專利名稱：用作降低血膽固醇藥劑的糖取代2－氮雜環(huán)丁酮的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及在治療和預防動脈粥樣硬化時用作降低血膽固醇藥劑的糖取代2-氮雜環(huán)丁酮，及本發(fā)明的糖取代2-氮雜環(huán)丁酮和膽固醇生物合成抑制劑一起使用治療和預防動脈粥樣硬化。
在西方世界，動脈粥樣硬化冠心病是死亡和心血管發(fā)病的主要原因。對于動脈粥樣硬化冠心病的風險因素包括高血壓、糖尿病的糖尿癥、家族病史、男性的性別、吸煙和血清膽固醇?？偟哪懝檀妓匠^225～250mg／dL就伴隨著明顯的風險上升。
膽固醇酯是動脈粥樣硬化損害的主要成分，是動脈壁細胞中膽固醇的主要儲存形式。膽固醇酯的形成也是飲食膽固醇在腸吸收中的關(guān)鍵步驟。除了調(diào)整飲食膽固醇以外，調(diào)整在人和動物的整個身體內(nèi)膽固醇的體內(nèi)平衡涉及到調(diào)整膽固醇的生物合成、膽汁酸生物合成和含膽固醇的血漿脂蛋白的代謝。肝是負責膽固醇生物合成和代謝的重要器官，因此它是血漿膽固醇水平的主要決定因素。肝是甚低密度脂蛋白(VLDL)的合成和分泌部位，隨后這種脂蛋白在循環(huán)中代謝為低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血漿中占優(yōu)勢的攜帶膽固醇的脂蛋白，其含量的增大與動脈粥樣硬化的增加有相關(guān)關(guān)系。
當腸內(nèi)膽固醇的吸收由于某種原因而降低時，送到肝部的膽固醇的數(shù)量就減少。這個情況的后果是減少了肝脂蛋白(VLDL)的產(chǎn)生，和增大了肝中血漿膽固醇，主要是LDL的清除。因此，抑制膽固醇腸吸收的綜合效果就是血漿膽固醇水平的下降。
據(jù)報道，幾種2-氮雜環(huán)丁酮類的化合物可用于降低膽固醇和／或抑制在哺乳類動物動脈壁上形成含膽固醇的損害WO93／02048敘述的2-氮雜環(huán)丁酮化合物，其中3位上的取代基是芳亞烷基、芳亞烯基或者其中的亞烷基、亞烯基或一部分亞烷基中插入雜原子、亞苯基或亞環(huán)烷基的芳亞烷基；WO94／17038敘述的2-氮雜環(huán)丁酮化合物，其中3-取代基是芳烷螺環(huán)基；WO95／08532敘述的2-氮雜環(huán)丁酮化合物，其中3-位取代基是在亞烷基部分被羥基取代的芳亞烷基；1995年3月22日申請的PCT／US95／03196敘述了在3-位的取代基是其亞烷基部分被羥基取代的芳(氧代或硫代)亞烷基的化合物；1995年6月5日申請的US申請?zhí)?8／463，619敘述了一種化合物的制備方法，其中3-位的取代基是在亞烷基部分被羥基取代的芳亞烷基，而且其中亞烷基通過-S(O)0-2-基與氮雜環(huán)丁酮環(huán)相連。所引用的各專利申請在此作為參考。
另外，EP-199，630和EP-A-337，549公開了彈性蛋白酶抑制劑取代的氮雜環(huán)丁酮，據(jù)說可用于治療與各種病癥如動脈粥樣硬化有關(guān)的組織損壞引起的炎癥。
其它已知的降低血膽固醇藥包括植物提取物，比如皂甙元，特別是提果皂甙元和薯蕷皂甙元。在PCT國際專利公開WO94／00480和WO95／18143中敘述了提果皂甙元和／或薯蕷皂甙元的葡萄糖苷衍生物。
用3-羥基-3-甲基戊二基輔酶A還原酶(EC1．1．1．34)抑制劑抑制膽固醇生物合成已經(jīng)顯示出是降低血漿膽固醇和減少動脈粥樣硬化的有效方法[見威組穆(Witzum)在《循環(huán)》(Circulation)，80，5(1989)，p．1101～1114]。HMG CoA還原酶抑制劑和膽汁酸多價螯合劑的聯(lián)合治療顯示出在人類的高血脂病人身上比單獨治療時使用任何一種藥物都更有效[見伊靈沃斯(Illingworth)《藥物》(Drugs)，36(suppl．3)(1988)，p．63～71]。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮類化合物，特別是具有作為在1位的取代基的芳基或取代芳基、以及在4-位具有羥基取代苯基，特別是4-羥基苯基的降低膽固醇的2-氮雜環(huán)丁酮的葡萄糖衍生結(jié)合物。
式Ⅰ表示本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽
其中R26是H或OG1；G和G1獨立地選自如下的基團
條件是R26是H或OH，G不是H；R、Ra和Rb獨立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基或-W-R30；W獨立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芳基和芳基(C1～C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芳基(C1～C6)烷基、-C(O)(C1～C6)烷基和-C(O)芳基；R30獨立地選自R32取代的T、R32取代的-T-(C1～C6)烷基、R32取代的(C2～C4)烯基、R32取代的-(C1～C6)烷基、R32-取代的-(C3～C7)環(huán)烷基和R32取代的-(C3～C7)環(huán)烷基-(C1～C6)烷基；R31獨立地選自H和(C1～C4)烷基；T獨立地選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨立地選自1-3個取代基，它們選自鹵素、(C1～C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1～C4)烷氧基、亞甲基二氧基、氧基、(C1～C4)烷基磺?；?C1～C4)烷基亞磺?；?、(C1～C4)烷基磺?；?N(CH3)2、-C(O)-NH(C1～C4)烷基、-C(O)-N((C1～C4)烷基)2、-C(O)-(C1～C4)烷基、-C(O)-(C1～C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一個共價鍵，而與氮相連的R31和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或者(C1～C4)烷氧羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10取代的芳基；Ar2是芳基或R11取代的芳基；Q是一個鍵或與氮雜環(huán)丁酮的3位環(huán)碳形成一個螺環(huán)基
R1選自如下的基團-(CH2)q-，其中q為2～6，條件是當Q形成螺環(huán)時，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2，e是0～5，r是0～5，條件是e和r的和是1～6；(C2～C6)亞烯基；以及(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3～C6的亞環(huán)烷基，f是1～5，g是0～5，條件是f和g的和是1～6；R12是
R13和R14獨立地選自-CH2-、-CH(C1～C6烷基)、-C(二(C1～C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1～C6烷基)=CH-；或者R12與相鄰的R13一起，或者R12與相鄰的R14一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1～C6烷基)-；a和b獨立地是1、2或3，條件是不都是0；當R13是-CH=CH-或-C(C1～C6烷基)=CH-時，a是1；當R14是-CH=CH-或-C(C1～C6烷基)=CH-時，b是1；當a是2或3時，幾個R13可以相同或不同；當b是2或3時，幾個R14可以相同或不同；當Q是一個鍵時，R1也可以是
