專利名稱：作為環(huán)加氧酶－2抑制劑的(甲磺?；?苯基－2－(5h)－呋喃酮的制作方法
有關申請資料本PCT申請要求美國專利申請60/00537(1995年10月13日遞交)和60/011637(1996年2月14日遞交)的優(yōu)先權。本PCT申請亦要求英國專利申請9602939.2(1996年2月13日遞交)和9605645.2(1996年3月18日遞交)的優(yōu)先權。
背景技術：
本發(fā)明涉及治療環(huán)加氧酶介導的疾病的方法及其某些藥用組合物。
非甾體抗炎藥主要顯示其抗炎、止痛和退熱活性并且通過抑制前列腺素G/H合成酶(也稱為環(huán)加氧酶)抑制激素誘導的子宮收縮和部分類型的腫瘤生長。起初，僅知道一種最初由牛精囊中發(fā)現(xiàn)的環(huán)加氧酶，即相應環(huán)加氧酶-1(COX-1)或組成酶(constitutive enzyme)。近來，已克隆、排序和鑒定了最初從雞、鼠和人類來源的第二種可誘導型的環(huán)加氧酶基因，環(huán)加氧酶-2(COX-2)。此酶與各種來源包括羊、鼠和人類的已克隆、排序和鑒定的COX-1顯著不同。此第二種形式的環(huán)加氧酶，COX-2，可由許多介質包括促細胞分裂劑、內毒素、激素、細胞分裂素和生長因子快速而容易地誘導。由于前列腺素具有生理的和病理的作用，因此我們得出結論組成酶，COX-1大部分負責前列腺素的內源性的基礎釋放并因此在如維持胃腸道完整性和腎血流的生理功能方面很重要。相反，我們得出結論誘導形式，COX-2主要負責前列腺素的病理作用，其中作為對如炎癥介質、激素、生長因子和細胞分裂素等介質的響應，將發(fā)生該酶的快速誘導。因此，COX-2的選擇性抑制劑具有與常規(guī)非甾體抗炎藥類似的抗炎、退熱和止痛性質，此外能夠抑制激素誘導的子宮收縮并具有強的抗癌作用，但對誘導部分基礎機制的副作用有減弱的能力。特別該化合物對胃腸毒性有降低的潛在作用，對腎副作用有降低的潛在作用，對出血時間有降低作用和可能具有減少對阿斯匹林敏感的氣喘病人誘導哮喘發(fā)作的能力。
此外，該化合物也通過阻止具有收縮作用的前列腺類的合成而抑制前列腺類誘導的平滑肌收縮，因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和與嗜酸性細胞相關的疾病。也用于治療Alzheimer’s疾病，治療絕經(jīng)后婦女骨質減少(即骨質疏松)和治療青光眼。
對環(huán)加氧酶-2抑制劑的可能用途的簡單描述在John Vane，Nature，Vol.367第215-216頁(1994)和Drug News and Perspectives.Vol.7，第501-502頁(1994)的文章中給出。
發(fā)明概述本發(fā)明包括式I的新化合物以及治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人非毒性的有效治療量的式I化合物。
本發(fā)明也包括包含式I化合物的治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的藥用組合物。
本發(fā)明詳述本發(fā)明包括式I的新化合物以及治療環(huán)加氧酶-2介導的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人非毒性的有效治療量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
其中X選自(a)CH2，(b)CHOH，(c)CO，(d)O，(e)S，和(f)N(R15)，前提為當R3和R4不(1)都為氫，(2)都為C1-10烷基，或(3)與其連接的碳結合成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)碳環(huán)時，則X選自CO，O，S或N(R15)；Y選自(a)C(R11)(R12)，(b)CO，(c)O，和(d)S；R1選自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，
(c)SO2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)NH2，(e)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(f)P(O)(CH3)NH2，和(g)P(O)(CH3)2，R2選自(a)C1-10烷基，(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷氧基，(4)C1-10烷硫基，(5)CN，(6)C1-6氟代烷基，(7)C1-10烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-10烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5，(14)芐氧基，(15)-O-(C1-6烷基)-CO2-R5和，(16)-O-(C1-6烷基)-NR5R6，(c)一、二或三取代的雜芳基，其中所述雜芳基為5個原子的單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)具有一個為S，O，或N的雜原子，且任選1，2或3個另外的N原子；或所述雜芳基為6個原子的單環(huán)，所述環(huán)具有一個為N的雜原子且任選另外1，2或3個N原子，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(d)一或二取代的苯并雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為5、6，或7元環(huán)，可含有獨立地選自O、S或N中的1或2個雜原子且可以含有羰基或磺酰基；其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(e)5，6或7元雜環(huán)烷基，它含有選自O，S或N的1或2個雜原子且可選含有羰基或磺?；?。
(f)一或二取代的苯并碳環(huán)，其中所述碳環(huán)為5，6或7元環(huán)，它可選含有羰基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(g)一或二取代的8，9或10元雙環(huán)雜芳基，含有獨立選自O、S或N的2至5個雜原子，且每環(huán)上至少含有一個雜原子，其中所述取代其選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟烷基；R3為氫，C1-10烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-6氟烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟烷基；R4為(a)氫(b)C1-10烷基，(c)C1-10烷氧基，(d)C1-10烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SH，(h)-SCOR7，(i)-OCO2R8，(j)-SCO2R8，(k)OCON(R7)2，(l)SCON(R7)2，和(m)C1-6氟烷基；或R3和R4同它們所在連接的碳原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元的單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫，和(b)C1-10烷基，或R5和R6同它們所在連接的碳原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)；每個R7獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，或兩個R7基團同它們所連接的氮一起形成飽和的5，6或7元單環(huán)，可選含有另外的O，S或NR5；每個R8可獨立地選自(a)C1-6烷基(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3；R9和R10獨立地選自(a)氫，和(b)C1-7烷基，或R9和R10同它們所連接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基；R11和R12獨立地為(a)氫，(b)一或二取代的苯基或一或二取代的芐基或者一或二取代的雜芳基或者一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R13)(R14)-OH，(10)-C(R13)(R14)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟烷基，或(c)C1-7烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-6氟烷基，CON(R7)2，F(xiàn)或OR7；或R11和R12同它們所連接的碳一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)碳環(huán)；R13和R14獨立地選自(a)氫，(b)C1-7烷基，或R13和R14同它們所連接的碳一起形成羰基，-C(＝S)-或飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)碳環(huán)。R15選自(a)氫，(b)C1-10烷基，(c)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷氧基，
(4)C1-10烷硫基，(5)CN，(6)C1-6氟烷基，(7)C1-10烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-10烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5；(14)芐氧基，(15)-O-(C1-6烷基)-CO2-R5，和(16)-O-(C1-6烷基)-NR5R6，(d)一、二或三取代的雜芳基，其中所述雜芳基為5元單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)有一個為S，O，或N的雜原子，且可選1，2或3個另外的N原子；或者所述雜芳基為6元單環(huán)，該環(huán)具有一個為N的雜原子，且可選1，2，或3個另外的N原子，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟烷基；
(e)一或二取代的苯并雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為5，6或7元環(huán)，它可含有1或2個獨立選自O、S或N的雜原子，及可含有羰基或磺?；?；其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(f)5，6或7元雜環(huán)烷基，它含有1或2個選自O、S或N的雜原子，并可選含有羰基或磺酰基；(g)一或二取代的苯并碳環(huán)，其中所述碳環(huán)為可選含有羰基的5，6或7元環(huán)，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和
(11)C1-6氟代烷基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-10烷基，(c)C1-10鏈烷酸，(d)C1-10烷基胺，(e)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10鏈烷酸，C1-10烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或單取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10鏈烷酸，C1-10烷基胺，CN，COOH或CF3，或R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5，6或7元單環(huán)，可選含有另外的O，S或NR5。
在本實施方案中有一類化合物其中R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
在此類化合物中有一分類化合物，其中X為0；Y為0；R1選自(a)SO2CH3，(b)S(O)2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2選自一、二或三取代苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，
(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)C1-3氟代烷基，(7)C1-4烷基，(8)-CO2H(9)-CO2-C1-10烷基，(10)-C(R5)(R6)-OH，R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代苯基，一或二取代芐基，一或二取代雜芳基，一或二取代雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，R4為(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SCOR7，(h)-OCO2R8，和
(i)-SCO2R8，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)；每個R7獨立地選自(a)氫，(b)C1-4烷基，(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；每個R8獨立地選自(a)C1-4烷基，(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它們所連接的碳原子一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6鏈烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或單取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
在該分類化合物中有一亞類化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2選自單或雙取代苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(5)CN，(6)CF3，和(7)C1-4烷基，R3為氫或C1-3烷基；R4為氫或C1-3烷基；R9和R10與它們連接的碳一起形成羰基。R16和R17優(yōu)選為氫。在該亞類中還有一組化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2選自單或雙取代苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(5)CN，(6)CF3，和(7)C1-4烷基，R3為甲基或乙基；R4為甲基或乙基；和R9和R10與它們連接的碳原子一起形成羰基。
在上述實施方案中有另一類化合物，其中X選自(a)CH2，和(b)O，Y選自(a)CH2，和(b)O，R1選自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2選自(a)一、二或三取代雜芳基，其中所述雜芳基為5元單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)具有一個為S，O，或N的雜原子，且可選1，2或3個另外的N原子；或所述雜芳基為6元單環(huán)，所述環(huán)具有一個為N的雜原子，且可選1，2或3個另外的N原子，其中所述取代基選自(1)氫，
(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(b)一或二取代的苯并雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為5，6，或7元環(huán)，可含有1或2個獨立選自O，S或N的雜原子且可含有羰基或磺酰基；其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(c)5，6或7元雜環(huán)烷基，它含有1或2個選自O，S或N的雜原子，且可選含有羰基或磺酰基。
(d)一或二取代苯并碳環(huán)，其中所述碳環(huán)為5，6，或7元環(huán)，它可選含有羰基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，
(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(e)一或二取代的8，9或10元雙環(huán)雜芳基，含有2，3，4或5個獨立地選自O，S或N的雜原子，且其中每個環(huán)至少含有一個雜原子，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-3氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫，(b)C1-4烷基，
(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SCOR7，(h)-OCO2R8，和(i)-SCO2R8，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元的單環(huán)碳環(huán)；R5和R6獨立地選自(a)氫，和(b)C1-4烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)；每個R7獨立地選自(a)氫，(b)C1-4烷基，(c)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或一取代芐基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；每個R8獨立地選自(a)C1-4烷基，(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或一取代芐基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10與它們所連接的碳一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6鏈烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或一取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
在此類中有一分類化合物，其中R2為一或二取代雜芳基，其中雜芳基選自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)異噁唑基，(5)異噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡啶基，(10)吡咯基，(11)四嗪基，(12)四唑基，(13)噻二唑基，(14)噻唑基，(15)噻吩基，
(16)三嗪基，或(17)三唑基，及所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，和(7)CF3。
在該分類中有一亞類化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3，和(b)SO2NH2；R2為一或二取代雜芳基，其中雜芳基選自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)噁二唑基，(5)吡唑基，(6)吡啶基，(7)吡咯基，(8)噻唑基，(9)噻吩基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)甲基，
(4)甲氧基，和(5)CF3，R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，一或二取代苯基，一或二取代芐基，一或二取代雜芳基，一或二取代雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3，R4為(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，和(e)-OH；和R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
在該亞類化合物中有一組化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3，和(b)SO2NH2；R2為一或二取代雜芳基，其中雜芳基選自(1)呋喃基，(2)二嗪基，
(3)咪唑基，(4)噁唑基，(5)吡唑基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)噻吩基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)Cl或F，(3)甲基，(4)甲氧基，和(5)CF3；R3為氫或C1-3烷基；R4為氫或C1-3烷基；R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
在上述實施方案中還有另一類化合物，其中X選自(a)CH2，和(b)O，Y選自(a)CH2，和(b)O，R1選自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2為C1-6烷基，R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代苯基，一或二取代芐基，一或二取代雜芳基，一或二取代雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SCOR7，(h)-OCO2R8，和(i)-SCO2R8，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)碳環(huán)；R5和R6各自獨立地選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)；每個R7獨立地選自(a)氫，
(b)C1-4烷基，(c)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或一取代芐基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；每一R8獨立地選自(a)C1-4烷基，(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或一取代芐基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6鏈烷酸，(d)C1-6烷胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或一取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
在該類中有一亞類化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3，
(b)S(O)2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2為C1-4烷基，R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代苯基，一或二取代芐基，一或二取代雜芳基，一或二取代雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SCOR7，(h)-OCO2R8，和(i)-SCO2R8，或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)碳環(huán)；R5和R6各自獨立地選自(a)氫，和
(b)C1-6烷基，或R5和R6與它們所連接的原子一起形成飽和的3，4，5，6或7元單環(huán)；每個R7獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)苯基或一取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或一取代芐基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；每個R8獨立地選自(a)C1-4烷基，(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或一取代芐基，其中所述取代基可以為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6鏈烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，COOH或CF3，和(f)芐基或一取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，COOH或CF3。
在該亞類中有一分類化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2為丙基或丁基，R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述的取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3，R4為(a)氫，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，和(e)-OH；和R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基；在該分類化合物中有一亞分類化合物，其中X為O；Y為O；R1選自
(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2為丙基或丁基，R3為氫或C1-3烷基；R4為氫或C1-3烷基；R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
在該亞分類中有一組化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2為異丙基；R3為甲基或乙基；R4為甲基或乙基；和R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基；就本說明書而言，作為在R2，R3或R15中的雜芳基包括(但不局限于)可選一或二取代的(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)異噁唑基，(5)異噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡啶基，(10)吡咯基，
(11)四嗪基，(12)四唑基，(13)噻二唑基，(14)噻唑基，(15)噻吩基，(16)三嗪基，或(17)三唑基。
同樣，就本說明書而言，作為在R2或R15中的環(huán)基例如雜環(huán)烷基或苯并碳環(huán)或苯并雜環(huán)包括(但不局限于)可選一或二取代的(1)四氫噻喃基，(2)硫代嗎啉基，(3)吡咯烷基，(4)六氫吖庚因基，(5)2，3-二氫化茚基，(6)四氫化萘基，(7)吲哚基，(8)苯并呋喃基，(9)苯并噻吩基，(10)苯并咪唑基，(11)苯并噻唑基，
同樣，就本說明書而言，作為在R2中的二環(huán)雜芳基包括(但不局限于)一或二取代的
一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基(即R9和R10一起形成雙鍵連接的O)。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中Y為O。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中X為O。
另一優(yōu)選的類型涉及式I化合物，其中R9和R10同它們所連接的碳原子一起形成羰基；Y為O；且X為O。
另一優(yōu)選的類型涉及式I化合物，其中R2為一、二或三取代的苯基，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)CN，(d)CF3，和(e)C1-4烷基。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R2為一、二或三取代的吡啶基，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-4烷基，(d)C1-4烷氧基，(e)C1-4烷硫基，(f)CN，和(g)CF3。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基；Y為O；X為O，和R2為一、二或三取代的苯基，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)CN，(d)CF3，和(e)C1-4烷基。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基；Y為O，X為O，和R2為一、二或三取代的吡啶基，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-4烷基，(d)C1-4烷氧基，(e)C1-4烷硫基，(f)CN，和(g)CF3。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R2為一或二取代的苯基、萘基、雜芳基、苯并雜環(huán)、苯并碳環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中所述取代基選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-4烷基，
(d)C1-4烷氧基，(e)C1-4烷硫基，(f)CN，和(g)CF3。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基，且Y為CH2。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R3為氫或C1-10烷基，特別為丙基或丁基。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R3為取代的吡啶，特別為3-吡啶。
另一優(yōu)選類型涉及式I化合物，其中R1為甲基磺?；?br> 另一優(yōu)選的類型涉及式I化合物，其中的R16和R17分別為氫。
另一方面，本發(fā)明也包括用于治療對用非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥疾病的藥用組合物，它包括非毒性治療有效量的式I化合物及藥學上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明也包括治療環(huán)加氧酶介導的疾病的藥用組合物(該病可有利地用優(yōu)先于COX-1而選擇性地抑制COX-2的活性制劑治療)，它包括非毒性治療有效量的式I化合物及其藥學上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明也包括治療對用非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥疾病的方法，它包括給予需要此治療的病人非毒性治療有效量的式I化合物和藥學上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明也包括治療環(huán)加氧酶介導的疾病(該病可有利地用優(yōu)先于COX-1而選擇性地抑制COX-2的活性制劑治療)的方法，它包括給予需要此治療的患者以非毒性治療有效量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明也包括式I化合物或其藥用組合物在生產(chǎn)用于治療對用非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥疾病的藥物上的用途。
用在此公開的實施例化合物和表I化合物說明本發(fā)明。
1)定義下列縮寫具有指定的意義AA＝花生四烯酸Ac＝乙?；鵄IBN＝2，2-偶氮二異丁腈Bn＝芐基CHO＝中國倉鼠卵巢CMC＝1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳二酰亞胺N-甲-對-甲苯磺酸鹽COX＝環(huán)加氧酶DBU＝二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜Et3N＝三乙胺HBSS＝Hanks平衡鹽液HEPES＝N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]HWB＝人全血IPA＝異丙醇KHMDS＝六甲基二硅氮烷鉀LDA＝二異丙基酰胺鋰LPS＝脂多糖mCPBA＝間氯過苯甲酸MMPP＝一過氧鄰苯二甲酸鎂Ms＝甲磺酰基＝mesylMsO＝甲磺酸鹽＝mesylateNBS＝N-溴代丁二酰亞胺NCS＝N-氯代丁二酰亞胺NIS＝N-碘代丁二酰亞胺NSAID＝非甾體抗炎藥ODCB＝鄰-二氯苯Oxone＝過氧一硫酸鉀PCC＝氯鉻酸吡啶鎓鹽PDC＝二鉻酸吡啶鎓鹽r.t＝室溫rac.＝外消旋Tf＝三氟甲磺?；絫riflylTFAA＝三氟乙酸酐TfO＝三氟甲磺酸鹽＝triflateTHF＝四氫呋喃TLC＝薄層層析TMPD＝N，N，N’，N’-四甲基對苯二胺Ts＝對-甲苯磺酰基＝tosylTso＝對-甲苯磺酸鹽＝tosylateTz＝1H(或2H)-四唑-5-基SO2Me＝甲基砜(即SO2CH3)SO2NH2＝氨磺酰烷基基團縮寫Me＝甲基Et＝乙基n-pr＝正丙基i-pr＝異丙基n-Bu＝正丁基
