專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物、其制備方法、以其作為活性成分的藥物組合物、治療與血管生成和/或血管滲透性增加相關(guān)疾病的方法及其用于制備對(duì)溫血?jiǎng)游锶缛水a(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物方面的用途。
正常的血管生成在很多過程中扮演主要角色，這些過程包括胚胎發(fā)育、傷口愈合及雌性生殖功能的若干部分。已發(fā)現(xiàn)不利的或病理性血管生成與一些疾病有關(guān)，包括糖尿病視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粉瘤、卡波氏肉瘤和haemangioma(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，NatureMedicine 127-31)。血管滲透性的變化在生理和病生理過程起重要作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastssis Reviews，12303-324)。已確定了若干種具有體外促內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)活性的多肽，包括酸性和堿性的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF & bFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。根據(jù)其受體的嚴(yán)格表達(dá)，VEGF的生長(zhǎng)因子活性較FGFs相對(duì)而言對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞更具特異性。最近有證據(jù)表明VEGF是生理及病理血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，1338484-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)和血管滲透性(Connolly等，1989，J.Biol. Chem.26420017-20024)的重要激活劑。通過用抗體對(duì)VEGF多價(jià)螯合產(chǎn)生的對(duì)VEGF作用的拮抗作用可帶來腫瘤生長(zhǎng)的抑制(Kim等，1993，Nature 362841-844)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在生物信號(hào)通過細(xì)胞漿膜傳遞中很重要。這些跨膜分子的特征是由細(xì)胞外配體結(jié)合域，該域通過漿膜中的片斷與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域結(jié)合。配體與受體的結(jié)合導(dǎo)致與受體相關(guān)的酪氨酸激酶活性的激活，這使受體和其它細(xì)胞內(nèi)分子上的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化的變化引發(fā)信號(hào)瀑布，導(dǎo)致多種細(xì)胞反應(yīng)。目前，通過氨基酸序列的同源性鑒定確定了至少十九個(gè)明顯的RTK亞族。這些亞族中的一個(gè)現(xiàn)包括fms類酪氨酸激酶受體——Flt或Flt1。此激酶插入含域受體、KDR(也稱為Flk-1)，及其它fms類酪氨酸激酶受體——Flt4。已表明這些相關(guān)RTKs中有兩類，即Flt和KDR對(duì)VEGF產(chǎn)生高親和性結(jié)合(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF與這些表達(dá)在異種細(xì)胞上的受體的結(jié)合與細(xì)胞蛋白的酪氨酸磷酸化特性及鈣離子流的變化有關(guān)系。
歐洲專利EP0566266中公開了對(duì)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體酪氨酸激酶具有良好活性的化合物。本發(fā)明的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)了能驚人地抑制VEGF作用的化合物，這種抑制在治療與血管生成和/或血管滲透性增加有關(guān)的疾病中具有很大價(jià)值，這些疾病如癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波氏肉瘤、haemangioma、急性及慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。本發(fā)明的化合物對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶比對(duì)EGF受體酪氨酸激酶具有更強(qiáng)的作用。此外，實(shí)質(zhì)上本發(fā)明的化合物對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶作用比對(duì)EGF受體酪氨酸激酶或FGF R1受體酪氨酸激酶的作用更強(qiáng)。因此，已試驗(yàn)的本發(fā)明的化合物對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶具有活性，這樣它們可以足以抑制VEGF受體酪氨酸激酶的量使用，同時(shí)對(duì)EGF受體酪氨酸激酶或FGF R1受體酪氨酸激酶無顯著活性。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供了式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其鹽 有利的是Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-或-NR9-(其中R5、R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；優(yōu)選Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-或-NH-(其中R5和R8各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；更優(yōu)選Y1表示-O-、-S-、-CH2-或-NH-，特別是-O-。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，Y1表示-O-、-NR5CO-或-NR8SO2-(其中R5和R8各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-2烷基)；在本發(fā)明進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，Y1表示-NHCO-。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，R1表示氫原子、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或NR10R11(其中R10和R11定義如上)。但是，便利的是R1為氫原子、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。
有利的是R1為氫原子、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或氨基。
R1優(yōu)選是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選是氫原子、羥基、甲基或甲氧基，特別是氫原子、甲基或甲氧基，但首選甲氧基。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，R1表示氫原子、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R2有利的是氫原子、鹵原子、氨基或硝基。
R2優(yōu)選氫原子、氯或硝基，但首選氫原子。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，R3表示羥基、鹵原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，有利的是一個(gè)R3取代基是間位羥基，而其它一個(gè)或多個(gè)各自選自鹵原子及甲基。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，帶(R3)m的苯基是式Ⅱa
(其中Ra是氫原子、甲基、氟或氯；Rb表示氫原子、甲基、甲氧基、溴、氟或氯；Rc表示氫原子或羥基；Rd表示氫原子、氟或氯，特別是氫原子或氟)。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，帶(R3)m的苯基優(yōu)選式Ⅱa，其中Ra表示氫原子、氟或氯；Rb表示氫原子、甲基、甲氧基、溴、氟或氯，特別是氫原子、甲基或氯；Rc表示氫原子或羥基；而Rd表示氫原子；條件是Ra、Rb和Rc不都表示氫原子。
優(yōu)選地，帶(R3)m的苯基是3-羥基-4-甲基苯基、2-氟-5-羥基-4-甲基苯基、2-氟-4-溴代苯基、2-氟-4-氯-5-羥基苯基或4-氯-2-氟代苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)特別的方面，帶(R3)m的苯基是3-羥基-4-甲基苯基，但特別是2-氟-5-羥基-4-甲基苯基。
在本發(fā)明的進(jìn)一步具體實(shí)施方案中，帶(R3)m的苯基是4-氯-2-氟苯基。
有利的是Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR16CO-、-NR19SO2-或-NR20-(其中R16、R19和R20各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR20-(其中R20表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選Y2表示-S-、-O-或-NR20-(其中R20表示氫原子或C1-2烷基)，但首選-O-或-NR20-(其中R20定義如上)。
有利的是Y3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR21CO-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R24和R25各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選Y3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR25-(其中R25表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選Y3表示-O-或-NR25-(其中R25表示氫原子或C1-2烷基)。
有利的是Y4表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR26CO-、-NR29SO2-或-NR30-(其中R26、R29和R30各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選Y4表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR30(其中R30表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選Y4表示-O-或-NR30-(其中R30表示氫原子或C1-2烷基)。
有利的是Y5表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR35-(其中R35表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選Y5表示-O-、-S-或-NR35-(其中R35表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
m優(yōu)選2或3。
Z可以例如表示-NH-或-O-，但是優(yōu)選Z是-NH-。
X1優(yōu)選表示吡啶酮基或含1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元芳雜環(huán)，其中吡啶酮基或雜環(huán)基可如上所述是取代的。
當(dāng)X1是5或6元芳雜環(huán)時(shí)，優(yōu)選含1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，更優(yōu)選地一個(gè)雜原子為N，并如上所述可以被取代。
X1特別是吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或吡嗪基，如上所述該基團(tuán)可被取代，更特別是吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是如上所述可被取代的吡啶酮基、吡啶基、咪唑基或噻唑基。
如果R4是C1-5烷基X1、C2-5鏈烯基X1、C2-5炔基X1或C1-3烷基Y5C1-3烷基X1，而X1是含氮6元芳雜環(huán)基，那么上述基團(tuán)有利地通過X1的碳原子與烷基、鏈烯基或炔基部分連接，上述基團(tuán)使該氮原子在連接烷基、鏈烯基或炔基部分的碳原子的對(duì)位。如果需要此C1-5烷基部分可以是-(CH2)n-。
如果R4-Y1是X1-(CH2)n-Y1，而n是O至5的整數(shù)，Y1是-O-、-NH-、-S-或-CH2-，X1是含氮6元芳雜環(huán)基，那么上述基團(tuán)有利地通過X1的碳原子與-(CH2)n-Y1連接，上述基團(tuán)使該氮原子在連接-(CH2)n-Y1的碳原子的對(duì)位。
在另一有利的實(shí)例中，X1是如上所述可被取代的嘧啶。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，X1表示吡啶酮基、苯基或含1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元芳雜環(huán)基，優(yōu)選該基團(tuán)可帶不多于2個(gè)的取代基，更優(yōu)選不多于1個(gè)的取代基，該取代基的選擇如上所述。
在X1的定義中，便利的是取代基選自鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基，更便利的是取代基選自氯、氟、甲基和乙基。
便利的是R4選自下列八組中的一種1)X1(其中X1定義如上)；2)C1-5烷基X1(其中X1定義如上)；3)C3-5鏈烯基X1(其中X1定義如上)；4)C3-5鏈炔基X1(其中X1定義如上)；5)C1-5烷基Y2X1(其中Y2和X1定義如上)；6)C3-5鏈烯基Y3X1(其中Y3和X1定義如上)；7)C3-5炔基Y4X1(其中Y4和X1定義如上)；8)C2-3烷基Y5C1-2烷基X1(其中Y5和X1定義如上)。
有利的是R4選自下列八組中的一種1)X1(其中X1定義如上)；2)C1-5烷基X1(其中X1定義如上)；3)1-X1丙-1-烯-3-基、1-X1丁-2-烯-4-基、1-X1丁-1-烯-3-基、1-X1戊-2-烯-4-基或2-X1戊-3-烯-5-基(其中X1定義如上，條件是當(dāng)R4是1-X1丙-1-烯-3-基時(shí)，X1通過碳原子與鏈烯基連接)；4)1-X1丙-1-炔-3-基、1-X1丁-2-炔-4-基、1-X1丁-1-炔-3-基、1-X1戊-2-炔-4-基或2-X1戊-3-炔-5-基(其中X1定義如上，條件是當(dāng)R4是1-X1丙-1-炔-3-基時(shí)，X1通過碳原子與炔基連接)；5)C1-5烷基Y2X1(其中Y2和X1定義如上)；6)1-(X1Y3)丙-1-烯-3-基、1-(X1Y3)丁-2-烯-4-基、1-(X1Y3)丁-1-烯-3-基、1-(X1Y3)戊-2-烯-4-基或2-(X1Y3)戊-3-烯-5-基(其中Y3和X1定義如上)；7)1-(X1Y4)丙-1-炔-3-基、1-(X1Y4)丁-2-炔-4-基、1-(X1Y4)丁-1-炔-3-基、1-(X1Y4)戊-2-炔-4-基或2-(X1Y4)戊-3-炔-5-基(其中Y4和X1定義如上)；及8)C2-3烷基Y5C1-2烷基X1(其中Y5和X1的定義如上)。
優(yōu)選R4選自下列八組中的一種
1)X1(其中X1定義如上)；2)C1-5烷基X1(其中X1定義如上)；3)1-X1丁-2-烯-4-基(其中X1定義如上)；4)1-X1丁-2-炔-4-基(其中X1定義如上)；5)C1-5烷基Y2X1(其中Y2和X1定義如上)；6)1-(X1Y3)丁-2-烯-4-基(其中Y3和X1定義如上)；7)1-(X1Y4)丁-2-炔-4-基(其中Y4和X1定義如上)；及8)乙基Y5甲基X1(其中Y5和X1的定義如上)。
更優(yōu)選式(Ⅰ)化合物為式(Ⅰa)及其鹽
(其中R1、R2、R3、m、X1、Y1和Z定義如上，n是0至5的整數(shù)，而Y6表示一個(gè)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR36CO-、-CONR37-、-SO2NR38、-NR39SO2-或-NR40-(其中R36、R37、R38、R39和R40各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；有利的是Y6表示一個(gè)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR40-(其中R40表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)；優(yōu)選Y6是一個(gè)鍵、-O-、-S-或-NH-；更優(yōu)選Y6是一個(gè)鍵。
有利的n是0至3的整數(shù)，優(yōu)選1至3的整數(shù)。
因此，例如，在本發(fā)明的特別的具體實(shí)施方案中式Ⅰ的化合物為式Ⅰa化合物或其鹽，其中[Y1表示-O-、-NH-、-S-或-CH2-；n是0至5的整數(shù)；X1表示苯基或含1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元芳雜環(huán)基，其中苯基或芳雜環(huán)基可帶有不多于5個(gè)的取代基，該取代基選自鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR41R42和-NR43COR44(其中R41、R42、R43和R44可相同或不同，各自表示氫原子或C1-4烷基)；R1表示氫原子、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或NR45R46(其中R45和R46可相同或不同，各自表示氫原子或C1-3烷基)；R2表示氫原子、羥基、鹵原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；m是1-5的整數(shù)；R3表示羥基、鹵原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷?；趸⑷谆?、氰基、氨基或硝基；Z表示-NH-或-O-；且Y6是一個(gè)鍵；條件是當(dāng)X1是未取代的苯基或被1至2個(gè)選自鹵原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯基時(shí)，m是3至5的整數(shù)或Z是-O-]。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為下列化合物及其鹽，特別是鹽酸鹽4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)乙氧基)喹唑啉7-(4-氰基芐氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基-4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)丙氧基)喹唑啉
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基氧基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基硫基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)喹唑啉7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(吡嗪-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(3，5-二甲基-[1，2，4]-三唑-4-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(3-羥基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-([1，2，4]-三唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
特別優(yōu)選本發(fā)明下列化合物及其鹽，特別是鹽酸鹽4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹唑啉7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基]喹唑啉7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉7-((2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)乙氧基)喹唑啉7-(3，4-二氟芐氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-氰基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
其中特別優(yōu)選下列化合物及其鹽，特別是鹽酸鹽4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡唑基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡唑基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡唑基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-氰基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
另一個(gè)有利的化合物是4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-嘧啶基甲氧基)喹唑啉及其鹽，特別是鹽酸鹽。
為了避免異議，應(yīng)理解在說明書中每個(gè)基團(tuán)被“定義如上”限定時(shí)，所述基團(tuán)包括首先描述及最寬范圍的定義以及每個(gè)和所有該基團(tuán)的優(yōu)選定義。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，但是就單個(gè)烷基如“丙基”來說只是特別指直鏈。對(duì)其它通用術(shù)語情況類似。除非特別說明，術(shù)語“烷基”有利地指含1-6個(gè)碳原子的鏈，優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子的鏈。本文中術(shù)語“烷氧基”除非另外說明包括“烷基”-O-基，其中“烷基”定義如上。本文中術(shù)語“芳基”除非另外說明包括C6-10芳基，如果需要它們可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，其中取代基選自鹵原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基定義如上)。本文中術(shù)語“芳氧基”除非另外說明包括“芳基”-O-基團(tuán)，其中“芳基”定義如上。本文中術(shù)語“磺酰氧基”指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”的定義如上。本文中術(shù)語“烷?；背橇硗庹f明包括烷基C=O基團(tuán)，其中“烷基”的定義如上，例如乙酰氧基指CH3C=O。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈和支鏈鏈烯基，但是對(duì)于單個(gè)鏈烯基如2-丁烯基只是特別指直鏈。除非另外說明，術(shù)語“鏈烯基”有利地指含2-6碳原子，優(yōu)選含4-5個(gè)碳原子的鏈。在本說明書中，除非另外說明，術(shù)語“炔基”包括直鏈或支鏈炔基，但是對(duì)于單個(gè)炔基如2-丁炔基只是特別指直鏈。除非另外說明，術(shù)語“炔基”有利地指含2-6個(gè)碳原子，優(yōu)選含4-5個(gè)碳原子的鏈。
在定義如上的式Ⅰ中，氫原子在喹唑啉的2位和8位。
在本發(fā)明中，應(yīng)理解式Ⅰ的喹唑啉或其鹽可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，而本說明書中的結(jié)構(gòu)式可能只代表可能的互變異構(gòu)形式中的一種。應(yīng)理解本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何互變異構(gòu)形式，而不僅僅限于本結(jié)構(gòu)式中的任何一種互變異構(gòu)形式。
也應(yīng)理解式Ⅰ的某些喹唑啉及其鹽可以以溶劑化及非溶劑化的形式存在，例如，水合物形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括了所有抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的這樣的溶劑化形式。
為了避免異議，應(yīng)理解當(dāng)Y1是，例如，式-NR5CO-基團(tuán)時(shí)，帶R5基團(tuán)的氮原子連接在喹唑啉環(huán)上而羰基(CO)與R4連接，而當(dāng)Y1是，例如，式-CONR6-基團(tuán)時(shí)，羰基連接在喹唑啉環(huán)上而帶R6基團(tuán)的氮原子與R4連接。對(duì)另外兩個(gè)原子Y1連接基團(tuán)如-NR8SO2-和-SO2NR7-情況類似。當(dāng)Y1是-NR9-時(shí)，帶有R9的氮原子連接在喹唑啉環(huán)和R4上。對(duì)其它基團(tuán)情況類似。還應(yīng)理解當(dāng)Y1表示-NR9-而R9是C1-3烷氧基C2-3烷基時(shí)，C2-3烷基部分與Y1的氮原子連接，對(duì)其它基團(tuán)情況類似。
為了避免異議，應(yīng)理解對(duì)于式Ⅰ化合物，當(dāng)R4是，例如，式C1-5烷基Y5C1-5烷基X1時(shí)，是末端C1-5烷基部分與Y1連接，類似地當(dāng)R4是，例如，式C2-5鏈烯基X1基團(tuán)時(shí)，是C2-5鏈烯基部分與Y1連接，而對(duì)其它基團(tuán)情況類似。當(dāng)R4是1-X1丙-1-烯-3-基時(shí)，其中第一個(gè)碳原子與X1連接而第三個(gè)碳原子與Y1連接。類似地當(dāng)R4為2-X1戊-3-烯-5-基時(shí)，其中第二個(gè)碳原子與X1相連而第五個(gè)碳原子與Y1相連，對(duì)其它基團(tuán)情況類似。
為了避免異議，應(yīng)理解當(dāng)X1帶有C1-4氨基烷基取代基時(shí)，C1-4烷基部分與X1相連而當(dāng)X1帶有C1-4烷基氨基取代基時(shí)，氨基部分與X1相連，對(duì)其它基團(tuán)情況類似。
本發(fā)明涉及定義如上的式Ⅰ化合物及其鹽。用于藥物組合物的鹽應(yīng)是可藥用的。但其它鹽也可用于制備式Ⅰ化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可以包括，例如，定義如上的式Ⅰ化合物的酸加成鹽，其中所述化合物應(yīng)具有足夠的堿性以形成這種鹽。這樣的酸加成鹽包括例如無機(jī)酸如氫鹵酸(特別是鹽酸或氫溴酸，其中特別優(yōu)選鹽酸)或硫酸或磷酸，及與提供藥用陰離子的有機(jī)酸，如三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的鹽。此外，當(dāng)式Ⅰ化合物具有足夠的酸性時(shí)，可以與提供藥用陽(yáng)離子的無機(jī)物或有機(jī)堿形成可藥用鹽。這樣的鹽包括例如堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，銨鹽或例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
可以通過已知用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法來制備式Ⅰ化合物或其鹽以及本發(fā)明其它化合物(如下文中定義)。這樣的方法包括，例如，歐洲專利申請(qǐng)0520722、0566226、0602851和0635498中說明的。這樣的方法作為本發(fā)明的進(jìn)一步的特征給出并在下文中描述?？赏ㄟ^有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法得到需要的起始物。這樣的起始物的制備描述于后面的非限制性實(shí)施例中?；蛘?，通過類似于舉例說明的方法得到需要的起始物，這是有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員的一般知識(shí)。
因此，下面的方法(a)至(g)及(i)至(v)構(gòu)成了本發(fā)明的進(jìn)一步的特征。式Ⅰ化合物的合成(a)通過式Ⅲ化合物
(其中R1、R2、R4和Y1定義如上而L1是離去基團(tuán))與式Ⅳ的化合物
(其中Z、R3和m定義如上)反應(yīng)可制備式Ⅰ的化合物及其鹽。便利的離去基團(tuán)L1為，例如，鹵原子、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)、芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
此反應(yīng)在酸或堿的存在下進(jìn)行是有利的。這樣的酸是，例如，無水無機(jī)酸如氯化氫。這樣的堿是，例如，有機(jī)胺堿如吡啶、2，6-二甲吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，或例如，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘咴搲A是，例如，堿金屬氫化物，例如，氫化鈉，或堿金屬或堿土金屬的胺化物，例如，氨化鈉或二(三甲硅烷基)氨化鈉。此反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑的存在下進(jìn)行，例如在鏈烷醇或酯如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶劑如甲苯，或雙極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜中進(jìn)行反應(yīng)。此反應(yīng)在溫度范圍，例如，10至150℃，優(yōu)選在20至80℃便利地進(jìn)行。
此方法可制備本發(fā)明的化合物的游離堿形式，或者將其與式H-L1(其中L1定義如上)的酸反應(yīng)制備鹽。當(dāng)需要由鹽制備游離堿時(shí)，可用定義如上的堿按照常規(guī)方法處理此鹽。
(b)當(dāng)式Ⅱb
(其中R3和m定義如上)表示帶有一個(gè)或多個(gè)羥基的苯基時(shí)，式Ⅰ的化合物及其鹽可通過將式Ⅴ的化合物脫保護(hù)來制備
(其中Y1、m、R1、R2、R3、R4和Z定義如上。P代表酚羥基保護(hù)基而p1是1至5的整數(shù)，它等于被保護(hù)的羥基數(shù)，而m-p1為R3取代基的數(shù)目，即未保護(hù)羥基數(shù))。酚羥基保護(hù)基P的選擇是有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員的一般知識(shí)。例如標(biāo)準(zhǔn)教科書如《有機(jī)合成中的保護(hù)基》T.W.Greene and R.G.M.Wuts，2nd Ed.Wiley 1991中包括的內(nèi)容，包括醚(例如，甲基、甲氧基甲基、烯丙基和芐基)，甲硅烷基醚(例如，叔丁基二苯基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)，酯(例如，乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(例如甲基和芐基)?？赏ㄟ^已知進(jìn)行如此轉(zhuǎn)化的任何方法和相關(guān)的方法，將這些酚羥基保護(hù)基除去，包括如上所述標(biāo)準(zhǔn)教科書中給出的反應(yīng)條件。此反應(yīng)條件優(yōu)選為在起始物或產(chǎn)品化合物中的其它位置無不需要的反應(yīng)的前提下，產(chǎn)生羥基衍生物。例如，當(dāng)保護(hù)基P是乙酸酯時(shí)，通過用定義如上的堿處理喹唑啉衍生物可便利地進(jìn)行此轉(zhuǎn)化，此堿包括氨及其單或二烷基衍生物，該反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子溶劑或助溶劑如水或醇，例如甲醇或乙醇的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在定義如上的其它惰性溶劑或稀釋劑中并在溫度范圍0至50℃，便利地在20℃或20℃左右進(jìn)行。
(c)其中的取代基Y1為-O-、-S-或-NR9-的式Ⅰ化合物及其鹽的制備可通過式Ⅵ的化合物
(其中m、Y1、R1、R2、R3和Z定義如上)與式Ⅶ的化合物R4-L1(Ⅶ)(其中R4和L1定義如上)在定義如上的堿的存在下便利地反應(yīng)制備；L1是離去基團(tuán)如鹵原子或磺酰氧基如溴或甲磺酰氧基。優(yōu)選在堿(定義如方法(a))的存在下并有利地在惰性溶劑或稀釋劑(定義如方法(a))，有利地在溫度范圍，例如，10至150℃(便利地在50℃或50℃左右)進(jìn)行此反應(yīng)。
(d)式Ⅰ化合物及其鹽的制備可通過式Ⅷ的化合物
與式Ⅸ的化合物
R4-Y1-H(Ⅸ)(其中L1、R1、R2、R3、R4、Z、m和Y1全部定義如上)反應(yīng)制備。方便地在堿(定義如方法(a))的存在下并有利地在惰性溶劑或稀釋劑(定義如方法(a))，有利地在溫度范圍，例如，10至150℃(便利地在100℃或100℃左右)進(jìn)行此反應(yīng)。
(e)式Ⅰ化合物及其鹽，其中R4是C1-5烷基X2[其中X2選自下列三組基團(tuán)之一1)X1(其中X1定義如上)；2)Y7X1(其中Y7表示-O-、-S-、SO2-、-NR47CO-、-NR48SO2-或-NR49-(其中R47、R48和R49各自獨(dú)立地代表氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而X1定義如上)；及3)Y8C1-5烷基Y5X1(其中Y8表示-O-、-S-、SO2-、-NR50CO-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R50、R51和R52各自獨(dú)立地代表氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而Y5和X1定義如上)]可通過式Ⅹ的化合物
(其中L1、Y1、R1、R2、R3、Z和m定義如上而R53是C1-5烷基)與式Ⅺ化合物X2-H(Ⅺ)(其中X2定義如上)反應(yīng)制備。方便地在堿(定義如方法(a))的存在下并有利地在惰性溶劑或稀釋劑(定義如方法(a))，在溫度范圍，例如，0至150℃(便利地在50℃左右)進(jìn)行此反應(yīng)。
(f)取代基R1代表NR10R11(其中R10和R11之一或都是C1-3烷基)的式Ⅰ化合物的制備可由取代基R1為氨基的式Ⅰ化合物與烷基化試劑反應(yīng)完成，該反應(yīng)優(yōu)選在定義如上的堿的存在下進(jìn)行。這樣的烷基化試劑是帶有定義如上的離去基團(tuán)部分的C1-3烷基部分，如C1-3烷基鹵化物，例如C1-3烷基氯化物、溴化物或碘化物。優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑(定義如方法(a))的存在下，在溫度范圍，例如，10至100℃(便利地在室溫左右)進(jìn)行此反應(yīng)。
(g)一個(gè)或多個(gè)取代基R1、R2或R3為氨基的式Ⅰ化合物及其鹽可通過將相應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中在喹唑啉和/或苯環(huán)的相應(yīng)位置(一個(gè)或多個(gè))的取代基(一個(gè)或多個(gè))是硝基(一個(gè)或多個(gè)))還原制備。此反應(yīng)可便利地如下文中方法(0)所述進(jìn)行。式Ⅰ化合物及其鹽，其中在喹唑啉和/或苯環(huán)的相應(yīng)位置(一個(gè)或多個(gè))上的取代基(一個(gè)或多個(gè))為硝基(一個(gè)或多個(gè))，可通過上述或下文(a-e)及(i-v)所述方法，用選自式(Ⅰ-ⅩⅩⅦ)化合物的喹唑啉化合物(其中喹唑啉和/或苯環(huán)的相應(yīng)位置(一個(gè)或多個(gè))上的取代基(一個(gè)或多個(gè))為硝基(一個(gè)或多個(gè)))進(jìn)行制備。中間體的合成(ⅰ)式Ⅲ的化合物及其鹽構(gòu)成了本發(fā)明的又一特征。這些L1為鹵原子的化合物，例如，可通過將式Ⅻ的化合物鹵化來制備
(其中R1、R2、R4和Y1定義如上)。
便利的鹵化劑包括無機(jī)酰鹵化物，例如亞硫酰氯、三氯化磷(Ⅲ)、三氯氧磷(Ⅴ)和五氯化磷(Ⅴ)。此鹵化反應(yīng)便利地在惰性溶劑或稀釋劑如鹵代溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或者芳香烴溶劑如苯或甲苯的存在下進(jìn)行。此反應(yīng)便利的反應(yīng)溫度是，例如，10至150℃，優(yōu)選40至100℃。
式Ⅻ化合物及其鹽構(gòu)成了本發(fā)明的又一特征，它們可通過例如式ⅩⅢ的化合物
(其中R1、R2和L1定義如上)與定義如上的式Ⅸ化合物反應(yīng)制備。此反應(yīng)可便利地在堿(定義如上述方法(a))的存在下，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(定義如方法(a))的存在下，有利地在溫度范圍，例如，10至150℃(便利地在100℃或100℃左右)進(jìn)行。
式Ⅻ的化合物及其鹽也可通過將式ⅩⅣ的化合物環(huán)合制備
(其中R1、R2、R4和Y1定義如上，而A1是羥基、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)或氨基)。此環(huán)合反應(yīng)可將式ⅩⅣ的化合物(其中A1是羥基或烷氧基)與能引起環(huán)合反應(yīng)的甲酰胺或其等同物反應(yīng)來制備式Ⅻ的化合物或其鹽，如[3-(二甲基氨基)-2-氮雜丙-2-烯亞基]二甲基氯化銨。此環(huán)合反應(yīng)便利地在甲酰胺為溶劑或在惰性溶劑或稀釋劑如醚如1，4-二噁烷的存在下進(jìn)行。此環(huán)合反應(yīng)便利地在較高的溫度，優(yōu)選在80至200℃進(jìn)行。也可通過將式ⅩⅣ的化合物(其中A1是氨基)與能引起環(huán)合反應(yīng)的甲酸或其等同物反應(yīng)制備式Ⅻ的化合物或其鹽。能引起環(huán)合反應(yīng)的甲酸的等同物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如，三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。此環(huán)合反應(yīng)便利地在催化劑量的無水酸，如磺酸如對(duì)甲苯磺酸和惰性溶劑或稀釋劑如鹵代溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如乙醚或四氫呋喃，或芳香烴溶劑如甲苯的存在下進(jìn)行。此環(huán)合反應(yīng)便利的反應(yīng)溫度是，例如，10至100℃，優(yōu)選20至50℃。