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(C1～C6)烷基和-C(二-(C1～C6)烷基)；R10和R11獨立地選自1～3個取代基，它們又獨立地選自(C1-C6)烷基，-OR19，-O(CO)R19，-O(CO)OR21，-O(CH2)1-5OR19，-O(CO)NR19R20，-NR19R20，-NR19(CO)R20，-NR19(CO)OR21，-NR19(CO)NR20R25，-NR19SO2R21，-COOR19，-CONR19R20，-COR19，-SO2NR19R20，S(O)0-2R21，-O(CH2)1-10-COOR19，-O(CH2)1-10CONR19R20，-(C1-C6亞烷基)--COOR19，-CH=CH-COOR19，-CF3，-CN，-NO2R15和R17獨立地選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；R16和R18獨立地選自H、(C1～C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是=O，或者R17和R18一起是=O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨立地是0～4；條件是s和t中至少一個是1，m、n、p、s和t的和是1～6；當p是0和t是1時，m、s和n的和是1～5；當p是0和s是1時，m、t和n的和是1～5；v是0或1；j和k獨立地是1～5，條件是j、k和v的和是1～5；當Q是一個鍵時，以及R1是
時，Ar1也可以是哌啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1～C6)烷基；R21是(C1～C6)烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、(C1～C6)烷基、芳基(C1～C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨立地是1～3個基團，它們獨立地選自H、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素；以及R25是H、-OH或(C1～C6)烷氧基。
Ar2優(yōu)選苯基或R11-苯基，特別是(4-R11)取代的苯基。R11的優(yōu)選定義是低級烷氧基(特別是甲氧基)和鹵素(特別是氟)。
Ar1優(yōu)選苯基或R10取代的苯基，特別是(4-R10)取代的苯基。R10的優(yōu)選的定義是鹵素，特別是氟。
對于-R1-Q的結(jié)合變體有幾個優(yōu)選的定義
Q是一個鍵，而R1是低級亞烷基，優(yōu)選亞丙基；Q是如上所定義的螺環(huán)基，其中R13和R14各是亞乙基，而R12是-CH+或-C(OH)-，R1是-(CH2)q其中q是0～6；Q是一個鍵而R1是
其中各變量選擇使R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一個鍵而R1是
其中各變量選擇使R1是-CH(OH)-(CH2)2-；Q是一個鍵而R1是
其中各變量選擇使R1是-CH-(OH)-CH2-S(O)0-2-。
因此，優(yōu)選的式Ⅰ的化合物，其分子中的G和G1如上面所定義，而其它的變量具有如下的意義Ar1是苯基或R10取代的苯基，其中R10是鹵素；Ar2是苯基或R11-苯基，其中R11是1～3取代基，各自獨立地選自(C1～C6)烷氧基和鹵素；Q是一個鍵，而R1是低級亞烷基；Q與氮雜環(huán)丁酮3位的環(huán)碳形成
其中R13和R14各優(yōu)選為亞乙基，而a和b都是1，其中R12是
或-
Q是一個鍵而R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一個鍵而R1是-CH(OH)-(CH2)2-；或者Q是一個鍵，而R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
對于如下式的G和G1優(yōu)選的變量如下
R2、R3、R4、R5、R6和R7獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芐基和乙酰基。
對于如下式的基團G或G1的優(yōu)選變量如下
R3、R3a、R4和R4a選自H、(C1～C6)烷基、芐基和乙酰基；R、Ra和Rb獨立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31，R31是H，R30是(C1～C6)烷基、-C(O)-(C1～C4)烷氧基-(C1～C6)烷基、T、T-(C1～C6)烷基，或者T或T-(C1～C6)烷基，其中T是被一個或兩個鹵素或(C1～C6)烷基取代的。
優(yōu)選的R30取代基是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧羰基丁基和苯基。R、Ra和Rb優(yōu)選的結(jié)合是1)R、Ra和Rb獨立地是-OH或-O-C(O)-NH-R30，特別是Ra是-OH，R和Rb是-O-C(O)-NH-R30，而R30選自上面規(guī)定的優(yōu)選取代基，或者其中R和Ra是-OH、Rb是-O-C(O)-NH-R30，其中R30是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；2)Ra是-OH、鹵素、疊氮基或(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基，Rb是H、鹵素、疊氮基或(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基，以及R是-O-C(O)-NH-R30，特別是其中Ra是-OH，Rb是H和R30是2-氟苯基的化合物；3)R、Ra和Rb獨立地是-OH或-O-C(O)-R30，而R30是(C1～C6)烷基、T或被一個或兩個鹵素或(C1～C6)烷基取代的T，特別是其中R是-OH、Ra和Rb是-O-C(O)-R30的化合物，其中R30是2-呋喃基；以及4)R、Ra和Rb獨立地是-OH或鹵素。另外的三類優(yōu)選化合物是其中C1’異頭氧基是β位的、其中C2’的氧基是β位的和其中的R基是α位的化合物。
G和G1優(yōu)選選自
其中Ac是乙酰基，Ph是苯基。優(yōu)選R26是H或OH，更優(yōu)選H。-O-G取代基優(yōu)選位于與其相連的苯基環(huán)的4-位。
本發(fā)明還涉及糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮，特別是式Ⅰ的化合物作為降低膽固醇的藥劑在需要進行這種治療的哺乳動物中的應用。
另一方面，本發(fā)明涉及在可藥用的載體中包括了糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮，特別是式Ⅰ的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明也涉及降低肝臟膽固醇酯水平的方法、降低血漿膽固醇水平的方法和治療或預防動脈粥樣硬化的方法，該方法包括，給需要進行這種治療的哺乳動物聯(lián)合使用有效量的本發(fā)明糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮，特別是式Ⅰ的化合物和膽固醇生物合成抑制劑。這就是說，本發(fā)明涉及與膽固醇生物合成抑制劑聯(lián)合使用的糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮(以及類似地，與糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮聯(lián)合使用的膽固醇生物合成抑制劑)在治療或預防動脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平方面的應用。
另一方面，本發(fā)明涉及包括糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮、膽固醇生物合成抑制劑和可藥用載體的藥物組合物。在最后一方面，本發(fā)明涉及一種套藥，它在一個容器中含有在可藥用的載體中的有效量的糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮，在另一個分開的容器中含有有效量的在可藥用的載體中的膽固醇生物合成抑制劑。