i-Bu＝異丁基s-Bu＝仲丁基t-Bu＝叔丁基c-Pr＝環(huán)丙基c-Bu＝環(huán)丁基c-Pen＝環(huán)戊基c-Hex＝環(huán)己基劑量縮寫bid＝bis in die＝每日二次qid＝quater in die＝每日四次id＝ter in die＝每日三次就本說明書而言，“烷基”指直鏈、支鏈和環(huán)狀結構，及其組合，其含有指定數(shù)目的碳原子。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、金鋼烷基、環(huán)十二烷基甲基、2-乙基-1-二環(huán)[4.4.0]癸基等。
就本說明書而言，“氟烷基”指烷基上有一或多個氫被氟取代的烷基。實例有-CF3、-CH2CH2F、CH2CF3、c-Pr-F5、c-Hex-F11等。
就本說明書而言，“烷氧基”指具有指定碳原子數(shù)目的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。
就本說明書而言，“烷硫基”指具有指定碳原子數(shù)目的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷硫基。烷硫基的實例包括甲硫基、丙硫基、異丙硫基、環(huán)庚硫基等。為說明起見，丙硫基代表-SCH2CH2CH3。
就本說明書而言，“鹵素”指F、Cl、Br或I。
本發(fā)明的實例性化合物包括(1)3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(2)3-(3-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(3)3-(3，5-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(4)3-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(5)3-(2，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(6)3-(4-氯苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(7)3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(8)3-(4-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(9)3-(4-氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(10)3-(3，5-二氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(11)3-苯硫基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(12)3-(N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(13)3-(N-甲基-N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(14)3-環(huán)己基氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(15)3-苯硫基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(16)3-芐基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(17)3-(3，4-二氟苯基羥甲基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(18)3-(3，4-二氟苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(19)3-苯甲酰基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(20)4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-苯氧基-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-2-酮(21)4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-苯硫基-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-2-酮(22)4-(2-氧代-3-苯硫-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-4-基)苯磺酰胺，(23)3-(4-氟芐基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(24)3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(25)3-(5-氯-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(26)3-(2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(27)3-(6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(28)3-(3-異喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(29)3-(4-甲磺?；?苯基)-2-苯氧環(huán)戊-2-烯酮，和(30)3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(3，4-二氟苯氧基)環(huán)戊-2-烯酮。
本發(fā)明的其它實例為(a)5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；交?-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-5H-呋喃-2-酮，和(b)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，或其藥學可接受的鹽。
也可參見實施例1-205。
在此所述的部分化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可產(chǎn)生非對映體和光學異構體。本發(fā)明意在包括此類可能的非對映體以及其外消旋的和可拆分的、對映體純度形式及其藥學上可接受的鹽。
在此所述部分化合物含有烯雙鍵，除特別指明外，包括E和Z型幾何異構體。
在第二個實施方案中，本發(fā)明包括用于抑制環(huán)加氧酶和用于治療在此公開的環(huán)加氧酶介導疾病的藥用組合物，它包括藥學上可接受的載體和非毒性治療有效量的上述式I化合物。
在本發(fā)明的該實施方案中包括用于抑制環(huán)加氧酶-2和用于治療在此公開的環(huán)氧化酶介導疾病的藥用組合物，它包括藥學上可接受的載體和非毒性治療有效量的上述式I化合物。
在第三個實施方案中，本發(fā)明包括抑制環(huán)加氧酶和治療環(huán)加氧酶介導疾病的方法(該病可有利地通過優(yōu)先于COX-1選擇性地抑制COX-2的在此公開的活性制劑治療)它包括給予需要此治療的病人以非毒性治療有效量的在此公開的式I化合物。
本發(fā)明的藥用組合物包含作為活性組分的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，且也可以含有藥學上可接受的載體和可選的其它治療組分。術語“藥學上可接受的鹽”指由藥學上可接受的非毒性堿包括無機堿和有機堿制備的鹽。由無機堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、三價錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由藥學上可接受的非毒性有機堿衍生物的鹽包括伯、仲和叔胺，包括天然存在取代胺的取代胺類，環(huán)胺如精氨酸、三甲胺乙內酯、咖啡堿、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、hydrabamine、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、吡啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等，及堿性離子交換樹脂。
可以理解在下面討論的治療方法中，參考式I化合物意指也包括其藥學上可接受的鹽。
式I化合物可用于緩解疼痛，發(fā)熱和各種類型的炎癥包括風濕熱，與流感或其它病毒感染有關的癥狀，普通感冒、背下部和頸痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關節(jié)炎、包括類風濕關節(jié)炎、變性關節(jié)病(骨關節(jié)炎)、痛風和關節(jié)強硬性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷、損傷。術后和牙科處理后。此外，該類化合物可抑制細胞瘤形成的轉化和轉移瘤生長并因此可用于治療癌癥。式I化合物也可用于治療和/或預防環(huán)加氧酶介導的增生性疾病，諸如可發(fā)生在糖尿病性視網(wǎng)膜病和腫瘤血管生成中的增生性疾病。
式I化合物通過阻止收縮性前列腺類的合成也可抑制前列腺類誘導的平滑肌收縮并因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和與嗜酸性細胞有關的疾病。它也可以用于治療Alzheimer疾病，并阻止骨丟失(治療骨質疏松)和治療青光眼。
由于其高的環(huán)加氧酶-2(COX-2)活性和/或其對于環(huán)加氧酶-2的特異性超過環(huán)氧化酶-1(COX-1)，所以式I化合物作為傳統(tǒng)非甾體抗炎藥(NSAID’S)的替代品將會有用的，特別是在非甾體抗炎藥禁忌的情況下，如具有消化道潰瘍、胃炎、局部腸炎、潰瘍性結腸炎，憩室炎或具有胃腸損傷復發(fā)史；GI出血，凝血障礙包括貧血如血凝血酶原過少，haemophlia或其它出血問題；腎臟疾病；手術前或服抗凝劑的病人的情況。
同樣，化合物I可以作為傳統(tǒng)的NSAID’S的部分或完全取代品用于制劑中，其中它們可同其它制劑或組分共同給藥。因此，在另外方面，本發(fā)明包括治療上述定義的環(huán)加氧酶-2介導疾病的藥用組合物，它包括非毒性治療有效量的上述定義的式I化合物和一種或多種組分如另一種疼痛緩解劑包括乙酰氨基酚或非那西?。辉鲂┌Х纫?；H2-拮抗劑，氫氧化鋁或氫氧化鎂，二甲基硅油，減充血劑包括脫羥腎上腺素、苯基丙醇胺、偽麻黃堿、羥間唑啉、ephinephrine、萘唑啉、丁芐唑啉、氫化去氧麻黃堿，或左旋-脫氧麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥(antiitussive)包括可待因、二氫可待因酮、咳美芬、咳必清，或(右旋)美沙芬(dextramethorphan)；前列腺素包括米索前列醇、恩前列腺素、利奧前列腺素、ornoprostol或rosaprostol；利尿劑；鎮(zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜抗組胺藥。此外本發(fā)明包括治療環(huán)加氧酶介導的疾病的方法，它包括給予需要此治療的病人以非毒性治療有效量的式I化合物，可選與上述所列的一種或多種此類組分共同給藥。
為治療環(huán)加氧酶介導的疾病，可以使含有常規(guī)非毒性藥學上可接受載體，輔助劑和賦形劑的以劑量單位的制劑經(jīng)口、局部、非腸道、吸入噴霧或直腸給與化合物I。在此所用術語腸道外包括皮下注射、靜脈、肌內、胸骨內注射或輸液技術。本發(fā)明的化合物除治療溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等外，可有效地治療人類。
如上所指，治療所述的環(huán)加氧酶-2介導疾病的藥用組合物可選包括一種或多種上述所列組分。
含有所述活性成分的藥用組合物可以為適于口服使用的形式，例如，像片劑、錠劑、糖錠、水劑或油懸浮液、可為分散粉或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。用于口服的組合物可通過本領域所知的用于生產(chǎn)藥用組合物的任何方法制備且該組合物可含有一或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑或保存劑的試劑以制備藥學上芳香可口的制劑。片劑含有活性組分和與之混合的適于片劑生產(chǎn)的非毒性藥學可接受的賦形劑。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，像碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如，玉米淀粉、或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為素片或用所知技術包衣以延緩在胃腸道內的崩解和吸收并因此具有較長時間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時物質如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸脂?？捎肬.S.專利4256108；4166452和4265874中所述技術將其包衣形成控釋的滲透治療片劑。
也可以以硬明膠膠囊的形式提供口服應用的制劑，其中將所述活性成分同惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者作為軟膠囊使用，其中將所述活性成分同水或可混溶的溶劑如丙二醇、PEGs和乙醇、或油介質，例如花生油、液體石臘或橄欖油混合。
含水懸浮液含有與適合生產(chǎn)水懸浮液的賦形劑混合形式的所述活性物質。此賦形劑為懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥-丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡啶烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七烷基乙烯氧基十六烷基醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯的縮合產(chǎn)物，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯如聚乙烯山梨醇單油酸酯的縮合產(chǎn)物。水懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如乙基、或正丙基、對-基苯甲酸鹽，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精或天冬甜素。
油性懸浮液可通過將所述活性成分懸浮于植物油，例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或者礦物油如液體石臘中制成。所述油性懸浮液可含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石臘或十六烷醇?？杉尤肷鲜鎏鹞秳┖统C味劑以得到可口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧劑如抗壞血酸保存這些組成。
通過加入水適合制備水懸浮液的可分散粉和顆?？商峁┡c分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑以混合形式的所述活性成分。上述已列舉了合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑。也可存在其它的賦形劑，例如，甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可為水包油乳劑形式。油相可為植物油，例如，橄欖油或花生油，或礦物油，例如，液體石臘或其混合物。適合的乳化劑可為天然存在的磷脂，例如，大豆，卵磷脂，和酯或由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯，例如，脫水山梨醇單油酸酯，和上述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述乳劑也可含有甜味劑和矯味劑。
用甜味劑，例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖可制成糖漿和酏劑。該制劑也可含有潤藥、防腐劑和矯味劑及著色劑。該藥用組合物可為無菌注射水劑或油混懸液形式?？筛鶕?jù)已知技術，使用上述適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┘皯腋┬纬稍搼腋∫?。所述無菌注射劑可為無菌注射溶液或在非毒性的腸道外可接受稀釋劑或溶劑，例如，1，3-丁二醇溶液中的懸浮液。在可接受的賦形劑和溶劑中，可以使用水、Ringer’s液和等滲氯化鈉溶液。也可以使用助溶劑如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，無菌的固定油傳統(tǒng)上也用作溶劑或懸浮介質。為此可用任何溫和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸在可注射的制劑中也可使用。
化合物I也可以栓劑形式用作直腸給藥。這些組合物可通過將所述藥物與適當?shù)姆谴碳ば再x形劑混合制備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度為液體，因此可在直腸熔化釋放藥物，這樣的物質為可可油和聚乙二醇。
作為局部應用，使用含有式I化合物的霜劑、膏劑、凝膠劑、溶液劑或懸浮劑等。(就本申請而言，局部應用包括口腔清洗劑和嗽口液。)局部制劑一般包括藥用載體、助溶液、乳化劑、浸透增強劑、防腐劑和潤滑劑。
用于治療上述指定疾病的劑量水平為約0.01mg至約140mg/kg體重/天，或約0.5mg至約7g/天/病人。例如，可通過給予約0.01至50mg/kg體重/天，或約0.5mg至約3.5g/天/病人的所述化合物有效治療炎癥。
可以同載體物質結合以生產(chǎn)單一劑量單位的所述活性成分的量隨治療的病人和給藥的特定方式而變化。例如，用于口服給藥的制劑可含有0.5mg至5g與適當和方便量的載體物質混合的活性物質，該載體物質占總組成的約5至約95％，劑量單位型式通常為含有約1mg至約500mg之間的活性成分，一般為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，可以理解，對于特定病人而言特定劑量取決于多種因素，包括年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物配伍和進行治療的特定疾病的嚴重程度。
可根據(jù)以下方法制備本發(fā)明的化合物。
方法A使適當取代的酰鹵在溶劑如氯仿中，在Lewis酸如氯化鋁存在下同茴香硫醚反應產(chǎn)生酮，然后使其在溶劑如四氯化碳及相轉移劑如Aliquat 366中，加堿如氫氧化鈉溶液水解。然后用氧化劑如MMPP在溶劑如CH2Cl2/MeOH中處理，產(chǎn)生砜，使其在溶劑如CH2Cl2中，在酯化劑如CMC和DMAP存在下與適當?shù)娜〈宜岱磻?，然后用DBU處理產(chǎn)生內酯Ia。
方法B將適當取代的羥基酮在溶劑如二氯甲烷中，在堿如吡啶存在下用適當取代的酰鹵?；?。然后使得到的酯在溶劑如DMF和堿如氫化鈉中與適當取代的親核試劑R2XH反應，然后用DBU在溶劑如乙腈中處理得到內酯Ia。
方法C將乙酸的鹵代酯在含氫氧化鈉的水中與適當取代的親核試劑偶合得到適當取代的乙酸，隨后使其如方法A進行反應得到內酯Ia。
方法D使鹵代酯在溶劑如甲苯中與適當取代的胺R2R15NH反應得到中間產(chǎn)物，隨后在溶劑如乙腈中與DBU反應產(chǎn)生內酯Ia。
方法E使適當取代的溴代酮在溶劑如乙醇或乙腈中，在堿如二異丙基乙胺或三乙胺存在下與適當取代的酸反應得到酯，隨后用DBU在溶劑如乙腈中處理得到Ia。
方法F將適當取代的羥基酮在溶劑如二氯甲烷和堿如吡啶中與適當取代的酰鹵反應產(chǎn)生酯，隨后用氫化鈉在THF和DMF混合液中使其環(huán)化得到內酯。然后將該內酯在溶劑如二氯甲烷和/或甲醇中用氧化劑如MMPP、mCPBA或OXONE氧化得到內酯Ia。
方法G將適當取代的羥基酮在含堿如DBU和DMAP的溶劑如二氯甲烷中用乙酰溴或乙酰氯?；＿M一步用堿如氫化鈉在溶劑如DMF中處理起環(huán)化作用得到5元環(huán)內酯。用堿如LDA和適當取代的酰鹵在溶劑如THF中處理該內酯，隨后用試劑如MMPP在溶劑如CH2Cl2/MeOH中氧化并用堿如NaOH在溶劑如MeOH/THF中水解得到醇Ib，隨后在溶劑如丙酮中用試劑如Jone’s試劑使其氧化為內酯Ic(最初形成的酮在該反應中被還原并酰化，因此需要水解和再氧化得到酮Ic)?；蛘撸萌㏑2CHO作親電試劑代替酰鹵得到醇Ib。<p>表XVII
化學公司的商標實施例31
方法J使適當取代的親核試劑在溶劑如乙腈和堿如DBU中與適當取代的鹵代乙酸酯反應得到化合物Ia。
方法K將適當取代的乙烯酮在溶劑如1，4-二氧六環(huán)中，在堿如三乙胺存在下用催化劑如3-芐基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓鹽酸鹽，與適當取代的苯甲醛偶合形成二酮。該二酮在溶劑如甲醇及堿如DBU中環(huán)化得到終產(chǎn)物Ig。當R1＝SO2Me時，所述原料也可為對-甲硫基苯甲醛，在最后一步用MMPP、mCPBA或OXONE將甲硫基氧化為
方法L使適當取代的鹵化物在溶劑如乙腈中與堿如DBU反應得到環(huán)氧化物，隨后使其在溶劑如DMF和堿中與適當取代的親核試劑反應得到內酯Ia。
方法M使適當取代的酰鹵在溶劑如乙腈中，在堿如吡啶存在下與適當取代的羥基酮反應，進一步用堿如DBU處理得到羥基內酯。使所得羥基內酯在溶劑如苯和試劑如Ag2CO3中與適當取代的鹵化物反應得到內酯Ih。
方法N使適當取代的羥基酮在溶劑如CH2Cl2中，在DMAP存在下，使用酯化劑如CMC與適當取代的羧酸反應，接著用堿如DBU處理得到內酯的酯。然后使該內酯的酯與試劑如用哌啶和三甲基鋁形成的試劑反應得到內酯Ic。
方法O使適當取代的親核試劑如戊-3-醇在溶劑如苯中用堿如氫化鈉處理，然后與親電試劑如氯乙酸鈉反應得到酸。然后使該酸在溶劑如二氯甲烷中與適當取代羥基酮和酯化試劑如CMC反應得到酯，該酯在溶劑如DMF中用堿如氫化鈉處理環(huán)化得到內酯Ia。
方法P使適當取代的親核試劑在溶劑如苯和試劑如Ag2CO3中與適當取代的鹵乙酸堿金屬鹽(如鈉鹽)反應得到酯，隨后在溶劑如水和甲醇中用試劑如NaOH水解得到酸。將此酸在溶劑如二氯甲烷中，用適當取代的羥基酮和試劑如CMC和DMAP酯化得到酯，隨后將其在溶劑如CH3CN中用堿DBU環(huán)化得到內酯。將上述硫化物在溶劑如CH2Cl2、MeOH和水中用試劑如MMPP氧化得到內酯Ia。
方法Q使適當取代的乙酸鹽在溶劑如DME中與親核試劑如乙烯基溴化鎂反應得到酮，然后使其如方法K反應得到環(huán)戊酮Ig。
方法R使4-溴代茴香硫醚在溶劑如THF中與堿如n-BuLi反應形成相應的鋰試劑，其隨后與適當取代的內酯(Tetrahedron，1984，40，1313)反應得到半縮酮。然后在溶劑如水中用酸性物如P-TsOH裂解去該縮醛得到羥基酮。然后將該硫化物在溶劑如t-BuOH和水中，在相轉移試劑如Aliquat 336存在下，用試劑Oxone氧化得到砜。在溶劑如CH2Cl2中，用適當取代的乙酸和試劑如CMC和DMAP使所述羥基酮酯化得到中間產(chǎn)物酯，用堿如DBU使其環(huán)化得到內酯Im。
方法S將適當取代的氨基吡啶在水和酸如H2SO4中用NaNO2進行重氮化，隨后用NaOH中和產(chǎn)生羥基吡啶，使其根據(jù)方法J進行反應。
方法T在溶劑如DMF中用堿如KOH處理適當取代的羥基內酯，然后用適當取代的鹵代吡啶處理得到內酯Ii。
方法U在溶劑如乙醇和水中用試劑如Fe(粉)和NH4Cl還原適當取代的硝基吡啶得到氨基吡啶，隨后在HCl水溶液中對其進行重氮化，用銅鹽如CuCl在HCl中使其重氮鹽分解得到內酯Ii。
方法W將適當取代的鹵代乙酸酯在溶劑如CH3CN中與適當?shù)闹侔?R2(R15)NH)反應，進一步在溶劑如DMF中用堿如NaH處理得到內酯Ia。
方法X將適當取代的內酯(Tetrahedron，1984，40，1313)用堿如LDA處理并同2，2，2-三氟碘乙烷反應。進一步用4-溴代苯硫基甲烷的鋰鹽處理得到所需的半縮酮，隨后將其按方法R進行反應得到所需的內酯Im。
方法Y使適當取代的醇在溶劑如THF和堿如NaH中同適當?shù)柠u代酸如溴乙酸反應得到酸醚，然后在溶劑如CH2Cl2中用適當取代羥基酮及試劑如CMC和DMAP對其酯化得到酮酯。然后，將該酮酯在溶劑如CH3CN中，在堿如DBU和脫水劑如異丙基三氟乙酸酯存在下環(huán)化得到內酯Ia。
方法Z使適當取代的羥基內酯在溶劑如DMF中，在堿如NaH存在下，與試劑如Bu4NI反應得到內酯Ih。
方法A-1將適當取代的羧酸在溶劑如EtOH中，在堿如(iPr)2NEt存在下用適當取代的鹵代酮酯化；進一步用堿如DBU和試劑如異-丙基2，2，2-三氟乙酸酯在溶劑如CH3CN中處理得到內酯Ia。
方法B-1適當取代的酮在Lewis酸如ZnI2存在下同試劑如TMSCN反應，進一步用苯硫基甲烷的金屬鹽處理，接著水解得到羥基酮。在溶劑如t-BuOH、EtOAc和水中用氧化劑如Oxone氧化該硫化物得到砜。將所述醇和適當取代的乙酸在溶劑如CH2Cl2中用試劑如CMC和DMAP酯化，隨后用堿如DBU處理得到內酯In。
方法C-1將適當取代的烯酮在溶劑如乙酸乙酯中用氫和催化劑如鈀活性炭還原得到醇。將該醇在溶劑如二氯甲烷中，用試劑如甲磺酰氯和三乙胺處理轉化為離去基團，接著在溶劑如丙酮中，用試劑如碘化鋰處理得到一化合物，然后如方法M進行反應得到Ij。
方法D-1將5-氨基-2-烷氧基吡啶轉化為相應的重氮鹽并與乙酸酐在100-110℃加熱。然后用氫氧化鈉水解該相應的5-乙酰氧基-2-烷氧基吡啶得到5-羥基-2-烷氧基吡啶，將其按方法J反應。
方法E-1使2(RS)-2-甲基-4，4，4-三氟丁酰氯(GB2238790-A)在Lewis酸如AlCl3存在下與苯硫基甲烷反應。將所得酮在叔丁醇鉀和亞膦酸三乙酯存在下用空氣進行羥基化，然后用m-CPBA將上述硫化物氧化為砜。然后將該羥基酮在溶劑如CH2Cl2中，在CMC和DMAP存在下，用適當取代的酸進行酯化得到中間產(chǎn)物酯，用堿如DBU使其環(huán)化得到內酯Io。
方法F-1使氫醌與鹵代乙酸酯反應，用磺酰氯使其氯化，在堿存在下用碘甲烷甲基化，然后用氫氧化鈉水解得到取代的苯氧乙酸，按方法A使其進行反應得到內酯Ia。
方法G-1將適當取代的3-(4-(1-羥基-1-甲基)乙苯氧基)-5H-呋喃-2-酮在ZnI2存在下用NaBH3CN還原得到內酯II。
方法H-1將適當取代的烷基(4-硫甲基)苯基酮用溴代甲基環(huán)丙烷和堿如KHMDS烷基化。用MMPP將所得二甲硫氧化為相應的砜，并用NaOH和CCl4在甲苯中，在相轉移催化劑如Aliquat336存在下羥基化。將所得羥基酮用適當取代的酸在溶劑如CH2Cl2中，在CMC和DMAP存在下酯化得到中間產(chǎn)物酯，用堿如DBU使其環(huán)化得到內酯Ip。
方法I-1使適當取代的羥基內酯在DMF中，在堿如NaOH存在下，于100-110℃與適當取代的硝基吡啶反應。然后，用Fe(粉)和NH4Cl在溶劑如乙醇和水中還原偶合產(chǎn)物的硝基。使所述氨基重氮化，在適當銅鹽如CuCl或CuBr存在下分解所得重氮鹽得到內酯1q。可選擇將上述重氮鹽用HBF4或HPF6處理在加熱后得到氟代的內酯吡啶Ig。
方法J-1將由4-溴代苯硫基甲烷和n-BuLi在-72℃制備的鋰試劑同異丁烯醛反應，將得到的產(chǎn)物用氧化劑如Oxone氧化為甲基砜。用(+)-酒石酸二異丙基酯和t-丁基氫過氧化物，經(jīng)Sharpless環(huán)氧化反應動態(tài)(kinetic)拆分得到(S)-烯丙醇，然后用(-)-酒石酸二異丙酯和t-丁基氫過氧化物使其環(huán)化。將上述環(huán)氧醇的羥基作為乙氧基乙醚進行保護并使該環(huán)氧化物同銅酸二甲酯(由甲基鋰和碘化亞銅(I)制備)反應。然后將所述乙氧基乙醚裂解，得到的二醇用(Bu3Sn)2O處理并用Br2氧化得到(S)-醇。在溶劑如CH2Cl2中，在CMC和DMAP存在下，用適當取代的酸酯化所得的羥基酮得到中間產(chǎn)物酯，用堿DBU使其環(huán)化得到內酯Ir。
方法K-1使4-溴代苯硫基甲烷在鄰-二氯苯(ODCB)中，在三氯化鋁存在下同異丁酰氯反應。使得到的酮溴化并用Na2WO4和H2O2在Aliquat 336存在下氧化得到溴酮甲基砜。然后使所述溴代酮在DIEA存在下與適當?shù)耐檠趸蚍佳趸宜岱磻⑺玫孽ブ虚g產(chǎn)物環(huán)化并在三氟乙酸異丙酯存在下用DBU脫水得到內酯1a。
方法L-1用甲苯磺?；B氮化物將特窗酸轉化為α-重氮酮衍生物(見Stachel等，Liebigs Ann.Chem.1994，第129頁，相似的制備方法)。使上述重氮基化合物在乙酸銠存在下同適當取代的醇反應(見Stachel等，Liebigs Ann.Chem.1994.第129頁)得到醚。用triflic anhydride處理該化合物，隨后用4-甲硫基苯基硼酸進行Suzuki型偶合反應(Wong等，Tetrahedron Lett.1993，第8237頁)。然后用OXONE氧化所得的硫化物得到Is。
代表型化合物表I舉例說明本發(fā)明的新化合物。
表I
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生物活性測定式I化合物可用下列測定方法測定其對環(huán)加氧酶-2的抑制活性。抑制環(huán)加氧酶活性在全細胞環(huán)加氧酶測定中檢驗作為環(huán)加氧酶抑制劑化合物的活性。兩種測定法都用放射免疫測定法測定對應于花生四烯酸的前列腺素E2的合成。用于所述測定的細胞為人骨肉瘤143細胞(特異表達COX-2)和人U-937細胞(特異表達COX-1)。在這些測定中，將100％活性定義為存在和不存在花生四烯酸鹽時前列腺E2合成間的差異。全細胞測定就環(huán)加氧酶測定而言，將骨肉瘤細胞在1ml介質中于24孔培養(yǎng)皿(Nunclon)上培養(yǎng)至融合(1-2×105細胞/孔)。使U-937細胞在錐形瓶中生長并以終濃度1.5×106細胞/孔在24孔培養(yǎng)皿上(Nunclon)重新懸浮。在1ml HBSS中洗滌并重新懸浮骨肉瘤細胞和U-937細胞后，加入1μl的受試化合物的DMSO溶液或DMSO溶媒，并將樣品輕輕混合。所有測定均以一式三份進行。然后在加入花生四烯酸前，將樣品在37℃孵育5或15分鐘。制備作為在乙醇中10mM貯備液的花生四烯酸(不含過氧化物，Cayman Chemical)并在HBSS中進一步稀釋10倍。將其10μl的等份稀釋液加至上述細胞中，以使花生四烯酸終濃度為10μM。對照樣品用乙醇溶媒代替花生四烯酸進行孵育。將樣品再次輕輕混合并在37℃再孵育10分鐘。對于骨肉瘤細胞而言，通過加入100μl的1NHCl，混勻并迅速從單層細胞中除去所述溶液而終止反應。對于U-937細胞而言，通過加入100μl 1NHCl并混勻而終止反應。然后加入100μl 1N NaOH中和樣品并用放射免疫法測定PGE2水平。用CHO轉染細胞系進行全細胞測定COX-2和COX-1將用真核生物表達載體pCDNAIII穩(wěn)定轉染的含有人COX-1或COX-2 cDNA的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系用于測定。這些細胞系分別指CHO[hCOX-1]和CHO[hCOX-2]。就環(huán)加氧酶測定而言，離心(300xg，10分鐘)收獲來自懸浮培養(yǎng)物的CHO[hCOX-1]細胞和通過粘連培養(yǎng)物胰蛋白酶作用制備的CHO[hCOX-2]細胞，并在含有15mMHEPES，pH7.4的HBSS中洗滌一次，并在15mM HEPES，pH7.4的HBSS中再懸浮至細胞濃度為1.5×106細胞/毫升。將受試藥物溶于DMSO中至最高受試藥濃度的66.7倍。一般用在DMSO中最高藥物濃度3倍連續(xù)稀釋液系列以8種濃度復管測定化合物。將細胞(3.0×106個細胞/200μl)與3μl受試藥物或DMSO溶媒在37℃預孵育15分鐘。將乙醇中的濃AA液進行10倍稀釋至含有15mM HEPES，pH7.4的HBSS中，制備不含過氧化物的AA工作溶液(CHO[hCOX-1]和CHO[hCOX-2]分別為5.5μM和110μM)。然后在存在和不存在藥物時，用AA/HBSS將細胞平衡(challenge)使在CHO[hCOX-1]測定中得到0.5μM終濃度的AA，在CHO[hCOX-2]測定中得到10μM終濃度的AA。加入10μl 1N HCl終止上述反應，接著加入20μl 0.5N NaOH中和。將上述樣品在300xg于4℃離心10分鐘，并取等份澄清上清液適當稀釋用酶連接免疫法測定PGE2濃度(Correlate PGE2 enzymeimmunoassay kit，Assay Designs，Inc.)。在不存在受試化合物時，測定環(huán)加氧酶活性作為用花生四烯酸平衡細胞的PGE2水平與用乙醇介質平衡細胞PGE2水平的差異。以有藥物存在時的活性與陽性對照樣品活性比的百分比計算受試化合物對PGE2合成的抑制作用。測定U937細胞微粒體的COX-1活性通過500xg離心5分鐘，將U937細胞壓成片并用磷酸鹽緩沖液洗滌一次并再壓成片狀。將細胞再懸浮于含有0.1M Tris-HCl，pH7.4，10mM EDTA，2μg/ml亮肽素，2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑，2μg/ml抑胰肽酶和1mM苯基甲基磺酰氟的勻漿緩沖液中。將細胞懸浮液超聲4次，10秒鐘，并于4℃以10000xg離心10分鐘。將上述上清液于4℃以100000xg離心1小時。將100000xg所得微粒體片重新懸浮于0.1M Tris-HCl，pH7.4，10mM EDTA中至約7mg蛋白/ml并貯存于-80℃下。