定義如上的式ⅩⅣ的化合物及其鹽構(gòu)成了本發(fā)明的又一特征，它們可通過例如將式ⅩⅤ的化合物中的硝基還原制備
(其中R1、R2、R4、Y1和A1定義如上)。對(duì)此硝基的還原反應(yīng)可便利地通過任何已知的該轉(zhuǎn)化方法進(jìn)行。
對(duì)此硝基的還原反應(yīng)可便利地通過任何已知的該轉(zhuǎn)化方法進(jìn)行。此還原反應(yīng)可以，例如，通過在定義如上的惰性溶劑或稀釋劑的存在下，在金屬催化劑如鈀或鉑的存在下，對(duì)此硝基化合物的溶液進(jìn)行氫化反應(yīng)進(jìn)行此還原反應(yīng)。還原劑還有，例如，活化的金屬如活化鐵(例如通過用酸如氫氯酸的稀溶液洗滌鐵粉進(jìn)行制備)。因此，例如，可通過在溶劑或稀釋劑如水和醇(如甲醇或乙醇)的混合物的存在下，將此硝基混合物和活化金屬的混合物在例如50至150℃(便利地在70℃或70℃左右)加熱進(jìn)行此還原反應(yīng)。
式ⅩⅤ的化合物及其鹽構(gòu)成了本發(fā)明的又一特征，它們可以通過式ⅩⅥ的化合物
(其中R1、R2、L1和A1定義如上)與定義如上的式Ⅸ化合物反應(yīng)制備。式ⅩⅥ和Ⅸ的化合物之間的反應(yīng)便利地在上述方法(d)描述的條件下進(jìn)行。
式ⅩⅤ化合物及其鹽，也可例如通過式ⅩⅦ的化合物
(其中R1、R2、Y1和A1定義如上，條件是Y1不是-CH2-)與定義如上的式Ⅶ的化合物反應(yīng)制備。式ⅩⅦ和Ⅶ化合物之間的反應(yīng)便利地在上述方法(c)描述的條件下進(jìn)行。
式Ⅲ的化合物及其鹽也可通過例如式ⅩⅧ的化合物
(其中R1、R2和Y1定義如上，條件是Y1不是-CH2-而L2表示離去保護(hù)基團(tuán))與定義如上的式Ⅶ化合物反應(yīng)制備，在得到的式(Ⅲ)化合物中L2表示L1。
可便利地使用式ⅩⅧ的化合物，其中L2表示苯氧基，如果需要它可帶有最多5個(gè)取代基，優(yōu)選不多于2個(gè)，取代基選自鹵原子、硝基和氰基。此反應(yīng)可便利地在上述方法(c)描述的條件下進(jìn)行。
定義如上的式ⅩⅧ及其鹽可例如通過將式ⅩⅨ的化合物脫保護(hù)進(jìn)行制備
(其中R1、R2、P、Y1和L2定義如上)?？赏ㄟ^文獻(xiàn)中已知技術(shù)進(jìn)行此脫保護(hù)反應(yīng)，例如，P表示芐基時(shí)，可通過氫解或用三氟乙酸處理進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。
如果需要，可將式Ⅲ化合物中的一種轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)1部分不同的另一種式Ⅲ化合物。因此，例如L1不是鹵原子的式Ⅲ化合物，例如L1是任選取代的苯氧基時(shí)，可通過將式Ⅲ的化合物(其中L1不是鹵原子)水解，從而得到定義如上的式Ⅻ化合物，然后向定義如上的式Ⅻ的化合物上引入鹵化物轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)1表示鹵原子的式Ⅲ化合物，從而得到L1表示鹵原子的式Ⅲ化合物。
(ⅱ)式Ⅴ的化合物及其鹽構(gòu)成了本發(fā)明的又一特征，并可例如通過定義如上的式Ⅲ化合物與式ⅩⅩ的化合物反應(yīng)制備
(其中R3、m、p1、P和Z定義如上)。此反應(yīng)可以例如按照上述方法(a)所述進(jìn)行。
式Ⅴ的化合物及其鹽也可通過式ⅩⅪ的化合物
(其中R1、R2、L1、Z、R3、m、p1和P定義如上)與定義如上的式Ⅸ化合物反應(yīng)制備。此反應(yīng)可以按照例如上述(d)所述方法進(jìn)行。
式Ⅴ化合物及其鹽也可通過式ⅩⅫ的化合物
(其中R1、R2、R3、Y1、Z、P、p1和m定義如上，條件是Y1不是-CH2-)與定義如上的式Ⅶ化合物反應(yīng)制備。此反應(yīng)可按照例如上述方法(c)所述進(jìn)行。
式ⅩⅪ的化合物及其鹽可例如通過式ⅩⅩⅢ的化合物
(其中R1、R2和L1定義如上，而4位和7位的L1可相同或不同)與定義如上的式ⅩⅩ化合物反應(yīng)制備。此反應(yīng)可例如按照上述方法(a)所述進(jìn)行。
式ⅩⅫ的化合物及其鹽可例如通過定義如上的式ⅩⅨ和ⅩⅩ的化合物在上述(a)中描述的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到式ⅩⅩⅣ的化合物
(其中R1、R2、R3、P、Z、Y1、p1和m定義如上，條件是Y1不是-CH2-)，然后將式ⅩⅩⅣ的化合物脫保護(hù)，例如，按照(ⅰ)描述的方法。
(ⅲ)定義如上的式Ⅵ的化合物及其鹽可通過將式ⅩⅩⅤ的化合物按照例如上述(ⅰ)描述的方法脫保護(hù)來制備
(其中R1、R2、R3、P、Z、Y1和m定義如上)。
式ⅩⅩⅤ化合物及其鹽可通過定義如上的式ⅩⅨ和Ⅳ的化合物在上述(a)描述的條件下反應(yīng)制備，從而得到式ⅩⅩⅤ的化合物或其鹽。
(ⅳ)定義如上的式Ⅷ的化合物及其鹽可通過定義如上的式ⅩⅩⅢ和Ⅳ的化合物反應(yīng)制備。此反應(yīng)可按照上述(a)描述的方法進(jìn)行。
(ⅴ)定義如上的式Ⅹ化合物及其鹽可例如通過定義如上的式Ⅵ化合物與式ⅩⅩⅥ的化合物反應(yīng)制備L1-R53-L1(ⅩⅩⅥ)(其中L1和R53定義如上)得到式Ⅹ的化合物。此反應(yīng)可例如通過上述(c)描述的方法進(jìn)行。
式Ⅹ的化合物及其鹽也可通過例如將式ⅩⅩⅦ的化合物按照例如上述(b)描述的方法脫保護(hù)制備
(其中L1、R53、Y1、R1、R2、R3、P、m和p1定義如上)。
式ⅩⅩⅦ的化合物及其鹽可例如通過定義如上的式ⅩⅫ和ⅩⅩⅥ化合物在上述(c)描述的條件下進(jìn)行反應(yīng)制備。
當(dāng)需要式Ⅰ化合物的可藥用鹽時(shí)，該鹽可例如通過所述化合物與例如一種酸按照常規(guī)方法反應(yīng)制備。
本文中定義的很多中間體是新的，例如，式Ⅲ、Ⅴ、Ⅻ、ⅩⅣ和ⅩⅤ中間體，這些是本發(fā)明的進(jìn)一步的特征。
中間體式Ⅷ、Ⅹ、ⅩⅪ、ⅩⅫ、ⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅤ和ⅩⅩⅦ也是本發(fā)明的進(jìn)一步的特征。
鑒定強(qiáng)力抑制與VEGF受體如Flt和/或KDR有關(guān)的酪氨酸激酶活性并抑制血管生成和/或血管滲透性增加的化合物是需要的，它是本發(fā)明的主題。這些性質(zhì)可用例如下面給出的一個(gè)或多個(gè)方法評(píng)價(jià)(a)體外受體酪氨酸激酶抑制試驗(yàn)此試驗(yàn)確定了試驗(yàn)化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。通過全基因合成(Edwards M.International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或克隆可獲得DNA編碼VEGF或表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體細(xì)胞質(zhì)域。然后，它們可在適宜的表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)來獲得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如通過在昆蟲細(xì)胞中通過重組蛋白的表達(dá)獲得的VEGF和EGF受體細(xì)胞質(zhì)域，它們具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性。在VEGF受體Flt(Genbank登記號(hào)X51602)的情況下，將一種編碼大部分細(xì)胞質(zhì)域的1.7kb DNA片斷，開始于甲硫氨酸783并包括終止密碼子，由Shibuya等描述(Oncogene，1990，5519-524)由cDNA中分離并克隆進(jìn)桿狀病毒置換型載體(例如pAcYM1(見The BalculovirusExpression SystemA Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(由Invitrogen Corporation提供))。此重組構(gòu)件與病毒DNA(如Pharmingen Baculogold)被共轉(zhuǎn)染進(jìn)昆蟲細(xì)胞(例如草地粘蟲21(Sf21))來制備重組桿狀病毒(重組DNA分子的組裝方法、重組桿狀病毒的制備和用途詳見標(biāo)準(zhǔn)教科書如Sambrook等，1989，Molecular colning-A Laboratory Manual，第二版，Cold SpringHarbour Laboratory Press和O’Reilly等，1992，BaculovirusExpressi on Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co.New York)。其它用于試驗(yàn)的酪氨酸激酶，由甲硫氨酸806(KDR，Genbank登記號(hào)L04947)和甲硫氨酸668(EGF受體，Genbank登記號(hào)X00588)起始的細(xì)胞質(zhì)片斷可以以相似的方式克隆并表達(dá)。
為了表達(dá)cFlt酪氨酸激酶活性，用噬斑純cFlt重組病毒感染Sf21細(xì)胞3次并在48小時(shí)后收獲。用冰冷的磷酸緩沖鹽水溶液(PBS)(10mM磷酸鈉，pH7.4，138mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀)洗滌收獲的細(xì)胞，然后再懸浮于冰冷的HNTTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/vTriton X100，1.5mM氯化鎂，1mM乙二醇-雙(β氨基乙基醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯基甲基亞硫酰氟)；臨使用前以新鮮配制的100mM甲醇溶液的形式加入PMSF)，HNTG/PMSF的用量為1ml HNTG/PMSF/每千萬個(gè)細(xì)胞。將此懸浮液以13000rpm在4℃離心10分鐘，將上清液(酶貯存液)除去并在-70℃以小等分保存。通過用酶稀釋液(100mM Hepes pH7.4，0.2mM Na3VO4，0.1％v/v Triton X100，0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋在實(shí)驗(yàn)中滴定每批新的貯存酶。對(duì)于典型的批次，貯存酶以1∶2000用酶稀釋液稀釋并在每個(gè)測(cè)試孔中使用50μl的稀釋酶。
用含酪氨酸的隨機(jī)共聚物例如，Poly(Glu,Ala,Tyr)6∶3∶1(Sigma p3899)制備底物溶液的貯存液，以1mg/ml的PBS貯存溶液形式儲(chǔ)存在-20℃并在涂板時(shí)用PBS稀釋500倍。
測(cè)定前一天，將100μl稀釋的底物溶液分散于測(cè)定板(Nuncmaxisorp 96孔免疫板)的所有孔中，將其密封并在4℃放置過夜。
測(cè)定那天，將底物溶液棄去，用PBST(含0.05％v/v吐溫20的PBS)洗滌一次并用50mM Hepes pH7.4洗滌一次。
用10％二甲基亞砜(DMSO)將試驗(yàn)化合物稀釋，將25μl稀釋的化合物轉(zhuǎn)移至洗滌過的測(cè)試板的孔中。總對(duì)照孔含10％DMSO而不含化合物。除空白對(duì)照孔(其中含二氯化錳而不含ATP)外，向所有的試驗(yàn)孔中加入25微升含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的40mM二氯化錳。為了開始反應(yīng)，向每個(gè)孔中加入50μl新鮮稀釋的酶并將該板在室溫孵育20分鐘。然后將液體棄去并用PBST將孔洗滌兩次。向每個(gè)孔中加入100微升用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST以1∶6000進(jìn)行稀釋的鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗體(Upstate Biotechnology Inc.05-321產(chǎn)品)并將此板在室溫孵育1小時(shí)，然后棄去液體并用PBST將孔洗兩次。加入用含0.5％w/v BSA的PBST以1∶500稀釋的100微升辣根過氧化物酶(HRP)-連接的羊抗鼠Ig抗體(Amersham產(chǎn)品NXA931)并在室溫孵育1小時(shí)，然后棄去液體并用PBST洗滌兩次。向每個(gè)孔中加入用一個(gè)50mg 2，2’-連氮-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)片(Boehringer 1204 521)在50ml新制備的50mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液pH5.0+0.03％過硼酸鈉(用1個(gè)磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑和過硼酸鈉(PCSB)的膠囊(Sigma P4922)/100ml蒸餾水)中新鮮配制的ABTS溶液100微升。然后將此板在室溫孵育20-60分鐘，直到總對(duì)照孔的光密度值接近1.0，該值用讀板分光光度計(jì)在405nm測(cè)量。空白(無ATP)和總對(duì)照(無化合物)的值用來確定試驗(yàn)化合物給出50％酶活性抑制的稀釋范圍。
(b)體外HUVEC繁殖測(cè)定本測(cè)定確定試驗(yàn)化合物抑制生長(zhǎng)因子刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)繁殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清白蛋白(FCS)分離出HUVEC細(xì)胞并置于(在2至8段)MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松中，以濃度1000細(xì)胞/孔加入96孔板中。最少4小時(shí)后，計(jì)量加入適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)因子(即VEGF 3ng/ml、EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后將此培養(yǎng)物在37℃、7.5％二氧化碳?xì)夥障路跤?天。在第4天，向培養(yǎng)物中加入1μCi/孔的含氚胸苷(Amersham產(chǎn)品TRA61)并孵育4小時(shí)。用96孔板收獲器(Tomtek)收獲細(xì)胞，然后用β板計(jì)數(shù)器測(cè)定摻混入的氚。摻入細(xì)胞的放射性以cpm表示，用來測(cè)定化合物對(duì)生長(zhǎng)因子刺激的細(xì)胞繁殖的抑制。
(c)體內(nèi)鼠子宮水腫測(cè)定此試驗(yàn)測(cè)定化合物降低鼠子宮重量急性增加的能力，這種增加發(fā)生在雌激素刺激后的頭4-6個(gè)小時(shí)。很早便已知這種由于子宮滲透性增加引起的水腫造成的子宮重量的早期增加，最近Cullinan-Bove和Koos(Endocrinology，1993，133829-837)證明這與子宮內(nèi)VEGFmRNA的表達(dá)增加有緊密的暫時(shí)性關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)用VEGF的中和單克隆抗體對(duì)鼠進(jìn)行預(yù)處理顯著降低了子宮重量的急性增加，這證明重量的增加本質(zhì)上由VEGF介導(dǎo)。
若干組20至22天鼠齡的老鼠用存在于溶劑中的雌二醇苯甲酸酯(2.5μg/鼠)或僅是溶劑單一皮下給藥。后者作為未受刺激的對(duì)照。在雌二醇苯甲酸酯給藥前的不同時(shí)間口服試驗(yàn)化合物。雌二醇苯甲酸酯給藥后5小時(shí)，將鼠人工宰殺并將其子宮分離、標(biāo)記并稱重。用學(xué)生T檢驗(yàn)比較試驗(yàn)化合物和雌二醇苯甲酸酯治療組和僅用雌二醇苯甲酸酯處理組中子宮重量的增加。當(dāng)p＜0.05時(shí)認(rèn)為對(duì)雌二醇苯甲酸酯作用的抑制是顯著的。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了含定義如上的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。
此藥物組合物可以是適于口服的形式，例如為片劑或膠囊劑，適于非經(jīng)胃腸的注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸液)的形式，如無菌液、混懸液或乳液，適于局部給藥的形式，如膏劑或霜?jiǎng)蛘哌m于直腸給藥的形式，如栓劑。通常，可以按照常規(guī)方式用常規(guī)賦形劑制備上述組合物。
本發(fā)明的組合物有利的是以單位劑型存在。此化合物一般給溫血?jiǎng)游镆詥挝粍┝吭?-5000mg/每平方米體表面積即約0.1-100mg/kg的范圍內(nèi)使用。例如，單位劑量范圍在1-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg，并且這些劑量范圍一般能提供治療有效的劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑中一般含有例如1-250mg的活性組份。
本發(fā)明的另一方面提供了在治療人或動(dòng)物的方法中使用的定義如上的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性并因此有利于它們的抗血管生成作用和/或它們引起血管滲透性降低的能力。
因此，按照本發(fā)明的此方面，提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的方法，其中包括給所述動(dòng)物使用有效量的定義如上的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。
如上所述，對(duì)特定疾病的治療或預(yù)防所需劑量的大小應(yīng)依治療對(duì)象、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度變化。優(yōu)選使用日劑量為1-50mg/kg。但是，日劑量需要根據(jù)治療對(duì)象、給藥的特定途徑、及所治療疾病的嚴(yán)重程度變化。因此，最佳劑量由治療任何特定疾病的醫(yī)生確定。
定義如上的抗血管生成和/或血管滲透性降低治療可以作為單一治療或除本發(fā)明的化合物外可以加入一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。這樣的聯(lián)合治療可以通過治療的各組份的同時(shí)、連續(xù)或分別使用實(shí)現(xiàn)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，使用聯(lián)合不同形式治療來治療癌癥患者是本領(lǐng)域的一般知識(shí)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，除定義如上的抗血管生成和/或血管滲透性降低治療外，這樣的聯(lián)合治療的其它方式(一種或多種)可以是手術(shù)、放射治療或化療。這樣的化療可以包括主要的三類治療劑(ⅰ)通過與定義如上的不同機(jī)理起作用的其它抗血管生成試劑(例如linomide、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑、血管抑制素(angiostatin)、丙亞胺、酞胺哌啶酮)；(ⅱ)細(xì)胞抑制劑如抗雌激素(例如它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如anastrozole、來曲唑、伏氯唑、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、環(huán)丙孕酮醋酸酯)、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)、睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那司提)、抗侵襲藥(例如金屬蛋白酶抑制劑如marimastat和尿激酶纖溶酶激活物受體功能抑制劑)和生長(zhǎng)因子功能抑制劑(這樣的生長(zhǎng)因子包括例如EGF、FGFs、血小板衍生生長(zhǎng)因子和和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，這樣的抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；及(ⅲ)抗繁殖/抗腫瘤藥及其結(jié)合形式，它們用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，如抗代謝物(例如抗葉酸藥如甲氨疊呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素、放線菌素、普卡霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消胺、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、噻替派)；抗有絲分裂藥(例如長(zhǎng)春生物堿如長(zhǎng)春新堿和紫杉生物堿(taxoids)如紫杉酚、taxotere)；拓?fù)洚悩?gòu)體酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙、安吖啶、topotecan)。
如上所述，本發(fā)明的化合物的抗血管生成和/或血管滲透性降低作用是有意義的。本發(fā)明的這些化合物可預(yù)計(jì)用于范圍很廣的疾病如癌癥，糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波氏肉瘤、haemangioma、急性及慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。特別是本發(fā)明的這些化合物預(yù)計(jì)可有利地降低原發(fā)和復(fù)發(fā)實(shí)體瘤，例如，直腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚癌的生長(zhǎng)。更特別的是本發(fā)明的這些化合物預(yù)計(jì)可抑制與VEGF有關(guān)的原發(fā)和復(fù)發(fā)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，特別是那些其生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移顯著依賴于VEGF的腫瘤，包括例如直腸、乳腺、前列腺、肺、外陰和皮膚的腫瘤。
除了它們?cè)谀[瘤醫(yī)學(xué)方面的用途外，式Ⅰ化合物及其可藥用鹽在試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)及標(biāo)準(zhǔn)化中也被用作藥理學(xué)工具，用來對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、鼠及小鼠評(píng)價(jià)VEGF受體酪氨酸激酶活性的抑制劑的作用，并作為新治療劑研究的一部分。
應(yīng)理解，在本說明書中任何地方，術(shù)語“醚”指乙醚。
現(xiàn)在用下列非限制性實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，除非另外說明，其中[(ⅰ)蒸發(fā)是用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空進(jìn)行，且在除去固體殘余物(如通過過濾除去干燥劑)后進(jìn)行后處理步驟；(ⅱ)在室溫下進(jìn)行的操作，是指在18-25℃并在惰性氣體氣氛如氬氣中；(ⅲ)柱色譜(通過閃式步驟)和中壓液相色譜(MPLC)在MerckKiesegel Silica(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上進(jìn)行，這些硅膠得自E.Merck，Darmstadt，Germany；(ⅳ)給出的產(chǎn)率只是用來說明并不是所獲得的必需的最大值；(ⅴ)熔點(diǎn)未較準(zhǔn)，用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)測(cè)定儀、油浴測(cè)定儀或Koffler熱板測(cè)定儀測(cè)定；(ⅵ)式Ⅰ終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確定；質(zhì)子核磁共振位移值以δ測(cè)量，峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；(ⅶ)中間體一般未完全確定性質(zhì)，其純度用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析估計(jì)。
(ⅷ)使用了下列縮寫DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜NMP1-甲基-2-吡咯烷酮THF四氫呋喃TFA三氟乙酸]實(shí)施例1在室溫，向4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(93毫克，0.2毫摩爾)在甲醇(6毫升)和二氯甲烷(3毫升)的混合物中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.3毫升，0.6毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘，部分蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入水，所得溶液用0.1M鹽酸酸化至pH6。濾出沉淀，用水洗滌，并真空干燥，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(67毫克，87％)。m.p.249-251℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.13(s,3H)；4.01(s,3H)；5.40(s,2H)；7.05(brs,2H)；7.24(s,1H)；7.34(s,1H)；7.51(d,2H)；7.92(s,1H)；8.44(s,1H)；8.63(d, 2H)；9.34(s,1H)；9.47(brs,1H)MS-ES1389[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C61.4 H5.3 N12.8C22H20N4O31.8H2O，0.2HCl 理論值C61.7 H5.6 N13.1％如下制備原料將2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10克，0.04摩爾)(J.Med.Chem.1977，第20卷，146-149)和Gold’s試劑(7.4克，0.05摩爾)在二噁烷(100毫升)中的混合物攪拌并加熱回流24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸鈉(3.02克，0.037摩爾)和乙酸(1.65毫升，0.029摩爾)，并再加熱3小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，向殘余物中加入水，濾出固體，用水洗滌并用硫酸鎂干燥。從乙酸中重結(jié)晶，得到7-芐氧基-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7克，84％)。
將7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.82克，0.01摩爾)、亞硫酰氯(40毫升)和DMF(0.28毫升)的混合物攪拌并加熱回流1小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)，殘余物溶解在甲苯中，并蒸發(fā)至干，得到7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(3.45克)。
將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(2.18克，6.47毫摩爾)、3-乙酰氧基-4-甲基苯胺(1.32克，8毫摩爾)和異丙醇(50毫升)的混合物攪拌并加熱回流1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。濾出沉淀，用異丙醇和乙醚洗滌，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-芐氧基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(2.69克，89％)。
將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-芐氧基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(2.68克，5.75毫摩爾)、10％鈀/碳催化劑(0.27克)在甲醇(50毫升)、DMF(12毫升)和三氯甲烷(50毫升)中的混合物在室溫和氫氣氛(1.5個(gè)大氣壓)下攪拌30分鐘。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。殘余的固體在乙醚中研制，過濾并在50℃真空干燥，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(2.1克，100％)。
在室溫，向4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(375毫克，1毫摩爾)在DMF(16毫升)中的溶液中加入碳酸鉀(415毫克，3毫摩爾)和4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(J.0rg.Chem.1958，23，575，278毫克，1.1毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在60℃加熱2小時(shí)。蒸發(fā)混合物，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(93毫克，22％)。m.p.201-202℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.12(s,3H)；2.34(s,3H)；4.02(s,3H)；5.40(s,2H)；7.27(s,1H)；7.30(d,1H)；7.51(d,2H)；7.62(s,1H)；7.65(d,1H)；7.91(s,1H)；8.47(s,1H)； 8.63(d, 2H)；9.53(s,1H)MS-ES1453[MNa]-431[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C65.4 H5.5 N12.7C24H22N4O40.6H2O理論值C65.3 H5.3 N12.7％如下制備用作原料的3-乙酰氧基-4-甲基苯胺在室溫，向2-甲基-5-硝基酚(2.5克，16.3毫摩爾)和1M氫氧化鈉水溶液(24.5毫升)的混合物中加入乙酸酐(1.9毫升，20.3毫摩爾)。攪拌該混合物40分鐘，濾出固體，并用乙酸乙酯萃取濾液。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到2-乙酰氧基-4-硝基甲苯(3.1克，100％)。將該物質(zhì)(3.1克，15.9毫摩爾)和10％鈀/碳催化劑(0.12克)在乙酸乙酯(50毫升)中的混合物在室溫和氫氣氛下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑并蒸發(fā)濾液，得到3-乙酰氧基-4-甲基苯胺(2.45克，94％)。
實(shí)施例2
采用與實(shí)施例1中對(duì)原料所述類似的方法，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(750毫克)與3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(Can.J.Chem.1978,56,3068)(378毫克)反應(yīng)，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉(293毫克，34％)。m.p.113-115℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.09(s,3H)；2.30(s,3H)；3.94(s,3H)；5.32(s,2H)；7.27(d,1H)；7.32(s,1H)；7.43-7.46(m,1H)；7.58(s,1H)；7.59-7.63(m,1H)；7.85(s,1H)；7.89-7.92(m,1H)；8.45(s,1H)；8.57(dd,1H)；8.71(d,1H)；9.48(s,1H)MS-ESI453[MNa]-.431[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C64.4 H5.7 N11.7C24H22N4O40.85H2O 理論值C64.7 H5.4 N12.6％實(shí)施例3采用與實(shí)施例1所述類似的方法，將實(shí)施例2中合成的化合物進(jìn)一步進(jìn)行堿性裂解，脫去乙酰氧基保護(hù)基，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉(215毫克，83％)。m.p.258-259℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.12(s,3H)；3.94(s,3H)；5.34(s,2H)；7.05(s,2H)；7.32(s,1H)；7.35(s,1H)；7.46-7.49(m,1H)；7.88(s,1H)；7.93-7.95(m,1H)；8.43(s,1H)；8.60(dd,1H)；8.74(d,1H)；9.33(s,1H)；9.35(s,1H)MS-ESI411[MNa]-.389[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C59.2 H5.5 N12.6C22H20N4O33H2O 0.07HCl理論值C59.4 H5.9 N12.6％實(shí)施例4采用與實(shí)施例1所述類似的方法，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉(170毫克，0.39毫摩爾)進(jìn)行堿性裂解，脫去乙酰氧基保護(hù)基，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(58毫克，38％)。m.p.236-238℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.30(s,3H)；3.97(s，3H)；5.34(s,2H)；7.02(s,2H)；7.23(s,1H)；7.33(s,1H)；7.36-7.39(m,1H)；7.56(d,1H)；7.84-7.88(m,1H)；7.87(s,1H)；8.39(s,1H)；8.91(d,1H)；9.32(s,2H)MS-ESI389[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C55.8 H5.5 N11.8C22H20N4O33H2O 0.75HCl理論值C56.2 H5.7 N11.9％如下制備原料采用與實(shí)施例1中對(duì)原料所述類似的方法，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(376毫克)與2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(328毫克)反應(yīng)，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉(170毫克，40％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.12(s,3H)；2.34(s,3H)；4.00(s,3H)；5.37(s,2H)；7.29(s,1H)；7.31(s,1H)；7.39-7.42(m,1H)；7.58-7.66(m,3H)；7.87-7.90(m,1H)；7.91(s,1H)；8.47(s,1H)；8.64(d,1H)；9.52(s,1H)實(shí)施例5采用與實(shí)施例1所述類似的方法，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(嘧啶-4-基甲氧基)喹唑啉(496毫克，1.15毫摩爾)進(jìn)行堿性裂解，脫去乙酰氧基保護(hù)基，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(嘧啶-4-基甲氧基)喹唑啉(278毫克，62％)。m.p.290-291℃1H NMR 光譜(DMSOd6)2.13(s,3H)；4.02(s,3H)；5.43(s,2H)；7.05(s,2H)；7.24(s,1H)；7.35(s,1H)；7.67(d,1H)；7.92(s,1H)；8.41(s,1H)；8.89(d,1H)；9.24(s,1H)；9.36(s,1H)；9.38(s,1H)MS-ESI390[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C58.8 H5.4 N16.3C21H19N5O32.2H2O理論值C58.8 H5.5 N16.3％如下制備原料采用與實(shí)施例1中對(duì)原料所述類似的方法，在催化的碘化鉀存在下，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(560毫克)與4-(氯甲基)嘧啶(375毫克)反應(yīng)，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(嘧啶-4-基甲氧基)喹唑啉(496毫克，74％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.13(s,3H)；2.35(s,3H)；4.03(s,3H)；5.44(s,2H)；7.27(s,1H)；7.31(d,1H)；7.62-7.68(m,3H)；7.93(s,1H)；8.47(s,1H)；8.89(d,1H)；9.24(d,1H)；9.54(s,1H)如下合成4-(氯甲基)嘧啶將4-甲基嘧啶(2克，21.2毫摩爾)、N-氯琥珀酰亞胺(4.26克，31.9毫摩爾)和過氧化二苯甲酰(500毫克)在四氯化碳(100毫升)中的混合物在80℃加熱2小時(shí)。冷卻后，過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。殘余的油經(jīng)閃式色譜純化，用二氯甲烷作洗脫劑，得到4-(氯甲基)嘧啶，為橙色油(1克，37％)。
實(shí)施例6將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(400毫克，1.06毫摩爾)(如實(shí)施例1中對(duì)原料所述那樣制備的)、2-氯甲基-1-甲基咪唑鹽酸鹽(354毫克，2.12毫摩爾)和碳酸鉀(585毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加熱15小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用甲醇(20毫升)稀釋，加入2M氫氧化鈉(1毫升)。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水(20毫升)稀釋，加入2M鹽酸(3毫升)。濾出所得固體，用水洗滌并真空干燥，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(150毫克，29％)。m.p.257-260℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H)；3.95(s,3H)；4.03(s,3H)；5.68(s,2H)；7.02(dd,1H)；7.16(s,2H)；7.64(s,1H)；7.72(s,1H)；7.80(s,1H)；8.42(s,1H)；8.8(s,1H)；9.7(s,1H)；11.38(s,1H)MS-ESI392[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C51.7 H5.5 N14.2C21H21N5O31.65H2O 1.9HCl 理論值 C51.4 H5.4 N14.3％實(shí)施例7