詳細說明在本文在所使用的，術(shù)語“烷基”或“低級烷基”表示1～6個碳原子的直鏈或分支的烷基鏈，而“烷氧基”類似地指的是具有1～6個碳原子的烷氧基。
“烯基”表示在鏈中具有一個或多個共軛或非共軛雙鍵的直鏈或分支的碳鏈。與此相似，“炔基”表示在鏈中具有一個或多個三鍵的直鏈或分支的碳鏈。這里，烷基、烯基或炔基鏈連著兩個其它的變量時，這時為二價的，就使用術(shù)語亞烷基、亞烯基和亞炔基。
“環(huán)烷基”表示3～6個碳原子的飽和碳環(huán)，而“環(huán)亞烷基”指的是相應的二價環(huán)，其中與其它基團的接合點包括所有位置的異構(gòu)體。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘基團。
“芳基”表示苯基、萘基、茚基、四氫萘基或二氫吲哚基?！皝啽交北硎径r的苯基，包括鄰位、間位和對位取代的。R24-芐基和R24-芐氧基指在苯環(huán)上被取代的芐基和芐氧基。
上面的陳述，比如說R19、R20和R25獨立地選自取代基團，表示R19、R20和R25是獨立地選擇的，但是也表示R19、R20或R25在分子中出現(xiàn)不止一次，這種出現(xiàn)是獨立地選擇的(比如，如果R10是-OR19其中R19是H，R11可以是-OR19其中R19是低級烷基)。本領(lǐng)域的專業(yè)人員將認識到取代基的大小和種類將影響可能存在的取代基的數(shù)量。
本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱碳原子，因此所有的異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體都被看作是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括都是純態(tài)的和混合態(tài)的d異構(gòu)體和1異構(gòu)體，包括外消旋混合物?？梢杂脗鹘y(tǒng)的技術(shù)制備各種異構(gòu)體，可以通過將光學純的或富含光學異構(gòu)體的原料進行反應，也可以通過分離式Ⅰ化合物的異構(gòu)體來進行。
本領(lǐng)域的專業(yè)人員理解，對于某些式Ⅰ的化合物，一種異構(gòu)體表現(xiàn)出比另一種異構(gòu)體更大的藥理活性。
具有氨基的本發(fā)明化合物可以與有機酸和無機酸形成可藥用的鹽。適當?shù)某甥}酸的例子是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領(lǐng)域的專業(yè)人員熟知的其它無機酸和羧酸。鹽是通過游離堿與足夠數(shù)量的所需的酸接觸而得到鹽?？梢酝ㄟ^用適當?shù)膲A的稀水溶液，如碳酸氫鈉稀水溶液處理鹽來產(chǎn)生游離形式的堿。游離形式的堿在某些物理性質(zhì)方面不同于其各自形式的鹽，比如在極性溶劑中的溶解度，但是對于本發(fā)明的目的，該鹽相當于各自的游離形式的堿。
某些本發(fā)明的化合物是酸性的(比如具有羧基的化合物)。這些化合物與無機堿和有機堿形成可藥用的鹽。這樣的鹽的例子是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。也包括與可藥用的胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基谷胺酸等形成的鹽。
與本發(fā)明聯(lián)合使用的膽固醇生物合成抑制劑包括HMG CoA還原酶抑制劑，比如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、昔伐司丁和C1-981；HMG CoA合成抑制劑，如L-659，699(E，E-11-[3’R-(羥甲基)-4’-氧代-2’R-氧雜環(huán)丁基]3，5，7-三甲基-2，4-十一碳酸)；角鯊烯合成抑制劑，比如Squalestatin 1；和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑，比如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3’-二硫代苯-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽)。優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑是洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和昔伐司丁。
通過已知的方法可以制備式Ⅰ化合物的降低膽固醇的2-氮雜環(huán)丁酮部分，比如，WO93／02048中敘述了一種其中-R1-Q-是亞烷基、亞烯基或插入雜原子的亞烷基、亞苯基或亞環(huán)烷基的化合物的制備方法；WO94／17038中敘述了其中Q是螺環(huán)基的化合物的制備方法；WO95／08532中敘述了其中-R1-Q-是羥基取代的亞烷基的化合物的制備方法；PCT／US95／03196中敘述了其中-R1-O-是通過-O-或-S(O)0-2-基團連接在Ar1部分的羥基取代的亞烷基的化合物的制備方法；而1995年6月5日申請的U．S．申請?zhí)朜o．08／463，619中敘述了其中-R1-Q-是通過-S(O)0-2-基團連接氮雜環(huán)丁酮的羥基取代的亞烷基的化合物的制備方法。
本發(fā)明的化合物一般是通過4-(羥基或二羥基)-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮與糖衍生物反應而得到的。比如，其中R26A是H或OH的式Ⅱ的氮雜環(huán)丁酮與一個當量的式Ⅲ的糖衍生物反應，得到其中R26A是H或OH的式IA化合物
其中，R30是H或-CNHCCl3，其余的變量如上面所定義。為了制備其中R26是OG1其中G1不是H，而G是H的式IB化合物，將其中R26是OH、R27是適當?shù)牧u基保護基團的式ⅡA的氮雜環(huán)丁酮與其中R30如上面所定義的式ⅢA的糖衍生物反應，然后除去R27保護基團
為了制備其中G1和G相同，但不是H的式ⅠC的化合物，將式ⅡC的二羥基化合物與過量的G-OR30反應
為了制備其中G和G1都不是H，也不是相同的糖衍生物的式ⅠD化合物，可以將其中R26A是OH的式ⅠA化合物與式G1-OR30的糖反應。另外，在與將要與未被保護的羥基連接的糖衍生物反應之前，將式ⅡC化合物的4-位苯基的羥基取代基之一保護起來，在與第一個糖衍生物反應之后，除去羥基保護基團，第二個糖衍生物再與原來保護的羥基反應。比如
定義為G-OR30和G1-OR30的糖及其衍生物在本領(lǐng)域中是已知的，或者是通過已知的方法容易制備的。
按照優(yōu)選的方式，上述的反應涉及的糖衍生物，其中的非反應性羥基被如上面定義為R2、R3、R3a、R4、R4a、R5和R7的適當?shù)谋Ｗo基團保護起來，這些基團不是H，優(yōu)選低級烷基、乙?；蚱S基，可以在反應后將這些基團除去以提供糖共軛物。當2-氮雜環(huán)丁酮的1-位和3-位側(cè)鏈包括在使用的條件下是活性的取代基時，所述的活性基團在與糖或其衍生物反應之前要先保護起來，以后再除去此保護基團。根據(jù)保護基團的性質(zhì)不同，可以先后或同時除去糖部分的保護基團和氮雜環(huán)丁酮的1-位和3-位側(cè)鏈上的保護基團。
比如，可以按照如下的反應流程制備其中Ar1-R1-Q-是Ar1-CH(OH)-(CH2)2-的式Ⅰ的化合物，也就是式Ⅰa和Ⅰb的化合物，其中，式Ⅱa的氮雜環(huán)丁酮與式G-OCNHCCl3糖衍生物反應。該流程說明其中R26是H和舉例的特定的G-OCNHCCl3基團的化合物的制備，但是類似的方法可以用來制備其中R26是-OG1和對于其它的G-OCNHCCl3基團的化合物
在第一步，在偶聯(lián)劑如BF3醚化物存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，將式Ⅱa的氮雜環(huán)丁酮與式Ⅲa的糖衍生物反應。反應在-20～-25℃下進行大約2小時。在第二步，可以在溶劑如甲醇和水中用堿如三乙胺處理式Ⅳ的糖取代的氮雜環(huán)丁酮，以除去乙?；屯榛Ｗo基團得到式Ⅰa的化合物；也可以在溶劑如甲醇中用如KCN的試劑處理式Ⅳ的糖取代的氮雜環(huán)丁酮，以除去乙?；Ｗo基團，但保留烷基保護基團，得到式Ⅰb的化合物。用試劑如LiOH將式Ⅰb化合物進一步還原得到式Ⅰa化合物。