在使用前，即刻將微粒體制備物融化，進行簡短超聲，然后在含有10mM EDTA，0.5mM苯酚，1mM還原型谷胱甘肽和1μM羥高鐵血紅素的0.1M Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中稀釋到蛋白濃度為125μg/ml。以終體積250μl復管進行測定。最初將5μl DMSO溶媒或溶于DMSO的藥物加至96孔聚丙烯滴定板的孔中，孔中有20μl含有10mM EDTA的0.1M Tris-HCl緩沖液，pH7.4。然后加入200μl的上述微粒體制備物并在加入25μl在0.1M Tris-HCl和10mM EDTA，pH7.4中的1M花生四烯酸之前于室溫預孵育15分鐘。將樣品在室溫孵育40分鐘并通過加入25μl 1N HCl終止上述反應。在用放射免疫法(Dupont-NEN或Amersham assay kits)對PGE2含量定量前用25μl 1NNaOH中和樣品。將環(huán)加氧酶活性定義為在花生四烯酸存在時和在乙醇溶媒存在時孵育樣品中PGE2水平間的差異。純化的人COX-2活性測定使用在PGG2被COX-2還原為PGH2過程中基于N，N，N’，N’-四甲基-對-苯二胺氧化的生色測定法，測定所述酶的活性(Copeland等，(1994)Proc，Natl.Acad.Sci.91，11202-11206)。
如先前所述從Sf9細胞中純化重組人COX-2(Percival等(1994)Arch.Biochem.Biophys.15，111-118)。所述測定混合物(180μl)含有100mM磷酸鈉，pH6.5，2mM genapol X-100，1μM羥高鐵血紅素，1mg/ml明膠，80-100單位的純化酶(一個酶單位定義為在610nm產(chǎn)生每分鐘0.001 O.D.變化所需酶的量)和4μl受試化合物DMSO溶液。在通過加入20μl 1mM花生四烯酸(AA)和1mM TMPD測定緩沖液(不含酶或羥高鐵血紅素)的超聲溶液誘發(fā)酶反應前，將所述混合物于室溫(22℃)孵育15分鐘。通過估計在反應最初36秒鐘TMPD氧化的初速度而測定所述酶的活性。在無酶存在時觀察氧化的非特異性速率(0.007-0.010 O.D./min)并在計算抑制百分率前扣除。由劑量對數(shù)值與％抑制作圖的4參數(shù)最小平方非線性回歸(4-parameter least squaresnon-linear regression)分析算出IC50。人全血測定原理人全血可為抗炎藥如選擇性COX-2抑制劑的生化效力研究提供蛋白和富細胞環(huán)境。研究表明正常人血中不含所述COX-2酶。這與COX-2抑制劑在正常血中對PGE2產(chǎn)生無作用的觀察是一致的。這些抑制劑只有在含LBS的人全血中孵育后，誘導COX-2，才具有活性。該測定可用于評價選擇性COX-2抑制劑對PGE2產(chǎn)生的抑制作用。同樣，全血中的血小板含有大量的COX-1酶。隨著血凝集后，血小板即可通過凝血酶介導機制激活。該反應通過COX-1的激活而導致血栓烷B2(TxB2)的產(chǎn)生。因此，可以檢測受試化合物在血凝集后對TxB2水平的作用并用作COX-1活性指標。因此，可通過在同一測定中檢測LPS誘導(COX-2)PEG2水平和血液凝集后(COX-1)TxB2水平而測定受試化合物的選擇性。方法A.COX-2(LPS誘導的PGE2產(chǎn)生)從男女志愿者靜脈穿刺取新鮮血液于加有肝素的試管中。上述人員無明顯炎癥并且在取血前至少7天未服用NSAIDs。立即從一份2ml血中取得血漿作為空白(PGE2基礎水平)。將其余血樣于室溫與LPS(100μg/ml終濃度，Sigma Chem，#L-2630來自E.Coli〕；用0.1％BSA(磷酸鹽緩沖液)稀釋一起孵育5分鐘。將500μl等份血樣在37℃與2μl載體(DMSO)或2μl受試藥物(終濃度為10nM至30μM)一起孵育24小時。孵育完畢，將血液以12000xg離心5分鐘得血漿。將每份100μl血漿同400μl甲醇混合沉淀蛋白。得上清液并根據(jù)生產(chǎn)商的方法將PGE2轉為其甲基肟鹽衍生物后用放射免疫試劑盒(Amersham，RPA#530)測定PGE2。B.COX-1(凝集誘導的TxB2產(chǎn)生)將新鮮血液收集于不含抗凝劑的真空容器(vacutainer)中。將每份500μl立即轉入硅化微離心管內，管內事先加入2μl DMSO或終濃度為10nM至30μM的受試化合物。旋轉上述試管并于37℃孵育1小時使血凝集。孵育完畢，離心(12000xg，5分鐘)獲得血清。將每份100μl的血清同400μl甲醇混合以沉淀蛋白。得上清液并按生產(chǎn)商指示用酶免疫測定試劑盒(Cayman，#519031)測定TxB2。大鼠爪水腫測定記錄使雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食過夜并經(jīng)口給予載體(1％methocel或5％吐溫80)或受試藥物。1小時后，用記號筆在一只后爪踝關節(jié)上方劃一條線限定待監(jiān)測區(qū)。根據(jù)水置換原理用體積描記器(Ugo-Basile，Italy)測量所述爪的體積(V0)。用帶25-號針頭的胰島素(insulin)注射器給上述動物足底注射50μl 1％角叉菜膠鹽水液(FMCCorp，Maine)于爪內(即每爪500μg角叉菜膠)。三小時后，測量所述爪的體積(V3)并計算爪體積增加(V3-V0)。將所述動物經(jīng)CO2窒息處死并記錄是否存在胃損害。同載體對照所得值進行比較并計算抑制百分比。記錄所有治療組以消除觀察誤差。NSAID-誘導的大鼠胃病理論傳統(tǒng)NSAID藥的主要副作用為可造成人胃損傷。認為該作用是由抑制胃腸道的COX-1而引起的。大鼠對NSAID的作用特別敏感。事實上，在過去一直用大鼠模型來評價現(xiàn)有常規(guī)NSAIDs對胃腸道的副作用。在本測定中，通過測量全身性注射51Cr標記的血紅細胞后糞便51Cr排泄來觀察NSAID誘導的胃腸損傷。糞便51Cr排泄為一檢測動物和人胃腸道完整性的公認的和敏感的技術。方法經(jīng)口給予雄性Sprague Dawley大鼠(150-200g)受試藥物一次(急性劑量)或每日二次連續(xù)5天(慢性劑量)。給予最后一次劑量后，立即尾靜脈注射0.5mL51Cr標記的來自供體大鼠的紅細胞。將動物分別置于代謝籠中并隨意供食物和水。收集48小時階段的糞便并以總注射劑量的百分比計算51Cr糞便排泄。用下述步驟制備51Cr標記血紅細胞。通過靜脈腔從供體大鼠取10ml血于肝素化試管中。離心去血漿并用HBSS補至等體積。將所述紅血細胞于37℃與400Ci51鉻酸鈉孵育30分鐘。孵育完畢，將所述血紅細胞用20ml HBSS洗滌兩次除去未結合的51鉻酸鈉。將所述血紅細胞重置于10mL HBSS中并每只大鼠注射0.5mL該液(約20Ci)。松鼠(squrirrel)猴中蛋白流失胃病理論蛋白流失胃病(表現(xiàn)為GI道出現(xiàn)循環(huán)細胞和血漿蛋白)是對標準非甾體抗炎藥(NSAIDs)的顯著的和劑量限制性的副反應?？赏ㄟ^靜脈給予51CrCl3溶液對其進行定量評定。該同位素離子可強烈地結合于細胞和血漿珠蛋白及細胞內質網(wǎng)狀結構上。測定給予同位素后24小時出現(xiàn)于收集的糞便中的放射活性，可以提供一敏感并定量的蛋白流失胃病指標。方法將雄性松鼠猴組(0.8至1.4kg)管飼法給予1％methocell或5％Tween80水溶液(3mL/kg，b.i.d)或受試藥物(劑量1-100mg/kg b.i.d，5天)。在給予最后一次藥/載體劑量后1小時，靜脈給予51Cr(5Ci/kg，1ml/kg磷酸鹽緩沖液(PBS))，并在代謝籠中收集24小時內的糞便并經(jīng)r計數(shù)測定排泄的51Cr。在最后一次藥量后1小時和8小時靜脈血取樣，并經(jīng)RP-HPLC測定藥物的血漿濃度。代表性生物學數(shù)據(jù)本發(fā)明的化合物為環(huán)加氧酶-2抑制劑，因此可用于治療上述列舉的環(huán)加氧酶-2介導的疾病。所述化合物對抗環(huán)加氧酶的活性可從下面所示的代表性結果中看出。在本測定中，通過測定存在花生四烯酸、環(huán)加氧酶-1或環(huán)加氧酶-2及假定(putative)抑制劑時合成的前列腺素E2(PGE2)的量來測定抑制作用。所得IC50值代表與未抑制對照相比使PGE2合成降至50％時所需的假定抑制劑的濃度。
由表II、III和IV中可以看出部分生物測定的結果。
表II實施例大鼠爪水腫ED50(mg/kg)10.1422.467.6525 0.74
表III
表IV
表IV(續(xù)
<p>表IV(續(xù)
<p>表IV(續(xù)
本發(fā)明可用下列非限定(除非另外指明)實施例說明(i)所有操作在室溫或環(huán)境溫度下進行，即溫度范圍為18-25℃；(ii)用旋轉蒸發(fā)儀在減壓(600-4000帕斯卡(pascals)4.5-30mmHg)下，水浴溫度高至60℃進行溶劑蒸發(fā)；(iii)反應過程后接薄層層析(TLC)并且只為說明給出反應時間；(iv)熔點未作修正且”d”代表分解；所給熔點為按所述方法制備物質的熔點；多晶現(xiàn)象可能導致某些制備中分離具不同熔點的物質；(v)所有終產(chǎn)品的結構和純度至少用一種下列技術確證TLC、質譜、核磁共振(NMR)譜或微量分析數(shù)據(jù)；(vi)只為說明給出產(chǎn)率；(vii)所給NMR數(shù)據(jù)對多數(shù)診斷質子而言為δ值形式，部分以百萬分之份數(shù)(ppm)給出，以四甲基硅烷(TMS)作內標，用指定溶劑在300MHz或400MHz測定；用于信號形狀的常規(guī)縮寫為s.單峰；d.雙峰；t.三重峰；m.多峰；br.境等另外“Ar”代表芳香信號；(viii)化學符號具有其通常含義；也用下列簡寫V(體積)，W(重量)，b.P.(沸點)，M.P.(溶點)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當量)。實施例13-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃酮步驟12-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-丙-1-酮向三氯化鋁(136g，1.02mol)的冷至-10℃的氯仿(1.01)懸浮液中逐滴加入異丁酰氯(115ml，1.10mol)。然后逐滴加入苯硫基甲烷(100ml，0.85mol)。加樣完成后，使反應于室溫進行1.5h。將所述反應物冷至10℃并加水(750ml)抑制反應。分離有機層，用水(2×500ml)、飽和NaHCO3溶液(2×500ml)、鹽水(1×500ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥。真空濃縮后，使所得粗產(chǎn)物在高度真空中放置30分鐘結晶，得到為棕色固體的目標化合物。步驟22-羥基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮向2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(28.5g，147mmol，步驟1)、Aliquat 336(11.0ml，24mmol)和四氯化碳(21ml，218mmol)的甲苯(43ml)溶液中加入氫氧化鈉(12.9g，片狀，322mmol)。將所述反應物于15℃攪拌2h，然后于室溫攪拌16h。將上述反應物用水(100ml)、鹽水(100ml)和EtOAc(300ml)稀釋。將水相用1N HCl酸化并用EtOAc(100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機層并濃縮。用硅膠柱層析(15％EtOAc的環(huán)己烷液洗脫)純化粗產(chǎn)物得到目的化合物的濃漿液。步驟32-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮向2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(45.0g，214mmol，步驟2)的正丁醇(500ml)和CH2Cl2(500ml)的冷(4℃)溶液中加入OXONETM(194g，316mmol)的水(1.4L)溶液。將所得懸浮液于室溫攪拌18小時。將反應物用EtOAc(400ml)稀釋并分層。水相用EtOAc(2×250ml)萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物溶于乙醚(250ml)中，加入己烷(150ml)并將產(chǎn)物漂洗2h。過濾收集產(chǎn)物，得到為黃色固體的目標化合物。步驟43-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮將3，4-二氟苯氧基乙酸(0.51g，2.73mmol)、2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(0.5g，2.1mmol，步驟3)、CMC(1.13g，2.73mmol)和DMAP(15mg，0.1mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液于室溫攪拌18小時。然后，加入DBU(0.63ml，4.2mmol)并將反應混合物回流3h。冷至室溫后，將上述混合物用乙酸乙酯萃取并用水、1N HCl和鹽水逐次洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和己烷混合物中研磨得到固體的目標化合物。熔點93-95℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，S)，3.15(3H，S)，6.93-6.97(1H，m)，7.12-7.29(2H，m)，7.92(2H，d)，8.04(2H，d)。
對C19H16F2O5S分析計算C，57.86；H，4.09；實測C，57.77；H，4.28實施例23-(3-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1所述步驟，由3-氟苯氧基乙酸制備目標化合物。MP136-138℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，S)，3.15(3H，S)，6.85-6.94(3H，m)，7.31-7.86(1H，m)，7.93(2H，d)，8.03(2H，d)。實施例33-(3，5-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1的步驟，由3，5-二氟苯氧基乙酸制備目標化合物。MP159-161℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，S)，3.17(3H，S)，6.78-6.84(3H，m)，7.96(2H，d)，8.06(2H，d)。
對C19H16F2O5S分析計算C，57.86；H，4.09；實測C，57.66；H，4.30實施例43-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟13-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述步驟，由苯氧基乙酸和2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(實施例1，步驟4)制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，S)，2.51(3H，S)，7.03-7.10(3H，m)，7.30-7.37(4H，m)，7.72(2H，d)。步驟23-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮將由步驟1所得的化合物(150mg，0.46mmol)在二氯甲烷(5ml)中與3-氯過苯甲酸(250mg，1.38mmol)一起攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物在Et2O中研磨得到目標化合物。MP135-136℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，S)，3.14(3H，S)，7.05-7.08(3H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.92(2H，d)，8.01(2H，d)C19H18O5S的分析計算值為C，63.67；H，5.06；S，8.95；實測C，64.02；H，5.10；S，8.84實施例53-(2，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟12-溴代乙酸的2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基)丙-1-酮酯向2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮(4.0g，16.5mmol，實施例1，步驟3)的二氯甲烷(100ml)的0℃溶液中，在2小時內逐份加入吡啶(23.5ml，291mmol)和溴代乙酰溴(24.9ml，285.3mmol)。將反應混合物溫至室溫并再攪拌1小時。將所述混合物用二氯甲烷烯釋，用1N HCl、鹽水洗滌，通過棉花過濾并真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化(40％EtOAc/Hex.)得到3.50g目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，S)，3.20(3H，S)，4.00(2H，S)，8.05(2H，m)，8.25(2H，M)。步驟22-(2，4-二氟苯氧基)乙酸的2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮-2-基酯將氫化鈉、60％分散液(66mg，1.66mmol)用己烷洗滌，懸浮于7ml DMF中并冷至0℃。向該懸浮液中加入2，4-二氟苯酚(170μl，1.79mmol)。于0℃下，5分鐘后，加入2-溴代乙酸的2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮酯(步驟1)(233mg，1.79mmol)并將所述反應混合物攪拌30分鐘。加入二氯甲烷并將上述混合物用1N HCl洗滌并真空蒸發(fā)有機溶劑。將殘留物溶于25％EtOAc/Et2O中并用1N NaOH、水(2X)和鹽水洗滌并用MgSO4干燥。過濾并真空蒸發(fā)溶劑后得到470mg目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，S)，3.20(3H，S)，4.80(2H，S)，6.60(1H，m)，6.75(1H，m)，7.00(1H，m)，8.05(2H，m)，8.20(2H，m)。步驟33-(2，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮向2-(2，4-二氟苯氧基)乙酸的2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮-2-基酯(步驟2)(470mg，1.14mmol)的乙腈(7ml)溶液中加DBU(187μl，1.25mmol)并將所得溶液在50℃加熱20分鐘。冷至室溫后加二氯甲烷并用1N HCl、鹽水洗滌所述混合物，棉花過濾并真空蒸發(fā)溶劑。用硅膠層析純化后接著用EtOAc/Et2O漂洗得到122mg目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，S)，3.15(3H，S)，6.90(1H，m)，7.10(1H，m)，7.30(1H，m)，7.85(2H，m)，8.00(2H，m)。實施例63-(4-氯苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1所述步驟，由4-氯苯氧基乙酸制備目標化合物。MP113-114℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，S)，3.15(3H，S)，7.11(2H，d)，7.31(2H，d)，7.91(2H，d)，8.04(2H，d)。實施例73-(3，4-二氯苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1所述步驟，由3，4-二氯苯氧基乙酸制備目標化合物。熔點144-145℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，S)，3.15(3H，S)，7.12-7.15(1H，m)，7.35-7.36(1H，s)，7.49(1H，d)，7.92(2H，d)，8.04(2H，d)。實施例83-(4-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1所述步驟，由4-氟苯氧基乙酸制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，S)，3.14(3H，S)，7.02-7.13(4H，m)，7.91(2H，d)，8.01(2H，d)。實施例93-(4-氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1所述步驟，由4-氟苯硫基乙酸制備目標化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.55(6H，S)，3.08(3H，S)，6.85(2H，m)，7.26(2H，m)，7.35(2H，d)，7.94(2H，d)。實施例103-(3，5-氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮向3，5-二氟苯硫酚(1.0g)和溴代乙酸甲酯(1.2g)的甲醇(20ml)混合物中加入2ml NaOH(0.69ml 10N的3ml水溶液)溶液，將混合物攪拌1小時，然后加2ml 10N NaOH并將所述混合物再攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘基用水吸收并用Et2O洗滌，然后用1N HCl酸化并用乙醚萃取。用水洗滌所述醚提取物，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑得到850mg 3，5-二氟苯硫基乙酸。按步驟1使該酸反應得到目標化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.60(6H，S)，3.10(3H，S)，6.60-6.80(3H，m)，7.45(2H，d)，8.00(2H，d)。實施例113-苯硫基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1所述步驟，由苯硫基乙酸制備目標化合物。MP98-114℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.61(6H，S)，3.16(3H，S)，7.21-7.30(5H，m)，7.61(2H，d)，7.96(2H，d)。對C19H18O4S2分析計算C，60.94；H，4.84；S，17.12；實測C，61.01；H，4.90；S，16.94實施例123-(N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟12-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-苯氨基乙酸酯根據(jù)實施例13步驟1所述過程，但用苯胺制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，S)，3.15(3H，S)，3.95(2H，brs)，5.15(1H，brs)，6.40(2H，m)，6.55(1H，m)，7.00(2H，m)，8.00(2H，m)，8.25(2H，m)。步驟23-N-苯氨基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)-苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例13步驟2所述過程，但用2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮2-苯氨基乙酸酯得到目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65(6H，S)，3.05(3H，S)，6.70(3H，m)，6.95(2H，m)，7.25(1H，brs)，7.50(2H，m)，7.75(2H，m)。實施例133-(N-甲基-N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟12-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮2-(N-苯基-N-甲氨基)乙酸酯向2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮2-溴代乙酸酯(實施例5，步驟1)(1.0g，2.75mmol)的甲苯(2.5ml)溶液中加N-甲基苯胺(3.0ml，27.5mmol)并將所得溶液于115℃加熱16hrs。冷至室溫將上述反應混合物用鹽水洗滌并用棉花過濾。硅膠層析純化得850mg目標化合物。步驟23-(N-甲基-N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮向2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮2-(N-苯基-N-甲氨基)乙酸酯(700mg，1.80mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入DBU(2.7ml，18.0mmol)并將所得溶液在60℃加熱1h。冷至室溫后，加入二氯甲烷并將所述混合物用1N HCl、鹽水洗滌并通過棉花過濾并真空蒸發(fā)溶劑。硅膠層析純化后，在EtOAc/Hex中漂洗得到266mg目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，s)，3.05(3H，s)，3.15(3H，s)，6.70(1H，m)，6.80(2H，m)，7.10(2H，m)，7.65(2H，m)，7.90(2H，m)實施例143-環(huán)己氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟12-溴代-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮向2-甲基-1-(4-甲硫基)苯基)丙-1-酮(實施例1，步驟1)(417.94g)的乙酸乙酯(1.2L)和環(huán)己烷(1.7L)的溶液中逐份加入溴(110ml)。攪拌10分鐘后，將所述混合物用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。然后向該混合物中加入鎢酸鈉(6.7g)、Aliquat 336(25g)和水(200ml)。然后將所述混合物加熱至50℃并緩慢加入過氧化氫(30％，600ml)。然后向上述混合物中加乙酸乙酯和水并分離有機層，用水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并使目標化合物結晶，通過過濾收集。步驟22-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮2-環(huán)己氧基乙酸酯將2-環(huán)己氧基乙酸(1.74g，11mmol)、2-溴代-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮(3.05g，10mmol)和二異丙基乙胺(2.20g，17mmol)的30ml乙醇液回流15小時將溶劑蒸發(fā)并將殘留物溶于水中并用EtOAc萃取，用5％HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化得到3.0g目標化合物。步驟33-環(huán)己氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮將前述步驟得的酯(492g，1.29mmol)和DBU(1ml)的5ml乙腈溶液加熱回流15h。向冷卻的溶液中加5％HCl并將混合物用EtOAc萃取，用飽和氯化銨溶液洗滌，并用MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。硅膠層析純化得到目標化合物。熔點143-144℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.20-1.35(3H，m)，1.40-1.50(3H，m)，1.66(6H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，3.20(3H，s)，4.85(1H，m)，8.00-8.10(4H，m)對C19H24O5S分析計算C，62.62；H，6.64；實測C，62.28；H，6.57實施例153-苯硫基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮于0℃，將三乙胺(335μl)加至硫代苯氧基乙酸(161mg)和2-溴代-1-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮(ethanone)(272mg，WO 9500501，實施例9，步驟1)的5ml乙腈溶液中并將混合物于0℃攪拌1h。然后將所述反應混合物冷至-20℃并加入DBU(265μl)。將上述混合物于-20℃攪拌30分鐘并加入1N HCl驟冷。將產(chǎn)物用EtOAc萃取，硫酸鈉干燥并用硅膠層析進行部分純化。將所述不純產(chǎn)物在EtOAc/環(huán)己烷中重結晶得到為固體的目標化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(3H，s)，5.25(2H，s)，7.24-7.38(5H，m)，7.93(2H，d)，8.03(2H，d)。對C17H14O4S2分析計算C，58.94；H，4.07；實測C，58.88；H，4.18實施例163-芐基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟12-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮-2-基3-苯基丙酸酯向2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮(1.05g，實施例1，步驟2)的二氯甲烷(20ml)的-30℃溶液中加入3-苯基丙酰氯(1.68g)的二氯甲烷(10ml)溶液，隨后加吡啶(791mg)并使所述混合物慢慢溫至25℃并攪拌12h。向所述混合物中加乙酸乙酯并用1N HCl、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空下蒸發(fā)溶劑。硅膠層析純化得1.36g目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65(6H，s)，2.50(3H，s)，2.55-2.65(2H，t)，2.75-2.85(2H，t)，7.10-7.40(7H，m)，7.90-8.00(2H，d)步驟23-芐基-5，5-二甲基-4-(4-(甲硫基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向前一步驟制得的酯(1.14g)的DMF(10ml)和THF(2ml)的0℃溶液中加入氫化鈉(120mg的80％分散液)并將所述混合物在25℃攪拌2h。