將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(400毫克，1.06毫摩爾)(如實(shí)施例1中對(duì)原料所述制備的)、4-氯甲基-2-甲基噻唑鹽酸鹽(390毫克，2.12毫摩爾)、碳酸鉀(438毫克)和碘化鉀(40毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加熱15小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用甲醇(10毫升)稀釋，加入2M氫氧化鈉(2毫升)。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水(20毫升)稀釋，加入2M鹽酸(3毫升)。濾出所得固體，用水洗滌并真空干燥，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(300毫克，59％)。m.p.243-245℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H)；2.7(s,3H)；4.0(s,3H)；5.35(s,2H)；7.0(dd,1H)；7.12(d,1H)；7.16(d,1H)；7.58(s,1H)；7.75(s,1H)；8.3(s,1H)；8.8(s,1H)；9.5-9.8(brs,1-H)；11.3(s,1H)MS-ESI409[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C51.9 H5.0 N11.6 S6.8C21H20N4O3S 1H2O 1.7HCl理論值C51.6 H4.9 N11.5 S6.6％實(shí)施例8在室溫，向4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉(200毫克，0.45毫摩爾)在二氯甲烷/甲醇(1/1)(20毫升)中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.67毫升，1.35毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘，蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入水，所得溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到白色固體。然后將該固體溶解在鹽酸在甲醇中的飽和溶液(10毫升)中，并攪拌10分鐘。將固體產(chǎn)物過濾，并真空干燥，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(127毫克，66％)。
熔點(diǎn)246-248℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.15(s,3H)；3.98(s,3H)；5.32(s,2H)；6.98(dd,1H)；7.10(s,1H)；7.14(d,1H)；7.25(d,1H)；7.40(s,1H)；7.61(dd,1H)；7.70(d, 1H)；8.12(s,1H)； 8.74(s,1H)；9.60(s,1H)MS-ESI394[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C58.3 H4.8 N9.4 S7.3 Cl7.5C21H19N3O3S 0.2H2O 0.95HCl理論值C58.4 H4.8 N9.7 S7.4 Cl7.8％如下制備原料采用與實(shí)施例1中對(duì)原料所述類似的方法，在催化的碘化鉀存在下，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(400毫克)與3-氯甲基噻吩(Journal of the Chemical Society1958，4202)(168毫克)反應(yīng)，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉(210毫克，46％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.11(s,3H)；2.32(s,3H)；3.95(s,3H)；5.27(s,2H)；7.23(dd,1H)；7.28(d,1H)；7.32(s,1H)；7.58-7.66(m,4H)；7.85(s,1H)；8.46(s,1H)；9.49(s,1H)MS-ESI436[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C63.0 H5.2 N9.1 S7.3C23H21N3O4S 0.3H2O理論值C62.7 H5.0 N9.5 S7.3％實(shí)施例9采用與實(shí)施例8所述類似的方法，將7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(220毫克，0.44毫摩爾)進(jìn)行堿性裂解，脫去乙酰氧基保護(hù)基，得到7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(41毫克，19％)。m.p.202-204℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.16(s,3H)；2.17(s,3H)；4.01(s,3H)；5.31(s,2H)；6.98(dd,1H)；7.10(d,1H)；7.17(d,1H)；7.34(s,1H)；7.47(s,1H)；8.22(s,1H)；8.80(s,1H)；9.68(brs,1H)MS-ESI452[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C47.1 H4.7 N12.5 S5.8 Cl12.2C22H21N5O4S 2H2O 2HCl理論值C47.2 H4.9 N12.5 S5.7 Cl12.7％如下制備原料采用與實(shí)施例1中對(duì)原料所述類似的方法，在催化的碘化鉀存在下，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(400毫克)與2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(252毫克)反應(yīng)，得到7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(220毫克，42％)。1HNMR光譜(DMSOd6)2.13(s,3H)；2.13(s,3H)；2.35(s,3H)；3.97(s,3H)；5.24(s,2H)；7.24-7.31(m,2H)；7.37(s,1H)；7.63-7.66(m,2H)；7.87(s,1H)；8.48(s, 1H)；9.50(s,1H)MS-ESI494[MH]-實(shí)施例10采用與實(shí)施例8所述類似的方法，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-(3，5-二--甲基異噁唑-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(342毫克，0.76毫摩爾)進(jìn)行堿性裂解，脫去乙酰氧基保護(hù)基，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(209毫克，62％)。m.p.252-254℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.20(s,3H)；2.29(s,3H)；2.52(s,3H)；4.03(s,3H)；5.23(s,2H)；7.03(dd,1H)；7.15(d,1H)；7. 19(d,1H)；7.44(s,1H)；8.22(s,1H)；8.82(s,1H)；9.67(s,1H)MS-ESI407[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C59.1 H5.4 N12.6 Cl8.0C22H22N4O4O.25H2O 1HCl理論值C59.1 H5.3 N12.5 Cl7.9％如下制備原料采用與實(shí)施例1中對(duì)原料所述類似的方法，在催化的碘化鉀(16毫克)存在下，將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(400毫克)與4-氯甲基-3,5-二甲基異噁唑(177毫克)反應(yīng)，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-(3，5-二甲基異噁唑-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(342毫克，72％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H)；2.33(s,3H)；2.35(s,3H)；2.46(s,3H)；3.98(s,3H)；4.98(s,2H)；7.00(s,1H)；7.15(s,1H)；7.22-7.25(m,1H)；7.32(s,1H)；7.43(dd,1H)；7.51(s,1H)；8.66(s,1H)實(shí)施例11將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(400毫克，1.06毫摩爾)(如實(shí)施例1中對(duì)原料所述制備的)、4-(3-氯丙基)吡啶鹽酸鹽(410毫克，2.1毫摩爾)、碳酸鉀(438毫克)和碘化鉀(40毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加熱15小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用甲醇(10毫升)稀釋，加入2M氫氧化鈉(2毫升)。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水(20毫升)稀釋，加入濃鹽酸(1毫升)。濾出所得固體，并經(jīng)制備Cl8HPLC純化，用甲醇/水(0％至80％)作梯度洗脫劑。蒸發(fā)甲醇后，加入濃鹽酸(0.3毫升)，并將溶液蒸發(fā)至干。用丙酮研制后，濾出固體并真空干燥，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(305毫克，59％)。m.p.278-282℃1H NMR光譜(DMSO-d6)2.15(s,3H)；2.3(m,2H)；3.1(m,2H)；3.96(s,3H)；4.24(t,2H)；6.98(dd,1H)；7.15(m,2H)；7.44(s,1H)；7.96(d,2H)；8.31(s,1H)；8.77(s,1H)；8.81(d,2H)；9.7(brs,1H)；11.34(s,1H)MS-ESI417[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C57.3 H5.4 N11.0C24H24N4O30.7H2O 1.95HCl 理論值C57.6 H5.5 N11.2％如下制備原料向冷卻至0℃的4-吡啶丙醇(2克，14.5毫摩爾)在三氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入亞硫酰氯(1.6毫升)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在60℃攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，用乙醚研制殘余物，得到4-(3-氯丙基)吡啶鹽酸鹽，為白色固體。1H MR光譜(DMSOd6)2.15(m,2H)；3.02(t,2H)；3.69(t,2H)；7.96(d,2H)；8.84(d,
實(shí)施例12將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(410毫克，1.00毫摩爾)、4-(3-氯丙基)吡啶鹽酸鹽(480毫克，2.5毫摩爾)、碳酸鉀(480毫克)和碘化鉀(40毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加熱15小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用甲醇(10毫升)稀釋，加入2M氫氧化鈉(2毫升)。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水(20毫升)稀釋，加入濃鹽酸(0.5毫升)。濾出所得固體，并經(jīng)制備C18 HPLC純化，用甲醇/水(0％至80％)作梯度洗脫劑。蒸發(fā)甲醇后，加入濃鹽酸(0.3毫升)，并將溶液蒸發(fā)至干。用丙酮研制后，濾出固體并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(243毫克，48％)。m.p.246-248℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.16(s,3H)；2.30(m,2H)；3.09(t,2H)；3.95(s,3H)；4.26(t,2H)；6.90(d,1H)；7.11(d,1H)；7.41(s,1H)；7.94(d,2H)；8.3(s,1H)；8.77(s,1H)；8.80(d,2H)；9.7(brs,1H)；11.46(s,1H)MS-ESI435[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C55.3 H5.3 N10.2 Cl13.0C24H23N4O3F 0.9H2O 1.95HCl 理論值C55.3 H5.2 N10.7 Cl13.3％如下制備原料將碳酸(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲酯(3克，13毫摩爾)(如EP 0307777 A2中所述制備)在含有氧化鉑(Ⅳ)(300毫克)的乙醇(60毫升)中的溶液在0.3個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌1小時(shí)。過濾并蒸發(fā)溶劑后，分離2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺，為固體(2.6克，100％)。
1H NMR光譜(CDCl3)2.07(s,3H)；3.87(s,3H)；6.52(d,1H)；6.80(d,1H)將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(800毫克，2.4毫摩爾)(如實(shí)施例1中對(duì)原料所述制備)和2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(570毫克，2.89毫摩爾)在異丙醇(20毫升)中的溶液回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，濾出固體，用異丙醇洗滌并真空干燥，得到7-芐氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.0克，87％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.2(s,3H)；3.85(s,3H)；4.0(s,3H)；5.37(s,2H)；7.3-7.55(m,8H)；8.13(s,1H)；8.86(s,1H)MS-ESI464 [MH]-將7-芐氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(700毫克，1.45毫摩爾)在含有10％鈀/碳(100毫克)的DMF(10毫升)、甲醇(10毫升)和三氯甲烷(10毫升)中的溶液在氫氣氛下攪拌1小時(shí)。過濾并蒸發(fā)溶劑后，殘余物用乙醚研制，過濾并真空干燥，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(570毫克，98％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.23(s,3H)；3.87(s,3H)；4.01(s,3H)；7.37(s,1H)；7.45(d,1H)；7.5(d,1H)；8.20(s,1H)；8.77(s,1H)；11.35(s,1H)；11.79(s,1H)MS-ESI374 [MH]+實(shí)施例13將4-氯-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(35毫克，0.1毫摩爾)和2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺(15毫克，0.1毫摩爾)在醚性鹽酸(2毫升)與異丙醇(5毫升)的混合物中的溶液在攪拌下加熱回流4小時(shí)。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用丙酮洗滌并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(23毫克，47％)。m.p.257-260℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.15(s,3H)；4.08(s,3H)；5.60(s,2H)；6.90(d,1H)7.07(d,1H)；7.47(s,1H)；7.93(brd, 2H)；8.74(s,1H)；8.89(brd,2H)；9.62(brs,1H)；11.46(s,1H)MS-ESI407[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值 C52.8 H4.6 N10.9C24H19N4O3F 1H2O 2HCl理論值 C53.1 H4.6 N11.3％如下制備原料氯喹唑啉向苯酚(1.26克，13.3毫摩爾)在無水N-甲基吡咯烷酮(20毫升)中的溶液中加入氫化鈉(400毫克在石蠟油中的80％懸浮液，13.3毫摩爾)，并攪拌該混合物10分鐘。然后加入7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.6克，4.7毫摩爾)(如實(shí)施例1中對(duì)原料所述制備)，并在110℃加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)。使該混合物冷卻，加入水，并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取該混合物。合并的提取液用2M氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌。減壓除去溶劑，得到7-芐氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.6克，95％)，為淡黃色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.98(s,3H)；5.37(s,2H)；7.25-7.6(m,11H)；7.60(s,1H)；8.54(s,1H)將7-芐氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(160毫克，0.44毫摩爾)在TFA(3毫升)中加熱回流30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用碳酸氫鈉水溶液處理。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(105毫克，88％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.00(s,3H)；7.20(s,1H)；7.25-7.35(m,3H)；7.4-7.55(m,2H)；7.58(s,1H)；10.73(s,1H)MS-ESI269[MH]-將7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(95毫克，0.35毫摩爾)、4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(120毫克，0.74毫摩爾)和碳酸鉀(200毫克，1.4毫摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物在80℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，加入水，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取該混合物。然后用水洗滌合并的提取液，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯/己烷混合物研制，得到6-甲氧基-4-苯氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(44毫克，35％)，為白色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)4.02(s,3H)；5.47(s,2H)；7.25-7.35(m,3H)；7.45(s,1H)；7.4-7.55(m,4H)；7.62(s,1H)；8.52(s,1H)；8.63(dd,2H)MS-ESI360[MH]-將6-甲氧基-4-苯氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(200毫克，0.56毫摩爾)在2M鹽酸(15毫升)中的溶液加熱回流90分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用氨水中和至pH6-7。沉淀的產(chǎn)物用甲醇/二氯甲烷(1∶9)萃取，用硫酸鎂干燥提取液。蒸發(fā)除去溶劑，得到6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(90毫克，57％)，為灰色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.93(s,3H)；5.35(s,2H)；7.18(s,1H)；7.48(s,1H)；7.50(m,2H)；8.04(s,1H)；8.62(m,2H)MS-ESI284[MH]-向6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(81毫克，0.29毫摩爾)和N，N-二甲基苯胺(0.1毫升)在甲苯(5毫升)中的混合物中加入三氯氧磷(0.1毫升)，并將該混合物加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物在二氯甲烷與氨水之間分配。分離有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯、經(jīng)過逐漸增加極性的混合物過渡到甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到4-氯-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉(40毫克，41％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.04(s,3H)；5.47(s,2H)；7.46(s,1H)；7.50(d,2H)；7.53(s,1H)；8.60(d,2H)；8.85(s,1H)MS-ESI302[MH]-如下制備原料苯胺在0℃，用30分鐘，向4-氟-2-甲基苯酚(10克，79毫摩爾)在6％氫氧化鈉水溶液中的溶液中加入氯甲酸甲酯(6.8毫升，88毫摩爾)。攪拌該混合物2小時(shí)，然后用乙酸乙酯(100毫升)萃取。乙酸乙酯提取液用水(100毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到碳酸4-氟-2-甲基苯基甲基酯(11.4克，78％)，為油狀。1H NMR光譜(DMSOd6)2.14(s,3H)；3.81(s,3H)；7.05(m,1H)；7.1-7.25(m,2H)向碳酸4-氟-2-甲基苯基甲基酯(11.34克，62毫摩爾)在濃硫酸(6毫升)中的溶液中緩緩加入濃硝酸(6毫升)與濃硫酸(6毫升)的混合物，以保持反應(yīng)混合物的溫度低于50℃。攪拌該混合物2小時(shí)，然后加入冰/水，經(jīng)過濾收集沉淀的產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷/己烷、經(jīng)過逐漸增加極性的混合物過渡到甲醇/二氯甲烷(1/19)洗脫，得到4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(2.5克，22％)，為固體。1HNMR光譜(DMSOd6；CD3COOD)2.31(s,3H)；7.38(d,1H)；7.58(d,1H)MS-ESI171[MH]-
將4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(2.1克，13毫摩爾)、鐵粉(1克，18毫摩爾)和硫酸鐵(Ⅱ)(1.5克，10毫摩爾)在水(40毫升)中的混合物回流4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用2M氫氧化鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯提取液，并蒸發(fā)除去溶劑，得到2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺(0.8克，47％)，為固體。1H NMR光譜(DMSOd6)1.94(s,3H)；4.67(s,2H)；6.22(d,1H)；6.65(d,1H)；8.68(s,1H)MS-ESI142[MH]-實(shí)施例14將7-芐氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(259毫克，0.54毫摩爾)(如實(shí)施例12對(duì)原料所述制備)在含有1M氫氧化鈉(1.6毫升)的甲醇(15毫升)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水(15毫升)之后，加入濃鹽酸(1毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘。蒸發(fā)甲醇后，濾出沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(192毫克，80％)。m.p.294-298℃1HNMR光譜(DMSOd6)2.2(s,3H)；4.05(s,3H)；5.35(s,2H)；6.9(d,1H)；7.12(d,1H)；7.35-7.5(m,4H)；7.55-7.6(m,2H)；8.25(s,1H)；8.8(s,1H)；9.7(s,1H)；11.35(s,1H)MS-ESI406[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C62.3 H4.9 N9.3C23H20N3O3F 0.16H2O 1HCl理論值C62.1 H4.8 N9.5％實(shí)施例15將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.63毫摩爾)、2-(2-氯乙氧基)吡啶鹽酸鹽(120毫克，0.61毫摩爾)和碳酸鉀(260毫克，1.9毫摩爾)在DMF(25毫升)中的混合物在90℃加熱16小時(shí)。該混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥提取液并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇混合物(100/0增至90/10)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉(20毫克，7％)，為米色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.99(s,3H)；4.35(t,2H)；4.42(t,2H)；6.22(t,1H)；6.40(d,1H)；7.42(s,1H)；7.55(d,2H)；7.71(d,1H)；7.85(t,1H)；8.55(d,1H)；9.62(s,1H)MS-ESI441[MH]-
如下制備原料將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.34克，4毫摩爾)(如實(shí)施例1對(duì)原料所述制備)和4-氯-2-氟苯胺(444微升，4毫摩爾)在異丙醇(40毫升)中的溶液回流1.5小時(shí)。冷卻后，過濾收集沉淀，用異丙醇洗滌，然后用乙醚洗滌并真空干燥，得到7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.13克，64％)。m.p.239-242℃1H NMR光譜(DMSOd6)4.0(s,3H)；5.36(s,2H)；7.39-7.52(m,9H)；8.1(s,1H)；8.75(s,1H)MS-ESI410[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C59.2 H4.3 N9.4C22H17N3ClFO21HCl理論值C59.2 H4.1 N9.41％將7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(892毫克，2毫摩爾)在TFA(10毫升)中的溶液回流50分鐘。冷卻后，將該混合物倒入冰中。過濾收集沉淀，將沉淀溶解在甲醇(10毫升)中，并用氨水堿化至pH11。蒸發(fā)濃縮后，過濾收集固體產(chǎn)物，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉，為黃色固體(460毫克，72％)。m.p.141-143℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.95(s,3H)；7.05(s,1H)；7.35(d,1H)；7.54-7.59(m,2H)；7.78(s,1H)；8.29(s,1H)MS-ESI320-322[MH]+在5℃，向2-(2-羥基乙氧基)吡啶(700毫克，5.04毫摩爾)(J.0rg.Chem.1977，42，1500)在三氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.55毫升，7.55毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。蒸發(fā)并與甲苯共沸除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到2-(2-氯乙氧基)吡啶鹽酸鹽(970毫克，99％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.90(t,2H)；4.20(t,2H)；6.22(d,1H)；6.40(d,1H)；7.44(dd.1H)；7.64(d,1H)MS-ESI158[MH]+實(shí)施例16
在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘拢?-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(2.23克，7毫摩爾)(如實(shí)施例15對(duì)原料所述制備)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液中加入三苯膦(5.5克，21毫摩爾)，然后加入2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)]氨基乙醇(1.49克，9.8毫摩爾)(如EP 059389A1所述制備)。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.65克，21毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入乙酸乙酯(200毫升)，再攪拌該混合物2小時(shí)。過濾收集固體產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，最后經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(75/25，然后是60/40和50/50)洗脫，得到白色固體。將純化的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷/甲醇中，過濾除去不溶物。向?yàn)V液中加入氯化氫乙醚溶液(10毫升，3M溶液)，并蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物用乙醚研制，過濾收集固體并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)]氨基乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(2.75克，75％)，為白色固體。m.p.222-227℃1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)3.29(s,3H)；3.95(s,3H)；4.16(t,2H)；4.48(t,2H)；7.05(br s,1H)；7.37(s,2H)；7.42(d,1H)；7.58(t,1H)；7.65(dd,1H)；8.18(s,1H)；8.28(br s,2H)；8.86(s,1H)MS-ESI454[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C51.2 H4.8 N12.9C23H21N5O2ClF 0.9H2O 2HCl理論值C50.9 H4.6 N12.9％實(shí)施例17將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.94毫摩爾)(如實(shí)施例15對(duì)原料所述制備)、4-(2-氯乙氧基)吡啶鹽酸鹽(155毫克，0.79毫摩爾)和碳酸鉀(260毫克，1.9毫摩爾)在NMP(20毫升)中的混合物在90℃加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，再攪拌18小時(shí)。該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉(20毫克，7％)。m.p.200-202℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.90(s,3H)；4.50(s,4H)；7.04(d,2H)；7.26(s,1H)；7.33(dd.1H)；7.5-7.6(m,2H)7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；8.39(d,2H)；9.52(s,1H)MS-ESI441[MH]-如下制備原料在5℃，向4-(2-羥基乙氧基)吡啶(0.9克，6.5毫摩爾)(J.Chem.Soc.Perkin Ⅱ，1987，1867)在三氯甲烷(20ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.75毫升，10毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。蒸發(fā)并與甲苯共沸除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到4-(2-氯乙氧基)吡啶鹽酸鹽(1.3克，100％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.03(t,2H)；4.62(t,2H)；7.58(d,2H)；8.77(d,2H)MS-ESI158[MH]-實(shí)施例18將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.94毫摩爾)(如實(shí)施例15對(duì)原料所述制備)、1-(2-氯乙基)-1，2-二氫-2-吡啶酮(175毫克，1.11毫摩爾)(J.Am.Chem Soc.1951,73,3635)和碳酸鉀(260毫克，1.9毫摩爾)在DMF(30毫升)中的混合物在80℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，再攪拌18小時(shí)。該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物(100/0/0增至70/30/0.5)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)乙氧基]喹唑啉(50毫克，12％)。m.p.209-211℃1HNMR光譜(DMSOd6)3.94(s,3H)；4.35(t,2H)；4.41(t,2H)；6.22(dd,1H)；6.40(d,1H)；7.14(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.42(ddd,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.70(d,1H)；7.80(s,1H)；8.35(s,1H)；9.53(s,1H)MS-ESI441[MH]-實(shí)施例19在氮?dú)夥蘸?℃，向攪拌著的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.94毫摩爾)(如實(shí)施例15對(duì)原料所述制備)和三丁基膦(0.69毫升，2.8毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入在二氯甲烷(4毫升)中的1-(3-羥基丙基)-1，4-二氫-4-吡啶酮(220毫克，1.44毫摩爾)，然后加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(720毫克，2.86毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物3小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝?，再攪?8小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物(100/0/0增至70/30/0.5)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)丙氧基]喹唑啉(48毫克，11％)。m.p.＞250℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.56(m,2H)；4.00(s,3H)；3.54(t,2H)；4.38(t,2H)；7.42(d,1H)；7.5-7.65(m,5H)；8.43(s,1H)；8.65-8.75(m,4H)MS-ESI455 [MH]+如下制備原料向4-羥基吡啶(1.88克，19.7毫摩爾)在DMF(50毫升)中的溶液中加入氫化鈉(946毫克，在礦物油中的50％懸浮液，19.7毫摩爾)，并攪拌該混合物30分鐘。加入2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃(4.0克，17.9毫摩爾)(J.Chem.Soc.1963,3440)，并在100℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脫，得到1-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-1，4-二氫-4-吡啶酮(1.5克，35％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.35-1.75(m,6H)；1.95(t,2H)；3.35-3.5(m,2H)；3.65-3.8(m,2H)；4.12(t,2H)；4.57(s,1H)；6.95(s,2H)；7.94(s,2H).