按照下面的反應流程可以制備其中Ar1-R1-Q-R1是Ar1-(CH2)3-的化合物，即式Ⅰc的化合物，其中式Ⅱb的氮雜環(huán)丁酮與式G-OH的糖衍生物反應。該流程是說明其中R26是氫，特定的G-OH基團化合物的制備，但是類似的方法可以用來制備其中R26是-OG1和對于其它的G-OH基團的化合物
在第一步，式Ⅱb的氮雜環(huán)丁酮在惰性溶劑如四氫呋喃中，在三正丁基膦和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶存在下，與式Ⅲb的糖衍生物反應。在氫氣氣體下，在醇類溶劑中用試劑如Pd(OH)2／C還原所得糖取代的氮雜環(huán)丁酮以除去芐基保護基，得到式Ⅰ的化合物。
式Ⅱb的原料是已知的。式Ⅱa化合物的制備可以在惰性溶劑如二氯甲烷中，通過用乙酸酐和二甲基氨基吡啶(DMAP)處理相應的(3-羥基-3Ar1丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮，以得到相應的二乙酰基化合物，隨后再用胍啶處理，得到4-羥基苯基化合物。其中Ar1-R1-Q-如上面對式Ⅰ所定義的式Ⅱ的原料可以通過類似的方法或在本領(lǐng)域中已知的其它方法制備。
式Ⅲb的原料在本領(lǐng)域中是已知的或者可以通過已知的方法制備。通過在惰性溶劑如二氯甲烷中，在Cs2CO3存在下，用三氯乙腈處理相應的式Ⅲb化合物來制備式Ⅲa的化合物。
在反應的過程中在上述的方法中沒有涉及的活性基團可以用常規(guī)的保護基團加以保護，可以在反應之后用標準方法除去這些保護基。下面的表1顯示了一些典型的保護基團表1被保護的基團 被保護的基團和保護基團-COOH-COO烷基，-COO芐基，-COO苯基
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可以降低血脂的水平和肝臟膽固醇酯的水平。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在動物模型中，本發(fā)明的化合物抑制膽固醇的腸吸收和大幅度減少肝臟膽固醇酯的形成。因此，從其能夠抑制膽固醇的酯化和／或腸吸收的角度來看，本發(fā)明的化合物是一種膽固醇降低劑；因此它可用于治療和預防哺乳動物，特別是人的動脈粥樣硬化癥。
與未經(jīng)糖取代的膽固醇降低劑2-氮雜環(huán)丁酮相比，本發(fā)明的化合物具有幾種藥理上和物理上的優(yōu)勢。該化合物的吸收速率較低，給出較低的血漿水平和較高的腸水平。原先的試驗表明腸是沒有糖取代基的2-氮雜環(huán)丁酮化合物的很可能的活性部位，見賽伯爾茲(E．J．Sybertz)等的《SCH 48461，一種新型膽固醇吸收抑制劑》，載《動脈粥樣硬化X》(Athersclerosis X)，F(xiàn)．P．Woodward等編，Elsevier出版社1995年版，311～315頁，和薩里斯伯利(B．G．Salisbury)等的《新型膽固醇吸收抑制劑的降低膽固醇活性》載《動脈粥樣硬化》，115(1995)，45～63頁。這里要求保護的化合物是在膽汁中分泌的，有效地把該化合物送到所需的部位，同時盡量減少了系統(tǒng)的暴露，因此就降低了潛在的毒性問題。
除了在化合物這方面以外，本發(fā)明也涉及降低血漿膽固醇水平的方法，這個方法包括給需要進行這種治療的哺乳動物使用降低膽固醇有效量的本發(fā)明的式Ⅰ的化合物。該化合物優(yōu)選在適合于口服的可藥用的載體中使用。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的式Ⅰ化合物和可藥用載體的藥物組合物。式Ⅰ的化合物可以以任何常用的口服劑型服用，比如膠囊劑、片劑、粉劑、扁囊劑、懸浮劑或溶液劑。使用常用的可藥用的賦形劑和添加劑以及常用的技術(shù)可以制備配方和藥物組合物。這樣的可藥用的賦形劑和添加劑包括無毒的可相容的填料、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。
式Ⅰ化合物降低膽固醇的日劑量是每天每kg體重大約0．001～約30mg，優(yōu)選約0．001-約1mg／kg。因此，對于70kg的平均體重，每天的劑量水平為大約0．1～大約100mg，按單劑或分2～4劑量服用。然而，精確的劑量由護理醫(yī)生確定，取決于使用的化合物的藥效、病人的年齡、體重、癥狀和響應。
為了讓本發(fā)明的取代氮雜環(huán)丁酮與膽固醇生物合成抑制劑一起使用，對于哺乳動物，一般每天的膽固醇生物合成抑制劑的劑量為每天每kg體重0．1～80mg，以單劑或分成幾次使用，一般是一天一次或兩次，比如對于HMG CoA還原酶抑制劑，大約為10至約40mg，一天1～2次，每天的總劑量大約為10～80mg，對于其它的膽固醇生物合成抑制劑為大約每劑1～1000mg，每天分1～2次，總劑量為每天大約1～約2mg。任何聯(lián)合使用的組分的精確劑量由護理醫(yī)生確定，取決于所服用化合物的藥效、病人的年齡、體重、癥狀和響應。
當聯(lián)合使用的各成分分別給藥時，每個成分的每天的劑量不一定是相同的，比如一種成分的作用時間較長，因此需要的給藥頻度就可以較稀。
由于本發(fā)明涉及通過聯(lián)合使用兩種活性成分進行降低血漿膽固醇水平的治療，其中所述的活性成分可以分別給藥，所以本發(fā)明也涉及將分別的藥物成分組合到一個套裝的藥盒內(nèi)。這就是說，設(shè)計一種套裝藥，其中合并了兩種分別的單元一種是膽固醇生物合成抑制劑藥物組合物，另一種是糖取代的2-氮雜環(huán)丁酮吸收抑制劑藥物組合物。該套裝藥最好還包括分別的組分的給藥說明。當這分別的組分必須以不同的劑型(比如口服和腸道外給藥)使用時，或者以不同的劑量間隔使用時，這種套裝藥特別具有優(yōu)點。
下面是制備式Ⅰ化合物的實施例。除非另有說明，所列的立體化學是相對的立體化學。術(shù)語順和反指在β-內(nèi)酰胺3-和4-位上的相對取向。
制備A1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-羥基苯基(4-hydroxyoxyphenyl))-2-氮雜環(huán)丁酮步驟11-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-乙酰氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮在室溫下將醋酸酐(1．03mL，10．96mmol)加到1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-羥基-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(2．04g，4．98mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(1．46g，11．96mmol)在四氫呋喃(THF)(15mL)中的溶液里。薄層色譜(TLC)(5％甲醇／甲苯)分析后表明了原料的消耗(10分鐘)，用乙醚(Et2O稀釋混合物，用1M鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至光亮的泡沫狀2．47g(100％)，不用進一步提純就去使用。
NMR(400MHz，CDCl3)7．33(2H，d，J=8．6Hz)，7．27(2H，m)，7．21(2H，m)，7．11(2H，d，J=8．5Hz)，7．02(2H，t，J=8．6Hz)，6．94(2H，d，J=8．5Hz)，5．70(1H，t，J=7Hz)，4．60(1H，d，J=2．4Hz)，3．06(1H，dt，J=7．9，2．4Hz)，2．31(3H，s)，2．06(3H，s)，2．03(1H，m)，1．86(2H，M)。HRMS(FAB)計算值M+HC28H25NO5F2，493．1701；實測值493．1695。