然后將其傾在冰凍的1N HCl中并用乙酸乙酯萃取，將有機層用水、鹽水洗滌，并用MgSO4干燥并真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化得596mg目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.50(6H，s)，2.55(3H，s)，3.50(2H，s)，7.05-7.30(7H，m)，7.35-7.40(2H，d)步驟33-芐基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮向由前步所得內酯(596g)的二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)的0℃溶液中逐份加入MMPP(2×590mg)并使所述混合物慢慢溫熱至25℃。于25℃2h后，將上述混合物在二氯甲烷和水中分配，并用鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物在醚中漂洗得到530mg目標化合物。對C20H20O4S分析計算得C，67.40；H，5.65；實測C，67.28；H，5.78實施例173-(3，4-二氟代苯基羥基甲基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮用與實施例19步驟1，2和3相似的步驟，但用3，4-二氟代苯甲醛作為親電試劑獲得目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.45(6H，s)，3.15(3H，s)，5.00(1H，bs)，5.50(1H，bs)，6.45-6.55(2H，d)，7.00-7.30(3H，m)，7.95-8.05(2H，d)。實施例183-(3，4-二氟代苯甲?；?-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮用與實施例19步驟4相似的步驟并用由實施例17所得化合物，得到目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.10(3H，s)，7.35-7.45(1H，m)，7.65-7.75(2H，d)，7.75-7.90(2H，m)，7.95-8.05(2H，d)。實施例193-苯甲酰基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟12-甲基-1-(4-甲硫基苯基)丙-1-酮-2-基乙酸酯向2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(150g，實施例1，步驟2)、DBU(217g)和DMAP(7g)的二氯甲烷(850ml)0℃溶液中逐滴加乙酰氯(112.2g)并將所述混合物于25℃攪拌6h。加入更多的DBU(32.5g)并將所述混合物再攪拌16h。將所述反應混合物倒入2NHCl(800ml)中并分離有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物在Et2O中漂洗，然后在25％乙酸乙酯己烷液中漂洗，然后過濾并干燥得74g目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.60(6H，s)，1.90(3H，s)，2.55(3H，s)，7.30(2H，d)，8.00(2H，d).步驟25，5-二甲基-4-(4-(甲硫基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向由前步驟所得的酯(74g)的DMF(1.2L)0-5℃溶液中逐份加入NaH(9g，80％分散液)并將所述混合物攪拌3h。緩慢加入飽和NH4Cl溶液中。然后將所述混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物在30％乙酸乙酯/己烷中漂洗得到目標化合物(38g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，s)，2.55(3H，s)，6.40(1H，s)，7.40(2H，d)，7.70(2H，d)。步驟35，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-(苯基羥甲基)-5H-呋喃-2-酮向由前步驟得到內酯(702mg)的THF在-78℃下的溶液中加入0.67MLDA(9.25ml)并使所述混合物反應5分鐘。然后于-78℃加入苯甲酰氯(913mg)并在15分鐘后將所述混合物倒至冰凍的1N HCl中。用乙酸乙酯萃取有機物質，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷(10ml)和甲醇(10ml)中并將所述溶液冷至0℃。加入MMPP(4.9g)并將所述反應物溫熱并在25℃下攪拌2h。將所述混合物倒在冰水中并用MgSO4干燥有機層，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物用硅膠層析純化得到190mg化合物，將其溶于甲醇(2ml)和THF(1ml)中，冷至0℃并加入催化量的NaOH。將所述混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。步驟43-苯甲?；?5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮將殘留物溶于丙酮(3ml)中，并加入Jone’s試劑(3M，150μl)。將所述混合物攪拌1h然后倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘留物在醚中漂洗得到目標化合物(123mg)。對C20H18O5S分析計算得C，64.85；H，4.84；實測得C，64.63；H，5.23實施例204-(4-(甲磺?；?苯基)-3-苯氧基-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-2-酮用與實施例1相似的步驟，但用實施例21，步驟3的(1-羥基環(huán)戊基)-(4-(甲磺?；?苯基)甲酮和苯氧基乙酸獲得目標化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.30(8H，m)，3.04(3H，s)，6.95-7.35(5H，m)，7.75(2H，d)，7.95(2H，d)。實施例214-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯硫基-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-2-酮步驟1環(huán)戊基-(4-(甲硫基)苯基)甲酮于0℃向無水三氯化鋁(9.3g，69.6mmol)的58ml CHCl3懸浮液中逐滴加入環(huán)戊烷基碳酰氯(10.0g，75.4mmol)，隨后加苯硫基甲烷(7.21g，58.0mmol)。除去冰浴并將所述混合物于室溫攪拌2h。邊冷卻邊加水(200ml)，使分層并將水層用CHCl3(3×50ml)萃取。將合并含水層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠層析(4％EtOAc/己烷)純化得目標酮11.9g(93％)。1H NMR(CD3COCD3)δ7.94(d，2H)，7.36(d，2H)，3.79(q，1H)，2.56(s，3H)，2.00-1.71(m，4H)，1.70-1.50(m，4H)。步驟2(1-羥基環(huán)戊基)-(4-(甲硫基)苯基)甲酮向由步驟1所得酮(7.2g，32.7mmol)的4.7ml CCl4和9.6ml甲苯溶液中加入Aliquat 336(2.11g，5.20mmol)和粉狀NaOH(2.88g，71.9mmol)，并將所述混合物于室溫攪拌16h。向棕色混合物中加入100ml5％ HCl水溶液并用EtOAc(4×100ml)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮。硅膠層析(20％EtOAc/己烷)純化得到5.4g為白色蠟狀固體(70％)的目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ8.11(d，2H)，7.31(d，2H)，4.63(s，1H，用D2O洗后消失)，2.56(s，3H)，2.24(m，2H)，1.89(m，4H)，1.71(m，2H)。步驟3(1-羥基環(huán)戊基)-(4-(甲磺?；?苯基)-甲酮將由步驟2得到的硫化物(56g)溶于二氯甲烷(800ml)和甲醇(200ml)中并用MMPP(139g)處理并攪拌3h。將有機層用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑得到目標化合物。步驟44-(4-(甲磺?；?苯基)-3-苯硫基-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-2-酮如實施例1的步驟4的步驟，使由前步驟得到的羥基酮與苯硫基乙酸反應得到目標化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.70-2.05(8H，m)，3.06(3H，s)，7.10-7.25(5H，m)，7.35(2H，d)，7.90(2H，d)。實施例224-(2-氧代-3-苯硫基-1-氧雜-螺[4，4]壬-3-烯-4-基)苯磺酰胺于0℃向1-(羥基環(huán)戊基)-(4-甲硫苯基)甲酮(52g，實施例21，步驟2)的CH2Cl2(400ml)和甲醇(200ml)溶液中逐份加入MMPP(61g)。攪拌3h后，將所述反應混合物用水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干得到亞砜中間產(chǎn)物(7.56g)，將其溶于TFAA(100.0ml)中并回流3h。將所述混合的冷至0℃并在通氮氣下逐滴加入10N NaOH(24ml)。劇烈攪拌0.5h后，加入乙酸(100ml)和水(20ml)。將上述混合物冷至0℃并通氯氣起泡20min。真空除去多余的氯氣并將上述混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層冷至0℃并加叔丁胺(10ml)并攪拌1h。將所述反應混合物用水稀釋并用6N HCl中和，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在乙醚中漂洗。然后將該羥基酮(325g)用苯硫基乙酸(200mg)按實施例1步驟4反應得到中間產(chǎn)物(300mg)，將其在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(8ml)中攪拌18h。然后真空蒸發(fā)溶劑并將殘留物從乙醇中重結晶得到目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65-2.20(8H，m)，6.68(2H，br s)，7.25(5H，m)，7.55(2H，d)，7.95(2H，d)。實施例233-(4-氟代芐基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮用類似于實施例16的步驟，但用3-(4-氟代苯基)丙酰氯獲得目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.50(6H，s)，3.15(3H，s)，4.45(2H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.50-7.60(2H，d)，7.85-7.95(2H，m)，7.95-8.05(2H，d)。實施例243-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟12-溴代-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮根據(jù)與實施例1，步驟1所用相似的步驟，但改用丙?；龋玫?-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮。然后，將該化合物(163.4g)的氯仿(2.2L)溶液冷至0℃并用溴(40ml在200ml CHCl3中)和濃HBr(10ml)處理。將所述反應混合物用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在乙酸乙酯∶己烷為1∶1中漂洗得到目標化合物(191g)。步驟25-羥基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-苯硫基-5H-呋喃-2-酮向2-溴代-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮(6.0g，20.6mmol)和硫代苯氧基乙酸(3.8g，22.6mmol)的乙腈(60ml)的混合物中加入三乙胺(4.0ml，28.8mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌3h。TLC表明無溴代酮殘留，加DBU(4.0ml)。然后，將所述混合物于室溫攪拌1h，然后向上述混合物通空氣起泡一小時。用水稀釋后，用EtOAc對上述混合物進行萃取。用1N HCl水溶液鹽水洗滌EtOAc萃取物，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在Et2O中漂洗得到為淡黃色粉的目標化合物(6.0g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.68(3H，s)，3.16(3H，s)，6.86(1H，s)，7.35(5H，m)，7.78(2H，d)，7.98(2H，d)。步驟35-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-苯硫基-5H-呋喃-2-酮將由上步所得醇(2.5g，6.6mmol)溶于甲醇(100ml)、THF(20ml)和濃HCl(5ml)中，并在70℃加熱24h。冷至0℃后，將形成的沉淀過濾，用甲醇洗滌并真空干燥得到為黃色固體的目標化合物(2.0g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65(3H，s)，3.15(3H，s)，3.40(3H，s)，7.18-7.40(5H，m)，7.88(2H，d)，7.98(2H，d)。步驟43-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮在室溫下向前步驟獲得化合物(2.0g，5.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入mCPBA(4.0g，Aldrich 57-86％，～16mmol)。將所述混合物于室溫攪拌3h并另加mCPBA(2.0g)。再攪拌1小時后，用1N NaOH、鹽水洗滌所述混合物，干燥并真空濃縮得到為白色泡沫狀的二砜(2.0g)。向3，4-二氟代苯酚(2.0g，14.9mmol)的DMF溶液中加10NNaOH(1ml，10mmol)。30分鐘后，加入上述二砜(2.0g，4.7mmol)的DMF溶液。將所述混合物在80-85℃加熱1.5h。冷卻后，將所述混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，將有機萃取物用1N NaOH、1N HCl和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空下蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠層析純化得到為白色固體的目標化合物(600mg)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.86(3H，s)，3.16(3H，s)，3.40(3H，s)，6.95-7.40(3H，m)，8.08(2H，d)，8.16(2H，d)。實施例253-(5-氯代-2-吡啶基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮向2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-氯代乙酸酯(1.0g，3.13mmol，與實施例5，步驟1化合物相似制備)和5-氯代-2-吡啶二醇(0.41g，3.16mmol)的CH3CN(20ml)混合物中，在室溫下加入DBU(1.5ml，10.0mmol)。將所述混合物攪拌1h，然后在65-70℃加熱3h。真空除去揮發(fā)性溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠層析用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脫得到一無色油狀殘留物，將其在Et2O中漂洗得到為白色粉末的目標化合物(230mg)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，3.20(3H，s)，7.18(1H，d)，7.94(3H，m)，8.06(2H，d)，8.19(1H，d)。實施例263-(2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.15(3H，s)，7.00-7.20(2H，m)，7.80-8.20(6H，m)。實施例273-(6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基-6-甲基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.14(3H，s)，6.85(1H，d)，7.00(1H，d)，7.70(1H，t)，7.90(2H，d)，8.00(2H，d)。實施例283-(3-異喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由3-羥基異喹啉制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，3.14(3H，s)，7.40-8.10(9H，m)，9.00(1H，s)。實施例293-(4-(甲磺?；?苯基-2-苯氧環(huán)戊-2-烯酮步驟11-(4-(甲硫基)苯基)-5-苯氧戊-1，4-二酮向含有1-苯氧丁-3-烯-2-酮(1.0g)(A.G.Schultz，R.D.Lucci，W.Y.Fu，M.H.Berger，J.Erhardt和W.K.Hagmann，J.Amer，Chem Soc.100，2150，(1978))、4-(甲硫基)苯甲醛(0.62g)和三乙胺(0.343ml)的1，4-二氧六環(huán)(20ml)的混合物中加入3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(110mg)。在100℃攪拌4h后，將所述反應混合物用EtOAc萃取，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠層析(20％EtOAc/己烷)純化得140mg油狀目標化合物。步驟23-(4-(甲硫基)苯基)-2-苯氧環(huán)戊-2-烯酮向甲醇(80ml)中的步驟1的二酮(120mg)中加入DBU(0.1ml)。將產(chǎn)生的混合物于60℃加熱18h。然后蒸發(fā)甲醇并向粗混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用EtOAc對所述混合物進行萃取，用MgSO4干燥有機層，過濾，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠層析(20％EtOAc/己烷)純化得目標化合物。步驟3(4-(甲磺?；?苯基)-2-苯氧環(huán)戊-2-烯酮向步驟2所得的化合物(60mg)的二氯甲烷(4.5ml)和甲醇(2.4ml)溶液中加入Oxone(450mg)和水(1ml)并將反應混合物攪拌1h。將水加至所述混合物中，并用二氯甲烷對其萃取，合并有機層并經(jīng)MgSO4干燥有機層，過濾并真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠層析純化得目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.65(2H，t)，3.15(3H，s)，3.20(2H，t)，7.05-7.35(5H，m)，8.10(4H，m)。實施例302-(3，4-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺?；交?-環(huán)戊-2-烯酮步驟13，4-二氟代苯氧基甲基乙烯酮向3，4-二氟代苯氧基乙酸(5.00g，25.7mmol)鋰鹽的DME(20ml)的懸浮液中加乙烯基溴化鎂(38mmol)的1M THF溶液。18h后，將所得澄清溶液倒入1N HCl(67ml)中。然后用Et2O萃取水相。醚相用水、1M K2CO3洗，再用水洗。MgSO4干燥并蒸發(fā)得橙色油并用于下述步驟中。步驟22-(3，4-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺酰苯基)-環(huán)戊-2-烯酮根據(jù)實施例29所述步驟，但改用上步所得化合物制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.60(2H，t)，3.15(3H，s)，3.20(2H，t)，6.90(1H，m)，7.15(1H，m)，7.25(1H，Q)，8.10(4H，2d)。實施例323-(5-苯并硫代苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由5-羥基苯并噻吩制備目標化合物。M.P.150-152℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.08(3H，s)，7.17(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.56(1H，d)，7.68(1H，d)，7.92-7.99(5H，m)。實施例375，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基-苯基)-3-(吡啶-4-基氧基)-5H-呋喃-2-酮向于室溫下的2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮2-氯代乙酸酯(318mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中，加入4-吡啶酮(380mg，4.0mmol)，其后加入DBU(623mg，4.1mmol)并將所述混合物緩慢溫至室溫達16小時，并隨后在60-70℃加熱1-2小時。將所述混合物冷至室溫并倒入冰冷的稀NH4Cl和EtOAc中；分離有機層并用EtOAc進一步萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥并真空除去溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠層析(1/1，丙酮/甲苯)純化得目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.8(6H，s)，3.15(3H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.9-8.1(4H，AB)，8.4-8.5(2H，m)。實施例385，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)-5H-呋喃-2-酮向室溫下的2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮2-氯代乙酸酯(318mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中加入3-羥基吡啶(95mg，1mmol)，其后加入DBU(623mg，4.1mmol)并將所述混合物緩慢溫熱至室溫達16hrs并隨后加熱60-70℃達1-2hrs。將上述混合物冷至室溫，并倒入冰冷的稀NH4Cl和EtOAc中；分離有機層并進一步用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥并真空除去溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠層析(1/1，丙酮/甲苯)純化得到目標化合物。
對C18H17NO5S分析計算得C，60.16；H，4.77；N，3.90實測得C，60.01；H，4.81；N，3.90實施例393-(2-甲基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用5-羥基-2-甲基吡啶制備目標化合的。MP168-169℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，s)，2.41(3H，s)，3.15(3H，s)，7.14(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.93(2H，d)，8.03(2H，d)，8.25(1H，d)。實施例443(2-氟代-4-三氟代甲基)苯氧基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25的步驟，由2-氟代-4-三氟代甲基苯制備目標化合物MP192-194℃。1H NMR(CD3COCD3)d 1.78(6H，s)，3.16(3H，s)，7.49(2H，m)，7.64(1H，d，J＝11.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)。
對C20H16F4O5S分析計算得C，54.06；H，3.63實測得C，54.09；H，3.72實施例453-(5-氯代-2-吡啶硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由5-氯代-2-巰基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，s)，3.20(3H，s)，7.38(1H，d)，7.72(3H，m)，8.06(2H，d)，8.42(1H，m)。實施例462-(3，5-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺?；交?-環(huán)戊-2-烯酮用實施例29所述的相似方法，但用1-(3，5-二氟代苯氧基)丁-3-烯-2-酮制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.60(2H，t)，3.15(3H，s)，3.20(2H，t)，6.60 to6.85(3H，m)，8.10(4H，2d)。實施例473-(2-嘧啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基嘧啶鹽酸鹽制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.18(3H，s)，7.34(1H，t)，7.40(2H，d)，8.06(2H，d)，8.68(2H，d)。實施例483-(3-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟12-羥基-3-甲基吡啶于0℃向10％H2SO4(90ml)水溶液中加入2-氨基-3-甲基吡啶(6.0g，56mmol)。將所述混合物在0℃攪拌30mins并在15min內逐滴加入4N NaNO2(13ml)水溶液。將上述混合物進一步攪拌1h并溫熱至rt。通過加入10N NaOH水溶液將pH調至6-7。然后將混合物用CHCl3萃取，用H2O洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在Et2O中漂洗得到為白色固體的目標化合物(2.5g，42％)。1H NMR(CD3COCD3)δ2.02(3H，s)，6.10(1H，m)，7.30(2H，m)。步驟23-(3-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基-3-甲基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，2.30(3H，s)，3.14(3H，s)，7.05(1H，m)，7.65(1H，m)，7.95(3H，m)，8.02(2H，d)。實施例493(3-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用2-氯代-5-羥基吡啶制備目標化合物。MP176-177℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，s)，3.16(3H，s)，7.70(1H，m)，7.96(2H，d)，8.05(2H，d)，8.33(1H，d)，8.40(1H，d)。實施例513-(3-(1，2，5-噻二唑)氧基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25的步驟，由3-羥基-1，2，5-噻二唑制備目標化合物MP127-129℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.16(3H，s)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，8.49(1H，s)。