將1-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-1，4-二氫-4-吡啶酮(0.75克，3.16毫摩爾)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(4毫升)中的溶液在50℃加熱4小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性溶劑，得到1-(3-羥基丙基)-1，4-二氫-4-吡啶酮(480毫克，99％)，為米色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)1.9-1.95(m,2H)；1.97-2.05(m,2H)；4.0-4.1(m,2H)；6.91(m,2H)；8.36(m,2H)MS-ESI154[MH]-實(shí)施例20
在氮?dú)夥蘸?℃，向攪拌著的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(230毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例15對(duì)原料所述制備)和三丁基膦(0.53毫升，2.1毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入1-(2-羥基乙基)-1，4-二氫-4-吡啶酮(221毫克，1.6毫摩爾)。用10分鐘，分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(552毫克，2.2毫摩爾)，并在5℃攪拌該混合物2小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝?，再攪?8小時(shí)。該混合物用乙醚稀釋，過濾除去不溶物，并蒸發(fā)濾液中的溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在丙酮中，加入氯化氫乙醚溶液(1.2毫升，3M溶液)。將該混合物放置15分鐘，然后過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用乙醚洗滌并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基]喹唑啉鹽酸鹽(54毫克，16％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.98(s,3H)；4.63(dd,2H)；4.83(dd,2H)；7.42(d,1H)；7.50(s,1H)；7.56(d,1H)；7.6-7.65(m,3H)；8.39(s,1H)；8.77(s,1H)；8.80(s,2H)MS-ESI441[MH]-如下制備原料向4-羥基吡啶(2.5克，26毫摩爾)在DMF(50毫升)中的溶液中加入氫化鈉(1.27克，在礦物油中的50％懸浮液，26.4毫摩爾)，并攪拌該混合物30分鐘。加入在DMF(5毫升)中的2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃(5.0克，23.9毫摩爾)(J.Am.Chem.Soc.1948,70,3440)，并在80℃加熱該混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脫，得到1-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1，4-二氫-4-吡啶酮(1.5克，28％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.39-1.68(m,6H)；3.39-3.44(m,1H)；3.64-3.78(m,2H)；3.86-3.92(m,1H)；4.20(t,2H)；4.64(s,1H)；6.95(d,2H)；8.36(d,2H)MS-ESI224[MH]-將1-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1，4-二氫-4-吡啶酮(500毫克，2.23毫摩爾)在乙酸(4毫升)、THF(2毫升)和水(1毫升)中的溶液在45℃加熱4小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性溶劑，得到1-(2-羥基乙基)-1，4-二氫-4-吡啶酮(221毫克，71％)，為米色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.70(t,2H)；4.06(t,2H)；6.95(d,2H)；8.37(d,2H)實(shí)施例21將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(132毫克，0.4毫摩爾)(如實(shí)施例1對(duì)原料所述制備)和2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯酚(96毫克，0.48毫摩爾)在吡啶(2毫升)中的溶液加熱回流3小時(shí)。使該混合物冷卻，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙醚(70/30)洗脫。從二氯甲烷和甲醇中結(jié)晶出所得固體，得到7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(120毫克，64％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.15(s,3H)；3.98(s,3H)；5.35(s,2H)；6.75(d,1H)；7.13(d,1H)；7.37(d,1H)；7.45(t,2H)；7.48-7.56(m,3H)；7.58(s,1H)；8.54(s,1H)；9.65(br s,1H)MS-ESI454[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C67.8 H4.9 N6.9C23H19N2O4F 0.1H2O理論值C67.7 H4.7 N6.9％如下制備原料將碳酸(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲酯(8克，35毫摩爾)(如EP 0307777 A2中所述制備)和氧化鉑(Ⅳ)(174毫克)在乙醇(100毫升)和乙酸乙酯(70ml)中的混合物在1.3個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯(7/3)洗脫，得到油狀2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(6.56克，94％)，使其結(jié)晶。1H NMR光譜(CDCl3)；2.09(s,3H)；3.66(brs,2H)；3.90(s,3H)；6.54(d,1H)；6.83(d,1H)在0℃向2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(3.93克，20毫摩爾)在35％硫酸(48毫升)中的溶液中滴加亞硝酸鈉(1.63克，23毫摩爾)在水(19毫升)和冰(48克)中的溶液。在0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，加入硝酸銅(Ⅱ)三水合物(467克，1.93毫摩爾)在水(780毫升)中的溶液，然后加入氧化銅(Ⅱ)(2.65克，18毫摩爾)。該溶液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯(8/2)洗脫，得到2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯酚(2.13克，53％)，為黃色固體。1H NMR 光譜(CDCl3)2.13(s,3H)；3.91(s,3H)；5.11(brs,1H)；6.78(d,1H)；6.93(d.1H)實(shí)施例22將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(470毫克，1毫摩爾)、4-氯甲基-2-甲基噻唑鹽酸鹽(368毫克，2毫摩爾)、碳酸鉀(414毫克，3毫摩爾)和碘化鉀(40毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加熱24小時(shí)。將該混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在甲醇(15毫升)中，加入1M氫氧化鈉(2毫升)，并攪拌該混合物30分鐘。加入濃鹽酸(0.5毫升)。蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)反相HPLC純化，用0-70％的甲醇水溶液梯度洗脫。向合并的純產(chǎn)物洗脫部分中加入濃鹽酸(0.3毫升)，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用丙酮研制，經(jīng)濾出收集，用丙酮洗滌并在55℃真空干燥，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(225毫克，48％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H)；2.69(s,3H)；4.00(s,3H)；4.7(brs,1H)；5.34(s,2H)；6.91(d,1H)；7.1(d,1H)；7.60(s,1H)；7.74(s,1H)；8.33(s,1H)；8.79(s,1H)；11.5(s,1H)MS-ESI427[MH]-如下制備原料將碳酸(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)甲酯(3克，13毫摩爾)(如EP 0307777 A2中所述制備)和氧化鉑(Ⅳ)(300毫克)在乙醇(60毫升)中的混合物在0.3個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌1小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑，得到2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(2.6克，100％)，為固體。1H NMR光譜(CDCl3)2.07(s,3H)；3.87(s,3H)；6.52(d,1H)；6.80(d,1H)
將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(800毫克，2.4毫摩爾)(如實(shí)施例1中對(duì)原料所述制備)和2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(570毫克，2.89毫摩爾)在異丙醇(20毫升)中的溶液加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，濾出收集沉淀的固體，用異丙醇洗滌并真空干燥，得到7-芐氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.0克，77％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF6COOD)2.2(s,3H)；3.85(s,3H)；4.0(s,3H)；5.37(s,2H)7.3-7.55(m,8H)；8.13(s,1H)；8.86(s,1H)MS-ESI464[MH]-將7-芐氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(700毫克，1.4毫摩爾)和10％鈀/碳(100毫克)在DMF(10毫升)、甲醇(10毫升)和三氯甲烷(10毫升)中的混合物在1個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌1小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醚研制，過濾收集并真空干燥，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(570毫克，98％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.23(s,3H)；3.87(s,3H)；4.01(s,3H)；7.37(s,1H)； 7.45(d,1H)；7.5(d,1H)；8.20(s,1H)；8.77(s,1H)；11.35(s,1H)；11.79(s,1H)MS-ESI374[MH]-實(shí)施例23將4-氯-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(350毫克，1毫摩爾)和2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺(155毫克，1.1毫摩爾)(如實(shí)施例13對(duì)原料所述制備)在異丙醇(15毫升)中的混合物加熱回流1小時(shí)。過濾收集所得沉淀，經(jīng)反相HPLC純化，用0-75％的甲醇水溶液梯度洗脫。向合并的純產(chǎn)物洗脫部分中加入濃鹽酸(0.5毫升)，并蒸發(fā)除去溶劑，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(140毫克，28％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.16(s,3H)；5.69(s,2H)；6.19(d,1H)；7.1(d,1H)；7.48(d,1H)；7.66(dd,1H)；8.06(d,2H)；8.84(s,1H)；8.86(d,1H)；8.90(d,2H)；9.7(brs,1H)；11.71(s,1H)MS-ESI377[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C50.9 H4.9 N11.1C21H17N4O2F 2.4H2O 2HCl理論值C51.2 H4.9 N11.4％如下制備原料向4-羥基甲基吡啶(4克，36毫摩爾)在THF(30毫升)中的溶液中加入氫化鈉(0.72克，在礦物油中的60％懸浮液，18毫摩爾)，并將該混合物加熱回流15分鐘。加入7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1克，6毫摩爾)(J.Chem.Soc.section B 1967，449)，蒸發(fā)除去THF，并在120℃加熱該混合物30分鐘。將該混合物冷卻，用水(40毫升)稀釋，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH8。過濾收集所得沉淀，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，并真空干燥，得到7-(4-吡啶基甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.12克，71％)。1H NMR光譜(DMSOd6)5.35(s,2H)；7.15-7.22(m,2H)；7.5(d,2H)；8.05(d,1H)；8.07(s,1H)；8.6(d,2H).
將7-(4-吡啶基甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(320毫克，1.26毫摩爾)DMF(1滴)和亞硫酰氯(10毫升)的混合物在60℃加熱1小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用乙醚研制，過濾收集，用乙醚洗滌，并真空干燥，得到4-氯-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(435毫克，98％)。1H NMR光譜(DMSOd6)5.7(s,2H)；7.32(s,1H)；7.35(d,1H)；8.1-8.2(m,3H)；8.62(s,1H)；9.0(d,2H).MS-ESI272 [MH]-實(shí)施例24向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩爾)、三丁基膦(303毫克，1.5毫摩爾)和2-(咪唑-1-基)乙醇(67毫克，0.6毫摩爾)(J.Med.Chem.1993,25,4052-4060)在二氯甲烷(8毫升)中的懸浮液中滴加1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(378毫克，1.5毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入乙酸(60毫克，1毫摩爾)，蒸發(fā)除去溶劑。將固體殘余物吸附在二氧化硅上，經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9/1，然后是8/2)洗脫。將所得白色固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入5M鹽酸的異丙醇溶液。蒸發(fā)除去溶劑，用乙醚研制殘余物，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(180毫克，74％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.01(s,3H)；4.62(t,2H)；4.76(t,2H)；7.44(dd,1H)；7.48(s,1H)；7.59(t,1H)；7.66(dd,1H)；7.72(s,1H)；7.84(s,1H)；8.41(s,1H)；8.78(s,1H)；9.22(s,1H)MS-ESI414[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C48.3 H4.1 N14.0C20H17N5O2ClF 0.4H2O 2HCl 理論值C48.6 H4.0 N14.2％如下制備原料將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.2克，3.6毫摩爾)(如實(shí)施例1對(duì)原料所述制備)和4-氯-2-氟苯胺(444微升，4毫摩爾)在異丙醇(40毫升)中的溶液加熱回流1.5小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾收集沉淀，用異丙醇洗滌，然后用乙醚洗滌，并真空干燥，得到7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.13克，71％)。m.p.239-242℃1HNMR光譜(DMSOd6)4.0(s,3H)；5.36(s,2H)；7.39-7.52(m,9H)；8.1(s,1H)；8.75(s,1H)MS-ESI410[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C59.2 H4.3 N9.4C22H17N3O2ClF HCl理論值 C59.2 H4.1 N9.4％將7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(892毫克，2毫摩爾)在TFA(10毫升)中的溶液加熱回流50分鐘。將該混合物冷卻至室溫，然后倒入冰中。過濾收集沉淀，將其溶解在甲醇(10毫升)，并用氨水堿化至pH11。蒸發(fā)濃縮該混合物，過濾收集所得固體產(chǎn)物，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(460毫克，72％)，為黃色固體。
熔點(diǎn)141-143℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.95(s,3H)；7.05(s,1H)；7.35(d,1H)；7.54-7.59(m,2H)；7.78(s,1H)；8.29(s,1H)MS-ESI320[MH]-實(shí)施例25將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(448毫克，1.4毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和碳酸鉀(676毫克，4.9毫摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入4-氯甲基-2-甲基噻唑鹽酸鹽(310毫克，1.68毫摩爾)，并在70℃加熱該混合物3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。固體殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(50/45/5，然后是50/40/10)的混合物洗脫。將所得純化的固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入5M氯化氫的異丙醇溶液(1毫升)。部分蒸發(fā)，得到白色固體沉淀。過濾收集固體并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(240毫克，35％)。m.p.220-225℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.68(s,3H)；4.0(s,3H)；5.36(s,2H)；7.46(dd,1H)；7.54(s,1H)；7.61(t,1H)；7.7(d,1H)；7.71(s,1H)；8.26(s,1H)；8.83(s,1H)MS-ESI431[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C49.3 H4.0 N11.3C20H16N4O2ClFS 0.3H2O 1.5HCl理論值C48.9 H3.7 N11.4％實(shí)施例26采用與實(shí)施例25所述類似的方法，將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(224毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)與2-氯甲基-1-甲基咪唑鹽酸鹽(140毫克，0.8毫摩爾)結(jié)合，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(150毫克，44％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.94(s,3H)；4.02(s,3H)；5.69(s,2H)；7.44(dd,1H)；7.6(t,1H)；7.64(s,1H)；7.67(dd,1H)；7.72(d,1H)；7.81(d,1H)；8.46(s,1H)；8.81(s,1H)MS-ESI414[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值C48.7 H4.6 N13.6C20H17N5O2ClF 0.5H2O 2HCl 0.25異丙醇理論值C48.8 H4.3 N13.7％實(shí)施例27將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(470毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備的)、2-氯甲基-1-甲基咪唑鹽酸鹽(335毫克，2毫摩爾)、碳酸鉀(414毫克，3毫摩爾)和碘化鉀(20毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在60℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(20毫升)中，加入2M氫氧化鈉(1毫升)，并攪拌該混合物15分鐘。加入濃鹽酸(0.5毫升)，蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)反相色譜純化，用甲醇/水(1/1)洗脫。向合并的含純產(chǎn)物的洗脫部分中加入濃鹽酸(0.3毫升)，并蒸發(fā)除去溶劑，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(100毫克，21％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H)；3.95(s,3H)；4.01(s,3H)；5.70(s,2H)；6.92(d,1H)；7.12(d,1H)；7.63(s,1H)；7.77(s,1H)；7.83(s,1H)；8.43(s,1H)；8.82(s,1H)；9.7(br s,1H)；11.62(br s,1H)MS-ESI410[MH]+實(shí)施例28采用與實(shí)施例27所述類似的方法，將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(470毫克，1.14毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)與2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(381毫克，1.68毫摩爾)結(jié)合，得到7-((2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(135毫克，25％)。1HNMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.16(s,3H)；2.19(s,3H)；4.00(s,3H)；5.33(s,2H)；6.91(d,1H)；7.12(d,1H)；7.33(s,1H)；7.49(s,1H)；8.16(s,1H)；8.82(s,1H)MS-ESI470[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C51.5 H4.5 N13.8C22H20N5O4FS 0.4H2O 0.95HCl理論值C51.7 H4.3 N13.7％實(shí)施例29將7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(169毫克，0.5毫摩爾)(如實(shí)施例1對(duì)原料所述制備)和4-氯-2-氟-5-羥基苯胺(97毫克，0.6毫摩爾)(EP 061741 A2)在異丙醇(5毫升)中的懸浮液加熱回流2小時(shí)。過濾收集所得沉淀，用異丙醇和乙醚洗滌，并真空干燥，得到7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(197毫克，85％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.0(s,3H)；5.36(s,2H)；7.15(d,1H)；7.4-7.5(m,4H)；7.52(s,1H)；7.54(d,2H)；8.23(s,1H)；8.8(s,1H)；10.6(s,1H)；11.39(br s,1H)MS-ESI426[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C57.1 H4.2 N8.9C22H17N3O3ClF 0.15H2O 1HCl 0.4異丙醇理論值C56.8 H4.0 N9.0％實(shí)施例30向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(448毫克，1.4毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三丁基膦(848毫克，4.2毫摩爾)和4-(3-羥基丙基)吡啶(322毫克，2.4毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中滴加1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.06克，4.2毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入乙酸(126毫克，2.1毫摩爾)，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研制，收集所得固體并將其溶解在二氯甲烷(20毫升)中。加入在異丙醇中的5M鹽酸溶液(0.7毫升)，所得溶液用異丙醇(5毫升)稀釋，并蒸發(fā)濃縮至4毫升的總體積。加入乙醚，過濾收集所得固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(520毫克，73％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.30(m,2H)；3.09(t,2H)；3.97(s,3H)；4.27(t,2H)；7.42(s,1H)；7.44(d,1H)；7.59(t,1H)；7.67(dd,1H)；7.95(d,2H)；8.34(s,1H)；8.8(s,1H)；8.82(d,2H)MS-ESI439[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C53.6 H4.8 N10.7C23H20N4O2ClF 0.5H2O 2HCl 0.1異丙醇理論值C53.1 H4.6 N10.6％實(shí)施例31向4-(4-氯-2-氟-5-甲氧羰基氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉(1.28克，2.5毫摩爾)在甲醇(13毫升)中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(1.5毫升，3毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入水，用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH7。過濾收集所得沉淀，用水洗滌并真空干燥。將所得固體溶解在二氯甲烷(30毫升)和甲醇(5毫升)中，加入在異丙醇(2.5毫升)中的5M氯化氫溶液。所得溶液用異丙醇稀釋并真空濃縮至10毫升的總體積。過濾收集所得固體，用異丙醇洗滌，然后用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(924毫克，70％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.3(t,2H)；3.12(t,2H)；4.0(s,3H)；4.28(t,2H)；7.18(d,1H)；7.4(s,1H)；7.52(d,1H)；7.95(d,2H)；8.32(s,1H)；8.82(s,1H)；8.84(d,2H)；10.65(s,1H)；11.65(brs,1H)MS-ESI455[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C51.9 H4.5 N10.7C23H20N4O3ClF 0.55H2O 1.9HCl理論值C51.5 H4.7 N10.5％如下制備原料向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.38克，3.5毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)、三丁基膦(2克，10.5毫摩爾)和4-(3-羥基丙基)吡啶(720毫克，5.25毫摩爾)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中滴加1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2.52克，10毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用石油醚研制。過濾收集固體產(chǎn)物，并經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟-5-甲氧羰基氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉(1.2克，67％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.18(m,2H)；2.84(t,2H)；3.90(s,3H)；3.97(s,3H)；4.2(t,2H)；7.21(s,1H)；7.3(d,2H)；7.72-7.82(m,3H)；8.41(s,1H)；8.47(d,2H)；9.67(s,1H)MS-ESI513[MH]-實(shí)施例32向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(257毫克，5.5毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.3毫升，6毫摩爾)，并在40℃攪拌該混合物1小時(shí)。加入水和1M鹽酸(0.6毫升)，通過蒸發(fā)將該混合物濃縮至一半體積。過濾收集所得固體，將其溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在異丙醇(0.4毫升)中的7M氯化氫溶液。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，固體殘余物用乙醚研制，過濾收集并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(160毫克，60％)。m.p.195-220℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.16(s,3H)；4.0(s,3H)；4.63(t,2H)；4.76(t,2H)；6.90(d,1H)；7.1(d,1H)；7.44(s,1H)；7.72(s,1H)；7.83(s,1H)；8.31(s,1H)；8.76(s,1H)；9.20(s,1H)；9.7(s,1H)；11.4(br s,1H)MS-ESI410[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值C52.3 H5.1 N13.7C21H20N5O3F 0.3H2O 1.9HCl 0.22異丙醇理論值C52.3 H4.9 N14.1％如下制備原料向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(261毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)、三苯膦(367毫克，1.4毫摩爾)和2-(咪唑-1-基)乙醇(94毫克，0.84毫摩爾)(J.Med.Chem.1993,25,4052-4060)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(160毫克，1.4毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入乙酸(42毫克，0.7毫摩爾)，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚研制，過濾收集所得固體，真空干燥，并經(jīng)色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9/1，然后是8/2)洗脫，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(250毫克，76％)。
實(shí)施例33向4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(186毫克，0.28毫摩爾)在THF(5毫升)中的懸浮液中加入1M四丁基氟化銨在THF中的溶液(560微升，0.56毫摩爾)，并在40℃攪拌該混合物1小時(shí)。加入水，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。過濾收集所得沉淀，用水洗滌，并通過與乙醇共沸干燥。將所得固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在異丙醇(0.5毫升)中的5M氯化氫溶液。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物溶解在異丙醇(1毫升)中，加入乙醚。過濾收集所得沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(110毫克，78％)。1HNMR光譜(DMSOd6)4.01(s,3H)；4.63(t,2H)；4.75(t,2H)；7.17(d,1H)；7.46(s,1H)；7.51(d,1H)；7.72(s,1H)；7.83(s,1H)；8.36(s,1H)；8.79(s,1H)；9.21(s,1H)；10.63(br s,1H)；11.6(br s,1H)MS-ESI430[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C45.7 H、H3.9 N12.8C20H17N5O3ClF 1H2O 2HCl 0.09異丙醇0.09二氯甲烷 理論值C45.8 H4.1 N13.1％如下制備原料將7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2.35克，7毫摩爾)(如實(shí)施例29所述制備)、咪唑(1.2克，17.5毫摩爾)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(2.1克，7.7毫摩爾)和4-(二甲氨基)吡啶(20毫克，0.16毫摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水(100毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，過濾收集所得沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到7-芐氧基-4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2克，43％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.09(s,9H)；3.86(s,3H)；5.25(s,2H)；7.04(d,1H)；7.23(s,1H)；7.32-7.5(m,11H)；7.58(d,1H)；7.65-7.72(m,5H)；8.1(s,1H)；9.25(brs,1H)MS-ESI663[MH]+
在1.7個(gè)大氣壓的氫氣氛下，將7-芐氧基-4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2克，3毫摩爾)和10％鈀/碳催化劑(400毫克)在DMF(20毫升)、甲醇(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)中的混合物攪拌2小時(shí)。過濾除去催化劑，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后是90/10)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研制，過濾收集，并真空干燥，得到4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.65克，95％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.09(s,9H)；3.87(s,3H)；700(s,1H)；7.07(d,1H)；7.4-7.5(m,6H)；7.55(d,1H)；7.62(s,1H)；7.7(m,4H)；8.04(s,1H)；9.15(br s,1H)；10.34(br s,1H)向4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(288毫克，0.5毫摩爾)、三苯膦(262毫克，1毫摩爾)和2-(咪唑-1-基)乙醇(62毫克，0.55毫摩爾)(J.Med.Chem.1993，25，4052-4060)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(174毫克，1毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入乙酸(30毫克，0.5毫摩爾)，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物用乙醚研制，過濾收集所得固體，真空干燥，得到4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(186毫克，55％)。
MS-ESI668[MH]+實(shí)施例34將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉(300毫克，0.63毫摩爾)和2M氫氧化鈉水溶液(0.38毫升，0.76毫摩爾)在甲醇(6毫升)中的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，用2M鹽酸調(diào)節(jié)該混合物至pH 7。過濾收集所得沉淀，用水洗滌并真空干燥。將所得固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在異丙醇(0.5毫升)中的5M氯化氫溶液。所得混合物用異丙醇稀釋，并蒸發(fā)除去二氯甲烷和甲醇溶劑。過濾收集所得沉淀，用二氯甲烷洗滌并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(270毫克，94％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.16(s,3H)；3.5(t,2H)；3.99(s,3H)；4.57(t,2H)；6.89(d,1H)；7.12(d,1H)；7.44(s,1H)；7.98(d,2H)；8.24(s,1H)；8.78(s,1H)；8.81(d,2H)；9.7(br s,1H)；11.38(br s,1H)MS-ESI421[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C55.5 H5.3C23H21N4O3F 0.3H2O 1HCl 0.3異丙醇理論值C55.6 H5.1如下制備原料向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(261毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)、三苯膦(367毫克，1.4毫摩爾)和2-(4-吡啶基)乙醇(104毫克，0.84毫摩爾)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)在二氯甲烷中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(244毫克，1.4毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物懸浮在乙醚中，然后棄去乙醚。所得粗產(chǎn)物由經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脫，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉(300毫克，90％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H)；3.16(t,2H)；3.84(s,3H)；3.92(s,3H)；4.44(t,2H)；7.24(s,1H)；7.29(d,1H)；7.40(d,2H)；7.79(s,1H)；8.35(s,1H)；8.49(d,2H)；9.51(s,1H)MS-ESI501[MNa]-實(shí)施例35采用與實(shí)施例34所述類似的方法，用2M氫氧化鈉水溶液(0.47毫升)處理4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉(220毫克，0.47毫摩爾)，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(180毫克，86％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H)；3.98(s,3H)；5.34(s,2H)；6.89(d,1H)；7.15(d,1H)；7.27(d,1H)；7.47(s,1H)；7.65(dd,1H)；7.75(s,1H)；8.18(s,1H)；8.77(s,1H)；9.7(br s,1H)MS-ESI412[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C55.5 H4.5 N9.0C21H18N3O3FS 0.2H2O 1HCl 0.09異丙醇 理論值C55.9 H4.4 N9.2％如下制備原料采用與實(shí)施例34對(duì)原料所述類似的方法，將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(261毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)與3-噻吩甲醇(96毫克，0.84毫摩爾)結(jié)合，經(jīng)閃式色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脫，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉(220毫克，67％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.18(s,3H),3.85(s,3H)；3.93(s,3H)；5.27(s,2H)；7.23(d,1H)；7.30(d,1H)；7.32(s,1H)；7.40(d,1H)；7.59(dd,1H)；7.66(s,1H)；7.81(s,1H)；8.35(s,1H)；9.53(s,1H)MS-ESI492[MNa]-實(shí)施例36將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(187毫克，0.75毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)、4-溴甲基芐腈(147毫克，0.75毫摩爾)和碳酸鉀(173毫克，1.25毫摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物在50℃加熱1小時(shí)。加熱甲醇(5毫升)和碳酸鉀(138毫克，1毫摩爾)，并在65℃攪拌該混合物2小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，向殘余物中加入水，用2M鹽酸將該混合物調(diào)節(jié)至pH7。過濾收集所得沉淀，用水洗滌并真空干燥。所得固體經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研制，過濾收集并干燥。將所得固體溶解在二氯甲烷/異丙醇中，加入在異丙醇(0.5毫升)中的5M氯化氫溶液。將所得混合物蒸發(fā)濃縮，過濾收集所得沉淀，用二氯甲烷洗滌并真空干燥，得到7-(4-氰基芐氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(60毫克，25％)。m.p.265-270℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H)；4.02(s,3H)；5.47(s,2H)；6.89(d,1H)；7.11(d,1H)；7.38(s,1H)；7.71(d,2H)；7.93(d,2H)；8.23(s,1H)；8.75(s,1H)；9.67(s,1H)；11.24(br s,1H)MS-ESI431[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C61.2 H4.5 H11.7C24H19N4O3F 0.1H2O 1HCl理論值C61.5 H4.3 H12.0％實(shí)施例37向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(319.5毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三苯膦(524毫克，2毫摩爾)和2-(4-吡啶基)乙醇(160毫克，1.25毫摩爾)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)在二氯甲烷(7毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(315微升，2毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚研制，過濾收集所得固體，并經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(85/10/5)洗脫。將純化的固體產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(50毫升)和甲醇(50毫升)的混合物中，加入在異丙醇(0.5毫升)中的5M鹽酸。用異丙醇(20毫升)稀釋后，蒸發(fā)濃縮該混合物。過濾收集沉淀的固體并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(125毫克，25％)。