyclo-Hex -COO-i-Pr -NH2241 1-CH2-cyclo-Hex -COO-n-Pr -NH2242 1-CH2-cyclo-Hex -SO2Me -NH2243 1 -CH2C(CH3)3-H -NH2244 1 -CH2C(CH3)3-Me -NH2245 1 -CH2C(CH3)3-CH2Ph -NH2246 1 -CH2C(CH3)3-COCH3-NH2247 1 -CH2C(CH3)3-COOEt-NH2248 1 -CH2C(CH3)3-COO-n-Pr -NH2249 1 -CH2C(CH3)3-COO-i-Pr -NH2
250 1 -CH2C(CH3)3-SO2Me-NH2251 1-(CH2)2CH(CH3)2-H -NH2252 1-(CH2)2CH(CH3)2-Me -NH2253 1-(CH2)2CH(CH3)2-COCH3-NH2254 1-(CH2)2CH(CH3)2-COOEt -NH2255 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-n-Pr -NH2256 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-i-Pr -NH2257 1-(CH2)2CH(CH3)2-SO2Me-NH2258 2 -Me -H -NH2259 2 -Me -Me -NH2260 2 -Me-COCH3-NH2261 2 -Me -COOMe -NH2262 2 -Me -COOEt -NH2263 2 -Me -COO-i-Pr-NH2264 2 -Me -SO2Me-NH2265 2 -Et -H -NH2266 2 -Et -Me -NH2267 2 -Et -COCH3-NH2268 2 -Et -COOMe-NH2269 2 -Et -COOEt-NH2270 2 -Et-COO-n-Pr -NH2271 2 -Et -COO-i-Pr-NH2272 2 -Et -COO-n-Bu-NH2273 2 -Et -COO-i-Bu-NH2274 2 -Et -COO-t-Bu-NH2275 2 -Et -SO2Me-NH2276 2 -n-Pr -H -NH2277 2 -n-Pr -Me -NH2278 2 -n-Pr-COCH3-NH2
279 2-n-Pr -COOMe -NH2280 2-n-Pr -COOEt -NH2281 2-n-Pr-COO-n-Pr-NH2282 2-n-Pr-COO-i-Pr-NH2283 2-n-Pr-COO-n-Bu-NH2284 2-n-Pr-COO-t-Bu-NH2285 2-n-Pr-COO-i-Bu-NH2286 2-n-Pr -SO2Me-NH2287 2-i-Pr -H-NH2288 2-i-Pr -Me -NH2289 2-i-Pr -COCH3-NH2290 2-i-Pr -COOMe -NH2291 2-i-Pr -COOEt -NH2292 2-i-Pr-COO-n-Pr-NH2293 2-i-Pr-COO-i-Pr-NH2294 2-i-Pr-COO-n-Bu-NH2295 2-i-Pr-COO-i-Bu-NH2296 2-i-Pr-COO-t-Bu-NH2297 2-i-Pr -SO2Me-NH2298 2-n-Bu-H -NH2299 2-n-Bu-Me -NH2300 2-n-Bu -COCH3-NH2301 2-n-Bu -COOMe -NH2302 2-n-Bu -COOEt -NH2303 2-n-Bu -COO-n-Pr -NH2304 2-n-Bu -COO-i-Pr -NH2305 2-n-Bu -COO-n-Bu -NH2306 2-n-Bu -COO-i-Bu -NH2307 2-n-Bu -COO-t-Bu -NH2
308 2 -n-Bu -SO2Me -NH2309 2 -i-Bu -H -NH2310 2 -i-Bu -Me -NH2311 2 -i-Bu -COCH3-NH2312 2 -i-Bu -COOMe-NH2313 2 -i-Bu -COOEt-NH2314 2 -i-Bu-COO-n-Pr -NH2315 2 -i-Bu-COO-i-Pr -NH2316 2 -i-Bu-COO-n-Bu -NH2317 2 -i-Bu-COO-i-Bu -NH2318 2 -i-Bu-COO-t-Bu -NH2319 2 -i-Bu -SO2Me -NH2320 2-環(huán)丁基 -H -NH2321 2-環(huán)丁基 -Me-NH2322 2-環(huán)丁基 -COCH3-NH2323 2-環(huán)丁基 -COOMe -NH2324 2-環(huán)丁基 -COOEt -NH2325 2-環(huán)丁基-COO-n-Pr -NH2326 2-環(huán)丁基-COO-i-Pr -NH2327 2-環(huán)丁基-COO-t-Bu -NH2328 2-環(huán)丁基 -SO2Me -NH2329 2-環(huán)戊基-H-NH2330 2-環(huán)戊基-Me -NH2331 2-環(huán)戊基 -COCH3-NH2332 2-環(huán)戊基 -COOMe -NH2333 2-環(huán)戊基 -COOEt -NH2334 2-環(huán)戊基 -COO-n-Pr-NH2335 2-環(huán)戊基 -COO-i-Pr-NH2336 2-環(huán)戊基 -COO-t-Bu-NH2
337 2-芐基 -H-NH2338 2-芐基 -Me -NH2339 2-芐基-COCH3-NH2340 2-芐基-COOMe -NH2341 2-芐基-COOEt -NH2342 2-芐基 -COO-n-Pr-NH2343 2-芐基 -COO-i-Pr-NH2344 2-芐基 -COO-t-Bu-NH2345 2-芐基 -SO2Me-NH2346 2 -CH2C(CH3)3-H -NH2347 2 -CH2C(CH3)3-Me-NH2348 2 -CH2C(CH3)3-COCH3-NH2349 2 -CH2C(CH3)3-COOMe -NH2350 2 -CH2C(CH3)3-COOEt -NH2351 2 -CH2C(CH3)3-COO-n-Pr-NH2352 2 -CH2C(CH3)3-COO-i-Pr-NH2353 2 -CH2C(CH3)3-COO-t-Bu-NH2354 2 -CH2C(CH3)3-SO2Me-NH2355 2-CH(CH2CH3)2-H -NH2356 2-CH(CH2CH3)2-Me -NH2357 2-CH(CH2CH3)2-COCH3-NH2358 2-CH(CH2CH3)2-COOMe -NH2359 2-CH(CH2CH3)2-COOEt -NH2360 2-CH(CH2CH3)2-COO-n-Pr -NH2361 2-CH(CH2CH3)2-COO-i-Pr -NH2362 2-CH(CH2CH3)2-COO-t-Bu -NH2363 2-CH(CH2CH3)2-SO2Me -NH2364 1 -Me-H -C(NH2)＝NH365 1 -Me-Me -C(NH2)＝NH
366 1 -Me -CH2Ph -C(NH2)＝NH367 1 -Me -COCH3-C(NH2)＝NH368 1 -Me-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH369 1 -Me-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH370 1 -Me -SO2Me -C(NH2)＝NH371 1 -Et-H-C(NH2)＝NH372 1 -Et-Me -C(NH2)＝NH373 1 -Et -CH2Ph -C(NH2)＝NH374 1 -Et -COCH3-C(NH2)＝NH375 1 -Et -COOMe -C(NH2)＝NH376 1 -Et -COOEt -C(NH2)＝NH377 1 -Et -COO-n-Pr-C(NH2)＝NH378 1 -Et -COO-i-Pr-C(NH2)＝NH379 1 -Et -COO-n-Bu-C(NH2)＝NH380 1 -Et -COO-i-Bu-C(NH2)＝NH381 1 -Et -COO-t-Bu-C(NH2)＝NH382 1 -Et-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH383 1 -Et -COOCH2Ph -C(NH2)＝NH384 1 -Et -SO2Me-C(NH2)＝NH385 1 -Et -SO2Et-C(NH2)＝NH386 1 -Et -SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH387 1-n-Pr-H -C(NH2)＝NH388 1-n-Pr-Me -C(NH2)＝NH389 1-n-Pr -CH2Ph-C(NH2)＝NH390 1-n-Pr -COCH3-C(NH2)＝NH391 1-n-Pr -COPh -C(NH2)＝NH392 1-n-Pr -COOMe -C(NH2)＝NH393 1-n-Pr -COOEt -C(NH2)＝NH394 1-n-Pr-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH
395 1 -n-Pr -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH396 1 -n-Pr -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH397 1 -n-Pr -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH398 1 -n-Pr -COO-t-Bu -C(NH2)＝NH399 1 -n-Pr-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH400 1 -n-Pr -COOCH2Ph -C(NH2)＝NH401 1 -n-Pr -SO2Me -C(NH2)＝NH402 1 -n-Pr -SO2Et -C(NH2)＝NH403 1 -n-Pr -SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH404 1 -n-Pr -SO2Ph -C(NH2)＝NH405 1 -i-Pr -H -C(NH2)＝NH406 1 -i-Pr -Me-C(NH2)＝NH407 1 -i-Pr -CH2Ph -C(NH2)＝NH408 1 -i-Pr -COCH3-C(NH2)＝NH409 1 -i-Pr-COPh -C(NH2)＝NH410 1 -i-Pr -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH411 1 -i-Pr -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH412 1 -i-Pr -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH413 1 -i-Pr -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH414 1 -i-Pr -COO-t-Bu -C(NH2)＝NH415 1 -i-Pr-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH416 1 -i-Pr -COOCH2Ph-C(NH2)＝NH417 1 -i-Pr -SO2Me -C(NH2)＝NH418 1 -i-Pr -SO2Et -C(NH2)＝NH419 1 -i-Pr -COOMe -C(NH2)＝NH420 1 -i-Pr -SO2Ph -C(NH2)＝NH421 1環(huán)丙基--H -C(NH2)＝NH422 1環(huán)丙基--Me-C(NH2)＝NH423 1環(huán)丙基- -COCH3-C(NH2)＝NH
424 1環(huán)丙基- -SO2Me-C(NH2)＝NH425 1環(huán)丙基- -COOEt -C(NH2)＝NH426 1環(huán)丙基- -COOMe -C(NH2)＝NH427 1環(huán)丙基--COO-i-Pr -C(NH2)＝NH428 1 -n-Bu -H-C(NH2)＝NH429 1 -n-Bu -Me -C(NH2)＝NH430 1 -n-Bu -CH2Ph-C(NH2)＝NH431 1 -n-Bu -COCH3-C(NH2)＝NH432 1 -n-Bu -COPh -C(NH2)＝NH433 1 -n-Bu -COOMe -C(NH2)＝NH434 1 -n-Bu -COOEt -C(NH2)＝NH435 1 -n-Bu -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH436 1 -n-Bu -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH437 1 -n-Bu -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH438 1 -n-Bu -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH439 1 -n-Bu -COO-t-Bu -C(NH2)＝NH440 1 -n-Bu-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH441 1 -n-Bu -COOCH2Ph -C(NH2)＝NH442 1 -n-Bu -SO2Me -C(NH2)＝NH443 1 -n-Bu -SO2Et -C(NH2)＝NH444 1 -n-Bu -SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH445 1 -n-Bu -SO2Ph -C(NH2)＝NH446 1 -i-Bu -H -C(NH2)＝NH447 1 -i-Bu -Me -C(NH2)＝NH448 1 -i-Bu -CH2Ph -C(NH2)＝NH449 1 -i-Bu -COCH3-C(NH2)＝NH450 1 -i-Bu-COPh-C(NH2)＝NH451 1 -i-Bu -COOMe-C(NH2)＝NH452 1 -i-Bu -COOEt-C(NH2)＝NH
453 1 -i-Bu -COO-n-Pr-C(NH2)＝NH454 1 -i-Bu -COO-i-Pr-C(NH2)＝NH455 1 -i-Bu -COO-n-Bu-C(NH2)＝NH456 1 -i-Bu -COO-i-Bu-C(NH2)＝NH457 1 -i-Bu -COO-t-Bu-C(NH2)＝NH458 1 -i-Bu-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH459 1 -i-Bu -COOCH2Ph -C(NH2)＝NH460 1 -i-Bu -SO2Me-C(NH2)＝NH461 1 -i-Bu -SO2Et-C(NH2)＝NH462 1 -i-Bu -SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH463 1 -i-Bu -SO2Ph-C(NH2)＝NH464 1 -環(huán)丁基-H -C(NH2)＝NH465 1 -環(huán)丁基-Me -C(NH2)＝NH466 1 -環(huán)丁基 -COCH3-C(NH2)＝NH467 1 -環(huán)丁基 -COOMe -C(NH2)＝NH468 1 -環(huán)丁基 -COOEt -C(NH2)＝NH469 1 -環(huán)丁基-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH470 1 -環(huán)丁基-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH471 1 -環(huán)丁基-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH472 1 -環(huán)丁基-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH473 1 -環(huán)丁基-COO-t-Bu-C(NH2)＝NH474 1 -環(huán)丁基 -COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH475 1 -環(huán)丁基-COOCH2Ph -C(NH2)＝NH476 1 -環(huán)丁基 -SO2Me-C(NH2)＝NH477 1 -環(huán)丁基-SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH478 1 -環(huán)丁基 -SO2Ph-C(NH2)＝NH479 1-n-C5H11-H-C(NH2)＝NH480 1-n-C5H11-Me -C(NH2)＝NH481 1-n-C5H11-COCH3-C(NH2)＝NH