對C15H14N2O5S2分析計算得C，49.17；H，3.85；N，7.65；實測得C，49.01；H，3.84；N，7.37實施例523-(5-異喹啉氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由5-羥基異喹啉制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)d1.80(6H，s)，3.10(3H，s)，7.38(1H，d)，7.55(1H，t)，7.85(1H，d)，7.95(4H，m)，8.04(1H，d)，8.58(1H，d)，9.30(1H，s)。實施例533-(6-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基-6-氨基吡啶制備目標化合物。M.P.165-166℃.1H NMR(CD3COCD3)δ1.74(6H，s)，3.14(3H，s)，5.52(2H，s，br)，6.17(1H，d)，6.24(1H，d)，7.41(1H，t)，7.90(2H，d)，8.02(2H，d)。實施例543-(3-氯代-4-氟代)苯氧基-4-(甲磺?；?苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25的步驟，由3-氯代-4-氟苯酚制備目標化合物。MP130-132℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，3.14(3H，s)，7.10(1H，m)，7.24(1H，t，J＝9Hz)，7.30(1H，m)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz)。實施例553-(6-喹啉基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用6-羥基喹啉制備目標化合物。MP171-172℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.82(6H，s)，3.08(3H，s)，7.46(1H，m)，7.53-7.60(3H，m)，7.95-8.01(5H，m)，8.23(1H，m)，8.80(1H，m)。實施例563-(5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基-5-硝基吡啶制備目的化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，3.18(3H，s)，7.38(1H，d)，7.92(2H，d)，8.05(2H，d)，8.66(1H，m)，9.05(1H，m)。實施例573-(2-噻唑硫基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用2-巰基噻唑制備目的化合物。MP174-176℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.67(6H，s)，3.19(3H，s)，7.59(1H，d)，7.68(1H，d)，7.74(2H，d)，8.07(2H，d)。實施例583-(3-氟代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用5-氟-2-羥基吡啶制備目標化合物。MP157-159℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，3.16(3H，s)，7.16(1H，m)，7.74(1H，m)，7.92(2H，d)，8.03(2H，d)，8.07(1H，m)。實施例109a5，5-二甲基-4-(4-甲基磺?；交?-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮步驟15，5-二甲基-3-羥基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向0℃下的實施例1，步驟3的醇(29.5g，122mmol)的CH3CN(350ml)溶液中加入吡啶(25ml)和乙氧基乙酰氯(25g，183mmol)。室溫下放置7h后，向所述反應混合物中加入DBU(31ml)。在80℃放置1h后，加入第二份DBU(35ml)。將所述反應混合物于80℃放置18h。使上述反應混合物冷至室溫。將所述混合物傾入含100ml濃HCl的冰水(2.5L)中。收集棕色固體并溶于熱乙腈中并且通過硅膠塞柱過濾。將溶劑蒸發(fā)并將生成固體在EtOAc中漂洗得到目標化合物(21.2g，62％)。步驟25，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(-2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮向步驟1的醇(18.16g，64.4mmol)在苯(350ml)的懸浮液加入過量的2-碘代丙烷(19.3ml)和Ag2CO3(53.3g，1.06mmol)。攪拌18h后，將所述反應混合物過濾并用熱EtOAc洗滌濾液。蒸發(fā)后，經(jīng)快速層析(35％至40％EtOAc/己烷，隨后加5％CH2Cl2)純化粗化合物得到19g目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.25(6H，d)，1.70(6H，s)，3.20(3H，s)，5.20(1H，septet)，8.05(4H，s)。實施例109b5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮步驟15，5-二甲基-3-羥基-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-呋喃-2-酮向實施例1，步驟3的醇(14.0g，57.8mmol)的CH3CN(180ml)于0℃的溶液中加入吡啶(10.0ml)和乙酰氧基乙酰氯(12.7g，93.0mmol)，于室溫下，7h后，向所述反應混合物中加入DBU(15.0ml)。再在80℃1h后，加第二份DBU(20.0ml)。將所述反應混合物于80℃下保持18h。使所述反應混合物冷至室溫。將上述混合物用EtOAc(500ml)和H2O(500ml)稀釋并用6N HCl酸化。加入鹽水(100ml)后，將水相用EtOAc萃取2次。蒸發(fā)有機相得到棕色殘留物。向該固體中加入CH2Cl2-甲苯2∶1混合物(150ml)。過濾所述固體并用CH2Cl2-甲苯洗滌得到7.0g目標化合物。步驟25，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮向步驟1醇(100mg，0.354mmol)的苯(5.0ml)懸浮液中加過量的2-碘代丙烷(105ml)和Ag2CO3(294mg，1.06mmol)。于45℃下放置18h后，將所述反應混合物用硅藻土過濾并用CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)后，經(jīng)快速層析(35％至40％EtOAc)純化所述粗化合物得到70mg目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.25(6H，d)，1.70(6H，s)，3.20(3H，s)，5.20(1H，Septet)，8.05(4H，s)。實施例1103-(3-三氟甲基)苯氧基-4-(4-甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由3-三氟甲基苯酚制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，s)，3.14(3H，s)，7.41(3H，m)，7.55(1H，m)，7.95(2H，dd，J＝2，6.6Hz)，8.03(2H，dd，J＝2，6.7Hz)。
對C20H17F3O5S分析計算得C，56.34；H，4.02；實測C，56.21；H，4.01。實施例1115，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-(哌啶-1-羰基)-5H-呋喃-2-酮步驟15，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-氧代-2，5-二氫呋喃-3-甲酸乙酯將2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮(2.87g，11.8mmol)、丙二酸氫乙酯(2.02g，15.3mmol)、CMC(6.51g，15.4mmol)和DMAP(0.35g，2.8mmol)的混合物溶于100ml CH2Cl2中。將所述混合物于室溫下攪拌14h，然后加入DBU(4ml，27mmol)，攪拌1h，然后在CH2Cl2和1M HCl中分配。將有機層用鹽水洗滌，用棉花過濾并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(90％乙醚/己烷)純化得到2.50g目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ8.09(2H，m)，7.68(2H，m)，4.05(2H，q)，3.16(3H，s)，1.58(6H，s)，0.96(3H，t)。步驟25，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-(哌啶-1-羰基)-5H-呋喃-2-酮向哌啶(284mg，3.33mmol)在CH2Cl2(5ml)室溫下的溶液中加入三甲基鋁(2M己烷溶液，1.7ml，3.4mmol)。15min后，以一份加入步驟1所得產(chǎn)物(310mg，0.92mmol)并將混合物加熱回流20h。將所得溶液冷卻并倒至1M HCl中(放出氣體)。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)棉花過濾并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(80％EtOAc/Hex)純化得到175mg目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ8.08(2H，m)，7.80(2H，m)，3.49(2H，m)，3.35(2H，m)，3.17(3H，s)，1.65(6H，s)，1.55(2H，m)，1.40(4H，m)。實施例1125，5-二甲基-3-(2-丁氧基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟15，5-二甲基-3-(2-丁氧基)-4-(4-甲磺?；交?-5H-呋喃-2-酮向實施例109，步驟1的醇(300mg，1.06mmol)在苯(20.0ml)的懸浮液中加入2-碘代丁烷(300μl)和Ag2CO3(400mg，3.27mmol)。在45℃下4h后，將所述反應混合物通過硅藻土過濾并用CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(35％EtOAc的己烷液)純化得為白色固體的目標化合物150mg。1H NMR(CD3COCD3)δ0.09(3H，t)，1.20(3H，d)，1.65(6H，s)，3.20(3H，s)，5.00(1H，m)，8.00(4H，s)。實施例1135，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-(3-戊氧基)-5H-呋喃-2-酮步驟1戊基-3-氧代乙酸向3-戊醇(17.6g，200mmol)的苯(200ml)溶液中加入NaH(6.0g，400mmol)。室溫下1h后，向前述混合物中加入氯代乙酸鈉(25.6g，200mmol)?；亓?hr后，將所述反應混合物倒入H2O中并用HCl酸化。將所述混合物用CH2Cl2萃取，經(jīng)MgSO4干燥，經(jīng)硅酸(30％EOAc的己烷液)過濾。蒸發(fā)溶劑后，通過蒸餾純化目標化合物(5.0g)。步驟22-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)丙-1-酮戊-3-氧代乙酸酯用實施例1步驟3所述相似方法制備目的化合物。步驟35，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-(3-戊氧基)-5H-呋喃-2-酮向步驟2酯(500mg，1.35mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入NaH(50mg，1.6mmol)。將所述反應混合物漸漸加熱至產(chǎn)生橙色混合物。經(jīng)標準萃取操作(EtOAc)后，將所述粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析(35％EtOAc的己烷液)純化，Et2O/己烷洗脫提供目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.85(6H，t)，1.60(4H，m)，1.65(6H，s)，3.20(3H，s)，4.90(1H，quintet)，8.05(4H，s)。實施例1152-(5-氯代-2-吡啶氧基)-3-(4-甲磺酰苯基)-環(huán)戊-2-烯酮根據(jù)實施例29所述相似方法，但改用1-(5-氯代吡啶基-2-氧代)-丁-3-烯-2-酮獲得目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.50(2H，t)，2.80(3H，s)，3.10(2H，t)，7.10(1H，d)，7.30(2H，d)，7.80(2H，d)，7.85(1H，dd)，8.05(1H，d)。實施例1163-(4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基-4-甲基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，2.36(3H，s)，3.15(3H，s)，6.90(1H，s)，6.98(1H，d)，7.89(2H，d)，7.98(1H，d)，8.02(2H，d)。實施例117(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步驟12(S)-叔-丁基-5-(R)-乙基-4-羥基-5-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮于-72℃向4-溴代苯硫基甲烷(27.3g，134mmol)的300ml無水THF溶液中加入2.5M正-BuLi的己烷(54ml，135mmol)溶液，維持一定速率以保持內部溫度低于-55℃并將所述混合物于-72℃攪拌1小時。逐滴加入2-(S)-t-丁基-5-(R)-乙基-5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(16.8g，90mmol，Tetrahedron，1984，40，1313)的THF(50ml)液并將所述混合物于-72℃攪拌15分鐘。然后慢慢加乙酸(13ml)并將所述混合物在-72℃再攪拌10min。將上述反應物在-72℃用25％NH4OAc溶液驟冷并使其溫熱至室溫。在i-PrOAc中萃取目標化合物，經(jīng)Na2SO4干燥，用硅膠快速層析(EtOAc/己烷2.5和5％洗脫)純化得到22.4g(80％)的白色固體。1H NMR(CDCl3，非對映異構體的混合物1.8∶1)d0.58，1.52，1.68and 2.05(2H，4m)，0.70 and 1.36(3H，2s)，0.73 and 0.98(3H，2T)，1.00(9H，2s)，2.47(3H，2s)，2.47 and 2.57(1H，2s，)H)，4.80 and 5.00(1H，2s)，7.20(2H，2d)，7.45(2H，2d)。步驟22-(R)-羥基-2-甲基-1-(4-甲硫基)苯基)-1-丁酮將步驟1的產(chǎn)物(32.0g，103mmol)對-甲苯磺酸(900mg)和35ml水的混合物加熱回流1小時。將目標產(chǎn)物萃取于200ml EtOAc中并將該溶液用于以下步驟中。步驟32-(R)-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基)-1-丁酮-1-酮在冰浴中(以維持反應物溫度低于25℃)，向步驟2產(chǎn)物的200mlEtOAc液中加100ml t-BuOH、2.3g Aliquat 336和73.1g Oxone(238mmol KHSO5)的450ml水溶液并將所述混合物于室溫攪拌過夜。然后對其用10N NaOH中和。將目標產(chǎn)物萃取于i-PrOAc中，用Na2SO4干燥，并經(jīng)硅膠快速層析(用EtOAc/甲苯20和40％洗脫)純化得23.8g無色油。用手性遷移試劑Eu(hfc)3進行NMR實驗表明對映體超過94％。[α]D25＝-11.2°(C＝0.8，CHCl3)1H NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.57(3H，s)，1.93(2H，m)，3.07(3H，s)，3.53(1H，s)，8.00(2H，d)，8.13(2H，d)。步驟4(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述步驟，由3，4-二氟代苯氧基乙酸和(2R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-丁-1-酮制備目標化合物。D＝+9.4°(C0.9，丙酮)1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(3H，t)，1.80(3H，s)，2.12(2H，q)，3.18(3H，s)，6.95(1H，m)，7.14(1H，m)，7.30(1H，m)，7.95(2H，d)，8.06(2H，d).實施例118(5R)-3-(4-氯代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例117所述步驟，由4-氯代苯氧基乙酸和(2R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-丁-1-酮制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.78(3H，s)，2.12(2H，q)，3.15(3H，s)，7.11(2H，d)，7.35(2H，d)，7.92(2H，d)，8.03(2H，d).實施例1193-(2-甲基-3-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由3-羥基-2-甲基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，s)，2.48(3H，s)，3.14(3H，s)，7.08(1H，m)，7.33(1H，d)，7.93(2H，d)，8.02(2H，d)，8.16(1H，m)。實施例1203-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?-苯基-5H-呋喃-2-酮將3-羥基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?-苯基-5H-呋喃-2-酮(1.5g，5.3mmol，實施例109，步驟1)、2-氯代-4-甲基-5-硝基吡啶(1.0g，5.8mmol)和粉狀KOH(300mg，5.4mmol)的DMF(20ml)的混合物于100℃加熱12h。冷至室溫后，將所述混合物用H2O稀釋，用EtOAc萃取。將所述EtOAc萃取物用鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。將殘留物用EtOH漂洗得到為淡黃色固體的目標化合物(1.7g，77％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，2.68(3H，s)，3.16(3H，s)，7.20(1H，s)，7.90(2H，d)，8.05(2H，d)，8.85(1H，s)。實施例1213-(5-氯代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟13-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮將3-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮(1.4g，3,3mmol)、鐵粉(1.5g，27mmol)和NH4Cl(150mg)的67％EtOH(45ml)水溶液的混合物回流1h。將所述熱混合物通過硅藻土過濾。真空蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。將殘留物懸浮于水中，過濾并真空干燥得到為棕色粉的目標化合物(1.2g，94％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.72(6H，s)，2.20(3H，s)，3.15(3H，s)，4.42(2H，brs)，6.75(1H，s)，7.50(1H，s)，7.90(2H，d)，8.00(2H，d).步驟23-(5-氯代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮向3-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮(600mg，1.6mmol)在6M HCl(3ml)水溶液的懸浮液中，于0℃逐滴加入4M NaNO2(450ml，1.8mmol)水溶液。溶液變澄清并隨后形成沉淀。攪拌30分鐘后，將重氮化混合物于0℃加至CuCl(300mg，3.0mmol)的濃HCl(2ml)溶液中，然后加熱至70-80℃10min，冷至室溫，并用H2O稀釋，真空干燥。經(jīng)EtOH-丙酮重結晶得到為淡黃色固體的目標化合物(360mg，57％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，2.40(3H，s)，3.16(3H，s)，7.10(1H，s)，7.90(2H，d)，8.05(2H，d)，8.10(1H，s).實施例1223-(5-氟代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮于0℃，向3-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮(650mg，1.68mmol，實施例121，步驟1)的6MHCl(4ml)水溶液中的懸浮液中逐滴加入4M NaNO2(450ml，1.8mmol)水溶液。于0℃攪拌30min后，加入60％HPF6(2ml)水溶液并將所述混合物再攪拌30min。收集沉淀，用H2O洗滌并真空干燥得到850mg重氮鹽。
然后將上述重氮鹽用丙烷焰加熱至化合物開始分解。將深棕色殘留物溶于丙酮中并經(jīng)硅膠層析，用己烷∶EtOAc(2∶3)洗脫得到為淡黃色固體的目標化合物(100mg，17％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.72(6H，s)，2.34(3H，s)，3.16(3H，s)，7.02(1H，m)，7.90(2H，d)，7.94(1H，s)，8.02(2H，d).實施例1233-(3-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟13-(3-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮將3-羥基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮(1.5g，5.3mmol)、2-氯代-3-硝基吡啶(1.0g，6.3mmol)和粉狀KOH(320mg，5.7mmol)在DMF(20ml)中的混合物在100℃加熱12h。冷至室溫后，將所述混合物用H2O稀釋，用EtOAc萃取。將EtOAc萃取物用鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。硅膠層析純化用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脫得固體殘留物。將殘留物用EtOH漂洗得到1.6g(73％)目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.82(6H，s)，3.18(3H，s)，7.50(1H，m)，8.00(4H，m)，8.50(1H，m)，8.60(1H，d).步驟23-(3-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮將3-(4-甲基-4-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮(1.5g，3.7mmol)、鐵粉(1.5g，27mmol)和NH4Cl(150mg)在67％含水EtOH(45ml)中的混合物回流1h。將所述熱混合物經(jīng)硅藻土過濾。真空去除揮發(fā)性溶劑。將殘留物懸浮于水中，濾過并真空干燥得到為棕色粉末的目標化合物(1.4g，定量)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，3.18(3H，s)，4.88(2H，brs)，6.86(1H，m)，7.10(1H，m)，7.35(1H，m)，7.98(4H，m).步驟33-(3-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮在0℃向3-(3-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮(700mg，1.7mmol)在6M HCl(3ml)水溶液的懸浮液中逐滴加入4M NaNO2(500ml，2.0mmol)水溶液。攪拌30min后，在0℃將所述重氮混合物加至CuCl(400mg，4.0mmol)在濃HCl(2ml)的溶液中，然后加熱至70-80℃達10min，冷至室溫，用H2O稀釋并用EtOAc萃取。硅膠層析純化，用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脫得到固體殘留物(100mg)。從EtOH重結晶得到純目標化合物(90mg，13％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，3.16(3H，s)，7.20(1H，m)，7.94(2H，d)，7.98(1H，m)，8.05(2H，d)，8.10(1H，m).實施例1243-(4-氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-丙基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-1-戊酮和4-氟代苯酚制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，t)，1.38(2H，m)，1.78(3H，s)，2.05(2H，m)3.14(3H，s)，7.08(4H，m)，7.92(2H，d)，8.02(2H，d).實施例1253-(二乙氨基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟12-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮-2-基2-(二乙氨基)乙酸酯向室溫下的2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基)丙-1-酮-2-基2-氯代乙酸酯(2.00g，6.27mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入二乙胺(1.62ml，15.7mmol)。將所得溶液加熱至60℃達16hrs。將所述反應混合物冷至室溫并在二氯甲烷和水間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，通過棉花過濾并真空蒸發(fā)溶劑。硅膠層析純化(80％EtOAc/Hex)得1.70g目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.85(6H，t)，1.70(6H，s)，2.37(4H，q)，3.15(3H，s)3.27(2H，s)，8.00-8.07(2H，m)，8.15-8.22(2H，m).步驟23-(二乙氨基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮將氫化鈉的60％懸浮液(0.478g，11.96mmol)在己烷中洗滌并懸浮于DMF(5ml)中。將此懸浮液加至2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮-2-基2-(二乙氨基)乙酸酯(1.70g，4.78mmol)在DMF(20ml)的0℃的溶液中。將所得混合物溫熱至室溫達15分鐘。將所述的混合物用乙酸乙酯稀釋并用水驟冷。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干。將殘留物經(jīng)乙醚/己烷中漂洗純化并過濾后得500mg結晶固體。1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(6H，t)，1.45(6H，s)，3.07(4H，q)，3.17(3H，s)，7.65-7.70(2H，m)，7.97-8.05(2H，m).實施例1275，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基氧基)-5H-呋喃-2-酮向室溫下的2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮2-氯代乙酸酯(954mg，3mmol，實施例25)的乙腈(15ml)溶液中加入3，5-二氯代-2-吡啶酮(656mg，4.0mmol)，其后加入DBU(2.28g，15mmol)并將所述混合物緩慢溫熱至微回流2小時。將上述混合物冷至25℃，真空去除揮發(fā)物。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化(1/1，EtOAc/己烷，然后100％EtOAc)得目標化合物。
對C18H15Cl2NO5S分析計算得C，50.48；H，3.53；N，3.27實測得C，50.53；H，3.49；N，3.21實施例128(5R)-3-(4-溴代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例117所述步驟，由4-溴代苯氧基乙酸和(2R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基丁-1-酮制備目標化合物1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.78(3H，s)，2.12(2H，q)，3.15(3H，s)，7.05(2H，d)，7.50(2H，d)，7.94(2H，d)，8.05(2H，d).實施例129(5R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基丁-1-酮(與實施例5步驟1的化合物相似制備)和4-甲氧基苯酚制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.92(3H，t)，1.75(3H，s)，2.08(2H，q)，3.14(3H，s)，3.74(3H，s)，6.83(2H，d)，6.97(2H，d)，7.89(2H，d)，7.99(2H，d).實施例130(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮步驟12(S)-t-丁基-5-(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-1，3-二氧戊-4-酮于-72℃向二異丙基氨基鋰(由13ml二異丙基胺和54ml 1.6Mn-BuLi的己烷液在200ml無水THF中0℃制得)溶液中緩慢加入2-(S)-t-丁基-5-(S)-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(12.95g，81.9mmol，Tetrahedron，1984，40，1313)，維持一定速率以保持內部溫度低于-60℃并將所述混合物在-72℃老化1小時。迅速加入1，1，1-三氟-2-碘代乙烷(25g，119mmol)，并將反應溫度升至-45℃，將所述混合物于-72℃老化45min，并隨后使其溫熱至-20℃20min以上。然后加入飽和NH4Cl水溶液并將產(chǎn)物萃取于i-PrOAc中，Na2SO4干燥，濃縮并減壓蒸餾得7.51g棕色油，BP90℃/20mmHg。1H NMR(CDCl3，mixture of distereoisomers 3.21)d 0.97(9H，2s)，1.50and 1.54(3H，2s)，2.59(2H，m)，5.22(1H，2d).步驟22-(R)-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4，4，4-三氟代-1-丁酮用實施例117步驟1，2和3的步驟，將步驟1的產(chǎn)物轉化為目標化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.68(3H，s)，2.72(1H，m)，2.98(1H，m)，3.08(3H，s)，3.35(1H，br s，OH)，8.03(2H，d)，8.14(1H，d).步驟3(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-4，4，4-三氟代-丁-1-酮將(2R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-4，4，4-三氟代-1-丁酮(5.2g，16.8mmol)、氯代乙酸(2.0g，21mmol)、CMC(9.5g，22mmol)和DMAP(100mg)在CH2Cl2(50ml)中的混合物于室溫攪拌2h。TLC顯示酯化完成。將所述混合物用H2O(2X)洗滌，干燥(無水MgSO4)并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析純化用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脫得6.0g(92％)為油狀的目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.98(3H，s)，3.18(3H，s)，3.28(2H，m)，4.35(2H，m)，8.08(2H，d)，8.28(2H，d).步驟4(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-4，4，4-三氟代-丁-1-酮和5-氯代-2-吡啶醇制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(3H，s)，3.16(3H，s)，3.24(2H，q)，7.20(1H，d)，7.95(1H，m)，7.98(2H，d)，8.04(2H，d)，8.16(1H，m).實施例1333-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-丙基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-1-戊酮(以同實施例1步驟1、2和3相似方法制得)和5-氯代-2-吡啶醇制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.42(2H，m)，1.76(3H，s)，2.05(2H，m)3.15(3H，s)，7.16(1H，d)，7.90(3H，m)，8.02(2H，d)，8.16(1H，m).實施例1343-(1-環(huán)丙基-乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟1(1-環(huán)丙基-乙氧基)乙酸于0℃向NaH(80％油溶液)(15.7g，523mmol)在THF(180ml)的懸浮液中加入溴代乙酸(28.0g，203mmol)和a-甲基環(huán)丙基甲醇(10.0g，116mmol)。然后于70℃攪拌所述混合物。18h后，將所述反應混合物傾入冷H2O中并用Et2O對H2O相萃取一次。將上述水相用HCl酸化并用Et2O萃取兩次。將醚用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。然后將粗品油經(jīng)快速層析(40％EtOAc的己烷液至40％EtOAc的己烷液+AcOH)純化得5.0g目標化合物。