專利名稱：：含光穩(wěn)定的芐醇衍生物的水溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含以具有優(yōu)良腎上腺素能β2-受體激動作用，在子宮松弛劑及膀胱松弛劑等中有用的芐醇化合物作有效成分的、光穩(wěn)定性得到改善的水溶液狀態(tài)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：人們已經(jīng)知道，具有子宮松弛及膀胱松弛等作用的、由下式(I)所表示的光活性(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇(以下稱本化合物)或基藥理學(xué)上可容許的鹽，作為先兆早產(chǎn)治療劑或尿床、夜間遺尿癥等排尿障礙的治療劑是有用的(特開平4-178356)。緊急治療先兆早產(chǎn)時，希望使用有迅速效用的注射劑，為了治療老人，小兒多見疾病尿床、夜間遺尿癥等排尿障礙，從老人吞咽力下降及便于給小兒下藥等方面考慮，適于口服的液體藥在臨床上非常有用。本發(fā)明的研究者們?yōu)榱颂峁┮员景l(fā)明化合物作有效成分的水溶液狀態(tài)的藥物組合物，進(jìn)行了銳意地研究，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明化合物在水溶液中不穩(wěn)定，經(jīng)光照射易生成分解物，并且，隨著為調(diào)節(jié)、維持溶液的pH值而添加所需的檸檬酸、醋酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸等緩沖劑，光分解物的生成量有進(jìn)一步加速的傾向。以上見解過去從未見過報(bào)導(dǎo)。一般來說，為了提供以有效成分為光不穩(wěn)定藥物的水溶液作藥物組合物，為了避光可使用褐色容器。雖然將以本發(fā)明化合物作有效成分的水溶液裝入褐色容器可部分防止本發(fā)明化合物的光分解，但是從制劑穩(wěn)定性的角度出發(fā)，無論如何也不能滿足要求。其原因是，多數(shù)情況下，約400nm以下的短波長的光參與一般有機(jī)化合物的光分解，使用褐色容器主要是為遮避約400nm以下的短波長的光而設(shè)計(jì)的，而由于超過400nm的長波長的光也參與本發(fā)明化合物的光分解，所以，一般認(rèn)為即使使用褐色容器也不能達(dá)到充分避光的目的。因此，為了提供含有效成分為本發(fā)明化合物的、穩(wěn)定的水溶液作藥物組合物，有必要進(jìn)一步謀求對光的穩(wěn)定化。本發(fā)明的目的之一是提供以本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽作有效成分的、光穩(wěn)定性得到改善的水溶液狀態(tài)的藥物組合物。特別是提供以即使采用褐色容器也不能完全遮避的長波長的光也具有適宜光穩(wěn)定性的藥品組成物是本發(fā)明的目的。本發(fā)明的另一個目的是提供對本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽的光分解具有抑制作用且可摻入藥物組合物中的安全性高的光穩(wěn)定劑。發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的研究者們?yōu)榻鉀Q上述的課題，銳意努力的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在含本發(fā)明化合物的水溶液中，如果添加從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的物質(zhì)的話，就能顯著地抑制本發(fā)明化合物的光分解、并且，可以完全防止因褐色容器的透射光引起的本發(fā)明化合物的光分解。本發(fā)明是以上述見解為基礎(chǔ)完成的。還有，糖類、擴(kuò)醇類、或多元醇類在藥物制劑組成物中也可作等滲透壓劑及賦形劑等使用，但是，對本發(fā)明化合物的光穩(wěn)定化作用尚不完全清楚。即，本發(fā)明提供以含有下式(I)表示的光活性(-)-(R)α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽和從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的至少一種光穩(wěn)定劑為特征的水溶液。根據(jù)理想的狀態(tài)，本發(fā)明可提供含從葡萄糖、蔗糖、果糖及麥芽糖中選擇的上述糖類的水溶液；含從木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇中選擇的上述糖醇類的水溶液；含甘油或丙二醇的上述多元醇的水溶液；pH為6.5以下的上述水溶液；光活性的(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽含量，相對水溶液的體積為0.01～10W/V％的上述水溶液；從糖類，糖醇類及多元醇類中選擇的光穩(wěn)定劑含量，相對水溶液的體積為1～50W/V％的上述水溶液；及相對光活性的(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽的總重量而言，含10W/W％以上的光穩(wěn)定劑的上述水溶液。