步驟2向在室溫下的胍啶鹽酸鹽(0．499g，5．22mmol)在甲醇(15mL)的溶液里加入乙醇鈉(0．338g，4．97mmol)。10分鐘后，用滴管將得到的溶液緩慢地加到步驟1的產(chǎn)物(2．45g，4．97mmol)在甲醇(15mL)的溶液中。用TLC(15％乙酸乙酯／甲苯)監(jiān)測反應，原料的消耗(大約1小時)后，在室溫下真空濃縮混合物。在乙酸乙酯(EtOAc)中將得到的殘渣重新溶解，在足夠的二氧化硅上濃縮，以得到自由流動的粉末。將得到的粉末置于涂有15％乙酸乙酯／甲苯的色譜柱上。用相同的溶劑洗脫，得到1．31g(95％)的玻璃狀標題化合物。
HRMS(FAB)計算值M+HC26H24NO4F2，452．1673；實測值452．1661。
制備A2反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲?；?苯基)-3-(3-苯基)丙基]-4-(4-羥基)苯基-2-氮雜環(huán)丁酮步驟1將4-硝基二苯酮(20．94g，92．2mmol)、乙二醇(25．6mL，461mmol)、對甲苯磺酸(0．87g，4．61mmol)和甲苯(125mL)的混合物回流過夜，同時通過迪安-斯達克冷阱共沸除去水。將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，用1N的氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到24．81g(99％)的白色固體。
NMR(400MHz，CDCl3)8．18(2H，d，J=9．0Hz)，7．12(2H，d，J=9．0Hz)，7．50(2H，d，J=8．0Hz)，7．34(3H，m)，4．09(4H，m)。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(24．8g，92mmol)溶解于乙酸乙酯(75mL)中，用乙醇(75mL)稀釋并用氮氣吹掃。用乙醇洗滌雷耐鎳(～40g)三次，并轉(zhuǎn)移到反應燒瓶中。在60psi下在Parr震搖器上氫化得到的混合物，直到TLC(30％乙酸乙酯／己烷)表明原料已經(jīng)消耗(少于2小時)。在氮氣覆蓋下用硅藻土過濾混合物。用50％的乙酸乙酯／乙醇洗滌濾餅并濃縮濾液，得到21．6g(97％)的固體。
NMR(400MHz，CDCl3)7．50(2H，d，J=8．0Hz)，7．30(5H，m)，6．66(2H，d，J=8．6Hz)，4．03(4H，m)。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(8．49g，35．2mmol)和4-(芐氧基)苯甲醛(7．47g，35．2mmol)溶解在熱異丙醇(150mL)中。將混合物加熱至回流，讓異丙醇逸出直至體積達到75mL。用己烷(200mL)稀釋得到的溶液并放置過夜。收集得到的晶體，用環(huán)己烷洗滌并在真空下干燥，得到14．4g(95％)的白色晶體。
NMR(400MHz，CDCl3)8．36(1H，s)，7．54(4H，m)，7．37(8H，m)，7．08(2H，m)，5．15(2H，s)，4．08(4H，s)，MS(Cl)436(M+H，78)，358(39)，149(100)。
步驟4在回流的步驟3的產(chǎn)物(15．4g，35．4mmol)和三正丁基胺(25．3mL，106．3mmol)在甲苯(350mL)中的溶液里加入5-苯基戊酰氯并回流過夜。將混合物冷卻至室溫，用1M的鹽酸終止反應，用乙酸乙酯稀釋，用1M的鹽酸、碳酸氫鈉(飽和)、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在足夠的二氧化硅上濃縮以得到流動的粉末。將粉末置于預先涂有20％的乙酸乙酯／己烷的色譜柱上，用同樣的溶劑洗脫，得到14g固體，用乙酸乙酯／己烷重結(jié)晶，得到8．54g(40％)的白色晶體。NMR(400MHz，CDCl3)7．30(21H，m)，6．94(2H，d，J=8．6Hz)，5．03(2H，s)，4．54(1H，d，J=2．4Hz)，4．01(4H，s)，3．07(1H，s)，2．63(2H，t，J=7．0Hz)，1．92(1H，m)，1．81(3H，m)。
步驟5在步驟4的產(chǎn)物(4．4g，7．4mmol)在THF(120mL)中的溶液里加入6N的鹽酸(30mL)。7小時以后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到4．11g(100％)白色玻璃狀物質(zhì)。NMR(400MHz，CDCl3)7．72(4H，m)，7．55(1H，m)，7．40(8H，m)，7．27(3H，m)，7．18(3H，m)，6．98(2H，d，J=8．8Hz)，5．05(2H，s)，4．65(1H，d，J=2．44Hz)，3．16(1H，m)，2．65(2H，t，7．6Hz)，1．98(1H，m)，1．85(3H，m)。HRMS(FAB)計算值M+H，C38H34NO3552．2539，實測值552．2541。
步驟6在室溫下向步驟5的產(chǎn)物(1．56g，2．83mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液里加入三氯化硼-二甲基亞砜(14mL，28．3mmol，2M的二氯甲烷溶液)。當TLC(20％乙酸乙酯／己烷)表明消耗了原料時，加入飽和碳酸氫鈉溶液終止反應。用乙酸乙酯稀釋得到的混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在足夠的硅膠上濃縮，以得到自由流動的粉末。將粉末置于用33％的乙酸乙酯／己烷涂布的色譜柱上，用同樣的溶劑洗脫，得到1．02g(78％)白色玻璃狀物體。NMR(400MHz，CDCl3)7．73(4H，m)，7．56(1H，t，7．6Hz)，7．45(2H，t，J=7．6Hz)，7．34(2H，d，J=8．6Hz)，7．28(3H，m)，7．2(2H，m)，7．16(2H，d，J=7．3Hz)，6．85(2H，d，J=8．3Hz)，4．65(1H，d，J=2．4Hz)，3．15(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．6Hz)，1．98(1H，m)，1．85(3H，m)。
步驟7在室溫下向步驟6的產(chǎn)物(1．61g，3．75mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0．69g，5．64mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液里加入醋酸酐(0．43mL，4．51mmol)。當TLC(30％乙酸乙酯／己烷)表明消耗了原料時，用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在足夠的硅膠上濃縮，使得得到自由流動的粉末。將粉末置于用30％的乙酸乙酯／己烷涂布的色譜柱上，用同樣的溶劑洗脫，得到1．64g(78％)白色玻璃狀物體。手性制備高效液相色譜(ChiracelOD柱子，20％乙醇／己烷，65mL／min)提供0．55g對映體A和0．93g對映體B。NMR(400MHz，CDCl3)7．73(4H，m)，7．56(1H，t，J=7．2Hz)，7．46(2H，t，J=7．7Hz)，7．32(6H，m)，7．19(3H，m)，7．12(2H，d，J=8．4Hz)，4．70(1H，d，J=2．44Hz)，3．17(1H，m)，2．67(2H，t，J=7．6Hz)，2．31(3H，s)，1．97(1H，m)，1．86(3H，m)。MS(Cl)504(M+H，100)，224(100)。高效液相色譜分析(Chiracel OD柱子，20％乙醇／己烷，1．0mL／min)對映體A，Rt=16．83min，對映體B，Rt=23．83min。