步驟22-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基)丙-1-酮-2-基2-(1-環(huán)丙基乙氧基)乙酸酯將(1-環(huán)丙基-乙氧基)乙酸(1.0g，6.90mmol；實施例134，步驟1)、2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮(1.37g，5.76mmol；實施例1，步驟3)、CMC(8.9g，20.8mmol和DMAP(100mg，0.820mmol)于CH2Cl2(100ml)中的混合物置于室溫下18h。將所得混合物于NH4OAc(20％)和CH2Cl2間分配。將有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。所得混合物經(jīng)快速層析(35％EtOAc的己烷液)純化得到590mg目標化合物。步驟33-(1-環(huán)丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮向2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮-2-基-2-(1-環(huán)丙基-乙氧基)乙酸酯(590mg，1.60mmol；實施例134，步驟2)的CH3CN(20ml)溶液中加異丙基三氟乙酸酯(294ml，2.07mmol)和DBU(782mg，5.14mmol)。于70℃18h后，將所述反應混合物減壓蒸發(fā)并經(jīng)快速層析純化(30％EtOAc甲苯液)得到270mg目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.20 to 0.50(5H，m)，0.90(1H，m)，1.35(3H，d)，1.65(6H，s)，3.20(3H，s)，4.35(1H，quintet)，8.10(4H，m).實施例1365-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-(2-(丙氧基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例109所述步驟，用2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基)-4-三氟代丁-1-酮制備目標化合物。步驟23-羥基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基-5-(2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮1H NMR(CD3COCD3)δ1.30(6H，2d)，1.80(3H，s)，3.15(3H，s)，3.15 to 3.40(2H，m)，5.30(1H，quintet)，8.10(4H，m).實施例1405(R)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮從實施例117，步驟3的化合物，按照實施例109，步驟1的方法制備(5R)-5-乙基-3-羥基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮，并用其按實施例109，步驟2所述方法制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.80(6H，2d)，1.60(3H，s)，2.00(2H，m)，3.15(3H，s)，5.20(1H，quintet)，8.00(4H，s).實施例1415，5-二甲基-3-(2，2-二甲基丙氧基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮向5，5-二甲基-3-羥基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(500mg，1.77mmol，實施例109，步驟1)在DMF(6ml)的混合物中加入NaH(65mg，1.2當量)，和新戊基碘(585μl)。于70℃18h后，將所述反應混合物用EtOAc稀釋。將所述混合物用水洗滌并分離有機相，用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)。將所得油經(jīng)快速層析純化，用Et2O沉淀后得白色固體狀的目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(9H，s)，1.65(6H，s)，3.15(3H，s)，4.00(2H，s)，8.00(4H，m).實施例1435(R)-3-(1-環(huán)丙基-乙氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步驟12(R)-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丁-1-酮-2-基(1-環(huán)丙基乙氧基)乙酸酯根據(jù)實施例134步驟2所述方法，用(1-環(huán)丙基乙氧基)乙酸和由實施例117步驟3制得的(2R)2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基)丁-1-酮制備目標化合物。步驟25(R)-3-(1-環(huán)丙基-乙氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮按實施例134步驟3所述制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.1-0.4(4H，m)，0.75(2H，m)，1.00(1H，m)，1.40(3H，dd)，1.70(3H，s)，2.05(2H，m)，3.20(3H，s)，4.50(1H，m)，8.05(m，4H).實施例1445(S)5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮步驟1(±)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丙-2-烯-1-醇用30min向4-溴代苯硫基甲烷(51g)的THF(600ml)冷至-72℃的溶液中滴加n-BuLi(120ml，2.4M己烷液)溶液。將所述混合物于-78℃攪拌2h并用5min加入異丁烯醛(20.3g)在THF(50ml)中的溶液。用20min將所述反應混合物溫熱至-20℃并隨后用飽和NH4Cl(200ml)和H2O(200ml)驟冷。將產(chǎn)物用500ml 1∶1的己烷/EtOAc萃取，并用MgSO4干燥。將所述提取物過濾并濃縮得到為黃色油狀的目標化合物(55g)。步驟2(±)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丙-2-烯-1-醇用2h，向由步驟1產(chǎn)物(55g，粗品)的冷至0℃的MeOH(1L)溶液中加入Oxone(190g溶于700ml H2O中)溶液中。將所述混合物于5℃再攪拌3h并過濾。將濾液濃縮除去MeOH并將殘余含水混合物用1L 2∶1的EtOAc/己烷萃取。將萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化用3∶2己烷/EtOAc洗脫得到無色油狀的目標化合物(22g)。步驟3(S)-2-甲基-1-(4-甲磺酰基苯基)-丙-2-烯-1-醇向干燥的4A分子篩(20g)和Ti(O2Pr)4(24.8m1)的CH2Cl2(1L)冷至-25℃的溶液中滴加(+)-二異丙基酒石酸酯(22.4ml)。于-25℃攪拌30min后，滴加(±)-2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丙-2-烯-1-醇(21g)的500ml的CH2Cl2溶液，其后滴加t-丁基氫過氧化物(20ml，5M癸烷溶液)。將所述反應混合物于-25℃攪拌5h并用500ml10％的酒石酸水溶液驟冷。攪拌1h后，分離CH2Cl2層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，先用3∶1己烷/EtOAc其后用1∶2己烷/EtOAc洗脫得白色固體狀的目標化合物(9g)。步驟4(R)-(2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-(4-甲磺?；交?甲醇根據(jù)步驟3所述相同方法用15g 4A分子篩、500ml CH2Cl2、12.4ml Ti(OiPr)4、11.2ml(-)-二異丙基酒石酸酯、20ml 5M的tBuOOH的癸烷溶液和9.8g步驟3的產(chǎn)物，制備目標化合物(7.6g，白色固體)。步驟5(R)-[(1-乙氧基-乙氧基)-(4-甲磺酰苯基)-甲基]-2-甲基環(huán)氧乙烷向步驟4產(chǎn)物(7.2g)和乙基烯基醚(50ml)的200ml CH2Cl2冷卻至0℃的溶液中，加入50mg樟腦磺酸。將所述反應混合物于室溫攪拌20min然后用1ml Et3N處理，濃縮得到粗目標化合物(9g)。步驟6(R，S)-1-(1-乙氧基-乙氧基)-2-甲基-1-(4-甲磺?；交?-丁-2-醇向CuI(20g)在EtO(450ml)中于-40℃冷卻的懸浮液中滴加MeLi(150ml，1.4M于Et2O中)。-40℃攪拌20min后，加入由步驟7所得的粗產(chǎn)物(9g)的50ml Et2O液。將所述反應混合物于-40℃攪拌30min，并隨后用20ml MeOH和300ml飽和NH4Cl溶液驟冷。于室溫下攪拌，并向混合物中通入空氣1h。將所得混合物用400ml Et2O萃取并將Et2O萃取物用MgSO4干燥并濃縮得到粗品目標化合物(10g)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。步驟7(R，S)-2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丁-1，2-二醇將由步驟8所得粗產(chǎn)品(10g)在200ml THF、50ml AcOH和50mlH2O的溶液中于50℃加熱15h。然后將所述混合物濃縮得粗品目標化合物(7g)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。步驟8(S)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丁-1-酮向由步驟7所得粗品(7g)和(Bu3Sn)2O(30ml)的150ml CH2Cl2在10℃冷卻的溶液中，加入Br2(9.3g，在30ml CH2Cl2中的溶液)溶液。于室溫攪拌30min后，將所述混合物用KF(500ml，3N)溶液和500mlEt2O稀釋。經(jīng)過濾除去產(chǎn)生的固體并使濾液分層。將有機層用MgSO4干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用1∶1己烷/EtOAc洗脫得白色油狀的目標化合物5g。1H NMR(丙酮-d6)δ8.31(2H，d)，8.00(2H，d)，4.67(1H，s)，3.18(3H，s)，2.00(1H，m)，1.30(1H，m)，1.50(3H，s)，0.90(3H，t).步驟95(S)5-乙基-s-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1步驟4所述方法，用2-丙氧基乙酸和2(S)2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丁-1-酮制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.80(3H，t)，1.30(6H，t)，1.70(3H，s)，2.10(2H，m)，3.20(3H，s)，5.25(1H，m)，8.05(4H，m).實施例146和1473-(1-環(huán)丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(146)和3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(147)經(jīng)HPLC CHIRALPAK AD(Daicel)柱用10％異丙醇的己烷液洗脫，分離實施例134的外消旋物。實施例1483-(環(huán)丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟13-(環(huán)丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實例141所述步驟，用5，5-二甲基-3-羥基-4-(4-(甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮和(溴甲基)環(huán)丙烷制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.30(2H，m)，0.55(2H，m)，1.15(1H，m)，1.60(6H，s)，3.20(3H，s)，4.20(2H，d)，8 00(4H，s).實施例1495，5-二甲基-3-(異丁氧基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例141所述，用5，5-二甲基-3-羥基-4-(4-(甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮和1-溴代-2-甲基丙烷制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.90(6H，d)，1.65(6H，d)，1.95(1H，m)，3.20(3H，s)，4.10(2H，d)，8.00(4H，m).實施例1503-(4-溴代苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1所述步驟，由溴代苯氧乙酸制備目標化合物。M.P.150-152℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，s)，3.15(3H，s)，7.07(2H，d)，7.46(2H，d)，7.92(2H，d)，8.02(2H，d).實施例533-(6-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基-6-氨基吡啶制備目標化合物。M.P.165-166℃.1H NMR(CD3COCD3)δ1.74(6H，s)，3.14(3H，s)，5.52(2H，s，br)，6.17(1H，d)，6.24(1H，d)，7.41(1H，t)，7.90(2H，d)，8.02(2H，d).實施例313-(2-喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由2-羥基喹啉制備目標化合物。MP141-142℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.83(6H，s)，3.11(3H，s)，7.26(1H，m)，7.52(1H，m)，7.70(1H，m)，7.77(1H，m)，7.93-8.02(5H，m)，8.39(1H，s).實施例503-(2-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用2-氯代-5-羥基吡啶制備目標化合物。M.P.196-197℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.16(3H，s)，7.33(1H，m)，7.68(1H，m)，7.94(2H，d)，8.04(2H，d)，8.14(1H，m).實施例1593-(6-苯并噻唑基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用6-羥基苯并噻唑制備目標化合物，MP212℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，s)，3.10(3H，s)，7.34(1H，s)，7.86(1H，d)，7.93-8.00(5H，m)，9.15(1H，s).實施例1603-(6-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用6-氯代-2-羥基吡啶制備目標化合物。MP119-212℃。1H NMR(CD3COCD3)d 1.78(6H，s)，3.15(3H，s)，7.10(1H，d)，7.25(1H，d)，7.89-8.06(5H，m).實施例1613-(4-喹唑啉基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由4-羥基喹唑啉制備目標化合物。MP174-177℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，3.12(3H，s)，7.58(1H，t)，7.67(1H，d)，7.76(2H，d)，7.85(1H，t)，8.03(2H，d)，8.16(1H，d)，8.22(1H，s).實施例162(5R)-3-(5-氟代-2-吡啶氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基丁-1-酮(用同實施例5，步驟1的化合物相似制備，但改用實施例117，步驟3的2-(R)化合物)和5-氟代-2-羥基-吡啶制備目標化合物。MS(CI，CH4)m/z 392(M+H)+。1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(3H，t)，1.76(3H，s)，2.12(2H，m)，3.15(3H，s)，7.18(1H，m)，7.73(1H，m)，7.91(2H，d)，8.02-8.07(3H，m).實施例163(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述步驟，用(2R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基丁-1-酮(實施例117，步驟3)和4-氟代苯氧基乙酸制備目標化合物。MP96.8-97.4℃。1H NMR(CD3COCD3)δ0.92(3H，t)，1.77(3H，s)，2.11(2H，q)，3.14(3H，s)，7.08-7.11(4H，m)，7.9(2H，d)，8.02(2H，d).實施例164(5R)-3-(5-氟代-2-吡啶氧基)--5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-4，4，4-三氟代丁-1-酮(實施例130，步驟3)和5-氟-2-羥基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(3H，s)，3.15(3H，s)，3.24(2H，q)，7.20(1H，m)，7.75(1H，m)，7.98-8.07(5H，m).實施例1653-(1-異喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，用1-羥基異喹啉制備目標化合物。M.P.193.5-194.51H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.12(3H，s)，6.57(1H，d)，7.27(1H，d)，7.50-7.76(5H，m)，8.02(2H，d)，8.24(1H，d).實施例166(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述步驟，用2-(R)-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)-4，4，4-三氟代-1-丁酮(實施例130，步驟2)和4-氟代苯氧基乙酸制備目標化合物。MP104.7-107.0℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(3H，s)，3.15(3H，s)，3.27(2H，m)，7.07-7.13(4H，m)，7.98-8.04(4H，m)，M.S.(CI，CH4)m/z 463(M+H)+實施例1673-(3-氟代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例5所述步驟，用3-氟代-2-羥基吡啶制備目標化合物，MP156-157℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.14(3H，s)，7.23(1H，m)，7.72(1H，m)，7.91(2H，d)，7.96(1H，d)，8.03(2H，d).實施例168(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述步驟，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-4，4，4-三氟代丁-1-酮(實施例130，步驟3)和3，4-二氟代苯酚制備目標化合物。實施例169(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮向2-(R)-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-丁酮(800mg，30mmol)(實施例117，步驟3)的24ml乙腈溶液中加入氯代乙酸(383mg)、CMC(1.7g)和DMAP(20mg)。然后將所述混合物于室溫攪拌4小時。然后加入5-氯代-2-羥基吡啶(602mg)和DBU(1.85ml)并將所述混合物攪拌18小時。然后向混合物中加水，將所述混合物用CH2Cl2萃取，然后用1N HCl、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠快速層析純化(40％EtOAc/己烷)得到目標化合物。MP191℃。1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(3H，t)，1.76(3H，s)，2.11(2H，m)，3.15(3H，s)，7.18(1H，d)，7.89-7.93(3H，m)，8.03(2H，d)，8.16(1H，d).實施例1703-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-5-三氟代甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟12-三氟代甲基-2-三乙基甲硅烷氧基丙腈將1，1，1-三氟代丙酮(8.9ml，0.1mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(13.3ml，0.1mmol)和碘化鋅(5mg)的混合物攪拌18小時，得到目標化合物。步驟22-羥基-1-(4-甲硫基)苯基-2-三氟甲基丙酮于-78℃，向4-溴代苯硫基甲烷(19g，94mmol)的THF(200ml)溶液中加入1.33M的n-丁基鋰(71ml，94mmol)。將所述混合物在-78℃下攪拌1hr，然后加入由步驟1所得化合物10g(47mmol)并將所述混合物溫熱至室溫。將所述反應混合物用25％NH4OAc驟冷，并用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶液得到目標化合物9.7g。步驟32-羥基-1-(4-甲磺?；?苯基-2-三氟甲基丙酮根據(jù)實施例117，步驟3所述過程并用由前步驟所得化合物制備目標化合物。步驟43-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-5-三氟甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述過程并用由前步驟所得化合物制備目標化合物。MP154.1℃。1H NMR(CD3COCD3)δ2.06(3H，s)，3.15(3H，s)，6.98(1H，s)7.7(1H，m)，7.26(1H，dd)，7.77(2H，d)，8.02(2H，d).實施例1713-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮步驟12-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-戊-1-酮根據(jù)實施例1，步驟1所述過程，由2-甲基戊酰氯和苯硫基甲烷制備目標化合物。步驟22-羥基-2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-戊-1-酮根據(jù)實施例1，步驟2所述過程，由步驟1所得產(chǎn)物制備目標化合物。步驟31-甲基-1-(4-甲硫基苯甲酰基丁基)(3，4-二氟代苯氧基)-乙酸酯將3，4-二氟代苯氧乙酸(0.38g)、由步驟2所得產(chǎn)品(0.24g)、CMC(1.0g)和DMAP(100mg)于5ml CH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌15h。然后將所述反應混合物用飽和NaHCO3(20ml)溶液處理并用1∶1EtOAc/己烷(100ml)萃取。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到產(chǎn)物粗品，其不經(jīng)進一步純化而直接用于下步中。步驟41-甲基-1-(4-甲磺?；郊柞；』?(3，4-二氟代苯氧基)-乙酸酯將由步驟3所得粗品的50ml 10∶1 CH2Cl2/MeOH(V/V)溶液用MMPP(1.0g)處理。將所述混合物于室溫下攪拌30min，并隨后用飽和NaHCO3溶液(50ml)稀釋。將所述混合物用EtOAc(50ml)萃取并將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到為白色固體的目標化合物。步驟53-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮將由步驟4所得產(chǎn)物、CF3CO2iPr(0.5ml)和DBU(0.2ml)在CH3CN(30ml)中的溶液加熱回流30min。然后將所述混合物冷至室溫用ACOH(1ml)處理并濃縮。將其殘留物溶于2∶1 EtOAc/己烷(20ml)中并通過硅膠墊過濾。將濾液濃縮并將殘留物于5℃在5∶1己烷/EtOAc(10ml)中攪拌15h。經(jīng)過濾分離得到為白色固體的目標化合物(380mg)。1H NMR(丙酮-d6)δ8.04(2H，d)，7.93(2H，d)，7.28(1H，m)，7.12(1H，m)，6.92(1H，m)(，3.15(3H，s)，2.06(2H，m)，1.79(3H，s)，1.80-1.96(2H，m)，0.92(3H，t).實施例1743-環(huán)丁氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例14所述方法，用環(huán)丁氧基乙酸制備目標化合物。MP111-112℃；Ms(Cl，CH4)m/z 337(M+H)+；對C17H20O5S的分析計算值C，60.70；H，5.99；S，9.53；實測值C，60.39；H，6.05；S，9.60。實施例1753-(1-2，3-二氫化茚氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例14所述過程，用1-2，3-二氫化茚氧基乙酸制備目標化合物。MP128-129℃；MS(Cl，CH4)m/z 398(M+H+)；對C22H22O5S計算值C，66.31；H，5.56；S，8.05；實測值C，66.27；H，5.47；S，8.34。實施例1763-(2-2，3-二氫化茚氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例14所述過程，用2-2，3-二氫化茚氧代乙酸制備目標化合物。MP142-143℃。Ms(Cl，CH4)m/z 3.99(M+H)+；對C22H22O5S計算值C，66.31；H，5.56；實測值C，66.50；H，5.64實施例1773-環(huán)戊氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例109所述過程，由溴代環(huán)戊烷制備目標化合物。MP121-122℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.55-1.85(8H，m)，1.65(6H，s)，3.15(3H，s)，5.43(1H，m)，7.98-8.07(4H，m).實施例1783-(3，3-二甲基環(huán)戊氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟13，3-二甲基環(huán)戊醇向4，4-二甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮(1.65g，15mmol)的EtOAc(50ml)溶液中，加入活性鈀炭(270mg)。將所得懸浮液于氫氣環(huán)境下劇烈攪拌22小時。將所述反應物用CH2Cl2(150ml)稀釋并用硅膠墊過濾，用EtOAc洗滌。在大氣壓下，用15cm Vigreux柱蒸餾除去溶劑。將蒸餾殘留物溶于冷至0℃的MeOH(50ml)中并加入硼氫化鈉(304mg，8mmol)，并將所述反應混合物于室溫下攪拌24h。將該反應物用NH4OAc(eq 25％w/r)稀釋并用EtOAc萃取。分離有機層，用MgSO4干燥并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(50％Et2O/戊烷)得到為無色液體的目標化合物1.14g。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，s)1.07(3H，s).1.25-1.4(2H，m)，1.55-1.63(2H，m)，1.67(1H，dd)，1.85-1.95(1H，m)，3.42(1H，d)，4.27(1H，m).步驟23碘代-1，1-二甲基環(huán)戊烷向3，3-二甲基環(huán)戊醇(步驟1)(1.14g，10mmol)和三乙胺(2.0ml，14.3mmol)的二氯甲烷的0℃溶液中滴加甲磺?；?1.0ml，12.9mmol)。使反應于0℃進行30min，然后將其用水稀釋并用CH2Cl2萃取2次。合并有機層用MgSO4干燥并真空濃縮。將所得殘留物溶于丙酮(50ml)中，冷至0℃并加入碘化鋰(6.68，50mmol)。將所得懸浮液于室溫下攪拌20小時。真空除去大部分溶劑，將殘留物用EtOAc溶解并用水洗滌2次。將有機層用MgSO4干燥并濃縮。將粗品經(jīng)快迅層析純化，用40 Et2O/戊烷洗脫得為無色油的目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.98(3H，s)，1.14(3H，s)，1.38-1.46(1H，m)，1.57-1.64(1H，m)，1.93(1H，dd)，2.06-2.16(2H，m)，2.29(1H，m)，4.38(1H，quintet)步驟3根據(jù)實施例109所述過程，由3-碘代-1，1-二甲基環(huán)戊醇(步驟2)制備目標化合物。MP99-100℃。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，s)，0.99(3H，s)，1.32-1.40(1H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.65(6H，s)，1.74(1H，dd)，1.78-1.88(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，3.17(3H，s)，5.90(1H，m)，8.02(4H，dm).實施例1793-異丙氧基-5-甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例171所述過程，由異丙氧基苯乙酸制備目標化合物。MP95-96℃。1H NMR(CD3COCD3)δ0.88(3H，t)，1.12-1.32(2H，m)，1.28(6H，2d)，1.67(3H，s)，2.00(2H，m)，3.17(3H，s)，5.22(1H，heptet)，8.04(4H，s).實施例1803-(2-甲氧基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步驟15-羥基-2-甲氧基吡啶于0℃向6M鹽酸水溶液(20ml)中加入5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.1g，25mmol)，攪拌10min并用10min時間滴加4M NaNO2水溶液(7ml，28mmol)。進一步攪拌30min后，加入60％HPF6(2ml)并立即形成沉淀。將所述混合物攪拌15min后，加入H2O(50ml)。收集沉淀，用H2O(3x)洗滌并真空干燥得到為棕色末的相應重氮鹽(6.5g，92％)。
將上述重氮鹽在乙酸酐(25ml)中于100-110℃加熱1h。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物用H2O稀釋并用Et2O萃取。將固體殘留物過濾并分離醚層，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并濃縮得到為棕色油的5-乙酰氧基-2-甲氧基吡啶(600mg)。1H NMR(CD3COCD3)δ2.26(3H，s)，3.85(3H，s)，6.78(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.92(1H，d).