482 1 -n-C5H11-COOMe -C(NH2)＝NH483 1 -n-C5H11-COOEt -C(NH2)＝NH484 1 -n-C5H11-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH485 1 -n-C5H11-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH486 1 -n-C5H11-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH487 1 -n-C5H11-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH488 1 -n-C5H11-COO-t-Bu -C(NH2)＝NH489 1 -n-C5H11-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH490 1 -n-C5H11-COOCH2Ph -C(NH2)＝NH491 1 -n-C5H11-SO2Me-C(NH2)＝NH492 1 -n-C5H11-SO2Et -C(NH2)＝NH493 1 -n-C5H11-SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH494 1 -n-C5H11-SO2Ph -C(NH2)＝NH495 1 -環(huán)戊基 -H -C(NH2)＝NH496 1 -環(huán)戊基 -Me -C(NH2)＝NH497 1 -環(huán)戊基-COCH3-C(NH2)＝NH498 1 -環(huán)戊基-COOMe-C(NH2)＝NH499 1 -環(huán)戊基-COOEt-C(NH2)＝NH500 1 -環(huán)戊基 -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH501 1 -環(huán)戊基 -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH502 1 -環(huán)戊基 -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH503 1 -環(huán)戊基 -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH504 1 -環(huán)戊基 -COO-t-Bu -C(NH2)＝NH505 1 -環(huán)戊基-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH506 1 -環(huán)戊基-SO2Me -C(NH2)＝NH507 1 -環(huán)戊基-SO2Et -C(NH2)＝NH508 1 -環(huán)戊基 -SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH509 1 -環(huán)戊基-SO2Ph -C(NH2)＝NH510 1 -CH(CH2CH3)2-H -C(NH2)＝NH
511 1 -CH(CH2CH3)2-Me -C(NH2)＝NH512 1 -CH(CH2CH3)2-COCH3-C(NH2)＝NH513 1 -CH(CH2CH3)2-COOMe -C(NH2)＝NH514 1 -CH(CH2CH3)2-COOEt -C(NH2)＝NH515 1 -CH(CH2CH3)2-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH516 1 -CH(CH2CH3)2-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH517 1 -CH(CH2CH3)2-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH518 1 -CH(CH2CH3)2-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH519 1 -CH(CH2CH3)2-COO-t-Bu -C(NH2)＝NH520 1 -CH(CH2CH3)2-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH521 1 -CH(CH2CH3)2-SO2Me -C(NH2)＝NH522 1 -CH(CH2CH3)2-SO2Et -C(NH2)＝NH523 1 -CH(CH2CH3)2-SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH524 1 -CH(CH2CH3)2-SO2Ph -C(NH2)＝NH525 1-芐基 -H -C(NH2)＝NH526 1-芐基 -Me -C(NH2)＝NH527 1-芐基 -COCH3-C(NH2)＝NH528 1-芐基 -COOMe -C(NH2)＝NH529 1-芐基 -COOEt -C(NH2)＝NH530 1-芐基 -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH531 1-芐基 -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH532 1-芐基 -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH533 1-芐基 -SO2Me -C(NH2)＝NH534 1 4-F-芐基- -H-C(NH2)＝NH535 1 4-F-芐基- -Me -C(NH2)＝NH536 1 4-F-芐基- -COCH3-C(NH2)＝NH537 1 4-F-芐基- -COOEt -C(NH2)＝NH538 1 4-F-芐基- -COO-n-Pr-C(NH2)＝NH539 1 4-F-芐基- -COO-i-Pr-C(NH2)＝NH
540 1 4-F-芐基 -COO-n-Bu-C(NH2)＝NH541 1 4-F-芐基 -SO2Me -C(NH2)＝NH542 14-OMe-芐基 -H-C(NH2)＝NH543 14-OMe-芐基 -Me -C(NH2)＝NH544 14-OMe-芐基 -COCH3-C(NH2)＝NH545 14-OME-芐基 -COOEt -C(NH2)＝NH546 14-OME-芐基 -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH547 14-OMe-芐基 -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH548 14-OMe-芐基 -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH549 14-OMe-芐基-SO2Me -C(NH2)＝NH550 1 -CH2-cyclo-Hex -H -C(NH2)＝NH551 1 -CH2-cyclo-Hex -Me-C(NH2)＝NH552 1 -CH2-cyclo-Hex -COCH3-C(NH2)＝NH553 1 -CH2-cyclo-Hex -COOEt -C(NH2)＝NH554 1 -CH2-cyclo-Hex-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH555 1 -CH2-cyclo-Hex-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH556 1 -CH2-cyclo-Hex-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH557 1 -CH2-cyclo-Hex-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH558 1 -CH2-cyclo-Hex -SO2Ne -C(NH2)＝NH559 1-CH2C(CH3)3-H -C(NH2)＝NH560 1-CH2C(CH3)3-Me-C(NH2)＝NH561 1-CH2C(CH3)3-COCH3-C(NH2)＝NH562 1-CH2C(CH3)3-COOEt -C(NH2)＝NH563 1-CH2C(CH3)3-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH564 1-CH2C(CH3)3-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH565 1-CH2C(CH3)3-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH566 1-CH2C(CH3)3-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH567 1-CH2C(CH3)3-SO2Me -C(NH2)＝NH568 1 -(CH2)2CH(CH3)2-H -C(NH2)＝NH
569 1-(CH2)2CH(CH3)2-Me -C(NH2)＝NH570 1-(CH2)2CH(CH3)2-COCH3-C(NH2)＝NH571 1-(CH2)2CH(CH3)2-COOEt-C(NH2)＝NH572 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH573 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH574 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH575 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH576 1-(CH2)2CH(CH3)2-SO2Me -C(NH2)＝NH577 2 -Me -H -C(NH2)＝NH578 2 -Me -Me -C(NH2)＝NH579 2 -Me -COCH3-C(NH2)＝NH580 2 -Me -COOEt-C(NH2)＝NH581 2 -Me -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH582 2 -Me -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH583 2 -Me -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH584 2 -Me -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH585 2 -Me -SO2Me -C(NH2)＝NH586 2 -Et -H -C(NH2)＝NH587 2 -Et -Me -C(NH2)＝NH588 2 -Et -COCH3-C(NH2)＝NH589 2 -Et -COOEt-C(NH2)＝NH590 2 -Et -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH591 2 -Et -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH592 2 -Et -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH593 2 -Et -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH594 2 -Et-SO2Me-C(NH2)＝NH595 2 -n-Pr -H -C(NH2)＝NH596 2 -n-Pr -Me -C(NH2)＝NH597 2 -n-Pr -COCH3-C(NH2)＝NH
598 2-n-Pr -COOEt -C(NH2)＝NH599 2-n-Pr-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH600 2-n-Pr-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH601 2-n-Pr-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH602 2-n-Pr-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH603 2-n-Pr -SO2Me-C(NH2)＝NH604 2-i-Pr-H -C(NH2)＝NH605 2-i-Pr-Me -C(NH2)＝NH606 2-i-Pr -COCH3-C(NH2)＝NH607 2-i-Pr -COOEt -C(NH2)＝NH608 2-i-Pr-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH609 2-i-Pr-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH610 2-i-Pr-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH611 2-i-Pr-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH612 2-i-Pr -SO2Me-C(NH2)＝NH613 2-n-Bu-H -C(NH2)＝NH614 2-n-Bu-Me -C(NH2)＝NH615 2-n-Bu -COCH3-C(NH2)＝NH616 2-n-Bu -COOEt -C(NH2)＝NH617 2-n-Bu-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH618 2-n-Bu-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH619 2-n-Bu-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH620 2-n-Bu-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH621 2-n-Bu -SO2Me-C(NH2)＝NH622 2-i-Bu-H -C(NH2)＝NH623 2-i-Bu-Me -C(NH2)＝NH624 2-i-Bu -COCH3-C(NH2)＝NH625 2-i-Bu -COOEt -C(NH2)＝NH626 2-i-Bu-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH
627 2 -i-Bu -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH628 2 -i-Bu -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH629 2 -i-Bu -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH630 2 -i-Bu -SO2Me -C(NH2)＝NH631 2-環(huán)丁基 -H -C(NH2)＝NH632 2-環(huán)丁基 -Me -C(NH2)＝NH633 2-環(huán)丁基 -COCH3-C(NH2)＝NH634 2-環(huán)丁基 -COOEt-C(NH2)＝NH635 2-環(huán)丁基-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH636 2-環(huán)丁基-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH637 2-環(huán)丁基-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH638 2-環(huán)丁基-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH639 2-環(huán)丁基 -SO2Me-C(NH2)＝NH640 2-環(huán)戊基 -H-C(NH2)＝NH641 2-環(huán)戊基 -Me -C(NH2)＝NH642 2-環(huán)戊基 -COCH3-C(NH2)＝NH643 2-環(huán)戊基 -COOEt -C(NH2)＝NH644 2-環(huán)戊基 -COO-n-Pr-C(NH2)＝NH645 2-環(huán)戊基 -COO-i-Pr-C(NH2)＝NH646 2-環(huán)戊基 -COO-n-Bu-C(NH2)＝NH647 2-環(huán)戊基 -COO-i-Bu-C(NH2)＝NH648 2-環(huán)戊基-SO2Me -C(NH2)＝NH649 2 -芐基 -H-C(NH2)＝NH650 2 -芐基 -Me -C(NH2)＝NH651 2 -芐基 -COCH3-C(NH2)＝NH652 2 -芐基 -COOEt -C(NH2)＝NH653 2 -芐基-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH654 2 -芐基-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH655 2 -芐基-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH
656 2-芐基 -COO-i-Bu-C(NH2)＝NH657 2-芐基 -SO2Me -C(NH2)＝NH658 2-i-Pr -H -C(NH2)＝NH659 2-i-Pr -Me-C(NH2)＝NH660 2-i-Pr-COCH3-C(NH2)＝NH661 2-i-Pr-COOEt -C(NH2)＝NH662 2-i-Pr -COO-n-Pr-C(NH2)＝NH663 2-i-Pr -COO-i-Pr-C(NH2)＝NH664 2-i-Pr -COO-n-Bu-C(NH2)＝NH665 2-i-Pr -COO-i-Bu-C(NH2)＝NH666 2-i-Pr -SO2Me-C(NH2)＝NH667 2-CH(CH2CH3)2-H -C(NH2)＝NH668 2-CH(CH2CH3)2-Me -C(NH2)＝NH669 2-CH(CH2CH3)2-COCH3-C(NH2)＝NH670 2-CH(CH2CH3)2-COOEt -C(NH2)＝NH671 2-CH(CH2CH3)2-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH672 2-CH(CH2CH3)2-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH673 2-CH(CH2CH3)2-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH674 2-CH(CH2CH3)2-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH675 2-CH(CH2CH3)2-SO2Me-C(NH2)＝NH
以下，對(duì)于本發(fā)明化合物的制造方法加以說(shuō)明。
本發(fā)明化合物，可通過(guò)與作為目的的化合物相適應(yīng)的反應(yīng)組合進(jìn)行制造。以下，表示代表的反應(yīng)流程圖，但不限于以下所述的方法。
(反應(yīng)流程1)R3＝-NH2


(上述反應(yīng)流程圖中，R1、R2及n與上述定義相同，P及Q表示芐氧羰基、叔丁氧羰基等的氨基的保護(hù)基。)在上述反應(yīng)流程圖中化合物(IV)、(VII)、(IX)及(XI)的合成中，可用公知的酰胺合成法。作為通?？墒褂玫姆椒ǎ膳e出二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亞胺、羰基二咪唑等的脫水縮合劑的方法、疊氮法、酰鹵法、酸酐法、活性酯法等(例如，參照“日本化學(xué)會(huì)編、第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座、22、有機(jī)合成IV、P259～(1992)、丸善株式會(huì)社”。反應(yīng)按照常法，使用惰性溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷等，在冷卻或室溫乃至加熱下進(jìn)行。另外，在上述流程圖中，化合物(V)、反應(yīng)流程

圖1的(I)及(X)是用肽化學(xué)中公知的方法(例如參照泉屋信夫等著“肽合成的基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)”丸善)，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)而合成的。
另外，反應(yīng)流程圖2的化合物(I)，是通過(guò)將醇及鹽酸等無(wú)機(jī)酸與(XI)反應(yīng)后，得到的亞氨鹽與氨或銨鹽反應(yīng)而得的，或者在三乙胺、吡啶等有機(jī)堿存在下使硫化氫與(XI)作用而得的硫代酰胺化合物后，再與甲基碘等低級(jí)烷基鹵化物反應(yīng)而得的硫代亞氨化合物后，再與氨或銨鹽反應(yīng)而合成的。
以上得到的各化合物是通過(guò)萃取、結(jié)晶化、再結(jié)晶、色譜等通常的化學(xué)操作分離精制而成的。
使用本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥時(shí)，可以單獨(dú)使用，但通常優(yōu)選的是以含有作為有效成分的本發(fā)明化合物和制藥上容許的添加劑的醫(yī)藥組合物形態(tài)使用。有效成分對(duì)于制藥上容許的添加劑的比例，例如可在1重量％～90重量％間變動(dòng)。例如，作為含有本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物，也可作為顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、漿劑、乳劑、懸浮劑或液劑等的口服用組合物、作為注射劑，也可靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥或皮下給藥。另外，也可作為柱劑使用。另外，也可作成注射用粉末，用時(shí)配制使用。
作為制藥上容許的添加劑，可使用適于口服、經(jīng)腸、非口服的醫(yī)藥用的有機(jī)或無(wú)機(jī)的，固體或液體的載體或稀釋劑。作為制造固形的醫(yī)藥組合物時(shí)所用的賦形劑，例如可使用乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。經(jīng)口給藥的液體組合物，即乳劑、漿劑、懸浮劑、液劑等，也可以含有一般使用的惰性稀釋劑，例如水或植物油等。該液體組合物，除了惰性稀釋劑以外，還含有輔助劑，例如濕潤(rùn)劑，懸浮輔助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑或保護(hù)劑等。作成液體組合物后，也可裝在明膠那樣，可吸收物質(zhì)的膠囊中。作為非口服給藥的醫(yī)藥組合物，即用于制造注射劑、坐劑等的溶劑或懸浮化劑，例如可舉出丙二醇、聚乙烯醇、芐醇、油酸乙酯、卵磷脂等。作為用于坐劑的基劑，例如可舉出可可脂、乳化可可脂、月桂酸酯、威特溶膠等。醫(yī)藥組合物的配制方法，只要按常規(guī)方法就可以。
在通過(guò)口服給藥使用臨床給藥量時(shí)，對(duì)于成人，作為本發(fā)明化合物，一般，1日量是0.01～1000mg，優(yōu)選的是10～1000mg，但最優(yōu)選的是根據(jù)年齡、病態(tài)、癥狀、適宜增減。上述1日量的本發(fā)明藥劑，可1日1次，或在適當(dāng)?shù)拈g隔，1日2次或3次給藥，也可間歇給藥。
另外，作為注射劑使用時(shí)，對(duì)于成人，作為本發(fā)明化合物，優(yōu)選的是1次為0.001～100mg連續(xù)或間歇給藥。
實(shí)施例以下，用實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受下述實(shí)施例限制。
另外，在以下的實(shí)施例中，使用如下所示的常用略號(hào)。
THF＝四氫呋喃、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲基亞砜、CDI＝羰基二咪唑、DPPA＝二苯基磷?；B氮、Z＝芐氧羰基、Boc＝叔丁氧羰基。
另外，物性數(shù)據(jù)的NMR是指核磁共振譜，數(shù)字通常是用于表示化學(xué)位移的δ值，單位是ppm。作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，使用TMS(四甲基甲硅烷)。另外，δ值后面表示的括號(hào)內(nèi)的數(shù)字是氫原子數(shù)，接著，S表示單重峰、d表示雙重峰、t表示三重峰、q表示四重峰、m表示多重峰、br表示很寬的吸收峰。
IR表示紅外吸收光譜，只要沒(méi)有特別限制是作成溴化鉀片劑進(jìn)行測(cè)定。數(shù)字表示波數(shù)，單位是cm-1。吸收峰只表示主要的峰。mp表示熔點(diǎn)，單位是℃，表示未修正值。
實(shí)施例1反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基-丁?；掣滨；嘲奔谆h(huán)己烷(表1的化合物No.51)鹽酸鹽的合成。
a)反式-4-叔丁氧羰基氨基-芐氧羰基氨甲基環(huán)己烷在反式-4-氨甲基環(huán)己烷羧酸15.7g(100mmol)及氫氧化鈉4.0g(100mmol)的水(30ml)溶液中，在0℃下，同時(shí)慢慢地滴入芐氧羰基氯15.6ml(110mmol)及氫氧化鈉4.4g(110mmol)的水(30ml)溶液。攪拌4小時(shí)后，用乙醚萃取1次，在水層中，加入1當(dāng)量鹽酸，使pH達(dá)到2。析出的白色固體進(jìn)行過(guò)濾、干燥。
在由上述得到的化合物12.8g(50mmol)的叔丁醇(150ml)溶液中，加入三乙胺8.3ml(60mmol)及DPPA 13.7g(50mmol)加熱回流8小時(shí)。蒸出溶劑后，加入水，用氯仿萃取，將有機(jī)層，用5％碳酸鈉水溶液洗滌1次、用5％硫酸氫鉀洗滌1次、用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次。用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，將殘?jiān)?，要硅膠柱色譜(己烷-醋酸乙酯)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物a)8.6g(收率47％)。NMR(CDCl3)0.85-1.37(m，14H)，1.60-1.85(m，4H)，2.84(t，1H)，3.12(br，1H)，5.00(s，2H)，6.62(d，1H)，7.23-7.39(m，6H)b)反式-4-叔丁氧羰基氨基-〔(S)-N-芐氧羰基脯氨?；嘲奔谆h(huán)己烷將a)中得到的化合物4.4g(12mmol)，溶解在甲醇(200ml)中，在鈀黑(0.4g)存在下，在常溫常壓下，接觸還原。反應(yīng)終了后，過(guò)濾催化劑，蒸出溶劑。
在S-Z-脯氨酸3.0g(12mmol)的THF(301)溶液中，在0℃下，加入CDI 2.0g(12mmol)。攪拌3小時(shí)后，在0℃下，加入由以上得到的化合物的THF(150ml)溶液。攪拌6小時(shí)后蒸出溶劑，加入水(50ml)。用氯仿萃取，將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次。用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿-甲醇)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物b)4.2g(收率77％)。NMR(CDCl3)0.85-1.06(m，4H)，1.44(s，9H)，1.60-2.35(m，9H)，2.94-3.20(m，2H)，3.20-3.55(m，3H)，4.31(br，1H)，4.47(br，1H)，5.14(s，2H)，6.90(br，1H)，7.15-7.40(m，5H)
c)反式-4-叔丁氧羰基氨基-〔(S)-N-〔2-丙氧羰基氨基3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨！嘲奔谆h(huán)己烷將由b)得到的化合物3.6g(7.9mmol)溶解在甲醇(50ml)中，在鈀黑(0.3g)存在下，在常溫常壓下，進(jìn)行接觸還原。反應(yīng)終了后過(guò)濾催化劑，蒸出溶劑。
將由以上得到的油狀物、(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基3-甲基丁酸2.4g(8.7mmol)及三乙胺1.58g(15.6mmol)，溶解在二氯甲烷(55ml)中，在0℃下，滴入二乙基磷酰氰化物(DEPC)1.4g(8.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。升溫到室溫后，進(jìn)而攪拌24小時(shí)，加入水。用二氯甲烷萃取2次后，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。
蒸出溶劑后，用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物c)3.9g(收率85％)。NMR(CDCl3)7.18(t，1H)，5.59(d，1H)，4.61(d，1H)，4.34(d，2H)，4.20-3.85(m，3H)，3.72(m，1H)，3.33(m，1H)，3.90-3.20(m，3H)，2.37(m，1H)，2.10-0.90(m，14H)，1.47(s，3H)，1.43(s，9H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.94(t，3H)d)反式-4-氨基〔(S)-N-〔2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲奔谆h(huán)己烷鹽酸鹽在0℃，在由c)得到的化合物3.9g(6.7mmol)的氯仿(5ml)溶液中，滴入4當(dāng)量鹽酸醋酸乙酯溶液(37ml)。直接攪拌1小時(shí)后，蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)?，用醚洗滌、過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物d)3.1g(收率90％)。NMR(CDCl3)8.34(br，3H)，7.21(t，1H)，5.61(d，1H)，4.59(d，1H)，4.31(d，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，2H)，2.36(m，1H)，2.20-1.40(m，12H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3344，2974，2876，1689，1637，1527，1448，1313，1240，1060
用相同的方法，得到以下的實(shí)施例2～39所示的化合物。
實(shí)施例2反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.50)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.22(t，1H)，5.60(d，1H)，4.59(m，1H)，4.30(d，1H)，4.20-3.90(m，3H)，3.71(m，1H)，3.20-2.89(m，4H)，2.36(m，1H)，2.16(m，2H)，2.05(m，3H)，1.90～1.20(m，5H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.34～1.21(m，9H)，1.05～0.91(m，2H)IR3352，2934，2872，1693，1637，1535，1444，1367，1302，1242實(shí)施例3反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.97)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.30(d，1H)，4.10(m，2H)，3.93(m，1H)，3.76(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.47-2.30(m，3H)，2.25-2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，9H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.27(t，3H)，0.98(dd，6H)，1.05-0.90(m，2H)IR3354，2957，2868，1691，1639，1535，1444，1386，1242，1055實(shí)施例4反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.52)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.24(t，1H)，5.53(d，1H)，4.82(m，1H)，4.59(m，1H)，4.28(d，1H)，3.97(m，1H)，3.71(m，1H)，3.12-2.85(m，4H)，2.35(m，1H)，2.20(m，2H)，2.15-1.40(m，8H)，1.48(s，3H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，1.26(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3344，2935，2866，1685，1637，1523，1446，1242，1111，1043實(shí)施例5反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-乙基硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.12)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.19(t，1H)，5.68(d，1H)，4.57(d，1H)，4.35(d，1H)，3.91(m，1H)，3.74(m，1H)，3.69(s，3H