步驟8在水(2．5mL)中溶解LiOH(0．098g，2．35mmol)，并將其加到步驟7的產(chǎn)物，對映體B(0．91g，1．8mmol)在THF(7．5mL)中的溶液里。攪拌過夜，直至TLC(30％乙酸乙酯／己烷)表明原料已經(jīng)消耗。用1M鹽酸終止反應，用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在足夠的硅膠上濃縮，以得到自由流動的粉末。將粉末置于用30％的乙酸乙酯／己烷涂布的色譜柱上，用同樣的溶劑洗脫，得到0．36g(46％)白色玻璃狀物體。高效液相色譜分析(Chiracel AS柱子，20％乙醇／己烷，0．5mL／min)，Rt=26．81min。
NMR(400MHz，CDCl3)7．77(4H，m)，7．56(1H，t，J=7．6Hz)，7．45(2H，t，J=7．6Hz)，7．34(2H，d，J=8．6Hz)，7．28(2H，m)，7．21(3H，m)，7．16(2H，d，J=7Hz)，6．85(2H，d，J=8．4Hz)，4．65(1H，d，J=2．4Hz)，3．15(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．4Hz)，1．98(1H，m)，1．85(3H，m)。
制備B(2，3，4三-O-乙?；?D-吡喃葡糖基)糖醛酸-1-(2，2，2-三氯乙酰亞氨酸酯(acetimidate))在室溫下，向2，3，4-三-O-乙?；?D-吡喃葡糖醛酸甲酯(5．0g，15mmol)和三氯乙腈(3．75mL，37．4mmol)在二氯甲烷(48mL)中的溶液里加入Cs2CO3(0．49g，1．5mmol)并攪拌過夜。通過棉塞過濾得到的棕色溶液，用水洗滌濾液，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。將殘渣溶于乙酸乙酯，在足夠的二氧化硅上濃縮，以得到自由流動的粉末。將得到的粉末置于涂有30％的乙酸乙酯／己烷的色譜柱上，用相同的溶劑洗脫，取最澄清流出液得到4．35g(61％)玻璃狀標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)8．74(1H，s)，6．65(1H，d，J=3．7Hz)，5．64(1H，t，J=9．8Hz)，5．27(1H，t，J=9．5Hz)，5．15(1H，dd，J=3．6，10Hz)，4．50(1H，d，J=10．1Hz)，3．76(3H，s)，2．06(6H，s)，2．02(3H，s)。
用同樣的方法制備制備B22，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?B-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基-1-(2，2，2-三氯乙酰亞氨酸酯)NMR(400MHz，CDCl3)8．66(1H，s)，6．49(1H，d，J=3．7Hz)，5．53(1H，t，J=10Hz)，5．12(3H，m)，4．94(1H，t，J=8．2Hz)，4．53(2H，m)，4．40(1H，dd，J=4．2，12．6Hz)，4．12(2H，m)，4．05(1H，dd，J=2．1，12．5Hz)，3．85(1H，t，J=9．4Hz)，3．67(1H，m)，2．12(3H，s)，2．10(3H，s)，2．05(3H，s)，2．04(3H，s)，2．02(3H，s)，2．01(3H，s)，2．00(3H，s)。
制備B32，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡糖基-1-(2，2，2-三氯乙酰亞氨酸酯)NMR(400MHz，CDCl3)8．70(1H．s)，6．57(1H，d，J=3．8Hz)，5．57(1H，t，J=9．8Hz)，5．19(1H，t，J=9．8Hz)，5．14(1H，dd，J=3．7，10．2Hz)，4．29(1H，dd，J=4，12．2Hz)，4．22(1H，m)，4．13(1H，m)，2．09(3H，s)，2．06(3H，s)，2．04(3H，s)，2．03(3H，s)。MS(電子噴射)509(M+NH4)。
實施例11-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸步驟12，3，4-三-O-乙酰基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖醛酸甲酯在-25℃的制備A產(chǎn)物(3．33g，7．38mmol)和制備B產(chǎn)物(4．24g，8．86mmol)在二氯甲烷(74mL)中的溶液里加入三氟化硼醚化物(0．091mL，0．74mmol)。在-20℃下維持反應2小時。在2小時中將反應物溫熱至10℃。用飽和氯化銨水溶液終止混合物的反應，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在足夠的二氧化硅上濃縮，以得到自由流動的粉末。將得到的粉末置于涂有40％的乙酸乙酯／己烷的色譜柱上，用相同的溶劑洗脫，得到5．39g(95％)泡沫狀物質(zhì)。
NMR(400MHz，CDCl3)7．26(4H，m)，7．21(2H，m)，7．01(4H，m)，6．93(2H，t，J=8．4Hz)，5．69(1H，t，J=6．7Hz)，5．34(2H，m)，5．29(1H，m)，5．15(1H，d，J=7．2Hz)，4．56(1H，d，J=2．1Hz)，4．17(1H，m)，3．73(3H，s)，3．02(1H，dt，J=7．6，2．3Hz)，2．07(14H，m)，1．85(2H，m)。HRMS(FAB)計算值for M+HC39H40NO13F2，768．2468；實測值768．2460。
步驟2在室溫下將步驟1的產(chǎn)物(5．08g，6．98mmol)溶解于甲醇(127mL)和三乙胺(Et3N)(127mL)的混合物中。在10分鐘內(nèi)通過加料漏斗緩慢地加入水(445mL)，以保持溶液的均勻性，然后攪拌得到的清澈黃色溶液過夜。在一個含有1M鹽酸和乙酸乙酯的小玻璃瓶中終止一小批反應混合物的反應，通過乙酸乙酯層的TLC(5％醋酸(HOAc／20％甲醇／75％二氯甲烷)監(jiān)測原料的消耗。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去甲醇和三乙胺，用1M的鹽酸酸化剩下的溶液，用乙酸乙酯稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用1M的鹽酸、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮成為白色固體3．82g(93％)。將該固體溶解于二氯甲烷，在足夠的二氧化硅上濃縮，以得到自由流動的粉末。將得到的粉末置于涂有15％的甲醇／二氯甲烷的色譜柱上，用5％的醋酸／15％甲醇／80％二氯甲烷洗脫，濃縮含有標題化合物的餾分，先與甲苯(3x)再與甲醇(5x)進行共沸蒸餾。在真空下在60℃下加熱得到的固體，除去任何殘留的溶劑，得到2．6g(64％)白色固體的標題化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)7．29(6H，m)，7．09(1H，d，J=8．6Hz)，6．70(4H，m)，4．96(1H，m)，4．80(1H，d，J=2．0Hz)，4．59(1H，m)，3．97(1H，d，J=9．6Hz)，3．59(1H，m)，3．49(2H，m)，3．09(1H，m)，1．86(4H，m)。HRMS(FAB)計算值M+HC30H30NO9F2，586．1889；實測值586．1883。
實施例1A1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-碘苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸按照實施例1中敘述的方法處理1-(4-碘苯基)-3(R)-[3(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-羥基苯基)2-氮雜環(huán)丁酮和制備B的產(chǎn)物，得到標題化合物。M．p．135～137℃，對于C30H29FINO9NaCl的FAB MS計算值m／z=751．05，實測值m／z=751．2。