向5-酰氧基-2-甲氧吡啶(600mg，3.59mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(10ml，10mmol)。于室溫下攪拌30min，真空除去揮發(fā)性溶劑，用HOAc酸化并用CHCl3(3x)萃取。用H2O洗滌合并CHCl3萃取物，干燥(無水MgSO4)并蒸發(fā)得到為棕色油的目標化合物(240mg，放置后固化)。1H NMR(CD3COCD3)δ 3.78(3H，s)，6.60(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.70(1H，d)，8.20(1H，brs).步驟23-(2-甲氧基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述過程，由5-羥基-2-甲氧基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.16(3H，s)，3.85(3H，s)，6.66(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.90(2H，d)，7.95(1H，d)，8.04(2H，d).實施例1813-(5-甲基-2-吡啶氫基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟12-羥基-5-甲基吡啶根據(jù)實施例48，步驟1所述過程，由2-氨基-5-甲基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.05(3H，s)，6.36(1H，d)，7.24(1H，d)，7.35(1H，dd).步驟23-(5-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述過程，由2-羥基-5-甲基吡啶制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，2.28，3.16(3H，s)，6.98(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.90(2H，d)，7.96(1H，d)，8.04(2H，d).實施例184(5RS)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮步驟12(RS)-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-4，4，4-三氟代-1-丁酮根據(jù)實施例1，步驟1所述過程，由2(RS)-2-甲基-4，4，4-三氟代-丁基氯(GB 2238790-A)和苯硫基甲烷制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.22(3H，d)，2.30(1H，m)，2.52(3H，s)，2.82(1H，m)，3.88(1H，m)，7.35(2H，d)，7.92(2H，d).步驟22-(RS)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮于-10℃向2(RS)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮(12g，45.8mmol)和三乙基亞磷酸酯(16ml)的DMF(250ml)溶液中加入1M t-BuOK(46ml，46mmol)的t-BuOH液并向所述混合物中通入空氣3h。用2.5M HOAc(20ml)水溶液驟冷后，將所述混合物用H2O稀釋，用Et2O萃取。將醚層用H2O(2x)、0.5M NaOH水溶液洗滌，干燥(無水MgSO4)并濃縮。硅膠層析純化，用己烷∶EtOAc(4∶1)洗脫得為黃色油的目標化合物(6.0g，純度～90％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.62(3H，s)，2.54(3H，s)，2.70-3.20(2H，m)，7.32(2H，d)，8.15(2H，d).步驟32-(RS)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮于0℃向2-(RS)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮(6.0g，21.6mmol)的CH3Cl(200ml)溶液中加入mCPBA(12g，Aldrich 27，303-1，57-86％)。將其混合物用1小時緩慢溫熱至室溫，用1M NaOH(2x)水溶液、鹽水洗滌，干燥(無水MgSO4)并濃縮。硅膠層析純化，用己烷∶EtOAc(2∶1)洗脫得目標化合物(4.0g，60％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.66(3H，s)，2.70-3.20(2H，m)，3.18(3H，s)，5.35(1H，s)，8.04(2H，d)，8.30(2H，d).步驟4(5RS)-3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述過程，由3，4-二氟代苯氧基乙酸和2-(RS)-2-羥基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮制備目標化合物。所述目標化合物的NMR與實施例168的相同。實施例1853-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?-苯基-5H-呋喃-2-酮步驟13-氯代-4-甲氧基苯氧基乙酸向氫醌(24g，0.22mmol)和溴代乙酸乙酯(24ml，0.22mmol)的DMF(300ml)的混合物中加10M NaOH水溶液(22ml，0.22mmol)。將所述混合物于0℃攪拌1h，用H2O稀釋，用6M HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取。將EtOAc萃取物干燥(無水MgSP4)并真空濃縮。將殘留物用Et2O漂洗得為白色粉末的4-羥基苯氧基乙酸乙酯(5.8g)。
將4-羥基苯氧基乙酸乙酯(1.5g，7.6mmol)與SO2Cl2(1.5ml)反應得到為白色粉的3-氯代-4-羥基苯氧基乙酸乙酯(700mg，純度～88％)。于0℃向3-氯代-4-羥基苯氧基乙酸乙酯(700mg，3.0mmol)和MeI(0.280ml，4.5mmol)的DMF(5ml)溶液中加10M NaOH水溶液(0.320ml，3.2mmol)。將所述混合物在室溫下攪拌12h，然后用H2O稀釋并用EtOAc萃取得到3-氯代-4-甲氧基苯氧基乙酸乙酯(700mg)。
將上述3-氯代-4-甲氧基苯氧基乙酸乙酯(700mg)用1M NaOH水溶液在THF-MeOH(30ml，2∶1)中水解得到為白色粉末的目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ3.84(3H，s)，4.70(2H，s)，6.85-7.10(3H，m).步驟23-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述過程從3-氯-4-甲氧基苯氧基乙酸和2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基)丙-1-酮(實施例1，步驟3)制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.14(3H，s)，3.84(3H，s)，6.95-7.20(3H，m)，7.86(2H，d)，8.00(2H，d).實施例186(5R)-3-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述過程，由3-氯代-4-甲氧基苯氧基乙酸和(2R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-丁-1-酮(實施例117，步驟3)制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，t)，1.76(3H，s)，2.10(2H，q)，3.15(3H，s)，3.85(3H，s)，6.95-7.20(3H，m)，7.90(2H，d)，8.00(2H，d).實施例188(5R)-3-(4-氯代苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述過程，由4-氯代苯氧基乙酸和(2R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-4，4，4-三氟丁-1-酮(實施例130，步驟2)制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.95(3H，s)，3.15(3H，s)，3.25(2H，m)，7.12(2H，d)，7.36(2H，d)，8.02(4H，m).
對C20H16ClF3O5S分析計算得C，52.13；H，3.50實測得C，52.27；H，3.63實施例189(5R)-3-(4-溴代苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例1，步驟4所述過程，由4-溴代苯氧基乙酸和(2R)-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-4，4，4-三氟-丁-1-酮(實施例130，步驟2)制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(3H，s)，3.15(3H，s)，3.25(2H，m)，7.07(2H，d)，7.50(2H，d)，8.02(4H，m).實施例1955-環(huán)丙基甲基-3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲基-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟12-環(huán)丙基甲基-2-甲基-1-(4-硫甲基)苯基-丙-1-酮向1-(4-硫甲基)苯基-丙-1-酮(900mg，5mmol)的無水THF(15ml)的冷(-78℃)溶液中，加KHMDS(5.5mmol，11ml)的溶液。將所述混合物溫熱至室溫達5min并隨后冷至0℃。加溴代甲基環(huán)丙烷(810mg，6mmol)。將混合物溫熱至室溫并攪拌20h。加入NH4Cl水溶液。將所述混合物用EtOAc萃取并濃縮粗提物，經(jīng)硅膠層析(用20％EtOAc/己烷洗脫)純化得到435mg(37％)目標化合物。步驟22-環(huán)丙基甲基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丙-1-酮向步驟1的產(chǎn)物(435mg，1.87mmol)的CH2ClCH2Cl(10ml)和甲醇(10ml)混合物的溶液中，分2份加入MMPP(2.3g，3.7mmol)。將所述混合物于室溫下攪拌6h。加入H2O并將產(chǎn)物用EtOAc萃取。將所述萃取物用H2O和鹽水洗滌，干燥并濃縮為油。將粗品油經(jīng)硅膠層析(用30％EtOAc/己烷洗脫)純化得363mg(83％)目標化合物。步驟3 -環(huán)丙基甲基-2-羥基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-丙-1-酮向步驟2的產(chǎn)物(310mg，1.16mmol)、CCl4(268mg，1.74mmol)、Aliquat 336(75mg，0.185mmol)和甲苯(293mg，3.19mmol)的混合物中分次加入粉狀NaOH(102mg，2055mmol)。加NH4Cl水溶液。將所述混合物用1N HCl中和并用EtOAc萃取，經(jīng)硅膠層析純化濃縮粗提物(用30％EtOAc/己烷洗脫)得到124mg(38％)的目標化合物。步驟45-環(huán)丙基甲基-3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例117所述過程，由步驟3的產(chǎn)物和3，4-二氟代苯氧基乙酸制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ-.01(1H，m)，0.19(1H，m)，0.42(1H，m)，0.51(1H，m)，0.71(1H，m)，1.82(3H，s)，1.87(1H，dd)，2.26(1H，dd)，3.15(3H，s)，6.95(1H，m)，7.14(1H，m)，7.29(1H，q)，8.05(4H，q).實施例196(5R)-3-(3-氟苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述過程，由3-氟苯酚和(2R)-2-氯乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-丁-1-酮(按實施例162制備)制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.79(3H，s)，2.13(2H，q)，3.15(3H，s)，6.89(3H，m)，7.46(1H，q)，7.93(2H，d)，8.05(2H，d).實施例197(5R)-3-(4-氯代-3-氟苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述過程，由4-氯代-3-氟苯氧基乙酸和(2R)-2-氯乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丁-1-酮制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，t)，1.80(3H，s)，2.13(2H，q)，3.15(3H，s)，6.95(1H，m)，7.10(1H，m)，7.48(1H，t)，7.94(2H，d)，8.04(2H，d).實施例198(5R)-3-(3-苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述過程，由苯酚和(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-丁-1-酮(按實施例162)制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，t)，1.78(3H，s)，2.15(2H，q)，3.14(3H，s)，7.09(3H，m)，7.33(2H，m)，7.93(2H，d)，8.01(2H，d).
對C20H20O5S分析計算得C，64.50；H，5.41實測得C，63.94；H，5.48實施例199(5R)-3-(4-氯代-3-甲基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例25所述過程，由4-氯代-3-甲基苯酚和(2R)-2-氯乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺?；?苯基-丁-1-酮(按實施例162制備)制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.78(3H，s)，2.12(2H，q)，2.30(3H，s)，3.15(3H，s)，6.91(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.30(1H，d)，7.92(2H，d)，8.02(2H，d).
對C21H21ClO5S分析計算得C，59.93；H，5.03。
實測得C，59.59；H，5.02。實施例2003-(4-氯代-3-甲苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根據(jù)實施例108所述過程，由4-氯代-3-甲基苯氧乙酸和2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丙-1-酮制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，2.79(3H，s)，3.15(3H，s)，6.92(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.28(1H，d)，7.92(2H，d)，8.02(2H，d).對C21H19ClO5S分析得C，59.04；H，4.71實測得C，59.18；H，4.78實施例201(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮步驟1(5R)-4-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3，6-二氧雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-2-酮向由實施例130，步驟3所得的氯乙酸酯(1.16g，3mmol)的0℃的乙腈溶液(15ml)中，加入DBU(0.491ml，3.3mmol)并將所述混合物溫熱至25℃。2小時后，將所述混合物倒入冰冷的1N HCl和乙酸乙酯中，分離有機層并用乙酸乙酯對水溶液再萃取一次。用鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥并真空除去溶劑得到基本純的目標化合物(0.930g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.60-1.70(3H，2s)，2.50-3.05(2H，m)，3.13(3H，s)，4.40-4.30(1H，2s)，7.95-8.05(4H，2d).步驟2(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮向由步驟1所得環(huán)氧化物(0.930g)在二甲基甲酰胺(3ml)和異丙醇(12ml)的0℃的混合物中，加入由5-溴代-2-羥基吡啶和1當量8NKOH，隨后與甲苯蒸發(fā)至干及高真空干燥制備的5-溴代-2-羥基吡啶的鉀鹽(0.742g，3.5mmol)，并將所述混合物緩慢加熱至回流達16hrs。然后將其冷至室溫并傾入冰冷的稀氯化銨和乙酸乙酯中；分離有機層并將水相用乙酸乙酯再萃取一次。將合并的有機層用鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空除去溶劑，經(jīng)硅膠純化(10％丙酮/甲苯)得到目標化合物(0.380g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.90(3H，s)，3.15(3H，s)，3.15-3.30(2H，AB)，7.15(1H，d)，7.95-8.10(5H，m)，8.25(1H，d).實施例202(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-乙基-5-甲基-5H-呋喃-2-酮步驟1向(2R)2-甲基-1-(4-(甲磺?；?苯基)丁-1-酮的氯乙酸酯(0.896g，2.7mmol，按實施例162制備)和5-溴代-2-羥基吡啶(0.560g，3.2mmol)在乙腈(20ml)中的25℃的混合物中加入DBU(1.5ml)并將所述混合物溫熱至70-80℃達2hrs。然后真空除去揮發(fā)物并將混合物經(jīng)硅膠純化(10％丙酮/甲苯)得目標化合物(0.587g)。1H NMR(CD3COCD3)δ0.90-1.0(3H，t)，1.75(3H，s)，2.00-2.15(2H，m)，3.15(3H，s)7.10-7.15(1H，d)，7.85-8.05(4H，2d)，8.20-8.30(1H，d).實施例2033-(5-氯代-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮步驟13-(5-硝基-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮將由實施例109步驟1而得的醇(2.82g，10mmol)、3-硝基-6-氯代-2-甲基吡啶[C.A.70114970S](2.06g，12mmol)和10N NaOH(1.1ml)在DMF(35ml)中的懸浮液加熱至105℃達8hr。然后將其冷卻至室溫并傾入冰H2O和乙酸乙酯中。將其pH調至約8，然后分離有機層并將水相用乙酸乙酯再萃取一次。用鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥并真空除去溶劑，經(jīng)硅膠層析(10％丙酮/甲苯)純化得目標化合物(4.180g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，2.70(3H，s)，3.15(3H，s)，7.15-7.20(1H，d)，7.85-8.05(4H，2d)，8.45-8.55(1H，d).步驟23-(5-氨基-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮將由前步驟所得化合物(3.19g，7.6mmol)、氯化銨(0.250g)和鐵粉(3g)在乙醇(50ml)和H2O(20ml)中的混合物加熱至回流達1.5hrs，此后趁熱通過硅藻土快速過濾。向濾液中加水(250ml)和乙酸乙酯。分離有機層并用乙酸乙酯將水溶液再萃取一次。用鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥并真空除去溶劑，經(jīng)在乙醚中漂洗純化后得到目標化合物(3.0g)。1H NMR(CD3SOCD3)δ1.75(6H，s)，2.10(3H，s)，3.25(3H，s)，4.75-4.85(2H，bs)，6.65-6.70(1H，d)，7.00-7.05(1H，d)，7.80-8.00(4H，2d).步驟33-(5-氯代-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮將在H2O(1ml)中的亞硝酸鈉(0.152g，2.2mmol)于滴加至由前步驟所得化合物(0.776g)的6N HCl(4ml)的0℃下的懸浮液中并將所述混合物在0℃攪拌0.5hr。然后將其逐滴轉入CuCl(0.396g，4mmol)的12NHCl(3ml)溶液中。將所述反應混合物溫熱至80℃約10min，然后冷至25℃。將所述混合物傾入冰H2O中并將pH調至約4-5，然后加入乙酸乙酯。分離有機層并用乙酸乙酯進一步萃取水相一次。用鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥并真空除去溶劑，經(jīng)在乙醚中漂洗純化后得的目標化合物(0.310g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，2.40(3H，s)，3.15(3H，s)，6.90-7.00(1H，d)，7.75-7.85(1H，d)，7.85-8.05(4H，2d).實施例2073-(1-環(huán)丙基乙氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步驟13-重氮-2，4-(3H，5H)-呋喃二酮于0℃，向4-羥乙酰乙酸內酯(5.00g，49.9mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液中加Et3N(8.3ml，59.6mmol)和對甲苯磺?；B氮化物(7.37g，37.4mmol)。于室溫下，2h后，將所述反應混合物在NH4OAc(25％)和CH2Cl2間分配。將有機相用Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將所得混合物經(jīng)快速層析純化(20％至35％EtOAc的己烷液)得到為白色固體狀的目標化合物1.4g。步驟23-(1-環(huán)丙基乙氧基)-4-羥基-2(5H)-呋喃酮向3-二重氮基-2，4-(3H，5H)-呋南二酮(300mg，2.38mmol；實施例207，步驟1)和α-甲基環(huán)丙基甲醇(2.0ml)的混合物中加入乙酸銠(30mg)。將所述混合物在130℃加熱18h。減壓蒸發(fā)過量的醇并將所得粗品混合物經(jīng)快速層析純化(10％至20％MeOH的CH2Cl2液)得50mg目標化合物。步驟33-(1-環(huán)丙乙氧基)-4-(4-甲硫基)苯基)-5H-呋喃-2-酮在-20℃下，向3-(1-環(huán)丙乙氧基)-4-羥基-2-(5H)呋喃酮(50mg，0.27mmol；實施例207，步驟2)和二異丙基乙基胺(0.066ml，0.38mmol)在CH2Cl2(20ml)的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.06ml，0.36mmol)。于-20℃5min后，將所述反應混合物置于0℃下，然后置于室溫下。將所述反應混合物在NH4OAc(25％)和CH2Cl2間分配。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將目標化合物經(jīng)快速層析純化得30mg物質。步驟43-(1-環(huán)丙乙氧基)-4-(4-甲磺酰)苯基-5H-呋喃-2-酮向3-(1-環(huán)丙乙氧基)-4-(4-甲硫基)苯基-5H-呋喃-2-酮(30mg，0.10mmol，實施例207，步驟3)在CH2Cl2(1.0ml)和MeOH(3.0ml)的混合物中，加入過量的OXONE(150mg)。TLC顯示反應完成后，將所述反應混合物用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有機層，過濾并減壓蒸發(fā)。將目標化合物經(jīng)快速層析純化得6mg物質。1H NMR(CD3COCD3)δ0.20-0.60(4H，m)，1.10(1H，m)，1.45(3H，d)，3.20(3H，s)，4.50(1H，m)，5.30(2H，s)，8.10(4H，m).實施例2083-(1-環(huán)丙甲氧基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮如實施例207所述制備目標化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.40-0.65(4H，m)，1.30(1H，m)，3.20(3H，s)，4.30(2H，d)，5.30(2H，s)，8.05(4H，m).