)，3.22-2.94(m，3H)，2.70-2.45(m，3H)，2.40-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3383，2935，2872，1701，1637，1541，1448，1298，1244，1057實(shí)施例6反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.49)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.18(t，1H)，5.67(d，1H)，4.58(d，1H)，4.33(d，1H)，3.94(m，1H)，3.70(m，1H)，3.69(s，1H)，3.20-2.94(m，4H)，2.37(m，1H)，2.20-1.40(m，10H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3356，2934，2868，1701，1643，1535，1446，1300，1242，1053實(shí)施例7反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.163)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.21(t，1H)，5.64(d，1H)，4.59(d，1H)，4.34(d，1H)，3.94(m，1H)，3.72(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，4H)，2.38(m，1H)，2.20-1.20(m，18H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3362，2955，2868，1701，1639，1535，1446，1298，1242，1055實(shí)施例8反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲磺酰氨基-3-乙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.23)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.13(br，3H)，6.99(t，1H)，5.97(d，1H)，4.52(d，1H)，4.25(t，1H)，4.15(d，1H)，4.03-3.81(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，3.08(s，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.50-1.40(m，10H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.29-1.16(m，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3383，2934，2866，1637，1543，1450，13171151，1035，983實(shí)施例9反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-氨基-3-乙硫基-3甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.8)二鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.72(br，3H)，8.31(t，1H)，8.18(br，3H)，4.44(m，1H)，4.27(m，1H)，4.06(d，1H)，3.83-3.60(m，4H)，3.13(m，1H)，3.04-2.87(m，2H)，2.61-2.52(m，2H)，2.24-1.40(m，8H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)，1.29-1.22(m，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3476，3285，3084，2941，1647，1493，1446，1346，1116，1049實(shí)施例10反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.30)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.16(t，1H)，5.64(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，3.91(m，1H)，3.76(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.34(m，3H)，2.14(m，2H)，2.10-1.40(m，10H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3358，2935，2866，1703，1643，1533，1446，1298，1240，1055實(shí)施例11反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.96)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.16(t，1H)，5.64(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，3.91(m，1H)，3.75(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，3H)，2.50-2.30(m，3H)，2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，9H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.98(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3429，2957，2868，1701，1639，1541，1448，1321，1244，1055實(shí)施例12反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.13)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.17(t，1H)，5.57(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，4.22-4.05(m，2H)，3.91(m，1H)，3.82(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.22-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.27(t，3H)，1.22(t，3H)，1.20-0.90(m，2H)IR3354，2934，2872，1701，1637，1523，1444，1298，1242，1057實(shí)施例13反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.31)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.18(t，1H)，5.57(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.22-4.05(m，2H)，3.96(m，1H)，3.76(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.47(m，2H)，2.36(m，1H)，2.25-1.40(m，12H)，1.49(s，3H)，1.43(s，3H)，1.30(t，3H)，1.00(t，3H)，1.16-0.91(m，2H)IR3441，2939，1641，1533，1442，1300，1242，1192，1170，1055
實(shí)施例14反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.164)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.23(t，1H)，5.60(d，1H)，4.59(d，1H)，4.31(d，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.22-2.94(m，4H)，2.36(m，1H)，2.26-1.40(m，18H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，1.27(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2939，2868，1695，1641，1533，1444，1300，1240，1055實(shí)施例15反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-苯甲硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.214)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.35-7.24(m，5H)，7.16(t，1H)，5.57(d，1H)，4.56(d，1H)，4.22(d，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.85(m，1H)，3.78(d，2H)，3.85(m，1H)，3.62(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.32(m，1H)，2.25-1.40(m，10H)，1.46(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(t，3H)，1.20-0.90(m，2H)IR3348，2935，2874，1697，1637，1541，1448，1298，1242，1055實(shí)施例16反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.32)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.19(t，1H)，5.57(d，1H)，4.57(d，1H)，4.31(d，1H)，4.11-3.87(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.40(m，2H)，2.34(m，1H)，2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3344，2964，2878，1695，1639，1529，1442，1296，1240，1060實(shí)施例17反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.165)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.21(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.13-3.93(m，3H)，3.74(m，1H)，3.21-2.90(m，4H)，2.34(m，1H)，2.25-1.40(m，20H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3348，2959，2870，1693，1641，1529，1446，1294，1240，1060實(shí)施例18反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.98)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.30(br，3H)，7.25(t，1H)，5.61(d，1H)，4.57(d，1H)，4.29(d，1H)，4.07-3.90(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.40(m，2H)，2.30(m，1H)，2.16(m，2H)，2.10-1.40(m，11H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，0.98(d，6H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3356，2934，2883，1693，1637，1527，1448，1298，1240，1060實(shí)施例19反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.79)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.56(d，1H)，4.32(d，1H)，4.10-3.90(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.65-2.46(m，2H)，2.34(m，1H)，2.16(m，2H)，2.10-1.40(m，14H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.95(t，3H)，0.92(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3344，2934，2874，1695，1641，1529，1439，1296，1240，1060實(shí)施例20反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環(huán)己基甲硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.241)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.20(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.30(d，1H)，4.15-3.90(m，3H)，3.77(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.47-2.30(m，3H)，2.18(m，2H)，2.10-1.20(m，19H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3350，2926，2852，1697，1639，1533，1448，1302，1240，1060