根據(jù)本發(fā)明的另一種狀態(tài)，還可提供從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的、抑制水溶液中含有的上述光活性(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽的光分解的穩(wěn)定劑；以及含上述光活性的(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽和從糖類，糖醇類及多元醇類中選擇的物質(zhì)的、對光穩(wěn)定的水溶液。根據(jù)本發(fā)明的又一種狀態(tài)，還可提供含對光穩(wěn)定的上述水溶液的先兆早產(chǎn)治療劑或排尿障礙治療劑。實(shí)施發(fā)明的最好方式本發(fā)明的水溶液，其特征是可作為口服或如靜脈注射等非口服藥品而用的藥物組合物，含光活性的(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽和作為這些化合物的光穩(wěn)定劑而用的、從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的物質(zhì)。用式(I)表示的本發(fā)明化合物可用如特開平4-178356中記載的方法制備。作為本發(fā)明化合物的藥理學(xué)上容許的鹽可列舉如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的無機(jī)酸的鹽、或醋酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、蘋果酸、甲磺酸、P-甲苯磺酸、苦杏仁酸、D-10-樟腦磺酸、L-10-樟腦磺酸、DL-10-樟腦磺酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸、琥珀酸等有機(jī)酸的鹽。本發(fā)明的水溶液中本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽的含量相對溶液的總體積為0.01％～10W/V％、優(yōu)選為0.02％～5W/V％、更優(yōu)選為0.05～0.5W/V％。本發(fā)明的水溶液也可含從本發(fā)明化合物及其藥理學(xué)上容許的鹽中選擇的一種或一種以上的有效成分。光穩(wěn)定劑具有降低或防止水溶液狀態(tài)中本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽的光分解的作用。作為糖類可列舉如葡萄糖、蔗糖、果糖、麥芽糖等、作為糖醇類可列舉如木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等、作為多元醇可列舉如甘油、丙二醇等。本發(fā)明的水溶液中可摻入一種或一種以上的這些光穩(wěn)定劑。本發(fā)明中可用的光穩(wěn)定劑的種類及添加量，可根據(jù)本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽的種類及所希望達(dá)到的光穩(wěn)定性，進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。光穩(wěn)定性試驗(yàn)可采用本說明書的實(shí)施例中記載的方法。例如，對水溶液的總體積而言，可摻入1～50W/V％、優(yōu)選為2～10W/V％的光穩(wěn)定劑。另外，相對有效成分的本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽的重量而言，可摻入10W/W％以上。本發(fā)明水溶液的pH為6.5以下，特別優(yōu)選的是調(diào)節(jié)pH為3～6.5。為調(diào)節(jié)pH而用的酸或堿，只要能加入藥品中，其它并無特別的限制，例如可用鹽酸或氫氧化鈉等。另外，根據(jù)需要也可加入緩沖劑(檸檬酸、醋酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸等)。緩沖劑的含量并無特別的限制，優(yōu)選添加能調(diào)節(jié)或維持pH值的最小量。還有，本發(fā)明還具有即使在水溶液中添加檸檬酸、醋酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸等緩沖劑也不會引起本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽的光分解的特征。以本發(fā)明的水溶液作注射劑使用的時候，雖然可以添加等滲透壓劑，但是，由于本發(fā)明的水溶液中含的光穩(wěn)定劑可部分或全部達(dá)到等滲透壓的要求，所以，此時，一般來說不需要添加全量的等滲透壓劑。例如，相對水溶液的總體積而言，使用作光穩(wěn)定劑的5W/V％左右的葡萄糖、甘露糖醇、2W/V％左右丙二醇時，水溶液可充分地達(dá)到等滲透壓狀態(tài)，一般來講就不需要添加等滲透壓劑。本發(fā)明水溶液的制備方法并無特別的限制，將作為有效成分的本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽、光穩(wěn)定劑及根據(jù)需要添加的其它制劑(緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲透壓劑、防腐劑、無痛劑等)的所需量，同時或按適當(dāng)順序溶解到純凈水或注射用水中，再按需要進(jìn)行加熱滅菌和過濾滅菌等無菌化處理即可。還有，作為有效成分的本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽，不管是已知的或未知的任意的結(jié)晶型物質(zhì)或是已知或未知的任意的水合物都可以使用。