實施例21-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-3-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡萄糖步驟12，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-B-D-吡喃葡糖基)-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖用類似于實施例1，步驟1的方法，合并制備A和制備B2的產(chǎn)物，得到步驟1的標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)7．23(6H，m)，6．97(6H，m)，5．69(1H，t，6．6Hz)，5．26(1H，t，J=9．1Hz)，5．11(4H，m)，4．95(1H，t，J=8．2Hz)，4．54(3H，m)，4．39(1H，dd，J=4．3，12．5Hz)，4．06(2H，m)，3．87(1H，t，J=9．5Hz)，3．75(1H，m)，3．68(1H，m)，3．02(1H，dt，J=2．1，7．6Hz)，2．05(26H，m)，1．85(2H，m)。HRMS(FAB)計算值M+NaC52H57NO21F2Na，1092．3289；實測值1092．3308。
步驟2使用與實施例1，步驟2類似的方法，處理上面的步驟1的產(chǎn)物，得到實施例2的標題化合物。
NMR(400MHz，CD3OD7．29(6H，m)，7．10(2H，d，J=8．7Hz)，7．01(4H，m)，4．96(1H，under CD3OD)，4．81(1H，d，J=2．2Hz)，4．60(1H，m)，4．43(1H，d，J=7．9Hz)，3．88(3H，m)，3．62(4H，m)，3．51(1H，d，J=8．9Hz)，3．34(2H，m)，3．24(1H，t，J=8．8Hz)，3．08(1H，m)，1．88(7H，m)。
MS(FAB)756(M+Na，70)，734(M+，100)，716(716，20)。
實施例31-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-羥基-3(-4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡萄糖步驟12，3，4，5-四-O-乙酰基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡萄糖使用類似于實施例1，步驟1的方法合并制備A和制備B3的產(chǎn)物，得到步驟1的標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)7．26(4H，m)，7．20(2H，m)，7．01(4H，m)，6．93(2H，t，J=8．5Hz)，5．69(1H，t，J=6．5Hz)，5．29(2H，m)，5．18(1H，t，J=9．7Hz)，5．09(1H，d，J=7．3Hz)，4．56(1H，d，J=2．2Hz)，4．29(1H，dd，J=5．2， 12．2Hz)，4．17(1H，dd，J=2．2Hz，12．2Hz)，3．85(1H，m)，3．03(1H，dt，J=2．1，7．5Hz)，2．06(17H，m)，1．85(2H，m)。HRMS(FAB)計算值M+NaC40H41NO13F2Na，804．2444，實測值804．2432。
步驟2使用類似于實施例1，步2的方法處理上面步驟1的產(chǎn)物，得到實施例3的標題化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)7．29(6H，m)，7．11(2H，d，J=8．8Hz)，6．98(4H，m)，4．89(1H，under CD3OD)，4．80(1H，d，J=2．2Hz)，4．60(1H，m)，3．88(1H，dd，J=2．0，12．0Hz)，3．68(1H，dd，J=5．4，12．0Hz)，3．41(3H，m)，3．08(1H，m)，1．86(4H，m)。MS(FAB)572(M+H，40)，392(100)。
實施例41-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯在室溫下，向?qū)嵤├?，步驟1的產(chǎn)物(0．312g，0．43mmol)在甲醇(5mL)中的溶液里加入KCN(0．028g，0．43mmol)，并攪拌混合物過夜。用TLC(10％甲醇／二氯甲烷)監(jiān)測，加熱混合物至40℃2．5小時。將混合物冷卻至室溫，在足夠的二氧化硅上濃縮，以得到自由流動的粉末。將得到的粉末置于涂有5％的甲醇／二氯甲烷的色譜柱上，用5％的甲醇／二氯甲烷洗脫，收集最純的級份，得到0．116g標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3／CD3OD)7．16(6H，m)，6．95(4H，m)，6．86(2H，t，J=8．6Hz)，4．83(1H，d，J=7．6Hz)，4．56(1H，t，J=6．3Hz)，4．55(1H，d，J=2．1Hz)，3．90(1H，d，J=9．8Hz)，3．73(3H，s)，3．67(1H，t，J=9．1Hz)，3．51(1H，m)，3．46(1H，t，J=9．2Hz)，3．30(1H，s)，2．98(1H，m)，1．80(4H，m)。HRMS(FAB)計算值M+HC31H32NO9F2，600．2045；實測值600．2049。
實施例51-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)-丙基-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯步驟12，3，4-三-O-乙酰基-1-O-[4-反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖醛酸甲酯在0℃下向1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0．18g，0．72mmol)在THF(3mL)中的溶液里加入三苯膦(0．19g，0．72mmol)。10分鐘以后，加入(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮(0．2g，0．52mmol)，接著加入2，3，4-三-O-乙酰基-D-吡喃葡喃糖醛酸甲酯(0．21g，0．62mmol)。讓混合物溫熱至室溫過夜。在足夠的二氧化硅上濃縮，以得到自由流動的粉末。將得到的粉末置于裝有硅膠和30％乙酸乙酯／己烷的色譜柱上，用30～50％乙酸乙酯／己烷洗脫，得到0．198g物質(zhì)，將其進一步用硅膠色譜提純，用20％甲醇／二氯甲烷洗脫，得到0．074g步驟1的標題化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．27(4H，m)，7．17(5H，m)，6．98(2H，J=8．5Hz)，6．77(2H，m)，5．30(3H，m)，5．13(1H，d，J=7．3Hz)，4．56(1H，d，J=1．9Hz)，4．17(1H，m)，3．74(3H，s)，3．73(3H，s)，3．04(1H，m)，2．64(2H，t，J=7．6Hz)，2．05(9H，m)，1．97(1H，m)，1．82(3H，m)。HRMS(FAB)計算值M+HC38H42NO12704．2707；實測值704．2696。
步驟2使用類似于實施例4的方法，處理步驟1的產(chǎn)物，得到標題化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．27(4H，m)，7．17(5H，m)，7．04(2H，J=8．6Hz)，6．75(2H，J=9．1Hz)，4．90(1H，d，J=7．0Hz)，4．55(1H，d，J=1．8Hz)，3．98(1H，d，J=9．7Hz)，3．88(1H，t，J=8．6Hz)，3．76(8H，m)，3．03(1H，m)，2．63(2H，t，J=6．7Hz)，1．95(1H，m)，1．81(3H，m)。HRMS(FAB)計算值for M+HC32H36NO9，578．2390；實測值578．2379。