實(shí)施例21反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環(huán)丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.126)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.30(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.29(d，1H)，4.14-3.90(m，3H)，3.75(m，1H)，3.22-2.92(m，3H)，2.51-2.32(m，3H)，2.25-1.20(m，17H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3358，2972，2874，1697，1639，1535，1440，1294，1240，1060實(shí)施例22反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(1′-乙丙基)硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.182)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.27(t，1H)，5.65(d，1H)，4.60(d，1H)，4.24(d，1H)，4.16-3.88(m，3H)，3.67(m，1H)，3.22-3.00(m，2H)，2.95(m，1H)，2.54(m，1H)，2.35(m，1H)，2.17(m，2H)，2.10-1.40(m，17H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，0.98(t，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3425，2966，2878，1701，1641，1537，14461292，1240，1060實(shí)施例23反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.216)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.32(m，5H)，7.21(br，1H)，5.52(br，1H)，4.80(m，1H)，4.58(d，1H)，4.21(d，1H)，3.80(m，3H)，3.61(m，1H)，3.22-2.90(m，3H)，2.40-2.18(m，3H)，2.10-1.76(m，4H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.62-1.39(m，4H)，1.26(m，6H)，0.99(m，2H)IR3349，2978，2935，1692，1644，1497，1453，1242，1111實(shí)施例24反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.33)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.20(br，1H)，5.50(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，3.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.11(m，2H)，2.98(m，1H)，2.50(m，2H)，2.37(m，1H)，2.20(m，2H)，2.07-1.78(m，5H)，1.56(m，5H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，0.99(t，3H)，0.98(m，2H)IR3345，2936，1688，1640，1534，1447，12421111實(shí)施例25反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.80)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.21(br，1H)，5.51(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，3.93(m，1H)，3.77(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.53(m，2H)，2.38(m，1H)，2.17(m，2H)，1.99(m，5H)，1.83(m，2H)，1.51(m，5H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.92(t，3H)IR3346，2934，2872，1686，1638，1541，1439，1242，1111實(shí)施例26反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.99)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.23(br，1H)，5.51(d，1H)，4.82(m，1H)，4.58(d，1H)，4.29(d，1H)，3.95(m，1H)，3.75(m，1H)，3.12(m，1H)，2.96(m，1H)，2.42(m，1H)，2.35(m，2H)，2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.81(m，5H)，1.51(m，2H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00(d，3H)，0.98(d，3H)，0.98(m，2H)IR3345，2957，1688，1640，1626，1449，1242，1111實(shí)施例27反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.172)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.23(br，1H)，5.53(d，1H)，4.83(m，1H)，4.59(d，1H)，4.32(d，1H)，3.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.09(m，3H)，2.94(m，1H)，2.39(m，1H)，2.19(m，2H)，1.99(m，5H)，1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.54(m，7H)，1.46(s，3H)，1.39(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00(m，2H)IR3349，2942，2868，1692，1640，1530，1447，1240，1111實(shí)施例28反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.167)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.21(t，1H)，5.62(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.20-2.85(m，4H)，2.40-1.40(m，20H)，1.47(s，3H)，1.43(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.94(d，6H)IR3356，2966，2874，1701，1637，1541，1458，1296，1240，1059實(shí)施例29反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.54)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.2l(t，1H)，5.63(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31(d，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.34(m，1H)，2.20-1.40(m，11H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(dd，6H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2935，2876，1699，1637，1527，1448，l292，1240，1053實(shí)施例30反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(3′-甲丁硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.255)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.15-3.90(m，3H)，3.80(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.35(m，1H)，2.30-1.40(m，15H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t.3H)，0.90(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3354，2934，2874，1701，1637，1541，1439，1298，1240，1060實(shí)施例31反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.35)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.60(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，3.89(dd，2H)，3.77(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.62-2.45(m，2H)，2.34(m，1H)，2.18(m，2H)，2.10-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2962，2878，1693，1637，1527，1448，1294，1240，1053實(shí)施例32反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.101)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.19(t，1H)，5.60(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.75(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.18(m，2H)，2.10-1.40(m，10H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，0.98(dd，6H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2959，2870，1701，1637，1533，1448，1294，1242，1053實(shí)施例33反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.17)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.18(t，1H)，5.62(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.35(m，1H)，2.20-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.22(t，3H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2962，2874，1697，1643，1529，1446，1294，1240，1055實(shí)施例34反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.15)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.26(t，1H)，5.69(d，1H)，4.82(m，1H)，4.55(d，1H)，4.32(d，1H)，3.94(m，1H)，3.77(m，1H)，3.18-2.85(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.31(m，1H)，2.20-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.28-1.17(m，9H)，1.10-0.90(m，2H)IR3406，2978，2874，1687，1637，1541，1448，1255，1111，1039實(shí)施例35反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.34鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.34(d，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.16-2.94(m，3H)，2.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.18(m，2H)，2.00(m，4H)，1.84(m，2H)，1.58(m，7H)，1.48-1.30(m，2H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.99(t，3H)，0.94(t，3H)IR3428，3349，2961，2936，1690，1640，1535，1449，1242，1065實(shí)施例36反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.53)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.11(m，1H)，3.97(m，2H)，3.75(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，3.00(m，2H)，2.38(m，1H)，2.16(m，2H)，2.08(m，4H)，1.84(m，4H)，1.61(m，2H)，1.56-1.40(m，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.32(d，3H)，1.26(d，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.94(t，3H)IR3349，3341，2959，2934，1690，1638，1524，1449，1242，1065實(shí)施例37反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.81)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.30(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.55(d，1H)，4.33(d，1H)，4.08(m，1H)，4.04-3.86(m，2H)，3.70(m，1H)，3.12-2.90(m，3H)，2.52(m，2H)，2.36(m，1H)，2.16(m，2H)，1.98(m，3H)，1.80(m，2H)，1.64-1.30(m，9H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.94(t，3H)，0.91(t，3H)IR3345，2959，2872，1692，1640，1535，1449，1242，1065實(shí)施例38反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.100)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.19(br，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，4.10(m，1H)，3.96(m，2H)，3.78(m，1H)，3.09(m，2H)，2.99(m，1H)，2.41(m，1H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H)，1.99(m，3H)，1.89-1.75(m，3H)，1.62(m，3H)，1.58-1.36(m，4H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，1.00-0.90(m，2H)，0.99(d，6H)，0.94(t，3H)IR3445，2959，1686，1638，1541，1449，1242，1065實(shí)施例39反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-戊氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.56鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.34(br，3H)，7.20(br，1H)，5.60(d，1H)，4.60(d，1H)，4.31(d，1H)，4.09(m，2H)，4.03(m，1H)，3.80(m，1H)，3.28-3.06(m，4H)，2.46(m，1H)，2.28(m，2H)，2.06(m，4H)，1.92(m，4H)，1.70(m，4H)，1.62-1.46(m，2H)，1.48(s，3H)，1.41(s，3H)，1.32(d，3H)，1.26(d，3H)，1.10-1.00(m，2H)，0.92(t，3H)IR3428，3347，2957，2934，1690，1640，1524，1449，1240，1055實(shí)施例40反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.410)鹽酸鹽a)反式-4-N-芐氧羰基氨基甲基-環(huán)己基腈在反式-4-氨基甲基環(huán)己基羧酸25g(159mmol)和碳酸鈉20g(191mmol)的水(300ml)溶液中，在0℃下，加入芐氧羰基氯27ml(190mmol)。攪拌6小時(shí)后，加入1當(dāng)量鹽酸，使pH達(dá)到2，過(guò)濾析出的白色固體，進(jìn)行水洗、干燥。將得到的白色固體溶解在THF(300ml)中，在0℃下，加入CDI(21g，130mmol)。攪拌3小時(shí)后，在0℃下，將反應(yīng)混合物滴入到濃氨水(50ml)和THF(150ml)的混合液中。攪拌5小時(shí)后，蒸出溶劑，加入水(500ml)，過(guò)濾析出的白色固體，進(jìn)行水洗、干燥。