權利要求
1.式I的化合物或其藥學可接受的鹽
其中X選自(a)CH2，(b)CHOH，(c)CO，(d)O，(e)S，和(f)N(R15)，前提為當R3和R4不是(1)都為氫，(2)都為C1-10烷基，或(3)同它們所連接的碳一起形成3，4，5，6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)時，則X選自CO，O，S或N(R15)；Y選自(a)C(R11)(R12)，(b)CO，(c)O，和(d)S；R1選自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，(c)SO2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)NH2，(e)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(f)P(O)(CH3)NH2，和(g)P(O)(CH3)2，R2選自(a)C1-10烷基，(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷氧基，(4)C1-10烷硫基，(5)CN，(6)C1-6氟代烷基，(7)C1-10烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-10烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5，(14)芐氧基，(15)-O-(C1-6烷基)-CO2-R5和，(16)-O-(C1-6烷基)-NR5R6；(c)一、二或三取代的雜芳基，其中所述雜芳基為5元的單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)具有一個為S、O或N的雜原子，且任選1、2或3個另外的N原子；或所述雜芳基為6元的單環(huán)，所述環(huán)具有一個為N的雜原子，且可選另外1、2或3個N原子，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟烷基；(d)一或二取代的苯并雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為5、6或7元環(huán)，可含有獨立地選自O、S或N的1或2個雜原子且可含有羰基或磺?；?；其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(e)5、6或7元雜環(huán)烷基，它含有選自O、S或N的1或2個雜原子且可選含有羰基或磺?；?f)一或二取代的苯并碳環(huán)，其中所述碳環(huán)為5、6或7元環(huán)，它可選含有羰基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(g)一或二取代的8、9或10元雙環(huán)雜芳基，它含有獨立選自O、S或N的2至5個雜原子，且其中每個環(huán)至少含有一個雜原子，其中所述取代其選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；R3為氫，C1-10烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-6氟烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟代烷基；R4為(a)氫；(b)C1-10烷基；(c)C1-10烷氧基；(d)C1-10烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SH；(h)-SCOR7；(i)-OCO2R8；(j)-SCO2R8；(k)OCON(R7)2；(l)SCON(R7)2，和(m)C1-6氟代烷基；或R3和R4同它們所連接的碳一起形成3，4，5，6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫，和(b)C1-10烷基，或R5和R6同它們所在連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；每個R7獨立地選自(a)氫；(b)C1-6烷基，(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，或兩個R7基團同它們所連接的氮一起形成飽和的5、6或7元單環(huán)，可選含有另外的O、S或NR5；每個R8可獨立地選自(a)C1-6烷基(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3；R9和R10可獨立地選自(a)氫；和(b)C1-7烷基；或R9和R10同它們所連接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基；R11和R12獨立地為(a)氫，(b)一或二取代的苯基或一或二取代的芐基，或者一或二取代的雜芳基，或一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R13)(R14)-OH，(10)-C(R13)(R14)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟烷基，或(c)C1-7烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-6氟烷基，CON(R7)2，F(xiàn)或OR7；或R11和R12同它們所連接的碳一起形成3，4，5，6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R13和R14獨立地選自(a)氫，(b)C1-7烷基，或R13和R14同它們所連接的碳一起形成羰基，-C(＝S)-或3、4、5、6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R15選自(a)氫，(b)C1-10烷基，(c)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷氧基，(4)C1-10烷硫基，(5)CN，(6)C1-6氟烷基，(7)C1-10烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-10烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5；(14)芐氧基，(15)-O-(C1-6烷基)-CO2-R5，和(16)-O-(C1-6烷基)-NR5R6；(d)一、二或三取代的雜芳基，其中所述雜芳基為5元單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)有一個為S、O或N的雜原子，且可選1、2或3個另外的N原子；或者所述雜芳基為6元單環(huán)，所述環(huán)具有一個為N雜原子，且可選1、2或3個另外的N原子，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(e)一或二取代的苯并雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為5、6或7元環(huán)，它可含有選自O、S或N的1或2個雜原子，且可選含有羰基或磺?；?；其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(f)5，6或7元雜環(huán)烷基，它含有1或2個選自O、S或N的雜原子，且可選含有羰基或磺?；?；(g)一或二取代的苯并碳環(huán)，其中所述碳環(huán)為5，6或7元環(huán)，它可選含有羰基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟代烷基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-10烷基，(c)C1-10鏈烷酸，(d)C1-10烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10鏈烷酸，C1-10烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或一取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10鏈烷酸，C1-10烷基胺，CN，COOH或CF3，或R16和R17同它們所連接的氮原子一起形成飽和的5、6或7元單環(huán)，可選含有另外的O、S或NR5。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R9和R10與它們所連接的碳原子一起形成羰基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中X選自(a)CH2；和(b)O；Y選自(a)CH2；和(b)O；R1選自(a)SO2CH3；(b)SO2NR16R17；和(c)S(O)(NH)NH2；R2選自(a)C1-6烷基；(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)C1-4氟代烷基，(7)C1-6烷基，(8)-CO2H，(9)-CO2-C1-10烷基，(10)-C(R5)(R6)-OH，(11)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(12)-C1-6烷基-CO2-R5，(13)-O-(C1-6烷基)-CO2R5，和(c)一、二或三取代的雜芳基，其中所述雜芳基為5元單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)有一個為S、O或N的雜原子，并可選1、2或3個另外的N原子；或所述雜芳基為6元單環(huán)，所述環(huán)有一個為N的雜原子，且可選1，2或3個另外的N原子，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(d)一或二取代的苯并雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為5、6或7元環(huán)，可含有獨立地選自O、S或N的1或2個雜原子且可含有羰基或磺?；?；其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(e)5、6或7元雜環(huán)烷基，它含有選自O、S或N的1或2個雜原子且可選含有羰基或磺酰基；(f)一或二取代的苯并碳環(huán)，其中所述碳環(huán)為5、6或7元環(huán)，它可選含有羰基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(g)一或二取代的8、9或10元雙環(huán)雜芳基，它含有獨立選自O、S或N的2至5個雜原子，且其中每個環(huán)至少含有一個雜原子，其中所述取代其選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基；(d)C1-6烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4與它們所連接的碳一起形成3，4，5，6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，或R5和R6與它們所在連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；每個R7獨立地選自(a)氫；(b)C1-4烷基，(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每個R8可獨立地選自(a)C1-4烷基(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6鏈烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或一取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2選自一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)C1-3氟代烷基，(7)C1-4烷基，(8)-CO2H，(9)-CO2-C1-10烷基，(10)-C(R5)(R6)-OH，R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基；(d)C1-6烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4與它們所連接的碳一起形成3，4，5，6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，或R5和R6與它們所在連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；每個R7獨立地選自(a)氫；(b)C1-4烷基，(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每個R8可獨立地選自(a)C1-4烷基(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6鏈烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或一取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2選自一或二取代的苯基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)C1-3氟代烷基，(7)C1-4烷基，(8)-CO2H，(9)-CO2-C1-10烷基；R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3，R4為(a)氫；(b)C1-3烷基；(c)C1-3烷氧基；(d)C1-3烷硫基；和(e)-OH；和R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；
6.根據(jù)權利要求5的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2選自一或二取代的苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(5)CN，(6)CF3，和(7)C1-4烷基；R3為氫或C1-3烷基；R4為氫或C1-3烷基；R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2選自一或二取代的苯基或萘基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(5)CN，(6)CF3，和(7)C1-4烷基；R3為甲基或乙基；R4為甲基或乙基；和R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；
8.根據(jù)權利要求3的化合物，其中X選自(a)CH2；和(b)O；Y選自(a)CH2；和(b)O；R1選自(a)SO2CH3；(b)SO2NR16R17；和(c)S(O)(NH2)NH2R2選自(a)一、二或三取代雜芳基，其中所述雜芳基為5元單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)具有一個為S、O或N的雜原子，且可選1、2或3個另外的N原子；或所述雜芳基為6元單環(huán)，所述環(huán)具有一個為氮的雜原子，且可選1、2或3個另外的N原子，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和(b)一或二取代的苯并雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為5、6或7元環(huán)，它可含有1或2個獨立地選自O、S或N的雜原子且可含羰基或磺酰基；其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和(c)5、6或7元雜環(huán)烷基，它含有1或2個選自O、S或N的雜原子且可選含羰基或磺酰基；(d)一或二取代苯并碳環(huán)，其中所述碳環(huán)為5、6或7元環(huán)，它可選含羰基，其中所述取代基選自1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和(e)一或二取代的8、9或10元雙環(huán)雜芳基，它含有2、3、4或5個獨立選自O、S或N的雜原子，且其中每個環(huán)至少含有一個雜原子，其中所述取代基選自1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-3氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫；(b)C1-4烷基；(c)C1-4烷氧基；(d)C1-4烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫；和(b)C1-4烷基；或R5和R6與它們所在連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；每一個R7獨立地選自(a)氫；(b)C1-4烷基；(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每個R8可獨立地選自(a)C1-4烷基(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫；(b)C1-6烷基；(c)C1-6鏈烷酸；(d)C1-6烷基胺；(e)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或單取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中X選自(a)CH2；和(b)O；Y選自(a)CH2；和(b)O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2選自一、二或三取代雜芳基，其中所述雜芳基為5元單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)具有一個為S、O或N的雜原子，且可選1、2或3個另外的N原子；或所述雜芳基為6元單環(huán)，所述環(huán)具有一個為N的雜原子，且可選1、2或3個另外的N原子，其中所述取代基選自1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-3氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫；(b)C1-4烷基；(c)C1-4烷氧基；(d)C1-4烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4與它們所連接的碳一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫；和(b)C1-4烷基；或R5和R6與它們所在連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；每一個R7獨立地選自(a)氫；(b)C1-4烷基；(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，每個R8可獨立地選自(a)C1-4烷基(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6鏈烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或單取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
10.根據(jù)權利要求9的化合物，其中R2為一或二取代雜芳基，其中雜芳基選自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)異噁唑基，(5)異噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡啶基，(10)吡咯基，(11)四嗪基，(12)四唑基，(13)噻二唑基，(14)噻唑基，(15)噻吩基，(16)三嗪基，或(17)三唑基，且所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，和(7)CF3。
11.根據(jù)權利要求10的化合物，其中R2為一或二取代雜芳基，其中雜芳基選自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)異噁唑基，(5)異噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡啶基，(10)吡咯基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(7)CF3。
12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NH2；R2為一或二取代雜芳基，其中雜芳基選自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)噁二唑基(5)吡唑基，(6)吡啶基，(7)吡咯基，(8)噻唑基，(9)噻吩基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)甲基，(4)甲氧基，和(5)CF3；R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3；R4為(a)氫；(b)C1-3烷基；(c)C1-3烷氧基；(d)C1-3烷硫基；和(e)-OH；和R9和R10與它們所連接的碳一起形成羰基。
13.根據(jù)權利要求12的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NH2；R2為一或二取代雜芳基，其中雜芳基選自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)噁二唑基，(5)吡唑基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)噻吩基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)Br，Cl或F，(3)甲基，(4)甲氧基，和(5)CF3；R3為氫或C1-3烷基；R4為氫或C1-3烷基；R9和R10與它們所連接的碳一起形成羰基。
14.根據(jù)權利要求13的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NH2；R2為一或二取代吡啶基，其中所述取代基選自(1)氫，(2)Br，Cl或F，(3)甲基，(4)甲氧基，和(5)CF3；R3為氫或C1-3烷基；R4為氫或C1-3烷基；R9和R10與它們所連接的碳一起形成羰基。
15.根據(jù)權利要求14的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NH2；R3為甲基或乙基；R4為甲基或乙基；且R9和R10與它們所連接的碳一起形成羰基。
16.根據(jù)權利要求1的化合物選自(1)3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(2)3-(3-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(3)3-(3，5-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(4)3-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(5)3-(2，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(6)3-(4-氯苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(7)3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(8)3-(4-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(9)3-(4-氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(10)3-(3，5-二氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(11)3-苯硫基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(12)3-(N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(13)3-(N-甲基-N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(14)3-環(huán)己基氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(15)3-苯硫基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(16)3-芐基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(17)3-(3，4-二氟苯基羥甲基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(18)3-(3，4-二氟苯甲?；?-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(19)3-苯甲?；?5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(20)4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯氧基-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-2-酮(21)4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-苯硫基-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-2-酮(22)4-(2-氧代-3-苯硫-1-氧雜螺[4，4]壬-3-烯-4-基)苯磺酰胺，(23)3-(4-氟芐基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(24)3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(25)3-(5-氯-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(26)3-(2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(27)3-(6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(28)3-(3-異喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(29)3-(4-甲磺?；?苯基)-2-苯氧環(huán)戊-2-烯酮，和(30)3-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(3，4-二氟苯氧基)環(huán)戊-2-烯酮。
17.治療對于用非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥疾病的藥用組合物，它包括非毒性治療有效量的根據(jù)權利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或16的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
18.治療環(huán)加氧酶介導疾病的藥用組合物，該病可有利地通過優(yōu)選于COX-1選擇性地抑制COX-2的活性制劑治療，它包括非毒性治療有效量的根據(jù)權利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或16的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
19.治療對于用非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥性疾病的方法，它包括給予需要此治療的病人非毒性治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物及藥學上可接受的載體。
20.治療環(huán)加氧酶介導的疾病的方法，該病可有效地通過優(yōu)選于COX-1選擇性地抑制COX-2的活性制劑治療，它包括給予需此治療的病人以非毒性治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物。
21.根據(jù)權利要求3的化合物，其中X選自(a)CH2；和(b)O；Y選自(a)CH2；和(b)O；R1選自(a)SO2CH3；(b)S(O)2NR16R17；和(c)S(O)(NH)NH2；R2選為C1-6烷基；R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基；(d)C1-6烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4與它們所連接的碳一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫；和(b)C1-6烷基；或R5和R6與它們所在連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；每一個R7獨立地選自(a)氫；(b)C1-4烷基；(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每個R8可獨立地選自(a)C1-4烷基(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫；(b)C1-6烷基；(c)C1-6鏈烷酸；(d)C1-6烷基胺；(e)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3；和(f)芐基或單取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
22.根據(jù)權利要求21的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；(b)S(O)2NR16R17；和(c)S(O)(NH)NH2；R2選為C1-4烷基；R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4為(a)氫；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基；(d)C1-6烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4與它們所連接的碳一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)碳環(huán)；R5和R6分別獨立地選自(a)氫；和(b)C1-6烷基；或R5和R6與它們所在連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；每一個R7獨立地選自(a)氫；(b)C1-4烷基；(c)苯基或單取代苯基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每個R8可獨立地選自(a)C1-4烷基(b)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)芐基或單取代芐基，其中所述取代基可為鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；R16和R17獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6鏈烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或單取代苯基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)芐基或單取代芐基，其中所述取代基為鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
23.根據(jù)權利要求22的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；(b)SO2NR16R17；R2為丙基或丁基；R3為氫，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F(xiàn)，一或二取代的苯基，一或二取代的芐基，一或二取代的雜芳基，一或二取代的雜芳基甲基，其中所述取代基選自1)氫，(2)鹵素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3，R4為(a)氫；(b)C1-3烷基；(c)C1-3烷氧基；(d)C1-3烷硫基；和(e)-OH；和R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；
24.根據(jù)權利要求23的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；(b)SO2NR16R17；R2為丙基或丁基；R3為氫或C1-3烷基；R4為氫或C1-3烷基；R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；
25.根據(jù)權利要求24的化合物，其中X為O；Y為O；R1選自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2為異丙基；R3為甲基或乙基；R4為甲基或乙基；和R9和R10同它們所連接的碳一起形成羰基；
26.根據(jù)權利要求25的化合物，其中R16和R17分別為氫。
27.根據(jù)權利要求26的化合物，其中R1為SO2CH3。
28.根據(jù)權利要求1的化合物選自(a)5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；交?-3-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-5H-呋喃-2-酮，和(b)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，或其藥學上可接受的鹽。
29.根據(jù)權利要求1的化合物，它為5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，或其藥學上可接受的鹽。
30.用于治療對于用非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥疾病的藥用組合物，其包括非毒性治療有效量的根據(jù)權利要求29的化合物及藥學上可接受的載體。
31.治療對于用非甾體抗炎藥治療敏感的炎癥疾病的方法，它包括給予需要此治療的病人以非毒性的治療有效量的根據(jù)權利要求29的化合物及藥學上可接受的載體。
32.根據(jù)權利要求1的化合物選自(1)2-(3，4-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺?；交?-環(huán)戊-2-烯酮，(2)3-(5-苯并噻吩氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(3)5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-(吡啶-4-氧基)-5H-呋喃-2-酮，(4)5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-(吡啶-3-氧基)-5H-呋喃-2-酮，(5)3-(2-甲基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(6)3(2-氟代-4-三氟代甲基)苯氧基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(7)3-(5-氯代-2-吡啶硫基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(8)2-(3，5-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺酰苯基)-環(huán)戊-2-烯酮，(9)3-(2-嘧啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(10)3-(3-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(11)3-(3-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(12)3-(3-(1，2，5-噻二唑基)氧基)-4-(4-甲磺?；?苯基-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(13)3-(5-異喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(14)3-(6-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(15)3-(3-氯-4-氟)苯氧基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(16)3-(6-喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(17)3-(5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(18)3-(2-噻唑硫基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(19)3-(3-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(20)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，(21)3-(3-三氟代甲基)苯氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(22)5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-(哌啶-1-羰基)-5H-呋喃-2-酮，(23)5，5-二甲基-3-(2-丁氧基)-4-(4-甲磺?；交?-5H-呋喃-2-酮，(24)5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-(3-戊氧基)-5H-呋喃-2-酮，(25)2-(5-氯代-2-吡啶氧基)-3-(4-甲磺?；?苯基環(huán)戊-2-烯酮，(26)3-(4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(27)(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮，(28)(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(29)3-(2-甲基-3-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(30)3-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(31)3-(5-氯代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(32)3-(5-氟代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(33)3-(3-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(34)3-(4-氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-丙基-5H-呋喃-2-酮，(35)3-(N，N-二乙氨基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(36)5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-(3，5-二氯代-2-吡啶氧基)-5H-呋喃-2-酮(37)(5R)-3-(4-溴代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(38)(5R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(39)(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮(40)3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-丙基-5H-呋喃-2-酮(41)3-(1-環(huán)丙基-乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(42)5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-3-(2-(丙氧基)-5-(2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮，(43)5(R)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基-3-(2-(丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，(44)5，5-二甲基-3-(2，2-二甲基丙氧基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(45)5(R)3-(1-環(huán)丙基-乙氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮，(46)5(S)5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基-3-(2-(丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，(47)3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(48)3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(49)3-(環(huán)丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(50)5，5-二甲基-3-(異丁氧基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(51)3-(4-溴代苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(52)3-(2-喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(53)3-(2-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(54)3-(6-苯并噻唑基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(55)3-(6-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(56)3-(4-喹唑啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(57)(5R)-3-(5-氟代-2-吡啶氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(58)(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(59)(5R)-3-(5-氟代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮，(60)3-(1-異喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(61)(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮，(62)3(3-氟代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(63)(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮，(64)(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮(65)3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-5-三氟代甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮，(66)3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮，(67)3-環(huán)丁氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(68)3-(1-2，3-二氫化茚氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(69)3-(2-2，3-二氫化茚氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(70)3-環(huán)戊氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(71)3-(3，3-二甲基環(huán)戊氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(72)3-異丙氧基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮，(73)3-(2-甲氧基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(74)3-(5-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(75)(5RS)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮，(76)3-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(77)(5R)-3-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(78)(5R)-3-(4-氯代苯氧基)-5-三氟代乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(79)(5R)-3-(4-溴代苯氧基)-5-三氟代乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(80)5-環(huán)丙基甲基-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮，(81)(5R)-3-(3-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(82)(5R)-3-(4-氯代-3-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(83)(5R)-3-苯氧基-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(84)(5R)-3-(4-氯代-3-甲基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮，(85)3-(4-氯代-3-甲基苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(86)(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺?；交?-5-甲基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮(87)(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-乙基-5-甲基-5H-呋喃-2-酮(88)3-(5-氯代-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮(89)3-(5-環(huán)丙基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(90)3-(1-環(huán)丙基乙氧基)-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮，和(91)3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(4-甲磺?；?苯基-5H-呋喃-2-酮。
33.根據(jù)權利要求1，5，6，7，21，23或24的化合物，其中R16和R17分別同時為氫。
34.根據(jù)權利要求1，5，6，7，21，23或24的化合物，其中R1為SO2CH3。
35.如權利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定義的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。
36.如權利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療炎癥疾病。
37.如權利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療環(huán)加氧酶介導的疾病。
38.如權利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療炎癥疾病的藥物中的用途。
39.抗炎藥用組合物，它包括可接受的抗炎量的如權利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定義的式(I)化合物及其藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明包括用于治療環(huán)加氧酶－2介導疾病的新的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明也包括某些用于治療環(huán)加氧酶－2介導疾病的包括式(Ⅰ)化合物的藥用組合物。
文檔編號C07D333/26GK1200119SQ96197609
公開日1998年11月25日 申請日期1996年10月9日 優(yōu)先權日1995年10月13日
發(fā)明者M·貝萊, J·Y·高思爾, E·格里姆, Y·勒布蘭克, 李振聲, M·特里恩, C·布拉克, 劉焯根, P·普拉思特, P·羅伊 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司