實(shí)施例下面列舉實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明的范圍不只局限于這些特定的例子。實(shí)施例1本發(fā)明化合物的L-酒石酸鹽0.2mg丙二醇20mg檸檬酸0.3mg氫氧化鈉適量鹽酸適量水適量合計(jì)1mlpH5.0按配方的比例稱取本發(fā)明化合物的L-酒石酸鹽、丙二醇及檸檬酸，溶于水中，用氫氧化鈉或鹽酸將pH值調(diào)節(jié)到5以后，加水，配成上述濃度的溶液至總量，裝入褐色容器中密封起來。實(shí)施例2～20按照實(shí)施例1的方法，制得實(shí)施例2～20。各實(shí)施例的配方示于表1～3中。</tables></tables></tables></tables></tables>比較例1本發(fā)明化合物的L-酒石酸鹽1mg檸檬酸0.3mg氫氧化鈉適量鹽酸適量水適量合計(jì)1mlpH5.0按配方比例稱取本發(fā)明化合物的L-酒石酸鹽及檸檬酸，溶于水中，用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值到5，加水配成上述濃度的溶液至總量，裝入褐色容器中密封起來。比較例2～7按照比較例1的方法制得比較例2～7。各比較例的配方示于表4中。</tables></tables>試驗(yàn)例光穩(wěn)定性試驗(yàn)為了研究光穩(wěn)定性，將密封在褐色容器中的各樣品，于25℃下，用熒光燈(3500勒克斯、波長范圍300～700nm)照射15天后，用HPLC測定分解物的生成量。結(jié)果示于表5中。相對于比較例中檢測出有0.08～0.44％的分解物而言，本發(fā)明的水溶液中則沒有檢測出分解物，證明其光穩(wěn)定性是很好的。</tables>N.D.0.05％以下產(chǎn)業(yè)上利用的可能性以本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽作有效成分的本發(fā)明的水溶液對光是穩(wěn)定的，作為藥品具有合適的穩(wěn)定性。另外，由于能摻入本發(fā)明的水溶液中的光穩(wěn)定劑安全性高，所以，本發(fā)明的水溶液作為藥品具有適合的安全性，可適于做成非口服或口服的子宮松弛劑或膀胱松弛劑等用。權(quán)利要求1.一種水溶液，其特征在于，它含有下式表示的光活性(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽和從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的至少一種光穩(wěn)定劑。2.按照權(quán)利要求1所述的水溶液，其特征在于，糖類是從葡萄糖、蔗糖、果糖及麥芽糖中選擇的。3.按照權(quán)利要求1所述的水溶液，其特征在于，糖醇類是從木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇中選擇的。4.按照權(quán)利要求1所述的水溶液，其特征在于，多元醇類是甘油或丙二醇。5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的水溶液，其特征在于，pH為6.5以下。6.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的水溶液，其特征在于，光活性的(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理上容許的鹽的含量，相對水溶液的體積而言為0.01～10W/V％。7.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的水溶液，其特征在于，從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的光穩(wěn)定劑的含量，相對于水溶液的體積而言為1～50W/V％。8.權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的水溶液，其特征在于，相對光活性的(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理上容許的鹽的總重量而言，含10W/W％以上的光穩(wěn)定劑。9.一種穩(wěn)定劑，其特征在于，它是從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的、抑制水溶液中所含的由下式表示的光活性(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽的光分解。10.一種水溶液，其特征在于，它含有用下式表示的光活性(-)-(R)-α-[(叔丁氨基)甲基]-2-氯-4-羥基芐醇或其藥理上容許的鹽和從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的物質(zhì)、對光穩(wěn)定。全文摘要以含用右式表示的光活性(－)－(R)－α－[(叔丁氨基)甲基]－2－氯－4－羥基芐醇或其藥理學(xué)上容許的鹽和從糖類、糖醇類及多元醇類中選擇的至少一種光穩(wěn)定劑為特征的、對光穩(wěn)定的水溶液。文檔編號C07C215/60GK1198670SQ96197415公開日1998年11月11日申請日期1996年7月12日優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日發(fā)明者伊藤安夫,加藤日出男,越中榮一,山崎昌弘,松尾和也申請人:北陸制藥株式會社