在得到的化合物的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液中，加入亞硫酰氯19ml(260mmol)，加熱到內(nèi)溫70℃。攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物注入冰水中，用1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和。進(jìn)行氯仿萃取，將有機(jī)層，用水洗滌2次，用飽和食鹽水洗滌1次，用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，將得到的粗生成物進(jìn)行重結(jié)晶(己烷-醋酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物a)22.8g(53％)。mp為90～92℃。b)反式-4-(S)-脯氨酰氨甲基-環(huán)己腈將由a)得到的化合物，溶解在乙醇(250ml)中，在鈀黑(1g)存在下、常溫常壓下，進(jìn)行接觸還原。反應(yīng)終了后，過(guò)濾催化劑，蒸出溶劑。
在(S)-N-芐氧羰基脯氨酸20.7g(83mmol)的THF(150ml)溶液中，在0℃下，加入CDI(13.5g，83mmol)。攪拌3小時(shí)后，在0℃下，加入由上述還原反應(yīng)得到的化合物THF(200ml)溶液。攪拌12小時(shí)后，蒸出溶劑，在得到的殘?jiān)校尤肼确?400ml)。將有機(jī)層，用水洗滌3次，用飽和食鹽水洗滌1次后，用硫酸進(jìn)行干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)，精制得到的殘?jiān)?br> 將得到的化合物，溶解在乙醇(250ml)中，在鈀黑(1g)存在下，在常溫、常壓下，進(jìn)行接觸還原。反應(yīng)終了后，過(guò)濾催化劑，蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物b)18.8g(收率95％)。NMR(DMSO-d6)0.88-1.06(m，2H)，1.38-1.52(m，3H)，1.68-2.03(m，7H)，2.20-2.40(m，1H)，2.52-2.67(m，1H)，2.80-3.20(m，4H)，4.03-4.10(m，1H)，7.53(br，1H)，8.65-8.70(m，1H)c)反式-4-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己腈在由b)得到的化合物1.04g(4.4mmol)、(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酸1.20g(4.3mmol)及三乙胺1.5g(14.8mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，在0℃下，滴入二乙基磷酰氰化物(DEPC)0.85g(5.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。升溫到室溫后，進(jìn)一步攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)液中，加入水，用二氯甲烷萃取2次，用硫酸鈉干燥有機(jī)層。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)，精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物c)1.77g(收率83％)。NMR(CDCl3)7.18(t，1H)，5.58(d，1H)，4.61(d，1H)，4.33(d，1H)，4.20-3.85(m，3H)，3.73(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.45-2.30(m，2H)，2.15-1.20(m，12H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)d)反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷鹽酸鹽在由c)得到的化合物0.70g(1.42mmol)的氯仿(2ml)溶液中，在0℃下，加入氯化氫飽和乙醇溶液(10ml)，進(jìn)而，在0℃下，放置48小時(shí)。蒸出反應(yīng)液的溶劑，將得到的殘?jiān)?，溶解到甲?15ml)中，在0℃下，加入碳酸銨1.0g(10.4mmol)。升溫到室溫，繼續(xù)攪拌6小時(shí)，然后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)精制得到的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物d)0.71g(收率92％)。NMR(CDCl3)8.87(br，2H)，8.57(br，2H)，7.48(t，1H)，6.00(d，1H)，4.59(d，1H)，4.34(m，1H)，4.13(m，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.15(m，1H)，3.05-2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.21(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.28(dd，6H)，0.93(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3325，3084，2930，2874，1693，1637，1521，1446，1240，1062用相同的方法，得到以下實(shí)施例40-76所示的化合物。
實(shí)施例41反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-(1′-乙丙硫基)-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.514)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.83(br，2H)，8.72(br，2H)，7.52(t，1H)，5.98(d，1H)，4.61(d，1H)，4.30-4.15(m，3H)，4.00(m，1H)，3.71(m，1H)，3.18(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70-2.50(m，2H)，2.24(m，1H)，2.10-1.40(m，17H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.96(dt，6H)IR3298，3063，2964，2868，1685，1647，1521，1444，1240，1055
實(shí)施例42反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.393)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.52(t，1H)，6.06(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.50-4.05(m，2H)，3.94(m，1H)，3.81(m，1H)，3.13(m，1H)，2.94(m，1H)，2.65(m，1H)，2.65-2.40(m，2H)，2.19(m，1H)，2.15-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.27(t，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3296，3074，2932，2872，1693，1639，1523，1444，1242，1055實(shí)施例43反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.452)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.72(br，2H)，7.55(t，1H)，6.04(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.96(m，1H)，3.77(m，1H)，3.06(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.20-1.40(m，12H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，1.27(t，3H)，0.98(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3296，3086，2959，2930，2870，1687，1639，1527，1444，1242，1055實(shí)施例44反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.378)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.61(br，2H)，7.59(t，1H)，5.83(d，1H)，4.82(m，1H)，4.57(d，1H)，4.39(d，1H)，3.93(m，1H)，3.90-3.65(m，2H)，3.15-2.90(m，2H)，2.70-2.45(m，4H)2.30-1.40(m，9H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)1.25(d，6H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3323，3067，2930，2866，1685，1639，1516，1446，1242，1111實(shí)施例45反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.411)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.74(br，2H)，8.68(br，2H)，7.62(t，1H)，5.84(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.36(d，1H)，3.98(m，1H)，3.71(m，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.62(m，1H)，2.50-1.40(m，11H)，1.46(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(dd，6H)，1.26(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3292，3092，2932，2872，1685，1637，1516，1446，1253，1047實(shí)施例46反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被h(huán)己烷(表1的化合物No.377鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.65(br，2H)，7.54(t，1H)，6.06(d，1H)，4.60(d，1H)，3.98(d，1H)，4.20-3.65(m，4H)，3.12(m，1H)，2.96(m，1H)，2.70-2.50(m，4H)，2.30-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3288，3061，2924，2876，1685，1641，1520，1444，1240，1062實(shí)施例47反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.375)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.77(br，4H)，7.53(t，1H)，6.25(d，1H)，4.61(d，1H)，4.35(d，1H)，3.94(m，1H)，3.81(m，1H)，3.74(s，3H)，3.22(m，1H)，2.87(m，1H)，2.70-2.40(m，3H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3279，3072，2932，2864，1689，1639，1527，1446，1242，1059實(shí)施例48反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.419)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.84(br，2H)，8.77(br，2H)，7.49(t，1H)，6.17(d，1H)，4.62(d，1H)，4.35(d，1H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(m，1H)，3.24(m，1H)，2.96(m，1H)，2.87(m，1H)，2.53(m，1H)，2.23(m，1H)，2.10-1.40(m，10H)，1.49(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3296，3072，2930，2876，1689，1639，1523，1446，1242，1053
實(shí)施例49反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.392)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.79(br，4H)，7.26(t，1H)，6.25(d，1H)，4.61(d，1H)，4.36(d，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.24(m，1H)，2.95(m，1H)，2.60(m，1H)，2.48(q，2H)，2.21(m，1H)，2.10-1.40(m，12H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3314，3082，2932，2872，1685，1637，1524，1448，1242，1055實(shí)施例50反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.451)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，4H)，7.54(t，1H)，6.24(d，1H)，4.60(d，1H)，4.36(d，1H)，3.95(m，1H)，3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，3.16(m，1H)，2.89(m，1H)，2.60(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.22(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.36(s，3H)，0.98(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3329，3090，2934，2872，1682，1637，1523，1448，1242，1055實(shí)施例51反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.376)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.81(br，2H)，8.72(br，2H)，7.58(t，1H)，6.05(d，1H)，4.61(d，1H)，4.38(d，1H)，4.23-4.05(m，2H)，3.94(m，1H)，3.77(m，1H)，3.13(m，1H)，2.99(m，1H)，3.70-3.50(m，3H)，2.19(m，1H)，2.10-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.22(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3323，3076，2932，2870，1685，1637，1521，1444，1242，1059實(shí)施例52反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.499)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.84(br，2H)，8.71(br，2H)，7.54(t，1H)，6.01(d，1H)，4.61(d，1H)，4.34(d，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.96(m，1H)，3.74(m，1H)，3.25-3.00(m，2H)，2.91(m，1H)，2.59(m，1H)，2.21(m，1H)，2.20-1.40(m，18H)，1.47(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3312，3070，2937，2868，1689，1637