m.p.189-191℃1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)3.55(t,2H)；3.99(s,3H)；4.64(t,2H)；7.46(s,1H)；7.48(d,1H)；7.62(t,1H)；7.67(dd,1H)；8.16(d,2H)；8.17(s,1H)；8.88(s,1H)；8.94(d,1H)MS-ESI425[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C52.0 H4.3 N11.1C22H18N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl理論值C52.3 H4.2 N11.1％實(shí)施例38向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(319.5毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例24中對(duì)原料所述制備)、碳酸鉀(442毫克，3.2毫摩爾)和碘化鉀(33毫克，0.2毫摩爾)在DMF(25毫升)中的混合物中加入3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(328毫克，2毫摩爾)，然后在80℃加熱反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。將該混合物冷卻，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物溶解在乙酸乙酯(19毫升)和甲醇(1毫升)的混合物中，過濾除去不溶物。蒸餾濾液中的溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(50/45/5)洗脫。將純化的產(chǎn)物溶解在熱的二氯甲烷中，加入飽和氯化氫乙醚溶液。將該混合物蒸發(fā)濃縮至一半體積，過濾收集所得沉淀，并在70℃真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-吡啶基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(103毫克，25％)。m.p.216-221℃1H NMR光譜(DMSOd6)4.03(s,3H)；5.48(s,2H)；7.47(d,1H)；7.54(s,1H)；7.65(t,1H)；7.7-7.8(m,2H)；8.25(d,1H)；8.35(s,1H)；8.75(d,1H)；8.84(s,1H)；8.90(s,1H)；11.65(br s,1H)MS-ESI411[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C51.9 H4.2 N11.4C21H16N4O2ClF 0.8H2O 1.6HCl 理論值C52.2 H4.0 N11.6％實(shí)施例39采用與實(shí)施例38所述類似的方法，將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(319.5毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例24中對(duì)原料所述制備)與2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(310毫克，1.9毫摩爾)反應(yīng)，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-吡啶基)甲氧基)喹唑啉(146毫克，33％)。m.p.215-218℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.98(s,3H)；5.4(s,2H)；7.3(s,1H)；7.32-7.42(m,2H)；7.52-7.62(m,3H)；7.85(s,1H)；7.90(t,1H)；8.35(s,1H)；8.65(d,1H)；9.6(s,1H)MS-ESI411[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C59.7 H3.9 N13.1C21H16N4O3ClF 0.5H2O理論值C60.1 H4.1 N13.3％實(shí)施例40向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(250毫克，0.78毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三苯膦(410毫克，1.5毫摩爾)和2-(1-甲基咪唑-2-基)乙醇(147毫克，1.15毫摩爾)(EP 0675112 A1)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(128微升，1.5毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。再加入三苯膦(143毫克，0.52毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(85微升，1毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。過濾收集固體產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌。將固體溶解在二氯甲烷(25毫升)和甲醇(25毫升)的混合物中，加入2.9M氯化氫乙醚溶液(2毫升)溶液。蒸發(fā)濃縮該混合物，過濾收集所得沉淀，用乙醚洗滌，并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(133毫克，34％)。m.p.224-229℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.62(t,2H)；3.94(s,3H)；4.0(s,3H)；4.59(t,2H)；7.43(d,1H)；7.46(s,1H)；7.6(t,1H)；7.6-7.7(m,3H)；8.41(s,1H)；8.78(s,1H)；11.75(br s,1H)MS-ESI428[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C48.8 H4.4 N13.4C21H19N5O2ClF 1H2O 2HCl理論值C48.6 H4.5 N13.5％實(shí)施例41將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(319.5毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、碳酸鉀(414毫克，3毫摩爾)、碘化鉀(16毫克，0.1毫摩爾)和4-氯甲基嘧啶(257毫克，2毫摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物在80℃加熱2小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，并用水研制殘余物。過濾收集所得固體并真空干燥。所得固體經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。將純化的白色固體懸浮在甲醇(25毫升)中，加入在甲醇(20毫升)中的7.5M氯化氫溶液。過濾收集所得固體，用甲醇洗滌，然后用戊烷洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((嘧啶-4-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(172毫克，42％)。m.p.237-239℃1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)4.07(s,3H)；5.53(s,2H)；7.40(s,1H)；7.46(dd,1H)；7.65(t,1H)；7.68-7.72(m,2H)；8.26(s,1H)；8.85(s,1H)；8.91(d,1H)；9.25(s,1H)MS-ESI412[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C49.5 H3.6 N14.1C20H15N5O2ClF 0.5H2O 1.85HCl 理論值C49.2 H3.7 N14.3％
如下制備原料將4-甲基嘧啶(2克，21.2毫摩爾)、N-氯代琥珀酰亞胺(4.26克，31.9毫摩爾)和過氧化苯甲酰(500毫克，2.1毫摩爾)在四氯化碳(100毫升)中的溶液在80℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾除去不溶物，并蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到4-氯甲基嘧啶(257毫克，10％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.81(s,2H)；7.70(d,1H)；8.88(d,1H)；9.21(s,1H)實(shí)施例42向4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉(290毫克，0.6毫摩爾)在甲醇(15毫升)和二氯甲烷(12毫升)中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(900微升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。固體殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3和95/5)洗脫。將純化的白色固體懸浮在甲醇(20毫升)中，加入在甲醇(2當(dāng)量)中的7.5M鹽酸溶液。過濾收集固體，用甲醇洗滌，然后用戊烷洗滌，并在50℃真空干燥，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(106毫克，37％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.17(s,3H)；4.04(s,3H)；4.15(s,3H)；6.01(s,2H)；7.0(dd,1H)；7.11(d,1H)；7.18(d,1H)；7.6-7.75(m,3H)；7.89(d,1H)；8.05(d,1H)；8.27(s,1H)；8.86(s,1H)MS-ESI469[MNa]+如下制備原料將1-甲基苯并咪唑(2.5克，19毫摩爾)(J.Chem.Soc.1929，2820-2828)和仲甲醛(2克)的溶液在165℃加熱30分鐘。再加入仲甲醛(1克)，繼續(xù)加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，然后用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到2-羥基甲基-1-甲基苯并咪唑(1.34克，45％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.84(s,3H)；4.73(s,2H)；5.57(brs,1H)；7.19(t,1H)；7.25(t,1H)；7.54(d,1H)；7.60(d,1H)MS-ESI185[MNa]+將2-羥基甲基-1-甲基苯并咪唑(1.1克，6.7毫摩爾)在亞硫酰氯(10毫升)中的溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加熱回流15分鐘。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到2-氯甲基-1-甲基苯并咪唑(506毫克，36％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)4.07(s,3H)；5.38(s,2H)；7.6-7.7(m,2H)；7.9(d,1H)；8.05(dd,1H)MS-ESI181[MH]+將4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(240毫克，0.64毫摩爾)(如實(shí)施例1對(duì)原料所述制備)、碳酸鉀(310毫克，2.25毫摩爾)、碘化鉀(10毫克，0.064毫摩爾)和2-氯甲基-1-甲基苯并咪唑(153毫克，0.7毫摩爾)在DMF(12毫升)中的混合物在65℃加熱3小時(shí)。再加入2-氯甲基-1-甲基苯并咪唑(90毫克，0.41毫摩爾)和碳酸鉀(165毫克，1.2毫摩爾)，繼續(xù)加熱2小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用水研制，過濾收集所得固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(3-乙酰氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉(292毫克，95％)。
MS-ESI506[MH]+向在5℃冷卻的7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(360毫克，0.7毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(700微升，1.4毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用水(10毫升)稀釋，并用1M鹽酸將該混合物調(diào)節(jié)至pH7。過濾收集所得固體，用水和乙醚洗滌，并真空干燥。將該固體溶解在甲醇(5毫升)中，加入在甲醇(3毫升)中的7M氯化氫溶液。過濾收集沉淀，用甲醇洗滌并真空干燥，得到7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(273毫克，74％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.18(s,3H)；2.50(s,3H)；4.04(s,3H)；5.42(s,2H)；6.9(d,1H)；7.12(d,1H)；7.35(s,1H)；7.38(s,1H)；7.42(s,1H)；8.21(s,1H)；8.81(s,1H)MS-ESI455[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C49.8 H4.8 N10.0C23H20N4O3ClF 1.5H2O 1.9HCl 理論值C50.1 H4.6 N10.2％如下制備原料將2-氯-6-甲基-4-吡啶甲酸(2克，12毫摩爾)在乙醇(100毫升)和濃硫酸(10毫升)中的溶液加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物溶解在二氯甲烷中。所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脫，得到2-氯-6-甲基-4-吡啶甲酸乙酯(2克，86％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.41(t,3H)；2.6(s,3H)；4.40(q,2H)；7.63(s,1H)；7.69(s,1H)MS-ESI200[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C54.4 H5.3 N7.0C9H10NO2Cl理論值C54.1 H5.0 N7.0％在0℃，向2-氯-6-甲基-4-吡啶甲酸乙酯(1.85克，9.26毫摩爾)在THF(40毫升)中的溶液中分批加入氫化鋰鋁(350毫克，9.26毫摩爾)。在0℃攪拌該混合物15分鐘，加入乙酸(2毫升)。將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用5％碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)水層的pH至7.5。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(35/65)洗脫，得到2-氯-4-羥基甲基-6-甲基吡啶(1.28克，88％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.92(t,1H)；2.53(s,3H)；4.70(d,2H)；7.06(s,1H)；7.16(s,1H)MS-ESI157[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C53.1 H5.3 N8.7C7H8NOCl 理論值C53.3 H5.1 N8.9％向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(350毫克，0.94毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)、三苯膦(492毫克，1.88毫摩爾)和2-氯-4-羥基甲基-6-甲基吡啶(178毫克，1.12毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(296微升，1.88毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(75/25)洗脫。純化的產(chǎn)物用乙醚研制，過濾收集固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(373毫克，78％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.15(s,3H)；2.5(s,3H)；3.85(s,3H)；3.98(s,3H)；5.35(s,2H)；7.25(s,1H)；7.3(d,1H)；7.35(s,1H)；7.4(m,2H)；7.85(s,1H)；8.35(s,1H)；9.58(s,1H)MS-ESI513[MH]-實(shí)施例44將4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(112毫克，0.35毫摩爾)、碳酸鉀(138毫克，1毫摩爾)和4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(59毫克，0.36毫摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物在80℃加熱1小時(shí)。將該混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗滌，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉(115毫克，80％)。m.p.197-198℃1H NMR光譜(DMSOd6)4.03(s,3H)；5.46(s,2H)；7.45(d,1H)；7.49(s,1H)；7.5(d,2H)；7.58(t,1H)；7.62(s,1H)；7.72(dd,1H)；8.58(s,1H)；8.65(d,2H)MS-ESI412[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C59.5 H3.9 N9.6C21H15N3O3ClF 0.8H2O 理論值C59.2 H3.9 N9.9％如下制備原料向7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(506毫克，1.5毫摩爾)(如實(shí)施例1對(duì)原料所述制備)在吡啶(8毫升)中的溶液中加入4-氯-2-氟苯酚(264毫克，1.8毫摩爾)，并將該混合物加熱回流45分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用0.1M鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。固體殘余物用石油醚研制，過濾收集粗產(chǎn)物，經(jīng)閃式色譜純化，用二氯甲烷/乙醚(9/1)洗脫，得到7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(474毫克，77％)，為膏狀固體。m.p.179-180℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.99(s,3H)；5.36(s,3H)；7.35-7.5(m,4H)；7.55-7.65(m,5H)；7.72(d,1H)；8.6(s,1H)MS-ESI411[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C63.4 H4.1 N6.8C22H16ClFN2O3理論值C63.6 H3.9 N6.7％0.06H2O 0.05CH2Cl2將7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(451毫克，1.1毫摩爾)在TFA(4.5毫升)中的溶液加熱回流3小時(shí)。該混合物用甲苯稀釋，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物用二氯甲烷研制，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(320毫克，90％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.0(s,3H)；7.27(s,1H)；7.43(dd,1H)；7.56(t,1H)；7.57(s,1H)；7.72(dd,1H)；8.5(s,1H)MS-ESI321[MH]-實(shí)施例45將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(320毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、碳酸鉀(414毫克，3毫摩爾)、碘化鉀(40毫克)和4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(250毫克，1.5毫摩爾)在DMF(15毫升)中的混合物在60℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物懸浮在乙醇(20毫升)中，加入濃鹽酸(0.5毫升)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將固體殘余物與甲苯共沸。固體產(chǎn)物從異丙醇中重結(jié)晶，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶-4-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(335毫克，70％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.1(s,3H)；5.69(s,2H)；7.46(dd,1H)；7.52(s,1H)；7.62(t,1H)；7.69(dd,1H)；8.03(d,2H)；8.55(s,1H)；8.83(s,1H)；8.93(d,2H)MS-ESI411[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C51.0 H3.9 N11.2C21H16N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl 理論值C51.4 H3.9 N11.4％實(shí)施例46向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩爾)和2-(N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氨基)乙醇(125毫克，0.7毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(261毫克，1.5毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入甲醇(10滴)，將該混合物倒在中性氧化鋁柱上，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/35)洗脫分離產(chǎn)物。純化的固體產(chǎn)物用乙醚研制，過濾收集。將固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氫乙醚溶液溶液(1毫升)。過濾收集固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(170毫克，61％)。m.p.208-212℃1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.52(s,6H)；3.26(s,3H)；3.98(s,3H)；4.12(t,2H)；4.46(t,2H)；6.8(br s,1H)；7.1(brs,1H)；7.38(s,1H)；7.46(dd,1H)；7.62(t,1H)；7.67(dd,1H)；8.18(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI482[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C52.2 H5.2 N12.2C25H25N5O2ClF 1H2O 2HCl 理論值C52.4 H5.1 N12.2％如下制備原料將4-氯-2，6-二甲基吡啶(849毫克，6毫摩爾)(J.Het.Chem.1990，1841)在2-(甲氨基)乙醇(1.35克，18毫摩爾)和3M氯化氫乙醚溶液(3滴)中的溶液在140℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋。過濾除去不溶物，將含水濾液倒入硫酸鎂(50克)在乙酸乙酯(100毫升)中的懸浮液中。過濾除去不溶物，用硫酸鎂干燥濾液，并蒸發(fā)除去溶劑。固體殘余物用水研制，過濾收集并在50℃真空干燥，得到2-(N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氨基)乙醇(960毫克，90％)。m.p.139-144℃1H NMR光譜(CDCl3)2.4(s,6H)；3.0(s,3H)；3.51(t,2H)；3.81(t,2H)；6.26(s,2H)MS-ESI181[MH]-實(shí)施例47向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩爾)和2-(N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(97毫克，0.7毫摩爾)在二氯甲烷(8毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(261毫克，1.5毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。該混合物用乙酸乙酯(5毫升)稀釋，過濾收集固體產(chǎn)物，并在氧化鋁柱上經(jīng)色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/5)洗脫。純化的固體用乙醚研制，過濾收集。將固體物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入3M醚性鹽酸(0.5ml)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將固體殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(95毫克，37％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)3.87(t,2H)；4.00(s,3H)；4.43(t,2H)；6.97(dd,1H)；7.15(dd,1H)；7.43(s,1H)；7.46(dd,1H)；7.66(t,1H)；7.68(dd,1H)；8.12(d,1H)；8.21(s,1H)；8.34(d,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI440[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C50.0 H4.3 N13.2C22H19N5O2ClF 0.8H2O 2HCl理論值C50.0 H4.3 N13.2％如下制備原料采用與實(shí)施例46對(duì)原料所述類似的方法，用氨基乙醇(6.1克，0.1摩爾)處理4-氯吡啶(3克，20毫摩爾)，得到2-(N-(4-吡啶基))氨基乙醇(400毫克，25％)。m.p.110-111℃1H NMR光譜(CDCl3)3.3(m,2H)；3.81(m,2H)；4.94(brs,1H)；6.44(d,2H)；8.13(d,2H)MS-ESI138[MH]-實(shí)施例48采用與實(shí)施例47所述類似的方法，用4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)處理3-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)丙醇(116毫克，0.7毫摩爾)，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(150毫克，55％)。m.p.243-248℃1H NMR光譜(DMSOd6；CD3COOD)2.2(t,2H)；3.21(t,3H)；3.82(t,2H)；4.0(s,3H)；4.31(t,2H)；6.95(br s,1H)；7.2(br s,1H)；7.39(s,1H)；7.46(dd,1H)；7.62(t,1H)；7.68(dd,1H)；8.2(s,1H)；8.3(br s,2H)；8.87(s,1H)MS-ESI468[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C51.4 H5.1 N12.9C24H23N5O2ClF 1.2H2O 1.95HCl 理論值C51.4 H4.9 N12.5％如下制備原料采用與實(shí)施例46對(duì)原料所述類似的方法，將4-氯吡啶(885毫克，59毫摩爾)和3-(甲氨基)丙醇(2.1克，0.23毫摩爾)(Tetrahedron Lett.1994，35，1545-1548)一起加熱8小時(shí)，得到3-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)丙醇(979毫克，61％)。1H NMR光譜(CDCl3；CD3COOD)1.8-1.9(m,2H)；3.16(s,3H)；3.6-3.75(m,4H)；6.8(brs,2H)；8.30(d,2H)MS-ESI166[MH]-實(shí)施例49向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩爾)和1-(2-羥乙基)-2-甲基咪唑(88毫克，0.7毫摩爾)(Chem.Abs.1964，60，2949)在二氯甲烷(8毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(261毫克，1.5毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。該混合物用乙醚(8毫升)稀釋，過濾收集固體產(chǎn)物。將所得固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氫乙醚溶液(0.5毫升)溶液。過濾收集所得沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(180毫克，72％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.79(s,3H)；4.02(s,3H)；4.59(t,2H)；4.72(t,2H)；7.40(s,1H)；7.45(d,1H)；7.60(s,1H)；7.62(t,1H)；7.67(dd,1H)；7.71(s,1H)；8.23(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI428[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C47.9 H4.7 N13.3C21H19N5O2ClF 1.4H2O 2.1HCl 理論值C47.6 H4.6 N13.2％實(shí)施例50向1-(3-羥基丙基)咪唑(102毫克，0.81毫摩爾)(EP 0060696Al)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/5)洗脫。將純化的固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入5M氯化氫乙醚溶液溶液(2毫升)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將固體殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(3-(咪唑-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(114毫克，36％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.5(m,2H)；3.99(s,3H)；4.32(t,2H)；4.45(t,2H)；7.39(s,1H)；7.45(dd,1H)；7.61(t,1H)；7.66(dd,1H)；7.71(s,1H)；7.84(s,1H)；8.19(s,1H)；8.77(s,1H)；9.20(s,1H)MS-ESI428[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C48.2 H4.5 N13.2C21H19N5O2ClF 1.2H2O 1.9HCl 理論值C48.6 H4.5 N13.5％實(shí)施例51
向4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(40毫克，0.34毫摩爾)和叔丁醇鉀(36毫克，0.32毫摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液中加入7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(98毫克，0.23毫摩爾)，并在40℃加熱該混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，并在氯化銨和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/50至80/20)梯度洗脫。純化的固體用乙醚研制，過濾收集。將固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氫乙醚溶液溶液(0.5毫升)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物從二氯甲烷和乙醚中重結(jié)晶。過濾收集固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(90毫克，79％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD) 3.78(s,3H)；3.81(t,2H)；3.99(s,3H)；4.57(t,2H)；7.40(s,1H)；7.46(dd,1H)；7.62(t,1H)；7.67(dd,1H)；8.16(s,1H)；8.89(s,1H)；9.68(s,1H)MS-ESI461[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C43.7 H3.9 N14.9C20H18N6O2ClFS 1H2O 2HCl理論值C43.5 H4.0 N15.2％如下制備原料每隔30分鐘，向在35℃加熱的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(320毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和碳酸鉀(552毫克，4毫摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物中以70微升一份的量加入1，2-二溴乙烷(725毫克，4毫摩爾)。添加完成后，再攪拌該混合物30分鐘，然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用石油醚/乙醚研制，過濾收集固體并真空干燥，得到7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，47％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.89(t,2H)；3.96(s,3H)；4.51(t,2H)；7.23(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.55(dd,1H)；7.59(t,1H)；7.83(s,1H)；8.36(s,1H)；9.57(s,1H)MS-ESI428[MH]+實(shí)施例52采用與實(shí)施例51所述類似的方法，用5-巰基-1-甲基四唑(40毫克，0.35毫摩爾)處理7-(2-溴乙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(98毫克，0.23毫摩爾)(如實(shí)施例51對(duì)原料所述制備)，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基四唑-5-基硫基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(50毫克，44％)。1HNMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)3.8(t,2H)；3.97(s,6H)；4.57(t,2H)；7.35(s,1H)；7.46(dd,1H)；7.62(t,1H)；7.70(dd,1H)；8.12(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI462[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C45.1 H3.7 N19.3C19H17N7O2ClFS 0.5H2O 1HCl理論值C45.0 H3.8 N19.3％實(shí)施例53向2-甲基-1-(3-羥基丙基)咪唑(131毫克，0.93毫摩爾)(EP0060696 A1)、三苯膦(492毫克，1.8毫摩爾)和4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。再加入2-甲基-1-(3-羥基丙基)咪唑(43毫克，0.31毫摩爾)、三苯膦(82毫克，0.31毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(50微升，0.31毫摩爾)，再攪拌該混合物3小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(93/7)洗脫。將純化的固體溶解在二氯甲烷中，加入3M氯化氫乙醚溶液(2毫升)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將固體殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(104毫克，32％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.4(t,2H)；2.60(s,3H)；4.0(s,3H)；4.3-4.4(m,4H)；7.41(s,1H)；7.46(dd,1H)；7.58(s,1H)；7.62(t,1H)；7.67(dd,1H)；7.70(s,1H)；8.21(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI442[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C49.8 H5.0 N12.5C22H21N5O2ClF 1H2O理論值C50.0 H5.0 N12.7％2HCl 0.23乙醚實(shí)施例54將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氨基乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽水合物(135毫克，0.3毫摩爾)和2-氯嘧啶(66毫克，0.6毫摩爾)在N，N-二異丙基乙胺(2毫升)中的溶液加熱回流1小時(shí)。將該混合物冷卻并用乙醚研制。過濾收集固體產(chǎn)物，經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。純化的油從乙醚中結(jié)晶，過濾收集所得固體。將固體溶劑在二氯甲烷/甲醇中，加入3M氯化氫乙醚溶液溶液(0.5毫升)。所得懸浮液用乙醚稀釋，過濾收集固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(嘧啶-2-基)氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(52毫克，33％)。1H NMR光譜(DMSOd6CF3COOD)3.36(s,3H)；3.9(s,3H)；4.22(t,2H)；4.51(t,2H)；6.94(t,1H)；7.36(s,1H)；7.46(d,1H)；7.63(t,1H)；7.66(dd,1H)；8.08(s,1H)；8.62(d,2H)；8.9(s,1H)MS-ESI455[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C49.8 H4.4 N15.9C22H20N6O2ClF 1.1H2O 1.5HCl理論值C49.9 H4.5 N15.9％如下制備原料向2-(甲氨基)乙醇(1.5克，20毫摩爾)在水(10毫升)和THF(10毫升)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.52克，20毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘余物在水和乙醚之間分配。分離有機(jī)層，用0.1M鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑，得到2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙醇(3克，85％)，為油狀。1H NMR光譜(CDCl3)1.46(s,9H)；2.92(s,3H)；3.39(t,2H)；3.74(t,2H)MS-ESI176[MH]-向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和三苯膦(393毫克，1.5毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的懸浮液中加入2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙醇(116毫克，0.7毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(261毫克，1.5毫摩爾)，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在二氧化硅柱上，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(70/30/0至70/20/10)梯度洗脫。部分純化的產(chǎn)物再經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙醚/甲醇(60/40/0至60/10/30)梯度洗脫。純的油從乙醚中結(jié)晶，過濾收集并用乙醚洗滌，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(450毫克，63％)。m.p.194-196℃1H NMR光譜(CDCl3)1.46(s,9H)；3.05(brs,3H)；3.72(brs,2H)；4.02(s,3H)；4.27(brs,2H)；7.0(s,1H)；7.2-7.3(m,3H)；8.54(t,1H)；8.69(s,1H)MS-ESI499[MNa]-元素分析實(shí)測(cè)值C57.2 H5.7 N11.5C23H26N4O4ClF 0.3H2O理論值C57.3 H5.6 N11.6％向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(390毫克，0.82毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中加入TFA(4毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入甲苯，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物溶解在二氯甲烷中，加入3M氯化氫乙醚溶液(1毫升)。過濾收集所得沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(甲氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽水合物(290毫克，79％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.74(s,3H)；3.53(t,2H)；4.05(s,3H)；4.53(t,2H)；7.46(d,1H)；7.47(s,1H)；7.6-7.7(m,2H)；8.24(s,1H)；8.91(s,1H)MS-ESI377[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C45.8 H5.0 N12.0C18H18N4O2ClF 1.1H2O 2HCl理論值C46.0 H4.8 N11.9％實(shí)施例55向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(甲氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽水合物(90毫克，0.1毫摩爾)(如實(shí)施例54對(duì)原料所述制備)在二氯甲烷(3毫升)中的懸浮液中加入異煙酰氯(36毫克，0.2毫摩爾)，然后滴加三苯膦(80毫克，0.8毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷/甲醇中，加3M氯化氫乙醚溶液(0.5毫升)。懸浮液用乙醚稀釋，過濾收集沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基羰基)氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(75毫克，67％)。1H NMR光譜(DMSOd6CF3COOD95℃)3.1(s,3H)；3.8-3.9(brs,2H)；4.1(s,3H)；4.4-4.6(brs,2H)；7.4-7.45(m,2H)；7.55(dd,1H)；7.65(t,1H)；7.9-8.0(brs,2H)；8.28(s,1H)；8.8(s,1H)；8.95(s,2H)MS-ESI482[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C51.7 H4.6 N12.0C24H21N5O3ClF 1H2O理論值C51.5 H4.6 N12.3％1.7HCl 0.1 乙醚實(shí)施例56將7-(4-吡啶基硫基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(100毫克，0.4毫摩爾)、亞硫酰氯(20毫升)和DMF(0.1毫升)的混合物加熱回流1.5小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物與甲苯共沸。向固體殘余物中加入3-羥基-4-甲基苯胺(53毫克，0.04毫摩爾)在異丙醇(10毫升)中的溶液，并將該混合物加熱回流2小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用異丙醇洗滌并真空干燥，得到4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基硫基)喹唑啉鹽酸鹽(103毫克，73％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H)；7.05(dd,1H)；7.17(d,1H)；7.19(s,1H)；7.64(d,2H)；8.00(d,1H)；8.20(s,1H)；8.66(d,2H)；8.92(s,1H)；9.05(d,1H)MS-ESI361[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C53.2 H4.6 N11.8C20H16N40S 1H2O 2HCl理論值C53.2 H4.4 N12.4％如下制備原料將2-氨基-4-氟苯甲酸(3克，19.3毫摩爾)在甲酰胺(30毫升)中的溶液在150℃加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰/水1/1(250毫升)中。過濾收集沉淀的固體，用水洗滌并干燥，得到7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.6克，82％)。