，1521，1446，1242，1055實(shí)施例53反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.529)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.83(br，2H)，8.69(br，2H)，7.49(t，1H)，7.38-7.20(m，5H)，5.97(d，1H)，4.60(d，1H)，4.21(d，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.83(m，1H)，3.78(s，2H)，3.62(m，1H)，3.11(m，1H)，2.88(m，1H)，2.54(m，1H)，2.18(m，1H)，2.15-1.40(m，10H)，1.47(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3315，3062，2932，2866，1685，1639，1518，1446，1240，1055實(shí)施例54反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.500)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.79(br，2H)，8.70(br，2H)，7.55(t，1H)，6.03(d，1H)，4.60(d，1H)，4.36(d，1H)，4.20-3.92(m，3H)，3.75(m，1H)，3.20-2.80(m，3H)，2.62(m，1H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，20H)，1.46(s，3H)，1.38(s，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3283，3080，2935，2870，1685，1647，1521，1446，1238，1060實(shí)施例55反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.394鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.69(br，2H)，7.57(t，1H)，6.05(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.09(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.79(m，1H)，3.11(m，1H)，2.92(m，1H)，2.62(m，1H)2.60-2.45(m，2H)，2.19(m，1H)，2.10-1.40(m，14H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3314，3084，2937，2874，1689，1637，1523，1444，1238，1062實(shí)施例56反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.453)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.74(br，4H)，7.58(t，1H)，6.06(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.18-3.90(m，3H)，3.78(m，1H)，3.08(m，1H)，2.97(m，1H)，2.63(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.20-1.40(m，14H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，0.98(d，6H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3335，3086，2926，2874，1685，1637，1521，1448，1242，1062實(shí)施例57反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.435)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.68(br，2H)，7.53(t，1H)，6.05(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.08(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.77(m，1H)，3.13(m，1H)，2.92(m，1H)，2.57(m，1H)，2.50-2.45(m，2H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，16H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.94(t，3H)，0.91(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3269，3067，2932，2863，1685，1635，1521，1446，1238，1062
實(shí)施例58反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環(huán)己基甲硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.554)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.83(br，2H)，8.65(br，2H)，7.49(t，1H)，6.01(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.78(m，1H)，3.13(m，1H)，2.92(m，1H)，2.61(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.29(m，1H)，2.02(m，2H)，1.95-1.10(m，21H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，3088，2926，2852，1693，1655，1543，1523，1448，1238，1062實(shí)施例59反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環(huán)丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.469)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.71(br，2H)，7.56(t，1H)，6.03(d，1H)，4.60(d，1H)，4.33(d，1H)，4.20-3.90(m，3H)，3.77(m，1H)，3.55(m，1H)，3.12(m，1H)，2.94(m，1H)，2.62(m，1H)，2.40-2.25(m，2H)，2.20-1.40(m，17H)，1.40(s，3H)，1.33(s，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3296，3072，2932，2874，1685，1639，1521，1444，1240，1060實(shí)施例60反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-1′-乙基丙硫基)-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.515)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.81(br，2H)，8.75(br，2H)，7.52(t，1H)，5.99(d，1H)，4.60(d，1H)，4.27(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.70(m，1H)，3.13(m，1H)，2.90(m，1H)，2.70-2.45(m，2H)，2.21(m，2H)，2.10-1.40(m，19H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.10-0.90(m，8H)IR3329，3067，2934，2878，1685，1637，1521，1448，1238，1060實(shí)施例61反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.503)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.82(br，2H)，8.64(br，2H)，7.54(t，1H)，6.03(d，1H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.92(m，1H)，2.62(m，1H)，2.23(m，1H)，2.10-1.40(m，19H)，1.47(s，3H)，1.38(s，3H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3279，3082，2961，2872，1685，1643，1518，1446，1238，1053實(shí)施例62反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.413)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.69(br，2H)，7.56(t，1H)，6.06(d，1H)，4.59(d，1H)，4.38(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.09(m，1H)，3.08-2.85(m，2H)，2.62(m，1H)，2.17(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3271，3069，2934，2876，1685，1641，1518，1448，1238，1053實(shí)施例63反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(3′-甲基丁硫基)-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.572)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.80(br，2H)，8.67(br，2H)，7.49(t，1H)，6.04(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.73(m，1H)，3.15(m，1H)，2.93(m，1H)，2.70-2.45(m，3H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，15H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，0.94(t，3H)，0.90(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3314，3074，2930，2872，1685，1637，1523，1240，1062實(shí)施例64反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.397)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.77(br，2H)，8.68(br，2H)，7.56(t，1H)，6.07(d，1H)，4.58(d，1H)，4.39(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.18(m，1H)，2.10-1.40(m，13H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3314，3069，2935，2874，1685，1637，1521，1448，1240，1053
實(shí)施例65反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.456)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.56(t，1H)，0.06(d，1H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.08(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.17(m，1H)，2.10-1.40(m，12H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(d，6H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3306 3067，2961，2874，1685，1645，1518，1321，1240，1053實(shí)施例66反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.380)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.74(br，2H)，8.70(br，2H)，7.58(t，1H)，6.08(d，1H)，4.58(d，1H)，4.41(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.07(m，1H)，2.97(m，1H)，2.75-2.50(m，3H)，2.20-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3279，3076，2934，2874，1695，1637，1521，1446，1240，1055實(shí)施例67反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.455鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.66(br，2H)，7.55(br，1H)，5.97(d，1H)，4.57(d，1H)，4.38(d，1H)，4.14(m，1H)，3.99(m，1H)，3.80(m，1H)，3.07(m，1H)，2.