向4-巰基吡啶(8.12克，73毫摩爾)在DMF(100毫升)中的溶液中加入氫化鈉(3.3克，在礦物油中的50％懸浮液，69毫摩爾)，并攪拌該混合物30分鐘。加入7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.5克，9毫摩爾)，并在100℃加熱反應(yīng)物4小時(shí)。將該混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，得到7-(4-吡啶基硫基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(500毫克，6％)。1H NMR光譜(DMSOd6)7.24(d, 2H)；7.54(dd,1H)；7.70(d,1H)；8.10(s,1H)；8.14(d,1H)；8.44(d,2H)MS-ESI256[MH]-實(shí)施例57將4-氯-2-氟-3-羥基苯胺(118毫克，0.7毫摩爾)(EP 061741A2)和4-氯-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉(200毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例13對(duì)原料所述制備)在異丙醇(10毫升)和氯化氫乙醚溶液(5毫升)中的混合物在80℃加熱2小時(shí)，并將該混合物冷卻。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用異丙醇洗滌并干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(110毫克，31％)。1H NMR1光譜(DMSOd6)3.96(s, 3H)；5.38(s,2H)；7.14(d,1H)；7.24(s,1H)；7.38(d,1H)；7.48(d,2H)；7.82(s,1H)；8.32(s,1H)；8.58(d,2H0；9.48(s,1H)MS-ESI427[MH]+實(shí)施例58將7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(150毫克，0.47毫摩爾)、磷酰氯(0.2毫升)和N，N-二甲基苯胺(0.2毫升)在甲苯(5毫升)中的混合物加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。向固體殘余物中加入2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺(67毫克，0.47毫摩爾)(如實(shí)施例13對(duì)原料所述制備)在異丙醇(10毫升)中的溶液，并將該混合物加熱回流2小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用丙酮洗滌并干燥，得到7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(70毫克，30％)。m.p.245-250℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.30(s,3H)；4.10(s,3H)；5.45(s,2H)；6.90(d,1H)；7.10(d,1H)；7.35(s,1H)；7.50(d,1H)；7.65(s,1H)；8.25(s,1H)；8.45(d,1H)；8.75(s,1H)；9.60(br s,1H)；11.30(s,1H)MS-ESI441[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C53.7 H4.0 N10.9C22H18N4O3FCl 1H2O 1HCl 理論值C53.4 H4.3 N11.3％如下制備原料向4-(2-氯吡啶)甲酸(950毫克，6毫摩爾)和DMF(0.05毫升)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物中加入草酰氯(0.3毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，向殘余物中加入乙醇(10毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物(3×25毫升)。合并提取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑，得到4-(2-氯吡啶)甲酸乙酯(700毫克，63％)，為棕色油。1H NMR光譜(DMSOd6)1.30(t,3H)；4.37(q,2H)；7.80(m,2H)；8.60(d,1H)
在0℃和攪拌下，向4-(2-氯吡啶)甲酸乙酯(700毫克，3.8毫摩爾)在乙醚(10毫升)中的溶液中滴加氫化鋰鋁(5毫升，在乙醚中的1M溶液，5毫摩爾)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入乙醚?M氫氧化鈉溶液(2毫升)。過濾除去不溶物，分離有機(jī)相，水層用乙醚(3×25毫升)萃取。合并提取液，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑，得到2-氯-4-羥基甲基吡啶(180毫克，33％)，為棕色油，放置使其結(jié)晶。1H NMR光譜(DMSOd6)4.55(s,2H)；5.50(brs,1H)；7.32(d,1H)；7.20(s,1H)；8.30(d,1H)將2-氯-4-羥基甲基吡啶(180毫克，1.25毫摩爾)、亞硫酰氯(0.2毫升)在甲苯(10毫升)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到2-氯-4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(180毫克，0.9毫摩爾)。將7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(268毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例13對(duì)原料所述制備)、碳酸鉀(680毫克，5毫摩爾)和DMF(10毫升)的混合物加入該粗產(chǎn)物中，并在90℃加熱該混合物1小時(shí)。將該混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯(3×70毫升)萃取。合并提取液，用水(×3)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑，得到7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(260毫克，66％)，為固體。1H NMR光譜(DMSOd6)4.00(s,3H)；5.45(s,2H)；7.30(m,3H)；7.42(s,1H)；7.4-7.5(m,3H)；7.60(s,1H)；7.62(s,1H)；8.44(d,1H)；8.52(s,1H)MS-ESI394[MH]-將7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(260毫克，0.7毫摩爾)和2M鹽酸(15毫升)的混合物在85℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH6-7。過濾收集所得沉淀并干燥，得到7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(160毫克，76％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.90(s,3H)；5.36(s,2H)；7.18(s,1H)；7.45(m,2H)；7.46(s,1H)；7.59(s,1H)；8.42(d,1H)MS-ESI318[MH]-實(shí)施例59將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(950毫克，3毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、2-溴-4-溴甲基吡啶(765毫克，3毫摩爾)和碳酸鉀(2.38克，17毫摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在80℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥合并的提取液，蒸發(fā)并與甲苯共沸除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯/己烷研制，過濾收集固體，用乙酸乙酯/己烷洗滌并干燥，得到7-((2-溴-4-吡啶基)甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(647毫克，44％)。m.p.210-212℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.98(s,3H)；5.40(s,2H)；7.25(s,1H)；7.30(d,1H)；7.50(s,1H)；7.50(d,1H)；7.55(m,2H)；7.74(s,1H)；7.86(s,1H)；8.35(br s,1H)；8.42(d,1H)；9.56(s,1H)MS-ESI489[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C52.0 H3.2 N11.2C21H15N4O2BrClF理論值C51.5 H3.1 N11.4％如下制備原料將2-溴-4-甲基吡啶(12.2克)、N-溴代琥珀酰亞胺(30克)和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(100毫克)在四氯化碳(200毫升)中的混合物加熱回流2.5小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾除去不溶物。蒸發(fā)濾液中的溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(10/1)洗脫，得到2-溴-4-溴甲基吡啶。1H NMR光譜(DMSOd6)4.65(s,2H)；7.50(d,1H)；7.42(s,1H)；7.70(s,1H)；8.35(d,1H)MS-ESI250[MH]-實(shí)施例60將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(600毫克，2毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、4-氯甲基-2-氰基吡啶鹽酸鹽(620毫克，3毫摩爾)和碳酸鉀(1.0克，7毫摩爾)在DMF(8毫升)中的混合物在80℃加熱30分鐘。將該混合物冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥合并的提取液，蒸發(fā)并與甲苯共沸除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯/己烷研制，過濾收集固體產(chǎn)物，經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，再進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脫。純化的產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-((2-氰基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(35毫克，4％)。m.p.209-213C1H NMR光譜(DMSOd6)3.98(s,3H)；5.44(s,2H)；7.26(s,1H)；7.34(dd,1H)；7.53(dd,1H)；7.58(d,1H)；7.80(d,1H)；7.85(s,1H)；8.27(s,1H)；8.35(s,1H)；8.80(d,1H)；9.60(s,1H)MS-ESI436[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C60.3 H3.4 N16.1C22H15N5O2ClF理論值C60.6 H3.5 N16.1％如下制備原料向2-氰基-4-二甲基叔丁基甲硅烷氧基甲基吡啶(1.4克，5.6毫摩爾)(J.Het.Chem.1993，30，631)在THF(15毫升)中的溶液中加入四丁基氟化銨(9毫升，在THF中的1M溶液，9毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入水，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層，合并的提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到2-氰基-4-羥基甲基吡啶(0.55克，73％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.65(s,2H)；5.70(t,1H)；7.70(d,1H)；7.95(s,1H)；8.75(d,1H)將2-氰基-4-羥基甲基吡啶(0.51克，3.8毫摩爾)和亞硫酰氯(0.6毫升)在甲苯(20毫升)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物與甲苯共沸，得到4-氯甲基-2-氰基吡啶鹽酸鹽(620毫克，86％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.75(s,2H)；7.75(dd,1H)；8.05(s,1H)；8.34(d,1H)實(shí)施例61將7-((6-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(190毫克，0.4毫摩爾)、亞硫酰氯(5毫升)和DMF(0.1毫升)的混合物加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物與甲苯共沸。向固體殘余物中加入4-氯-2-氟苯胺(1毫升)和異丙醇(15毫升)，并將該混合物加熱回流3小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用異丙醇洗滌并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-((6-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(110毫克，41％)。m.p.271-273℃(decomp.)1H NMR光譜(DMSOd6)4.08(s,3H)；5.35(s,2H)；6.70(s,1H)；7.00(s,1H)；7.30(s,1H)；7.40(d,1H)；7.60(m,2H)；8.30(s,1H)；8.75(s,1H)MS-ESI461[MH]-如下制備原料將2,6-二氯-4-羥基甲基吡啶(1.72克，16毫摩爾)和40％氫氧化鈉水溶液(5毫升)在甲醇(50毫升)中的混合物加熱回流24小時(shí)。將該混合物冷卻，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)除去提取液中的溶劑。殘余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到2-氯-4-羥基甲基-6-甲氧基吡啶(490毫克，28％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.80(s,3H)；4.45(d,2H)；5.45(t,1H)；6.70(s,1H)；6.98(s,1H)向2-氯-4-羥基甲基-6-甲氧基吡啶(0.9克，5.2毫摩爾)在甲苯(10毫升)中的溶液中加入亞硫酰氯(1.0毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基吡啶鹽酸鹽(0.88克，74％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.85(s,3H)；4.70(s,2H)；6.90(s,1H)；7.15(s,1H)將7-羥基-3-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.1克，4.1毫摩爾)(如實(shí)施例13對(duì)原料所述制備)、2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基吡啶鹽酸鹽(0.88克，3.9毫摩爾)和碳酸鉀(2.0克，14毫摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物在80℃加熱1小時(shí)。將該混合物冷卻，用水稀釋，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到7-((2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.38克，79％)。1H NMR光譜(CDCl3)3.95(s,3H)；4.04(s,3H)；5.20(s,2H)；6.70(s,1H)；6.95(s,1H)；7.18(m,3H)；7.30(t,1H)；7.40(t,2H)；7.58(s,1H)；8.52(s,1H)MS-ESI424[MH]+將7-((2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(400毫克，0.95毫摩爾)和2M鹽酸(20毫升)的混合物加熱回流3小時(shí)。將該混合物冷卻，用氨水調(diào)節(jié)至pH6-7。過濾收集所得沉淀，用水洗滌并干燥，得到粗產(chǎn)物7-((6-氯-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(190毫克，60％)。實(shí)施例62向4-羥基甲基-2-甲氧基吡啶(0.59克，4.2毫摩爾)在甲苯(10毫升)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.6毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到粗產(chǎn)物4-氯甲基-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(0.50克，2.6毫摩爾)，該產(chǎn)物直接使用。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(420毫克，1.3毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和碳酸鉀(1.0克，7毫摩爾)在DMF(8毫升)中的混合物中加入上述產(chǎn)物，并將所得混合物在75℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，用水稀釋，過濾收集沉淀的固體，用水洗滌并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-((2-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(140毫克，25％)。m.p.202-204℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.85(s,3H)；3.98(s,3H)；5.35(s,2H)；6.88(s,1H)；7.05(d,1H)；7.24(s,1H)；7.35(dd.1H)；7.54(dd,1H)；7.58(t,1H)；7.84(s,1H)；8.11(d,1H)；8.35(s,1H)；9.58(brs,1H)MS-ESI441[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C59.9 H4.1 N12.4C22H18N4O3ClF理論值C59.9 H4.1 N12.7％如下制備原料將2-羥基吡啶-4-甲酸乙酯(1.0克，6毫摩爾)( Chem.Abs.1957，8740c)、碘甲烷(1毫升)和碳酸銀(Ⅰ)(1.64克)在甲苯(20毫升)中的混合物加熱回流2小時(shí)。將該混合物冷卻，經(jīng)硅藻土過濾除去不溶物，用乙酸乙酯洗滌硅藻土濾墊。濾液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑，得到2-甲氧基吡啶-4-甲酸乙酯(0.93克，86％)，為黃色油。1H NMR光譜(CDCl3)1.30(t,3H)；3.90(s,3H)；4.30(q,2H)；7.24(s,1H)；7.35(d,1H)；8.20(d, 1H)MS-ESI182[MH]-向在冷卻至5℃的乙醚(10毫升)中的氫化鋰鋁(0.3克，8毫摩爾)中加入2-甲氧基吡啶-4-甲酸乙酯(0.93克，5毫摩爾)在乙醚(5毫升)中的溶液，并攪拌該混合物2小時(shí)。加入水，該混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾墊用乙酸乙酯洗滌。濾液用乙酸乙酯萃取，合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑，得到4-羥基甲基-2-甲氧基吡啶(0.64克，89％)，為黃色油。1H NMR光譜；(CDCl3)3.86(s,3H)；4.62(s,2H)；6.65(s,1H)；6.76(d.1H)；8.05(d,1H)MS-ESI140[MH]-實(shí)施例63向4-羥基甲基-2-甲基吡啶(240毫克，1.9毫摩爾)在甲苯(10毫升)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.3毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到粗產(chǎn)物4-氯甲基-2-甲基吡啶鹽酸鹽，該產(chǎn)物直接使用。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(510毫克，1.6毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和碳酸鉀(1.4克，10毫摩爾)在DMF(8毫升)中的混合物中加入上述產(chǎn)物，并反應(yīng)90小時(shí)。該混合物用水稀釋，過濾收集沉淀的固體，用水洗滌并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基-4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉(290毫克，43％)，將樣品從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶。m.p.221-224℃1H NMR光譜(CDCl3)2.50(s,3H)；4.00(s,3H)；5.20(s,2H)；6.98(s,1H)；7.15(d,1H)；7.2(m,4H)；8.45(m,2H)；8.60(s,1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C61.7 H4.2 N13.2C22H18N4O2ClF理論值C62.2 H4.3 N13.2％如下制備原料向在30毫升二氯甲烷中的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(1.7克，10毫摩爾)中加入草酰氯(1.9克，15毫摩爾)，并攪拌該混合物2小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，向殘余物中加入甲醇(20毫升)。攪拌該混合物1小時(shí)，蒸發(fā)除去溶劑，得到2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.85克，100％)，為米色固體。1H NMR光譜(CDCl3)2.55(s,3H)；3.90(s,3H)；7.55(s,1H)；7.60(s,1H)；MS-ESI186[MH]-將2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.8克，10毫摩爾)和10％鈀/碳催化劑(200毫克)在甲醇(100毫升)中的混合物在5個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌。過濾除去催化劑，蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物用10％氫氧化鈉水溶液處理，并用乙醚(3×30毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑，得到2-甲基吡啶4-甲酸甲酯(800毫克，53％)，為油狀。
向在冷卻至5℃的乙醚(10毫升)中的氫化鋰鋁(340毫克，9毫摩爾)中加入2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(800毫克，6毫摩爾)在乙醚(5毫升)中的溶液，并攪拌該混合物2小時(shí)。加入水，該混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾墊用乙酸乙酯洗滌。濾液用乙酸乙酯萃取，合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑，得到4-羥基甲基-2-甲基吡啶(240毫克，38％)，為黃色油。1H NMR光譜(CDCl3)2.48(s,3H)；5.44(s,2H)；7.00(d,1H)；7.10(s,1H)；8.40(d,1H)MS-ESI124[MH]-實(shí)施例64將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，0.9毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、2-(2-氯乙硫基)-1-甲基咪唑鹽酸鹽(203毫克，0.95毫摩爾)和碳酸鉀(303毫克，2.2毫摩爾)在NMP(20毫升)中的混合物在90℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，用水洗滌并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100/0增至90/10)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)乙氧基)喹唑啉(75毫克，17％)，為固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.46(s,3H)；3.93(s,3H)；4.39-4.44(m,4H)；7.13(dd,2H)；7.23(s,1H)；7.31(dd,1H)；7.49-7.60(m,2H)；7.79(s,1H)；8.37(s,1H)；9.51(s,1H)MS-ESI460[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C52.8 H4.0 N14.3C21H19N5O2ClFS 1H2O理論值C52.8 H4.4 N14.7％如下制備原料向2-巰基-1-甲基咪唑(3.45克，30毫摩爾)在2M氫氧化鈉水溶液(30毫升)中的溶液中加入2-氯乙醇(3克，37毫摩爾)，并在100℃加熱該混合物2小時(shí)。將該混合物冷卻，并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑，得到2-(2-羥基乙硫基)-1-甲基咪唑(3.9克，82％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.04(t,2H)；3.30(s,3H)；3.54(t,2H)；5.00(s,1H)；6.87(s,1H)；7.20(s,1H)在5℃，向2-(2-羥基乙硫基)-1-甲基咪唑(1.81克，11毫摩爾)在三氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入亞硫酰氯(1.41毫升，19毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸，得到2-(2-氯乙硫基)-1-甲基咪唑鹽酸鹽(1.5g，77％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.58(t,2H)；3.78(s,3H)；3.80(t,2H)；7.78(d,1H)；7.83(d,1H)實(shí)施例65在5℃，向1-(3-羥基丙基)-1，2-二氫-2-吡啶酮(770毫克，5毫摩爾)在三氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.55毫升，7.5毫摩爾)。在5℃攪拌攪拌該混合物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到粗產(chǎn)物1-(3-氯丙基)-1,2-二氫-2-吡啶酮(500毫克)，該產(chǎn)物直接使用。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和碳酸鉀(303毫克，2.2毫摩爾)在NMP(20毫升)中的混合物中加入部分上述產(chǎn)物(206毫克，1.2毫摩爾)，并在90℃加熱2小時(shí)。該混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)丙氧基)喹唑啉(194毫克，50％)。m.p.216-218℃1H NMR 光譜(DMSOd6)2.18(m,2H)；3.90(s,3H)；4.06(t,2H)；4.15(t,2H)；6.18(t,1H)；6.38(d,1H)；7.15(s,1H)；7.30-7.42(m,2H)；7.50-7.64(m,3H)；7.79(s,1H)；8.34(s,1H)；9.50(s,1H)MS-ESI455[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C59.4 H4.6 N12.1C23H20N4O3ClF 0.5H2O理論值C59.6 H4.6 N12.1％如下制備原料向2-羥基吡啶(2.35克，24毫摩爾)在DMF(50毫升)中的溶液中加入氫化鈉(1.31克，在礦物油中的50％懸浮液，27毫摩爾)，并攪拌該混合物30分鐘。加入2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃(5.0克，22.5毫摩爾)(J.Chem Soc.1963，3440)，在100℃加熱該混合物3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脫，得到1-(3-(2-四氫吡喃基氧基)丙基)-1，2-二氫-2-吡啶酮(1.6克，30％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.39-1.75(m,6H)；1.85(m,2H)；3.24-3.42(m,3H)；3.58-3.74(m,2H)；3.90(t,2H)；4.52(s,1H)；6.18(t,1H)；6.35(d,1H)；7.38(dd,1H)；7.60(dd,1H)MS-ESI238[MH]+和2-(3-(2-四氫吡喃基氧基)丙氧基)吡啶(1.43克，27％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.38-1.70(m,6H)；1.90(m,2H)；3.30(m,3H)；3.34-3.50(m,2H)；3.62-3.80(m,2H)；4.30(t,2H)；4.52(s,1H)；6.78(d,1H)；6.92(dd,1H)；7.64(m,1H)；8.15(dd,1H)MS-ESI238 [MH]+將1-(3-(2-四氫吡喃基氧基)丙基)-1，2-二氫-2-吡啶酮(1.0克，4.5毫摩爾)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(2毫升)中的溶液在50℃加熱4小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸，得到1-(3-羥基丙基)-1，2-二氫-2-吡啶酮(680毫克，99％)，為米色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)1.74(m,2H)；3.38(m,2H)；3.90(t,2H)；4.58(s,1H)；6.18(dd,1H)；6.38(d,1H)；7.38(m,1H)；7.60(dd,1H)實(shí)施例66在5℃，向2-(3-羥基丙硫基)-1-甲基咪唑(1.25克，7.3毫摩爾)在三氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.80毫升，11毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到粗產(chǎn)物2-(3-氯丙硫基)-1-甲基咪唑鹽酸鹽(1.0克)，該產(chǎn)物直接使用。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和碳酸鉀(303毫克，2.2毫摩爾)在NMP(20毫升)中的混合物中加入部分上述產(chǎn)物(226毫克，1.0毫摩爾)，并在90℃加熱2小時(shí)。該混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100/0增至95/5)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基)喹唑啉(29毫克，6％)。m.p.199-201℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.22(m,2H)；3.44(s,3H)；3.94(s,3H)；4.10(m,4H)；7.10(d,2H)；7.30(dd,1H)；7.50-7.60(m,2H)；7.79(s,1H)；8.34(s,1H)；9.50(s,1H)MS-ESI474[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C50.9 H4.8 N13.2C22H21N5O2ClFS 2.5H2O理論值C50.9 H5.1 N13.5％如下制備原料向2-巰基-1-甲基咪唑(2.26克，19毫摩爾)在DMF(100毫升)中的溶液中加入氫化鈉(0.95克，在礦物油中的50％懸浮液，20毫摩爾)，并攪拌該混合物30分鐘。加入2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃(5.0克，22.5毫摩爾)(J.Chem.Soc.1963，3440)，在100℃加熱該混合物3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脫，得到1-甲基-2-(3-(2-四氫吡喃基氧基)丙硫基)咪唑(2.5克，55％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.38-1.72(m,6H)；1.80(m,2H)；3.0(t,2H)；3.36-343(m,2H)；3.58(s,3H)；3.62-3.78(m,2H)；4.50(s,1H)；6.90(s,1H)；7.21(s,1H)將1-甲基-2-(3-(2-四氫吡喃基氧基)丙硫基)咪唑(2.0克，7.8毫摩爾)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(2毫升)中的溶液在50℃加熱4小時(shí).蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸，得到2-(3-羥基丙硫基)-1-甲基咪唑(1.3克，100％)，為米色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)1.68(m,2H)；2.98(t,2H)；3.42(t,2H)；3.57(s,3H)；4.10(s,1H)；6.90(d,1H)；7.20(d,1H)實(shí)施例67將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、4-(3-氯丙氧基)吡啶鹽酸鹽(206毫克，1.0毫摩爾)和碳酸鉀(303毫克，2.2毫摩爾)在NMP(20毫升)中的混合物在90℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，用水洗滌并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基氧基)丙氧基)喹唑啉(257毫克，56％)。m.p.138-140℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.25(m,2H)；3.92(s,3H)；4.24(t,2H)；4.30(t,2H)；6.98(dd,2H)；7.20(s,1H)；7.31(dd,1H)；7.55(dd,2H)；7.79(s,1H)；8.32-8.38(m,3H)；9.50(s,1H)MS-ESI455[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C58.4 H4.7 N11.8C23H20N4O3ClF 1H2O理論值C58.4 H4.7 N11.8％如下制備原料將4-氯吡啶(7克，47毫摩爾)、乙二醇(17.9克，235毫摩爾)和氫氧化鈉(4.67克，195毫摩爾)在DMS0(80毫升)中的混合物在100℃加熱24小時(shí)。蒸發(fā)除去大部分溶劑，殘余物用冰水稀釋。含水混合物用乙酸乙酯萃取，合并提取液，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脫，得到4-(3-羥基丙氧基)吡啶(3.2克，45％)。
在5℃，向4-(3-羥基丙氧基)吡啶(3.1克，20毫摩爾)在三氯甲烷(40毫升)中的溶液中緩緩加入亞硫酰氯(2.2毫升，30毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸，得到4-(3-氯丙氧基)吡啶鹽酸鹽(3.81克，91％)，為固體。1H NMR光譜(DMSOd6)2.22(m,2H)；3.80(t,2H)；4.42(t,2H)；7.55(d,2H)；8.72(d,2H)MS-ESI172[MH]+實(shí)施例68將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、4-(2-氯乙硫基)吡啶鹽酸鹽(252毫克，1.2毫摩爾)和碳酸鉀(454毫克，3.3毫摩爾)在NMP(30毫升)中的混合物在90℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，用水洗滌并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇混合物(100/0增至75/25)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基硫基)乙氧基)喹唑啉(13毫克，3％)。m.p.182-186℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.58(t,2H)；3.90(s,3H)；4.40(t,2H)；7.20(s,1H)；7.32(d,1H)；7.40(d,2H)；7.50-7.60(m,2H)；7.80(s,1H)；8.32(s,1H)；8.38(d,2H)；9.57(s,1H)MS-ESI457[MH]-如下制備原料向4-巰基吡啶(2.34克，21毫摩爾)在DMF(75毫升)中的溶液中加入氫化鈉(890毫克，在礦物油中的50％懸浮液，19毫摩爾)，并攪拌該混合物30分鐘。加入2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃(4.0克，19毫摩爾)(J.Am.Chem.Soc.1948，70，4187)，在100℃加熱該混合物3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脫，得到4-(2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙硫基)吡啶(2.8克，56％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.35-1.64(m,6H)；3.35-3.42(m,1H)；3.58-3.82(m,3H)；4.60(s,1H)；7.30(dd,2H)；8.33(dd,2H)
將4-(2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙硫基)吡啶(2.73克，11毫摩爾)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(2毫升)中的溶液在50℃加熱4小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸，得到4-(2-羥基乙硫基)吡啶(1.39克，79％)，為米色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.10(t,2H)；3.60(q,2H)；5.00(t,1H)；7.22(d,2H)；8.30(d,2H)在5℃，向4-(2-羥基乙硫基)吡啶(1.39克，9.0毫摩爾)在三氯甲烷(25毫升)中的溶液中緩緩加入亞硫酰氯(0.98毫升，13.5毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到4-(2-氯乙硫基)吡啶鹽酸鹽(500毫克，26％)，為固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.65(t,2H)；3.90(t,2H)；7.90(d,2H)；8.60(d,2H)MS-ESI174[MH]-實(shí)施例69將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(350毫克，1.0毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、3-(2-氯乙氧基)吡啶鹽酸鹽(234毫克，1.2毫摩爾)和碳酸鉀(456毫克，3.3毫摩爾)在NMP(20毫升)中的混合物在90℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻，用水洗滌并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至95/5)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉(95毫克，20％)。m.p.188-190℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.90(s,3H)；4.45(m,4H)；7.24(s,1H)；7.18(dd,1H)；7.42-7.60(m,3H)；7.80(s,1H)；8.20(d,1H)；8.35(s,2H)；9.50(s,1H)MS-ESI441[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C55.0 H3.9 N11.8C22H18N4O3ClF 2H2O理論值C55.4 H4.6 N11.7％
如下制備原料向3-羥基吡啶(2.01克，21毫摩爾)在DMF(50毫升)中的溶液中加入氫化鈉(1.02克，在礦物油中的50％懸浮液，42毫摩爾)，并攪拌該混合物30分鐘。加入2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃(4.0克，19毫摩爾)(J.Am.Chem.Soc.1948，70，4187)，在100℃加熱該混合物3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(100/0增至97/3)洗脫，得到3-(2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙氧基)吡啶(2.28克，48％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.38-1.65(m,6H)；3.40(m,1H)；3.65-3.79(m,2H)；3.85-3.95(m,1H)；4.20(t,2H)；4.62(s,1H)；7.30(dd,1H)；7.39(dd,1H)；8.15(d,1H)；8.28(d,1H)MS-ESI224[MH]-將3-(2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙氧基)吡啶(1.54克，7毫摩爾)在乙酸(8毫升)、THF(4毫升)和水(2毫升)中的溶液在50℃加熱4小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸，得到3-(2-羥基乙氧基)吡啶(820毫克，86％)，為米色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.70(t,2H)；4.05(t,2H)；4.85(s,1H)；7.25(dd,1H)；7.37(dd,1H)；8.10(d,1H)；8.24(d,1H)MS-ESI140[MH]+。
在5℃，向3-(2-羥基乙氧基)吡啶(1.13克，8毫摩爾)在三氯甲烷(20毫升)中的溶液中緩緩加入亞硫酰氯(0.89毫升，12毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到3-(2-氯乙氧基)吡啶鹽酸鹽(300毫克，19％)，為固體。1H NMR光譜(DMSOd6)3.99(t,2H)；4.42(t,2H)；7.82(dd,1H)；8.05(dd,1H)；8.42(d,1H)；8.62(s,1H)實(shí)施例70向7-芐氧基-4-氯喹唑啉鹽酸鹽(307毫克，1毫摩爾)在2-戊醇(5毫升)中的溶液中加入2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺(170毫克，1.2毫摩爾)(如實(shí)施例13對(duì)原料所述制備)，并在120℃攪拌該混合物2小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾收集所得沉淀，用異丙醇洗滌，然后用乙醚洗滌，并在70℃真空干燥，得到7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)喹唑啉鹽酸鹽(331毫克，80％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.16(s,3H)；5.36(s,2H)；6.88(d,1H)；7.12(d,1H)；7.3-7.65(m,7H)；8.68(d,1H)；8.82(s,1H)；9.68(s,1H)；11.4(s,1H)MS-ESI376[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C63.7 H4.8 N10.0C22H18N3O2F 1HCl理論值C64.2 H4.7 N10.2％如下制備原料向芐醇(10毫升，96毫摩爾)中加入鈉(368毫克，16毫摩爾)，并在148℃加熱該混合物30分鐘。加入7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(656毫克，4毫摩爾)(J.Chem.Soc.section B 1967，449)，并將該混合物在148℃保持24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，將溶液倒入水(170毫升)中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)含水混合物至pH3。過濾收集沉淀，用水和乙醚洗滌并真空干燥，得到7-芐氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(890毫克，89％)，為白色固體。m.p.267-269℃1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s,2H)；7.25(d,1H)；7.32-7.52(m,6H)；8.12(d,1H)；8.99(s,1H)MS-ESI252[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C71.4 H4.9 N10.7C15H12N2O20.04H2O理論值C71.2 H4.8 N11.1％將7-芐氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(800毫克，3.17毫摩爾)和DMF(100微升)在亞硫酰氯(20毫升，0.27毫摩爾)中的混合物加熱回流3小時(shí)。蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯，將殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到7-芐氧基-4-氯喹唑啉鹽酸鹽(835毫克，86％)，為膏狀固體。m.p.131-132℃1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s,2H)；7.29(d,1H)；7.34-7.52(m,6H)；8.12(d,1H)；9.03(s,1H)MS-ESI270[MH]-采用與實(shí)施例70所述類似的方法，用4-氯-2-氟-5-羥基苯胺(193毫克，1.2毫摩爾)(EP 061741 A2)處理7-芐氧基-4-氯喹唑啉鹽酸鹽(307毫克，1毫摩爾)(如實(shí)施例70對(duì)原料所述制備)，得到7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)喹唑啉鹽酸鹽(407毫克，94％)。m.p.253-257℃1H NMR光譜(DMSOd6)5.37(s,2H)；7.16(d,1H)；7.32-7.5(m,4H)；7.54(s,1H)；7.56(d,2H)；7.59(dd,1H)；8.73(d,1H)；8.86(s,1H)；10.63(br s,1H)；11.6(br s,1H)MS-ESI396[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C57.8 H3.8 N9.7C21H15N3O2ClF 0.3H2O1HCl理論值C57.6 H3.8 N9.6％實(shí)施例72采用與實(shí)施例36所述類似的方法，用4-溴甲基-1，2-二氟苯(149毫克，0.72毫摩爾)處理4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(224毫克，0.6毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)，得到7-(3，4-二氟芐氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(90毫克，31％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.17(s,3H)；4.0(s,3H)；5.33(s,2H)；6.88(d,1H)；7.11(d,1H)；7.38(s,1H)；7.41(m,1H)；7.55(m,1H)；7.62(m,1H)；8.17(s,1H)；8.75(s,1H)；9.68(s,1H)；11.15(s,1H)MS-ESI442[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C58.0 H4.3 N8.7C23H18N3O3F30.9HCl 0.08異丙醇 理論值C58.3 H4.1 N8.8％實(shí)施例73向在5℃冷卻的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉(207毫克，0.31毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液中加入四丁基氟化銨(563微升，在THF中的1M溶液，0.62毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入水，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將固體殘余物溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在異丙醇(0.3毫升)中的5M氯化氫溶液。蒸發(fā)除去溶劑，將固體殘余物再懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(99毫克，63％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.93(s,3H)；4.01(s,3H)；5.67(s,2H)；7.16(d,1H)；7.52(d.1H)；7.58(s,1H)；7.70(s,1H)；7.78(s,1H)；8.31(s,1H)；8.8(s,1H)；10.58(s,1H)；11.35(br s,1H)MS-ESI430[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C45.8 H4.3 N12.9C20H17N5O3ClF 1.4H2O 2HCl 理論值C45.5 H4.2 N13.3％如下制備原料向在0℃冷卻的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(400毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例33對(duì)原料所述制備)、2-羥基甲基-1-甲基咪唑(82毫克，0.83毫摩爾)(J.Chem.Soc.1927,3128-3136)和三苯膦(365毫克，1.4毫摩爾)在二氯甲烷(12毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(219微升，1.4毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。再加入2-羥基甲基-1-甲基咪唑(68毫克，0.69毫摩爾)、三苯膦(91毫克，0.34毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(54微升，0.34毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脫，得到4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉(116毫克，25％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.16(s,9H)；3.75(s,3H)；3.93(s,3H)；5.28(s,2H)；6.84(s,1H)；6.91(s,1H)；7.02(s,1H)；7.17(d,1H)；7.32-7.48(m,8H)；7.78(2d,4H)；8.08(s,1H)；8.18(d,1H)實(shí)施例74將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基喹唑啉鹽酸鹽(400毫克，0.98毫摩爾)、2-氯甲基-1-甲基咪唑鹽酸鹽(210毫克，1.25毫摩爾)、碳酸鉀(580毫克，4.2毫摩爾)和碘化鉀(17毫克，0.1毫摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物在65℃攪拌4.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。固體殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，得到黃色固體(258毫克)。將該固體溶解在甲醇(5毫升)中，加入1M氫氧化鈉水溶液(660微升，0.66毫摩爾)。攪拌該混合物15分鐘，然后加入水，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)該混合物至pH7。含水混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)閃式色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。將純化的固體溶解在甲醇中，加入氯化氫的甲醇溶液(1.5毫升，7.5M)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將固體殘余物懸浮在戊烷中，過量收集，用戊烷洗滌并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(105毫克，44％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.16(s,3H)；3.92(s,3H)；5.71(s,2H)；6.90(d,1H)；7.1(d,1H)；7.52(d,1H)；7.64(d,1H)；7.71(s,1H)；7.78(s,1H)；8.77(d,1H)；8.82(s,1H)；9.7(brs,1H)；11.45(br s,1H)MS-ESI380[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C52.2 H5.0 N15.1C20H18N5O2F 0.9H2O 1.8HCl理論值C52.1 H4.7 N15.2％如下制備原料向芐醇(10毫升，96毫摩爾)中加入鈉(368毫克，16毫摩爾)，并在148℃加熱該混合物30分鐘。加入7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(656毫克，4毫摩爾)(J.Chem.Soc.section B 1967，449)，并將該混合物在148℃保持24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，將溶液倒入水(170毫升)中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)含水混合物至pH3。過濾收集沉淀，用水和乙醚洗滌并真空干燥，得到7-芐氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(890毫克，89％)，為白色固體。m.p.267-269℃1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s,2H)；7.25(d,1H)；7.32-7.52(m,6H)；8.12(d,1H)；8.99(s,1H)MS-ESI252[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C71.4 H4.9 N10.7C15H12N2O20.04H2O 理論值C71.2 H4.8 N11.1％將7-芐氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(800毫克，3.17毫摩爾)和DMF(100微升)在亞硫酰氯(20毫升，0.27毫摩爾)中的混合物加熱回流3小時(shí)。蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯，將殘余物與甲苯共沸并真空干燥，得到7-芐氧基-4-氯喹唑啉鹽酸鹽(835毫克，86％)，為膏狀固體。m.p.131-132℃1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s,2H)；7.29(d,1H)；7.34-7.52(m,6H)；8.12(d,1H)；9.03(s,1H)MS-ESI270[MH]-在120℃向7-芐氧基-4-氯喹唑啉鹽酸鹽(1克，3.7毫摩爾)在2-戊醇(15毫升)中的溶液中加入2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(883毫克，4.4毫摩爾)(如實(shí)施例12對(duì)原料所述制備)，并將該混合物加熱回流4小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾收集沉淀，用異丙醇洗滌，然后用乙醚洗滌，并真空干燥，得到7-芐氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉鹽酸鹽(1.65克，97％)，為膏狀固體。m.p.219-220℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.22(s,3H)；3.86(s,3H)；5.37(s,2H)；7.30-7.60(m,9H)；8.60(d,1H)；8.80(s,1H)；11.2(s,1H)MS-ESI434[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C60.1 H4.9 N8.5C24H20N3O4F 1HCl 0.5H2O理論值C60.2 H4.6 N8.8％將在甲醇(75毫升)、DMF(6毫升)和三氯甲烷(30毫升)的混合物中的7-芐氧基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉鹽酸鹽(1.53克，3.25毫摩爾)和10％鈀/碳催化劑(180毫克)在1.5個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌45分鐘。經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘余物用乙醚研制，過濾收集所得固體并真空干燥，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基喹唑啉鹽酸鹽(1.23克，84％)，為橙色固體。m.p.205-210℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.22(s,3H)；3.85(s,3H)；7.24(d,1H)；7.35(dd,1H)；7.42(d,1H)；7.45(d,1H)；8.58(d,1H)；8.81(s,1H)；11.40(s,1H)；11.76(s,1H)MS-ESI344[MH]-實(shí)施例75向4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(261毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例22對(duì)原料所述制備)、三苯膦(367毫克，1.4毫摩爾)和2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇(95毫克，0.84毫摩爾)(Ann.Pharm.Fr.1977，35，503-508)在二氯甲烷(5毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(244毫克，1.4毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，再加入三苯膦(184毫克，0.7毫摩爾)、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇(63毫克，0.56毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(122毫克，0.7毫摩爾)。再攪拌該混合物2.5小時(shí)，并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在甲醇(5毫升)中，加入2M氫氧化鈉水溶液(2毫升)。將該混合物攪拌20分鐘，并將其乙醚和水之間分配。用2M鹽酸將水層酸化至pH 7，過濾收集所得沉淀，用水洗滌并真空干燥。將所得固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在異丙醇中的5M氯化氫溶液(0.5毫升)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將固體再懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(180毫克，56％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.16(s,3H)；3.97(s,3H)；4.59(t,2H)；4.74(t, 2H)；6.9(d,1H)；7.10(d,1H)；7.37(s,1H)；8.03(s,1H)；8.23(s,1H)；8.62(s,1H)；8.79(s,1H)；9.7(br s,1H)；11.4(s,1H)MS-ESI411[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C53.2 H4.8 N18.4C20H19N6O3F 0.1H2O 1.2HCl理論值C52.7 H4.5 N18.4％實(shí)施例76向在5℃冷卻的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉(224毫克，0.33毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液中加入四丁基氟化銨(608微升，在THF中的1M溶液，0.67毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)后加入水。蒸發(fā)除去THF。過濾收集沉淀，并通過與乙醇共沸干燥。將固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在異丙醇中的5M鹽酸溶液。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(132毫克，85％)。m.p.277-281℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.99(s,3H)；5.34(s,2H)；7.15(d,1H)；7.26(d,1H)；7.49(s,1H)；7.53(d,1H)；7.61(m,1H)；7.75(s,1H)；8.22(s,1H)；8.8(s,1H)；10.59(s,1H)；11.38(br s,1H)MS-ESI432[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C51.1 H3.5 N8.9C20H15N3O3ClFS 0.1H2O 1HCl理論值C51.1 H3.5 N8.9％如下制備原料向在0℃冷卻的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(400毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例33對(duì)原料所述制備)、3-噻吩甲醇(119毫克，1毫摩爾)、三苯膦(456毫克，1.7毫摩爾)在二氯甲烷(12毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(274微升，1.7毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。純化的產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯(8/2)研制，過濾收集固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉(223毫克，47％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.09(s,9H)；3.85(s,3H)；5.23(s,2H)；7.04(d,1H)；7.21(d,1H)；7.25(s,1H)；7.4-7.5(m,6H)；7.58(m,2H)；7.62-7.75(m,6H)；8.1(s,1H)；9.22(brs,1H)實(shí)施例77向在0℃冷卻的4-(4-氯-5-二苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(400毫克，0.7毫摩爾)(如實(shí)施例33對(duì)原料所述制備)、三苯膦(456毫克，1.7毫摩爾)、2-(4-吡啶基)乙醇(128毫克，1毫摩爾)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)在二氯甲烷(12毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(274微升，1.7毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，得到白色固體(416毫克)。將一部分該固體(390毫克)溶解在THF(6毫升)中，將該溶液冷卻至0℃，并加入四丁基氟化銨(1.1毫升，在THF中的1M溶液，1.1毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入水，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，過濾收集所得沉淀。將固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入在異丙醇中的5M氯化氫溶液(0.5毫升)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將固體再懸浮在異丙醇中，過濾收集，用異丙醇和乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(123毫克，42％)。1H NMR光譜(DMSOd6CD3COOD)3.49(t,2H)；3.99(s,3H)；4.6(t,2H)；7.16(d,1H)；7.41(s,1H)；7.51(d,1H)；8.05(brs,2H)；8.19(s,1H)；8.84(s,1H)；8.86(brs, 2H)MS-ESI441[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C50.4 H4.7 N10.0C22H18N4O3ClF理論值C50.5 H4.5 N10.4％1.1H2O 1.8HCl 0.23異丙醇實(shí)施例78采用與實(shí)施例77所述類似的方法，用4-羥基甲基-2-甲基噻唑(100毫克，0.87毫摩爾)處理4-(4-氯-5-二-苯基叔丁基甲硅烷氧基-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.52毫摩爾)(如實(shí)施例33對(duì)原料所述制備)，得到4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(132毫克，52％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.68(s,3H)；4.00(s,3H)；5.35(s,2H)；7.17(d,1H)；7.52(d,1H)；7.56(s,1H)；7.72(s,1H)；8.29(s,1H)；8.83(s,1H)；10.63(brs,1H)；11.58(s,1H)MS-ESI447[MH]-元素分析實(shí)測(cè)值C48.2 H3.7 N11.2C20H16N4O3ClFS 0.6H2O 1.2HCl理論值C47.9 H3.7 N11.2％如下制備原料將4-氯甲基-2-甲基噻唑(1.84克，10毫摩爾)在水(9毫升)和濃鹽酸(2毫升)中的溶液加熱回流20小時(shí)。將該混合物冷卻，用2M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH5，并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，得到4-羥基甲基-2-甲基噻唑(800毫克，54％)。1H NMR光譜(CDCl3)2.72(s,3H)；2.92(brs,1H)；4.73(s,2H)；7.03(s,1H)實(shí)施例79向在0℃冷卻的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.6毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、3-噻吩甲醇(107毫克，0.93毫摩爾)和三苯膦(328毫克，1.2毫摩爾)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(197微升，1.2毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，再加入三苯膦(157毫克，0.57毫摩爾)、3-噻吩甲醇(107毫克，0.93毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(98.5微升，0.59毫摩爾)。再于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，并蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/6)洗脫。將所得油溶解在乙醚中，加入在異丙醇中的5M氯化氫溶液(1毫升)。過濾收集所得沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(59毫克，20％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.99(s,3H)；5.34(s,2H)；7.25(d,1H)；7.43(d,1H)；7.45(s,1H)；7.58-7.63(m,2H)；7.7(dd,1H)；7.72(dd,1H)；8.17(s,1H)；8.78(s,1H)MS-ESI416[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C53.5 H3.7 N9.0C20H15N3O2ClFS 0.95HCl理論值C53.3 H3.6 N9.3％實(shí)施例80將4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(250毫克，0.78毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(164毫克，0.86毫摩爾)和碳酸鉀(216毫克，1.5毫摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物在40℃攪拌7小時(shí)。將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用2M鹽酸調(diào)節(jié)水層至pH 7。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。將純化的固體溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中，加入在異丙醇中的5M氯化氫溶液(1.0毫升)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到固體，該固體用乙醚研制，過濾收集并真空干燥，得到7-((2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(96毫克，24％)。m.p.194-202℃1H NMR光譜(DMSOd6)2.14(s,3H)；4.0(s,3H)；5.31(s,2H)；7.34(s,1H)；7.45(dd,1H)；7.52(s,1H)；7.60(t,1H)；7.68(dd,1H)；8.30(s,1H)；8.81(s,1H)MS-ESI474[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C46.9 H3.8 N13.2C21H17N5O3ClFS 1.1H2O 1.1HCl 理論值C47.3 H3.8 N13.1％實(shí)施例81向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(300毫克，0.93毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇(159毫克，1.4毫摩爾)(Ann.Pharm.Fr.1977，35，503-508)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩爾)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，再加入三苯膦(246毫克，0.9毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(147微升，0.9毫摩爾)。于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，過濾收集所得沉淀，用二氯甲烷和乙醚洗滌，并真空干燥。將該固體懸浮在二氯甲烷/甲醇中，加入在異丙醇中的5M氯化氫溶液(1.0毫升)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用乙醚研制。過濾收集所得固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(219毫克，52％)。m.p.169-174℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.99(s,3H)；4.60(t,2H)；4.74(t,2H)；7.43(d,1H)；7.45(s,1H)；7.59(t,1H)；7.67(dd,1H)；8.06(s,1H)；8.41(s,1H)；8.68(s,1H)；8.83(s,1H)MS-ESI415[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值C47.0 H4.3 N16.5C19H16N6O2ClF 1H2O 1HCl理論值C47.0 H4.4 N16.4％0.35異丙醇實(shí)施例82向1-(3-羥基丙基)-[1，2，4]-三唑(119毫克，0.93毫摩爾)(EP0060696 A1)、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。該混合物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/32/8)洗脫。純化的產(chǎn)物用戊烷和乙醚的混合物研制，過濾收集并真空干燥，得到白色固體。將該固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫乙醚溶液(1毫升，5M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將固體殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(121毫克，39％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.44(t,2H)；4.0(s,3H)；4.3(t,2H)；4.5(t,2H)；7.32(s,1H)；7.47(dd,1H)；7.62(t,1H)；7.70(dd,1H)；8.08(s,1H)；8.41(s,1H)； 8.87(s,1H)；9.10(s,1H)MS-ESI429[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C47.8 H4.2 N16.6C20H18N6O2ClF 0.2H2O 2HCl理論值C47.5 H4.1 N16.6％實(shí)施例83向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(128毫克，0.4毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三苯膦(314毫克，1.2毫摩爾)和2-(N-甲基-N-(噠嗪-4-基)氨基)乙醇(80毫克，0.52毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(209微升，1.2毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙醚研制，過濾收集所得固體。該固體經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9/1，然后是8/2)洗脫，得到白色固體。將該固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫乙醚溶液(0.5毫升，4M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用乙醚研制，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(甲基-N-(噠嗪-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(110毫克，60％)。1HNMR光譜(DMSOd6)3.11(s,3H)；3.89(s,3H)；3.94(t,2H)；4.37(t,2H)；6.85(dd,1H)；7.21(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.55(dd,1H)；7.59(t,1H)；7.8(s,1H)；8.36(s,1H)；8.59(d,1H)；8.90(d,1H)；9.57(s,1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C47.2 H4.6 N14.7C22H20N6O2ClF 1.5H2O 2.15HCl理論值C47.2 H4.5 N15.0％如下制備原料將4-溴-3，6-二氯噠嗪(1.11克，5毫摩爾)(J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1974，696)和2-(甲氨基)乙醇(0.75克，10毫摩爾)在異丙醇(10毫升)中的溶液加熱回流30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)水層至pH9。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚研制，過濾收集并真空干燥，得到2-(N-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-N-甲氨基)乙醇(1克，90％)。1HNMR光譜(CDCl3)2.1(brs,1H)；3.09(s,3H)；3.71(t,2H)；3.93(t,2H)；6.8(s,1H)MS-ESI221[MH]-將2-(N-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-N-甲氨基)乙醇(444毫克，2毫摩爾)和10％鈀/碳催化劑(150毫克)在乙醇(15毫升)、甲醇(5毫升)和氨水(15毫升)中的混合物在3個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌4小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷中，過濾除去不溶物，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘余物經(jīng)中性氧化鋁柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后是90/10)洗脫。純化的產(chǎn)物用石油醚研制，過濾收集固體產(chǎn)物并真空干燥，得到2-(N-甲基-N-(噠嗪-4-基)氨基)乙醇(275毫克，91％)。1H NMR光譜(CDCl3)3.06(s,3H)；3.57(t,2H)；3.89(t,2H)；6.52(dd,1H)；8.48(d,1H)；8.54(d,1H)MS-ESI153[MH]-實(shí)施例84向在0℃冷卻的4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉(250毫克，0.56毫摩爾)在甲醇(7毫升)中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(560微升，1.1毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。該混合物用水稀釋，用2M鹽酸將該混合物調(diào)節(jié)至pH6。過濾收集所得固體，用水洗滌并真空干燥。將該固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫的異丙醇溶液(0.7毫升，5M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，固體殘余物用乙醚研制，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉鹽酸鹽(241毫克，93％)。MS-ESI390[MH]-1H NMR光譜(DMSOd6；CFCOOD)2.2(s,3H)；6.94(d,1H)；7.13(d,1H)；8.18(d,1H)；8.53(d,2H)；8.68(s,1H)；8.77(d,1H)；8.94(s,1H)；9.20(d,2H)元素分析 實(shí)測(cè)值C52.0 H4.3 N14.3C21H16N5O2F 1.2H2O 1.95HCl理論值C52.3 H4.3 N14.5％如下制備原料將7-硝基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(J.Chem.Soc.1950，1104-1111)(5克，26毫摩爾)在亞硫酰氯(50毫升)和DMF(1毫升)中的混合物加熱回流1.5小時(shí)。蒸發(fā)除去過量亞硫酰氯，殘余物與甲苯共沸。將殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集并真空干燥，得到4-氯-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽(6.4克，100％)。1H NMR光譜(DMSOd6)8.26(dd,1H)；8.36(d,1H)；8.40(s,1H)；8.42(dd,1H)MS-ESI209[MH]-將4-氯-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽(2.46克，10毫摩爾)和2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺(2.2克，11毫摩爾)(如實(shí)施例12對(duì)原料所述制備)在異丙醇(25毫升)中的溶液在50℃加熱1小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾收集沉淀的固體，從二氯甲烷/甲醇/異丙醇中重結(jié)晶，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽(1.8克，45％)，為黃色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)2.21(s,3H)；3.86(s,3H)；7.40(d,1H)；7.46(d,1H)；8.49(dd,1H)；8.63(s,1H)；8.84(s,1H)；8.89(d,1H)MS-ESI373[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C50.0 H3.6 N13.8C17H13N4O5F 1HCl理論值C50.0 H3.5 N13.7％
將4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-硝基喹唑啉鹽酸鹽(5.3克，13毫摩爾)和10％鈀/碳催化劑(1克)在乙醇(100毫升)、氯化氫的乙醇溶液(1.8毫升，7M溶液)和甲醇(20毫升)中的混合物在1.7個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌75分鐘。經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑，濾墊用二氯甲烷、甲醇和乙醚徹底洗滌，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，得到7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉鹽酸鹽(4.8克，97％)，為黃色固體。1H NMR光譜(DMSOd6)2.22(s,3H)；3.87(s,3H)；6.77(s,1H)；7.08(dd,1H)；7.15(m,2H)；7.41(m,2H)；8.35(d,1H)；8.63(s,1H)；11.03(s,1H)MS-ESI343[MH]-將7-氨基-4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)喹唑啉鹽酸鹽(0.45克，1.2毫摩爾)和異煙酰氯鹽酸鹽(296毫克，1.66毫摩爾)在吡啶(15毫升)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在40℃攪拌1小時(shí)。再加入異煙酰氯鹽酸鹽(84毫克，0.46毫摩爾)，并在40℃攪拌該混合物2小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，用水稀釋該混合物。將含水混合物調(diào)節(jié)至pH7，并用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后是92/8)洗脫。純化的固體用乙醚研制，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(2-氟-5-甲氧羰基氧基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉(264毫克，49％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.19(s,3H)；3.86(s,3H)；7.31(d,1H)；7.45(d,1H)；7.92(d,2H)；7.98(d,1H)；8.31(s,1H)；8.43(d,1H)；8.47(s,1H)；8.83(d,2H)；9.78(brs,1H)；10.89(brs,1H)實(shí)施例85向4-氯-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(140毫克，0.35毫摩爾)在異丙醇(5毫升)中的溶液中加入4-氯-2-氟苯胺(77毫克，0.53毫摩爾)，并將該混合物加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)閃式色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。將純化的固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫乙醚溶液(1毫升，5M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用乙醚研制，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(75毫克，39％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.46和2.47(2s,3H)；3.35和3.42(2s,3H)；3.97 and 3.98(2s,3H)；4.2(brs,1H)；4.3(brs,1H)；4.5(brs,2H)；7.05和7.3(2s,1H)；7.4和7.5(m,2H)；7.62(t,1H)；7.7(d,1H)；8.25(brs,1H)；8.8和8.9(2s,2H)MS-ESI469[MH]+如下制備原料用20分鐘向7-芐氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.46克，30毫摩爾)(如實(shí)施例70對(duì)原料所述制備)在DMF(70毫升)中的溶液中分批加入氫化鈉(1.44克，在礦物油中的60％懸浮液，36毫摩爾)，并攪拌該混合物1.5小時(shí)。滴加新戊酸氯甲酯(5.65克，37.5毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，該混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，并將其倒入冰/水(400毫升)和2M鹽酸(4毫升)中。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層，合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚和石油醚的混合物研制，過濾收集固體并真空干燥，得到7-芐氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(10克，84％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.11(s,9H)；3.89(s,3H)；5.3(s,2H)；5.9(s,2H)；7.27(s,1H)；7.35(m,1H)；7.47(t,2H)；7.49(d,2H)；7.51(s,1H)；8.34(s,1H)將7-芐氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(7克，17.7毫摩爾)和10％鈀/碳催化劑(700毫克)在乙酸乙酯(250毫升)、DMF(50毫升)、甲醇(50毫升)和乙酸(0.7毫升)中的混合物在大氣壓的氫氣氛下攪拌40分鐘。過濾除去催化劑，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘余物用乙醚研制，過濾收集并真空干燥，得到7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.36克，80％)。1H NMR光譜(DMSOd6)1.1(s,9H)；3.89(s,3H)；5.89(s,2H)；7.0(s,1H)；7.48(s,1H)；8.5(s,1H)向7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(918毫克，3毫摩爾)、三苯膦(1克，3.9毫摩爾)和2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙醇(682毫克，3.9毫摩爾，如上所述制備)在二氯甲烷(20毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(679毫克，3.9毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。再加入2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙醇(105毫克，0.6毫摩爾)、三苯膦(786毫克，3毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(522毫克，3毫摩爾)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。通過蒸發(fā)將該混合物濃縮至一半體積，經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/乙醚(7/3增至1/1)洗脫，得到6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1.3克，98％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.2(s,9H)；1.45(s,9H)；3.05(brs,3H)；3.72(brs, 2H)；3.98(s,3H)；4.25(brs,2H)；5.95(s,2H)；7.1(brs,1H)；7.6(s,1H)；8.2(s,1H)將6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.39克，3毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)和TFA(4毫升)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入甲苯，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物用乙醚研制，過濾收集所得固體。將固體溶解在水中，加入碳酸氫鈉，含水混合物用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)提取液并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚研制，過濾收集固體，得到6-甲氧基-7-(2-甲氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(800毫克，73％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)1.13(s,9H)；2.72(s,3H)；3.45(br s,2H)；3.95(s,3H)；4.5(t,2H)；5.94(s,2H)；7.31(s,1H)；7.6(s,1H)；8.47(s,1H)MS-ESI364[MH]-將6-甲氧基-7-(2-甲氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(363毫克，1毫摩爾)和4-氯-6-甲基嘧啶(257毫克，2毫摩爾)(J.Het.Chem.,1969，6，879)在N，N-二異丙基乙胺(2毫升)中的溶液加熱回流30分鐘。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(365毫克，80％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.19(s,9H)；2.36(s,3H)；3.18(s,3H)；3.95(s,3H)；4.09(t,2H)；4.34(t,2H)；5.9(s,2H)；6.3(s,1H)；7.14(s,1H)；7.63(s,1H)；8.17(s,1H)；8.5(s,1H)MS-ESI456[MH]+將6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(365毫克，0.8毫摩爾)在氨的甲醇溶液(30毫升，3M溶液)中的溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用乙醚研制，過濾收集固體，用乙醚洗滌并真空干燥，得到6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(250毫克，92％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.44(s,3H)；3.32和3.39(2s,3H)；3.86和3.87(2s,3H)；4.12(t,1H)；4.25(t,1H)；4.42(m,2H)；7.02和7.23(2s,1H)7.24(t,1H)；7.50(s,1H)；8.55和8.8(2m,1H)；8.78和8.80(2s,1H)MS-ESI342[MH]+將6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)-3，4-2氫喹唑啉-4-酮(250毫克，0.73毫摩爾)在亞硫酰氯(5毫升)和DMF(0.1毫升)中的混合物加熱回流1小時(shí)。該混合物用甲苯稀釋，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物用二氯甲烷/乙醚研制，過濾收集固體并真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(260毫克，90％)。