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.39(m，2H)，2.22(m，1H)，2.18-1.74(m，8H)，1.62(m，4H)，1.50-1.33(m，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.08-0.95(m，2H)，0.98(d，6H)，0.93(t，3H)IR3316，3084，2959，2932，1686，1638，1522，1449，1242，1065實(shí)施例68反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.437)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.72(br，4H)，7.57(br，1H)，5.99(d，1H)，4.56(d，1H)，4.40(d，1H)，4.12(m，1H)，3.97(m，2H)，3.73(m，1H)，3.02(m，2H)，2.68-2.44(m，4H)，2.51(m，2H)，2.22(m，1H)，2.08-1.70(m，8H)，1.64-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，3H)，1.44-1.34(m，2H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.10-0.96(m，2H)，0.93(t，3H)，0.91(t，3H)IR3299，3084，2959，2932，1686，1638，1520，1449，1242，1065實(shí)施例69反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.412)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.57(br，1H)，5.97(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.13(m，1H)，3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.35-2.00(m，7H)，2.00-1.90(m，4H)，1.62(m，4H)，1.47(s，3H)，1.38(s，3H)，1.31(d，3H)，1.26(d，3H)，1.10-1.00(m，2H)，0.93(t，3H)IR3328，3079，2961，2932，1686，1644，1518，1449，1242，1065實(shí)施例70反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.396)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.67(br，2H)，7.56(br，1H)，5.98(d，1H)，4.56(d，1H)，4.39(d，1H)，4.13(m，1H)，3.98(m，2H)，3.80(m，1H)，3.00(m，2H)，2.61(m，1H)，2.50(m，2H)，2.30-1.78(m，10H)，1.55(m，5H)，1.42(s，3H)，1.41-1.32(m，2H)，1.37(s，3H)，1.04-0.88(m，2H)，0.99(t，3H)，0.93(t，3H)IR3318，3084，2963，2934，1686，1642，1518，1449，1242，1065實(shí)施例71反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-環(huán)戊硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.501)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.77(br，2H)，8.64(br，2H)，7.59(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.57(d，1H)，4.38(d，1H)，3.96(m，1H)，3.78(m，1H)，3.06(m，1H)，3.01(m，1H)，2.62(m，1H)，2.19(m，2H)，2.03(m，9H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)，1.55(m，4H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(d，6H)，1.00(m，2H)IR3329，3086，2936，1686，1638，1510，1149，1244，1111實(shí)施例72反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.454)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.63(br，2H)，7.59(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.57(d，1H)，4.37(d，1H)，3.95(m，1H)，3.79(m，1H)，3.02(m，2H)，2.62(m，1H)，2.40(m，2H)，2.26-1.92(m，8H)，1.90-1.78(m，4H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)，1.25(d，6H)，1.10-1.00(m，2H)，0.98(d，6H)IR3318，2961，2932，1686，1642，1514，1244，1111實(shí)施例73反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.436)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.61(br，2H)，7.58(br，1H)，5.80(d，1H)，4.83(m，1H)，4.56(d，1H)，4.38(d，1H)，3.95(m，1H)，3.77(m，1H)，3.02(m，12H)，2.70-2.44(m，3H)，2.24(m，1H)，2.16-1.80(m，7H)，1.72(m，2H)，1.52(m，3H)，1.41(s，3H)，1.39(m，2H)，1.36(s，3H)，1.25(d，3H)，1.08(m，2H)，0.91(t，3H)IR3314，2961，2932，1684，1640，1516，1447，1252，1111實(shí)施例74反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.395)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.88(br，2H)，8.54(br，2H)，7.55(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.55(d，1H)，4.38(d，1H)，3.93(m，1H)，3.78(m，1H)，3.00(m，2H)，2.64-2.42(m，3H)，2.30-1.86(m，9H)，1.55(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00-0.90(m，2H)，0.99(t，3H)IR3329，2973，2932，1686，1638，1522，1449，1246，1111實(shí)施例75反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨?；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.531)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.75(br，2H)，8.63(br，2H)，7.56(br，1H)，7.33-7.22(m，5H)，5.81(d，1H)，4.82(m，1H)，4.56(d，1H)，4.31(d，1H)，3.82-3.60(m，2H)，3.78(s，1H)，3.77(s，1H)，2.99(m，2H)，2.80(m，1H)，2.18(m，1H)，2.07-1.76(m，7H)，1.66(m，2H)，1.45(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，0.98(m，2H)IR3329，3084，2980，2932，1686，1647，1508，1451，1242，1111實(shí)施例76反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁?；掣滨；嘲被谆h(huán)己烷(表1的化合物No.532)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.65(br，2H)，7.53(br，1H)，7.33-7.21(m，5H)，5.97(d，1H)，4.57(d，1H)，4.31(d，1H)，4.11(m，1H)，4.01(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.78(s，1H)，3.77(s，1H)，3.65(m，1H)，3.06(m，1H)，2.95(m，1H)，2.56(m，1H)，2.24-1.76(m，10H)，1.62(m，3H)，1.46(s，3H)，1.42-1.35(m，2H)，1.39(s，3H)，1.04-0.91(m，2H)，0.93(t，3H)IR3337，3086，2961，2934，1686，1638，1522，1451，1242，713試驗(yàn)例1凝血酶活性的測(cè)定i)合成基質(zhì)(S-2238)的水解抑制測(cè)定法將S-2238(Kabi社)，溶解在Tris鹽酸緩沖液(pH8.3)中，配制成濃度80μM的S-2238 0.4M Tris鹽酸溶液。在其中的175μl中，加入本發(fā)明化合物的水溶液515μl，在37℃下，培育1分鐘后，添加10μl的牛凝血酶(持田社)4.4單位/ml溶液。在37℃下，測(cè)定405nm的吸光度變化求出基質(zhì)的水解反應(yīng)速度。求出不加入抑制劑(本發(fā)明化合物)時(shí)的表示1/2的吸光度的抑制劑濃度，作為I50(μM)。
ii)大白鼠血漿的凝固抑制測(cè)定法將本發(fā)明化合物溶解在水或生理食鹽水中，取總體為0.1ml，在其中，加入白鼠血漿0.1ml，在37℃下，培育30秒鐘。在其中，加入牛凝血酶(持田社)8單位/ml溶液0.1ml，在37℃下，測(cè)定凝固時(shí)間。求出不加入抑制劑(本發(fā)明化合物)時(shí)的凝固時(shí)間延長(zhǎng)到2倍的抑制劑濃度，作為I50(μM)。
iii)大白鼠口服給藥時(shí)的血漿中抗凝血酶活性的測(cè)定法對(duì)于停止進(jìn)食1夜的白鼠，以水溶液或懸浮液，使用經(jīng)口探測(cè)器，口服給藥本發(fā)明化合物30mg/kg。
1小時(shí)后及3小時(shí)后，從腹部大靜脈取血液2ml，使用上述ii)的方法，測(cè)定其血漿中的抗凝血酶活性。與不給與抑制劑(本發(fā)明化合物)的白鼠血液相比較，凝固時(shí)間延長(zhǎng)效果的控制以凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)率表示。
試驗(yàn)例2抗胰蛋白酶活性的測(cè)定i)合成基質(zhì)(S-2222)的水解抑制測(cè)定法將S-2222(Kabi社)溶解在Tris鹽酸緩沖液(pH8.3)中，配制濃度400μM的S-2222 0.4M Tris鹽酸溶液。在其中的175μl中，加入本發(fā)明化合物的水溶液515μl，在37℃下，培育1分鐘后，添加10μl的牛胰蛋白酶(Sigma社)1～2mg/ml溶液。在37℃下，測(cè)定405nm的吸光度變化，求出基質(zhì)的水解反應(yīng)速度。求出不加入抑制劑(本發(fā)明化合物)時(shí)的，表示1/2的吸光度的抑制劑濃度，作為I50(μM)。
以上的試驗(yàn)例1及2的結(jié)果，如表2所示。
表2實(shí)施例抗凝血酶活性 抗胰蛋白酶活性 經(jīng)口給藥時(shí)凝血編號(hào)I50(μM)酶的時(shí)間延長(zhǎng)率合成基質(zhì)法 大白鼠血漿法I50(μM) 1小時(shí) 3小時(shí)1 0.045 0.044412.1610.362 0.051 0.057481.4610.313 0.091 0.068383.19 2.804 0.070 0.048521.84 3.725 0.14 0.11 336 0.080 0.082327 0.13278 0.024 7.59 0.29 6810 0.10 32 2.8911 0.09731 1.6712 0.08137 5.9813 0.07623 6.1314 0.07922 2.7915 0.36126 1.2916 0.06921 5.9217 0.08929 4.0218 0.11 33 4.0919 0.14 38 3.9120 0.57 71 1.3621 0.11 22 5.4622 0.06815 4.1323 0.48134 1.3624 0.09527 6.0725 0.14 41 3.2626 0.12 35 3.1027 0.08634 2.3228 0.08125 2.1929 0.07031 3.4030 0.22 62 2.5631 0.07824 5.2132 0.10 28 2.9233 0.09330 4.7734 0.074 0.06829 2.35 7.2235 0.11 31 3.7636 0.07430 4.1137 0.16 34 3.2138 0.10 24 4.4139 0.08432 4.9040 0.0546.441 0.0736.642 6.843 0.0927.444 0.0761245 0.07246 0.07247 0.14 6.848 0.11 8.549 0.14 4.250 0.13 6.6
產(chǎn)品上的可利用性本發(fā)明的青霉胺酰胺衍生物或其鹽，對(duì)于凝血酶具有強(qiáng)的抑制活性，口服吸收性優(yōu)良，所以作為可經(jīng)口給藥的抗凝血酶劑即抗凝固劑是有用的。
權(quán)利要求
1.用通式(I)表示的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物。
(在上述式中，n表示1或2，R1表示也可用C3～C10的環(huán)烷基或羧基取代的C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基；R2表示氫原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、-COR4(R4表示氫原子、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基，或表示C7～C12的芳烷氧基。)或-SO2R5(R5表示C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基。)；R3表示氨基或脒基，但除去以下的化合物。R1表示甲基、R2表示乙氧羰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示甲基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示乙基、R2表示甲磺?；3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示異丙基、R2表示乙氧羰基、R3表示脒基、n表示1的化合物)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物，其中，可以取代的取代基是由C1～C6的烷基、C1～C6的鹵烷基、C1～C6的烷氧基、羥基、羧基、C2～C7的羧烷基、C2～C7的羧烷氧基、C2～C7的?；?、C2～C7的酰氧基、C2～C7的烷氧羰基、C2～C7的烷氧羰氧基、C8～C10的芳烷氧羰基、C7～C9的烷氧羰基烷氧基及鹵原子中選出的基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、或者它們的水合物或溶劑化物，其中，R1表示C4～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、R3表示脒基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物，其中，R3表示氨基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物，其中，R2表示氫原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或-COR4(R4與上述定義相同)
6.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物，其中，R2表示-COR4(R4表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷基、也可具有取代基的C3～C10的環(huán)烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷氧基)。
7.反式-4-氨基-((S)-N-((S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基-丁?；?脯氨酰基)氨基甲基環(huán)己烷或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物。
8.反式-4-氨基-((S)-N-((S)-2-乙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基-丁?；?脯氨酰基)氨基甲基環(huán)己烷或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物。
9.醫(yī)藥，其是含有由權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物組成群選出的物質(zhì)。
10.醫(yī)藥組合物，其是含有權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物組成群選出的物質(zhì)和醫(yī)學(xué)上可容許的添加物。
11.權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其是作為抗凝固劑使用的。
12.用于制造權(quán)利要求10或11所述的醫(yī)藥組合物的由權(quán)利要求1～8中任何1項(xiàng)所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物組成群選出物質(zhì)的使用。
13.蛋白分解酶抑制劑，其是含有由權(quán)利要求1～8中任何1項(xiàng)所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物組成群選出的物質(zhì)。
全文摘要
用通式(Ⅰ)表示的化合物,(其中n表示1或2;R
文檔編號(hào)C07K5/065GK1197454SQ96197200
公開(kāi)日1998年10月28日 申請(qǐng)日期1996年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月26日
發(fā)明者大島正裕, 巖瀨德道, 稻越直人, 菅原浩一, 興津操 申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社