如下制備2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙醇向2-(N-甲氨基)乙醇(1.5克，20毫摩爾)在水(10毫升)和THF(10毫升)的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.52克，20毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)，蒸發(fā)除去THF，含水殘余物在乙醚和水之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到2-(N-甲基-N-(叔丁基羰基)氨基)乙醇(3克，85％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.46(s,9H)；2.92(s,3H)；3.39(t,2H)；3.75(t,2H).MS-ES176[MH]+實(shí)施例86向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、2-(3，5-二甲基-[1，2，4]-三唑-4-基)乙醇(114毫克，0.81毫摩爾)(EP 0329357A1)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。過濾收集沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥。將固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫乙醚溶液(2毫升，4.5M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(3，5-二甲基-[1，2，4]-三唑-4-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(184毫克，54％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.78(s,6H)；4.03(s,3H)；4.57(t,2H)；4.75(t,2H)；7.37(s,1H)；7.46(d,1H)；7.64(t,1H)；7.66(d,1H)；8.31(s,1H)；8.87(s,1H)MS-ESI443[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值C48.0 H4.6 N16.1C21H20N6O2ClF 1H2O 1.85HCl理論值C47.7 H4.6 N15.9％實(shí)施例87向2-(2,4-二甲基咪唑-1-基)乙醇和2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙醇(114毫克，0.81毫摩爾)的75/25混合物、4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.62毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)和三苯膦(492毫克，1.8毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(295微升，1.8毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。再加入三苯膦(49毫克，0.18毫摩爾)、咪唑基乙醇混合物(26毫克，0.18毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(29微升，0.18毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。過濾收集沉淀，用二氯甲烷洗滌并真空干燥。將固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫乙醚溶液(1.5毫升，4，.5M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽與4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽的75/25混合物(159毫克，48％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.23 and 2.43(2s,3H)；2.73 and 2.76(2s,3H)；4.02(s,3H)；4.6(brs,2H)；4.6 and 4.75(m,2H)；7.3-7.5(m,3H)；7.61(t,1H)；7.68(d,1H)；8.24(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI442[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C49.9 H4.6 N13.3C22H21N5O2ClF 1.1H2O 1.85HCl理論值C50.1 H4.8 N13.3％如下制備原料向氫化鈉(936毫克，在礦物油中的60％懸浮液，23毫摩爾)在DMF(8毫升)中的懸浮液中分批加入2，4-二甲基咪唑(1.5克，15.6毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。加入2-溴乙醇(1.66毫升，23毫摩爾)，并在100℃攪拌該混合物16小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，向殘余物中加入濃鹽酸(1毫升)。殘余的固體用二氯甲烷研制，過濾收集并真空干燥。固體經(jīng)中性氧化鋁柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，然后用二氯甲烷/甲醇(97/3，然后是90/10)洗脫色譜柱，得到2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙醇和2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙醇的75/25混合物(650毫克，29％)。MS-ESI140[MH]-實(shí)施例88向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩爾)和2-(3-吡啶基)乙醇(86毫克，0.7毫摩爾)(J.Heterocycl. Chem. 1992，29，1663)在二氯甲烷(6毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(236微升，1.5毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將該混合物直接倒在硅膠柱上，用二氯甲烷/乙腈/甲醇(60/35/5)洗脫。將純化的固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫乙醚溶液(1.5毫升，4.5M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將固體殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(154毫克，52％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)3.45(t,2H)；4.01(s,3H)；4.56(t,2H)；7.44(s,1H)；7.46(d,1H)；7.61(t,1H)；7.67(d,1H)；8.13(t,1H)；8.19(s,1H)；8.71(d,1H)；8.88(s,1H)；8.9(d,1H)；9.01(s,1H)MS-ESI425[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C52.7 H4.3C22H18N4O2ClF 0.8H2O 1.8HCl理論值C52.3 H4.3％實(shí)施例89向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(160毫克，0.5毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、三苯膦(393毫克，1.5毫摩爾)和2-(6-甲基-2-吡啶基)乙醇(96毫克，0.7毫摩爾)(J.Chem Soc.A.1971，388)在二氯甲烷(6毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(236微升，1.5毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。將該混合物直接倒在硅膠柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。將純化的固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫乙醚溶液(1.5毫升，4.5M溶液)。該混合物用乙醚稀釋，過濾收集所得沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(97毫克，34％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)2.78(s,3H)；3.64(t,2H)；3.98(s,3H)；4.67(t,2H)；7.46(s,1H)；7.48(br s,1H)；7.62(t,1H)；7.68(dd,1H)；7.85(d,1H)；7.94(d,1H)；8.19(s,1H)；8.48(t,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI439[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C52.7 H4.5 N10.7C23H20N4O2ClF 1H2O 1.8HCl理論值C52.9 H4.6 N10.7％實(shí)施例90將4-氯-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(49毫克，0.16毫摩爾)和3-羥基苯胺(21毫克，0.19毫摩爾)在異丙醇(3毫升)和氯化氫的異丙醇溶液(0.2毫升，5M溶液)中的混合物在80℃攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀的固體，用異丙醇和乙醚洗滌，并真空干燥，得到4-(3-羥基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(56毫克，93％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)4.01(s,3H)；4.64(t,2H)；4.78(t,2H)；6.71(d,1H)；7.1(m,2H)；7.28(t,1H)；7.41(s,1H)；7.74(s,1H)；7.83(s,1H)；8.21(s,1H)；8.87(s,1H)；9.22(s,1H)MS-ESI378[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C52.7 H4.9 N15.1C20H19N5O30.6H2O 1.85HCl理論值C52.7 H4.9 N15.4％如下制備原料在5℃，向7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(612毫克，2毫摩爾)(如實(shí)施例85對(duì)原料所述制備)、2-(咪唑-1-基)乙醇(280毫克，2.5毫摩爾)(J.Med.Chem.1993，25，4052-4060)和三苯膦(655毫克，2.5毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的懸浮液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(435微升，2.5毫摩爾)。在5℃攪拌該混合物10小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物直接倒在硅膠柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(640毫克，80％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.19(s,9H)；3.98(s,3H)；4.34(m,2H)；4.45(m,2H)；5.94(s,2H)；7.02(s,1H)；7.07(s,1H)；7.11(s,1H)；7.64(s,1H)；7.67(s,1H)；8.17(s,1H)MS-ESI423[MNa]-元素分析 實(shí)測(cè)值C58.3 H6.4 N13.9C20H24N4O50.7H2O理論值C58.2 H6.2 N13.6％將7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(640毫克，1.6毫摩爾)在飽和氨的甲醇溶液(10毫升)中的溶液在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，固體殘余物用乙醚研制，過濾收集并真空干燥，得到7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(412毫克，90％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.89(s,3H)；4.4-4.5(m,4H)；6.9(s,1H)；7.16(s,1H)；7.28(s,1H)；7.47(s,1H)；7.7(s,1H)；7.99(s,1H)MS-ESI287[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C57.8 H5.2 N19.3C14H14N4O30.3H2O理論值C57.7 H5.1 N19.2％將7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(412毫克，1.44毫摩爾)、亞硫酰氯(5毫升)和DMF(0.2毫升)的混合物加熱回流1小時(shí)。該混合物用甲苯稀釋，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物懸浮在二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入碳酸氫鈉水溶液，過濾收集所得沉淀并真空干燥，得到4-氯-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(258毫克，59％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.01(s,3H)；4.47(m,2H)；4.53(m,2H)；6.89(s,1H)；7.27(s,1H)；7.41(s,1H)；7.49(s,1H)；7.70(s,1H)；8.88(s,1H)MS-ESI327[MNa]-實(shí)施例91向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(150毫克，0.47毫摩爾)(如實(shí)施例24對(duì)原料所述制備)、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙醇(64毫克，0.56毫摩爾)和三苯膦(369毫克，1.4毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(220微升，1.4毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。再加入2-(1，2，4-三唑-4-基)乙醇(16毫克，0.14毫摩爾)、三苯膦(37毫克，0.14毫摩爾)和偶氮二羧酸二乙酯(22微升，0.14毫摩爾)，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。過濾收集沉淀，用二氯甲烷和甲醇洗滌并真空干燥。將固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，加入氯化氫乙醚溶液(1.5毫升，2.2M溶液)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，將固體殘余物懸浮在乙醚中，過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(93毫克，40％)。1H NMR光譜(DMSOd6；CF3COOD)4.02(s,3H)；4.66(t,2H)；4.85(t,2H)；7.41(s,1H)；7.46(dd,1H)；7.62(t,1H)；7.69(dd,1H)；8.11(s,1H)；8.89(s,1H)；9.55(s,2H)MS-ESI415[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C45.9 H3.7 N17.1C19H16N6O2ClF 0.5H2O 2HCl理論值C45.9 H3.9 N16.9％如下制備原料將N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(1克，7毫摩爾)(J.Chem.Soc.C.1967，1964)、對(duì)甲苯磺酸(45毫克)和乙醇胺(4.3克，70毫摩爾)在苯(15毫升)中的溶液加熱回流8小時(shí)。將該混合物冷卻，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(90/10，然后是85/15)洗脫，得到2-(1，2，4-三唑-4-基)乙醇(328毫克，41％)。1HNMR 光譜(CDCl3)3.97(t,2H)；4.11(t,2H)；4.9(brs,1H)；8.06(s,2H)MS-ESI113[MH]-實(shí)施例92在5℃，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(200毫克，0.63毫摩爾)、3-芐氧基丙醇(150微升，0.95毫摩爾)和三丁基膦(459微升，1.86毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(480毫克，1.9毫摩爾)。在5℃攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。該混合物用乙醚稀釋，并攪拌15分鐘。過濾除去不溶物，蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物中加入1M氯化氫乙醚溶液溶液，蒸發(fā)所得溶液以減少其體積，收集所得沉淀并干燥，得到7-(3-芐氧基丙氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(90毫克，31％)。1H NMR光譜(CDCl3)2.12(t,2H)；3.62(t,2H)；4.00(t,3H)；4.28(t,2H)；4.45(s,2H)；7.21-7.38(m,6H)；7.42(d,1H)；7.60(t,1H)；7.64(dd,1H)；8.22(s,1H)；8.80(s,1H)MS-ESI468[MH]+實(shí)施例93在0℃，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(315毫克，1毫摩爾)、4-羥基甲基-2-吡啶甲酸乙酯(250毫克，1.4毫摩爾)(J.Het.Chem.1993，30，631-635)和三丁基膦(800微升，3毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(840毫克，3毫摩爾)。用2小時(shí)使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，過濾除去不溶物，濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(10∶0增至9∶1)純化，純化的產(chǎn)物從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-乙氧羰基吡啶-4-基)甲氧基-6-甲氧基喹唑啉(285毫克，60％)。m.p.212-214℃1H NMR光譜(DMSOd6)1.30(t,3H)；3.96(s,3H)；4.35(q,2H)；5.45(s,2H)；7.14(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.5-7.6(m,2H)；7.85(s,1H)；8.15(s,1H)；8.35(s,1H)；8.75(d,1H)；9.55(s,1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C58.9 H4.4 N12.0C24H20ClFN4O40.5H2O理論值C58.7 H4.4 N11.5％實(shí)施例94在0℃，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(640毫克，2毫摩爾)、4-羥基甲基-2-(甲氨基)吡啶(385毫克，2.8毫摩爾)和三丁基膦(1.6毫升，6毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物中分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.68克，6毫摩爾)。用2小時(shí)使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，過濾除去不溶物，濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(10∶0增至9∶1)純化，將純化的產(chǎn)物溶解在丙酮/甲醇中，加入1M氯化氫乙醚溶液溶液。過濾收集所得沉淀并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)甲氧基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(395毫克，45％)。1H NMR光譜(DMSOd6)2.95(d,3H)；4.05(s,3H)；5.42(s,2H)；6.90(d,1H)；7.15(s,1H)；7.40(d,1H)；7.44(s,1H)；7.58(t,1H)；7.62(dd,1H)；7.95(d,1H)；8.46(s,1H)；8.75(s,1H)；9.06(brs,1H)；11.83(brs,1H)MS-ESI440[MH]-如下制備原料將2-氯-4-羥基甲基吡啶(1.0克，7毫摩爾)(如實(shí)施例58對(duì)原料所述制備)和甲胺(30毫升，30％的乙醇溶液)的混合物在Carius管中于200℃加熱16小時(shí)。將該混合物冷卻，并將該混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-羥基甲基-2-(甲氨基)吡啶(440毫克，46％)，為黃色油。1H NMR光譜(DMSOd6)2.72(d,3H)；4.35(d,2H)；5.15(t,1H)；6.30(brd,1H)；6.35(d,1H)；6.38(s,1H)；7.85(d,1H)實(shí)施例95在0℃，向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(640毫克，2毫摩爾)、4-羥基甲基-2-(二甲氨基)吡啶(426毫克，2.8毫摩爾)和三丁基膦(1.6毫升，6毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物中分批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.68克，6毫摩爾)。用2小時(shí)使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，過濾除去不溶物，濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0增至95∶5)純化。將純化的產(chǎn)物溶解在丙酮/甲醇中，加入1M氯化氫乙醚溶液的溶液。過濾收集所得沉淀并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(二甲氨基)吡啶-4-基)甲氧基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(305毫克，30％)。m.p.290℃1H NMR光譜(DMSOd6)3.05(s,6H)；4.05(s,3H)；5.45(s,2H)；6.95(d,1H)；7.35(s,1H)；7.42(dd,1H)；7.56(t,2H)；7.62(dd,1H)；8.00(d,1H)；8.55(s,1H)；9.80(s,1H)；11.95(brs,1H)MS-ESI454[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C47.2 H4.9 N12.1C23H21ClFN5O23HClH2O理論值C47.6 H4.5 N12.1％如下制備原料將2-氯-4-羥基甲基吡啶(1.0克，7毫摩爾)(如實(shí)施例58對(duì)原料所述制備)和二甲胺(30毫升，30％的乙醇溶液)的混合物在Carius管中于200℃加熱16小時(shí)。將該混合物冷卻，并將該混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-羥基甲基-2-(二甲氨基)吡啶(1克，94％)，為黃色油。1H NMR光譜(DMSOd6)3.00(s,6H)；4.40(d,2H)5.20(t,1H)；6.45(d,1H)；6.55(s,1H)；7.96(d,1H)MS-ESI153[MH]+實(shí)施例96將4-(3-羥基丙-2-烯-1-基)吡啶(180毫克，1.3毫摩爾)和亞硫酰氯(0.3毫升)在甲苯(10毫升)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到粗產(chǎn)物4-(3-氯丙-2-烯-1-基)吡啶鹽酸鹽(180毫克，0.94毫摩爾)。向4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(500毫克，1.6毫摩爾)和碳酸鉀(500毫克，4.9毫摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物中加入上述產(chǎn)物，在100℃攪拌該混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100/0增至95/5)洗脫，然后經(jīng)反相(C18)HPLC純化，用甲醇/水(30/70增至50/50)洗脫，得到4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(15毫克，4％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.00(s,3H)；5.05(d,2H)；6.93(d,1H)；7.11(dt,1H)；7.40(s,1H)；7.40-7.43(m,2H)；7.60(t,1H)；7.65(d,1H)；7.80(m,2H)；8.05(s,1H)；8.70(br s,2H)MS-ESI437[MH]-如下制備原料在-70℃，向溴化2-羥基乙基三苯基鏻(7.74克，20毫摩爾)在THF(50毫升)中的懸浮液中滴加正丁基鋰(25毫升，1.6M己烷溶液，40毫摩爾)，并將該混合物溫?zé)嶂?30℃并攪拌2小時(shí)。向所得紅色溶液中加入4-吡啶甲醛(2.16克，20毫摩爾)，并在-30℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后冷卻至-70℃。加入正丁基鋰(12.5毫升，1.6M己烷溶液，20毫摩爾)，并在-70℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用異丙醇驟冷混合物的反應(yīng)，并使其溫?zé)嶂潦覝?。加入飽和氯化銨水溶液，分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的提取液用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4-(3-羥基丙-2-烯-1-基)吡啶。MS-ESI136[MH]-實(shí)施例97將4-氯-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(214毫克，0.7毫摩爾)、4-溴-2-氟苯胺(160毫克，0.84毫摩爾)在氯化氫的異丙醇溶液(1毫升，5M溶液)和異丙醇(5毫升)中的懸浮液在80℃加熱1小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾收集沉淀，用異丙醇、然后用乙醚洗滌，并在70℃真空干燥，得到4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-(1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(55毫克，15％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.99(s,3H)；4.62(t,2H)；4.75(t,2H)；7.37(s,1H)；7.5-7.7(m,2H)；7.81(d,1H)；8.04(s,1H)；8.24(s,1H)；8.63(s,1H)；8.84(s,1H)；11.52(s,1H)MS-ESI459[MH]-元素分析 實(shí)測(cè)值C41.8 H3.4 N15.6C19H16BrFN6O20.8H2O 1.9HCl理論值C42.0 H3.6 N15.5％如下制備原料在5℃冷卻下，向7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.7克，5.55毫摩爾)、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇(791毫克，7毫摩爾)(Ann.Pharm.Fr.1977，35，503-508)和三苯膦(1.8克，7毫摩爾)的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.1毫升，7毫摩爾)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。將該混合物直接上硅膠柱，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.64克，74％)。1H NMR光譜(DMSOd6,CF3COOD)1.12(s,9H)；3.87(s,3H)；4.57(t,2H)；4.74(t,2H)；5.92(s,2H)；7.24(s,1H)；7.51(s,1H)；8.36(d,1H)；8.41(s,1H)；9.02(d,1H)MS-ESI424[MNa]-元素分析 實(shí)測(cè)值C56.5 H6.0 N17.6C19H23N5O5理論值C56.9 H5.8 N17％將6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.6克，4毫摩爾)在飽和氨的甲醇溶液(25毫升)中的溶液在室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，固體殘余物用乙醚研制，過濾收集并真空干燥，得到6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1.11克，98％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.84(s,3H)；4.51(t,2H)；4.65(t, 2H)；7.16(s,1H)；7.44(s,1H)；7.89(s,1H)；7.99(s,1H)；8.55(s,1H)MS-EI287[M]+元素分析 實(shí)測(cè)值C53.9 H4.6 N24.6C13H13N5O3理論值C54.4 H4.6 N24.4％
將6-甲氧基-7-(2-(1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1.11克，3.86毫摩爾)和DMF(0.6ml)在亞硫酰氯(15毫升)中的溶液加熱回流1小時(shí)。將該混合物冷卻，加入甲苯，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配，水層用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH8.5。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)。純化的固體用乙醚研制，過濾收集，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，并真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉(756毫克，65％)。1H NMR光譜(DMSOd6)3.97(s,3H)；4.65(dd,2H)；4.70(dd,2H)；7.39(s,1H)；7.52(s,1H)；7.99(s,1H)；8.57(s,1H)；8.89(s,1H)MS-ESI306[MH]-實(shí)施例98下面說明用于人的治療或預(yù)防的含有式Ⅰ化合物或其可藥用鹽(下文稱為化合物X)的代表性藥物劑型(a)片劑Ⅰ(毫克/片)化合物X 100乳糖(歐洲藥典)182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(b)片劑Ⅱ(毫克/片)化合物X 50乳糖(歐洲藥典)223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0玉米淀粉(5％w/v糊)15.0聚乙烯吡咯烷酮2.25硬脂酸鎂 3.0(c)片劑Ⅲ(毫克/片)化合物X1.0乳糖(歐洲藥典) 93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4.0玉米淀粉(5％w/v糊) 0.75硬脂酸鎂 1.0(d)膠囊 (毫克/膠囊)化合物X10乳糖(歐洲藥典) 488.5硬脂酸鎂 1.5(e)注射液Ⅰ (50毫克/毫升)化合物X 5.0％(w/v)1N氫氧化鈉溶液15.0％(v/v)0.1N鹽酸(調(diào)pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％(w/v)注射用水 至100％(f)注射液Ⅱ (10毫克/毫升)化合物X 1.0％(w/v)磷酸鈉BP 3.6％(w/v)0.1N氫氧化鈉溶液 15.0％(v/v)注射用水 至100％(g)注射液Ⅲ(1毫克/毫升，緩沖至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸鈉BP 2.26％w/v檸檬酸 0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水 至100％注上述制劑可以采用藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法制得?？梢圆捎贸Ｒ?guī)方法將(a)-(c)的片劑包腸溶衣，例如用乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的喹唑啉衍生物及其鹽
[其中Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR5CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR8SO2-或-NR9-(其中R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R1表示氫原子、羥基、鹵原子、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或NR10R11(其中R10和R11可相同或不同，各自表示氫原子或C1-3烷基)；R2表示氫原子、羥基、鹵原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；m是1至5的整數(shù)；R3表示羥基、鹵原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；R4選自下列八組之一1)X1(其中X1表示吡啶酮基、苯基或含1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元芳雜環(huán)，其中吡啶酮基、苯基或芳雜環(huán)基可帶有不多于5個(gè)選自鹵原子、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、氰基、-CONR12R13和-NR14COR15的取代基(其中R12、R13、R14和R15可相同或不同，各自表示氫原子、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；2)C1-5烷基X1(其中X1定義如上)；3)C2-5鏈烯基X1(其中X1定義如上)；4)C2-5炔基(其中X1定義如上)；5)C1-5烷基Y2X1(其中Y2表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR16CO-、-CONR17-、-SO2NR18-、-NR19SO2-或-NR20-(其中R16、R17、R18、R19和R20各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X1定義如上)；6)C2-5鏈烯基Y3X1(其中Y3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而X1定義如上)；7)C2-5炔基Y4X1(其中Y4表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR27-、-SO2NR28-、-NR29SO2-或-NR30-(其中R26、R27、R28、R29和R30各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X1定義如上)；和8)C1-3烷基Y5C1-3烷基X1(其中Y5表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-(其中R31、R32、R33、R34和R35各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而X1定義如上)；Z表示-NH-、-O-、-S-或-CH2-；其條件是如果R4選自上述組1)、2)和5)中的一個(gè)而X1是未取代的苯基或有1至2個(gè)取代基的苯基，其中取代基選自鹵原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基，那么m是3至5的整數(shù)，而Z是-O-、-S-或-CH2-]。
2．權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物，其中R1表示氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3．權(quán)利要求1或2所述的喹唑啉衍生物，其中R2表示氫原子。
4．上述任一權(quán)利要求所述的喹唑啉衍生物，其中帶(R3)m的苯基具有下式
(其中Ra是氫原子、甲基、氟或氯；Rb表示氫原子、甲基、甲氧基、溴、氟或氯；Rc表示氫原子或羥基；Rd表示氫原子、氟或氯。
5．上述任一權(quán)利要求所述的喹唑啉衍生物，其中Z是NH。
6．上述任一權(quán)利要求所述的喹唑啉衍生物，其中Y1表示-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-或-NH-(其中R5和R8各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
7．上述任一權(quán)利要求所述的喹唑啉衍生物，其中R4基團(tuán)中的X1表示吡啶基或含1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子5或6元芳雜環(huán)基，其中如果需要吡啶酮基或雜環(huán)基可如權(quán)利要求1定義的那樣被取代。
8．權(quán)利要求7所述的喹唑啉衍生物，其中X1表示吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或吡嗪基，其中如果需要可如權(quán)利要求1定義的那樣被取代。
9．上述任一權(quán)利要求所述的喹唑啉衍生物，其中R4表示基團(tuán)X1-Y6-(CH2)-，其中Y6是一個(gè)鍵、-O-、-S-或-NH-，n是1至3的整數(shù)，而X1的定義如權(quán)利要求1、7和8中的任何一項(xiàng)。
10．權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物，選自下列化合物及其鹽4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-((2-氰基-4-吡啶基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
11．權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物，選自下列化合物及其鹽4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)喹唑啉7-(2-乙酰氨基噻唑-4-基甲氧基)-4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉7-((2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基)丙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉7-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉7-((2-氯-4-吡啶基)甲氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉7-(3，4-二氟芐氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-((1-甲基咪唑-2-基)甲氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)喹唑啉4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-((4-吡啶基)甲酰氨基)喹唑啉。
12．權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物，選自下列化合物及其鹽4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉4-(3-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)乙氧基)喹唑啉7-(4-氰基芐氧基)-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基-4-吡啶基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代-1，2-二氫-1-吡啶基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(1-甲基咪唑-2-基硫基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基氧基)丙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基硫基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉7-芐氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)喹唑啉7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基)-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((3-噻吩基)甲氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(吡嗪-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(3，5-二甲基-[1，2，4]-三唑-4-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-(2，5-二甲基咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(3-羥基苯胺基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基)喹唑啉4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-([1，2，4]-三唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
13．上述任一權(quán)利要求所述的喹唑啉衍生物，其特征是以可藥用鹽的形式存在。
14．制備權(quán)利要求所述的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其鹽的方法，其中包括(a)通過式Ⅲ化合物
(其中R1、R2、R4和Y1定義如權(quán)利要求1而L1是離去基團(tuán))與式Ⅳ的化合物
(其中Z、R3和m定義如權(quán)利要求1)反應(yīng)制備式Ⅰ的化合物及其鹽；(b)當(dāng)式Ⅱb
(其中R3和m定義如權(quán)利要求1)表示帶有一個(gè)或多個(gè)羥基的苯基時(shí)，式Ⅰ的化合物及其鹽可通過將式Ⅴ的化合物脫保護(hù)來制備
(其中Y1、m、R1、R2、R3、R4和Z定義如權(quán)利要求1，P代表酚羥基保護(hù)基而p1是1至5的整數(shù)，它等于被保護(hù)的羥基數(shù)，而m-p1為R3取代基的數(shù)目，即未保護(hù)羥基數(shù))；(c)取代基Y1為-O-、-S-或-NR9-的式Ⅰ化合物及其鹽的制備可通過式Ⅵ的化合物
(其中m、Y1、R1、R2、R3和Z定義如權(quán)利要求1)與式Ⅶ的化合物反應(yīng)進(jìn)行R4-L1(Ⅶ)(其中R4定義如權(quán)利要求1和L1定義如本文所述)；(d)式Ⅰ化合物及其鹽的制備可通過式Ⅷ的化合物
(其中R1、R2、R3、Z和m定義如權(quán)利要求1而L1定義如本文中所述)與式Ⅸ的化合物R4-Y1-H(Ⅸ)(其中R4和Y1定義如權(quán)利要求1)反應(yīng)制備；(e)式Ⅰ化合物及其鹽，其中R4是C1-5烷基X2[其中X2選自下列三組基團(tuán)之一1)X1(其中X1定義如權(quán)利要求1)；2)Y7X1(其中Y7表示-O-、-S-、SO2-、-NR47CO-、-NR48SO2-或-NR49-(其中R47、R48和R49各自獨(dú)立地代表氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而X1定義如權(quán)利要求1)；及3)Y8C1-5烷基Y5X1(其中Y8表示-O-、-S-、SO2-、-NR50CO-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R50、R51和R52各自獨(dú)立地代表氫原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而Y5和X1定義如權(quán)利要求1)]可通過式Ⅹ的化合物
(其中Y1、R1、R2、R3、Z和m定義如權(quán)利要求1而R53是C1-5烷基)與式Ⅺ化合物X2-H (Ⅺ)(其中X2定義如本文中所述)反應(yīng)制備；(f)取代基R1代表NR10R11的式Ⅰ化合物，其中R10和R11之一或都是C1-3烷基，其制備可由取代基R1為氨基的式Ⅰ化合物與烷基化試劑反應(yīng)完成；(g)一個(gè)或多個(gè)取代基R1、R2或R3為氨基的式Ⅰ化合物及其鹽可通過將相應(yīng)的式Ⅰ化合物還原制備，其中在喹唑啉和/或苯環(huán)的相應(yīng)位置(一個(gè)或多個(gè))的取代基(一個(gè)或多個(gè))是硝基(一個(gè)或多個(gè))；當(dāng)需要制備式Ⅰ的異喹啉衍生物的可藥用鹽時(shí)，制得的化合物與酸或堿反應(yīng)得到需要的可藥用鹽。
15．一種藥物組合物，其中含有與可藥用賦形劑或載體混合的權(quán)利要求1所述異喹啉衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。
16．在需要治療的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的方法，其中包括給所述動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及式(Ⅰ)的喹唑啉衍生物及其鹽[其中:Y
文檔編號(hào)C07D403/00GK1205694SQ96199110
公開日1999年1月20日 申請(qǐng)日期1996年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月18日
發(fā)明者J－J·M·勒曼, L·F·A·埃內(nèi)坎, A·P·托馬斯 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司, 曾尼卡藥品股份有限公司