實施例61-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲?；?苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)-丙基-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯步驟12，3，4-三-O-乙?；?1-O-[4-反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲?；?苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)丙基]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基-β-D-葡糖醛酸甲酯按照類似于實施例5，步驟1的方法，處理(3R，4S)-1-(4-苯甲?；交?-4-(4-羥基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮和2，3，4-三-O-乙?；?D-吡喃葡糖醛酸甲酯，得到步驟1的標題化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．73(4H，m)，7．57(1H，t，J=7．0Hz)，7．46(2H，t，J=8．0Hz)，7．30(6H，m)，7．21(1H，d，J=7．1Hz)，7．16(2H，d，J=8．0Hz)，7．01(2H，d，J=8．5Hz)，5．31(3H，m)，5．15(1H，d，J=7．3Hz)，4．67(1H，d，J=2．2Hz)，4．17(1H，dd，J=2．7，6．7Hz)，3．73(3H，s)，3．14(1H，m)，2．66(2H，t，J=7．4Hz)，2．06(9H，m)，1．98(1H，m)，1．85(3H，m)。
HRMS(FAB)計算值for M+HC44H44NO12，778．2864；實測值778．2849。
步驟2使用類似于實施例4的方法，處理步驟1的產(chǎn)物，得到標題化合物NMR(400MHz，CDCl3)7．72(2H，overlapping d，J=8．6，7．6Hz)，7．56(1H，t，J=7．6Hz)，7．45(2H，t，J=7．7Hz)，7．30(6H，m)，7．20(1H，d，J=7．0Hz)，7．16(2H，d，J=7．6Hz)，7．08(2H，d，J=8．6Hz)，4．93(1H，d，J=7．0Hz)，4．67(1H，dd，J=2．1Hz)，3．99(1H，d，J=9．8Hz)，3．88(1H，t，J=8．6Hz)，3．81(3H，s)，3．73(2H，m)，3．14(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．6Hz)，1．98(1H，m)，1．84(3H，m)。HRMS(FAB)計算值for M+HC38H38NO9，652．2547；實測值652．2528。
實施例71-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖步驟11-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-2，3，4，6-四-O-(苯基甲基)-β-D-吡喃葡糖在0℃下，向1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1．47g，5．81mmol)在THF(30mL)中的溶液里加入三正丁基膦(1．45mL，5．81mmol)。5分鐘以后，加入(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮(1．5g，3．87mmol)，接著加入2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡糖(2．72g，5．03mmol)。反應物變得很稠，加入THF(30mL)使攪拌易于進行。讓混合物溫熱至室溫過夜。通過硅藻土過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅，在足夠的二氧化硅上濃縮，以得到自由流動的粉末。將得到的粉末置于裝有硅膠和5％乙酸乙酯／甲苯的色譜柱上，用同樣的溶劑洗脫，得到3．57g(～100％)粘稠糖漿狀的步驟1的標題化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．16(19H，m)，7．19(10H，m)，7．04(2H，d，J=8．7Hz)，6．76(2H，d，J=9．2Hz)，4．98(3H，m)，4．83(3H，m)，4．55(4H，m)，3．70(9H，m)，3．05(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．3Hz)，1．96(1H，m)，1．83(3H，m)。MS(FAB)910(M+，55)，568(40)，478(100)，386(55)。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(0．20g，0．35mmol)溶解于甲醇(4．5mL)中，用乙酸乙酯(4．5mL)稀釋，并用氮氣吹掃。加入20％的炭載Pd(OH)2(0．35g)，用氫氣(3x)吹掃得到的混合物，然后在氫氣氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾混合物，先后用乙酸乙酯和甲醇洗滌濾餅。濃縮過濾液得到清亮的泡沫狀物質(zhì)0．161g(83％的粗品)。將泡沫進行色譜提純用5％甲醇／乙酸乙酯洗脫，得到0．127g(66％)的白色粉末狀標題化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)7．18(11H，m)，6．78(2H，d，J=8．9Hz)，4．88(1H，被CD3OD部分遮蓋)，4．72(1H，d，J=1．2Hz)3．88(1H，d，J=11．7Hz)，3．70(4H，m)，3．41(4H，m)，3．03(1H，m)，2．60(2H，t，J=7．0Hz)，1．79(4H，m)。HRMS(FAB)計算值for M+HC31H36NO8x，550．2441；實測值500．2424。
實施例81-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸步驟12，3，4-三-O-芐基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸芐酯按照類似于實施例7，步驟1的方法，使用(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮和2，3，4-三-O-芐基-D-吡喃葡糖醛酸芐酯，得到步驟1的標題化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．22(29H，m)，7．01(2H，d，J=8．7Hz)，6．77(2H，d，J=9．1Hz)，5．15(2H，app．d，J=3．8Hz)，5．01(1H，d，J=7．2Hz)，4．97(1H，d，J=11Hz)，4．90(1H，d，J=11Hz)，4．80(2H，d，J=11Hz)，4．74(1H，d，J=10．7Hz)，4．56(1H，d，J=2．2Hz)，4．50(1H，d，J=10．7Hz)，4．04(1H，d，J=9．6Hz)，3．93(1H，t，J=8．6Hz)，3．73(5H，m)，3．05(1H，m)，2．65(2H，t，J=7．6Hz)，1．96(1H，m)，1．83(3H，m)。HRMS(FAB)計算值M+HC59H58NO9924．4112；實測值924．4119。
步驟2使用類似于實施例7，步驟2的方法處理步驟1的產(chǎn)物，得到實施例8的標題化合物。
NMR(400MHz，CD3OD)7．31(2H，d，J=8．9Hz)，7．21(7H，m)，7．09(2H，d，J=8．7Hz)，7．81(2H，d，J=8．9Hz)，4．97(1H，dd，J=1．9，5．5Hz)，4．76(1H，d，J=2．0Hz)，3．97(1H，d，J=9．7Hz)，3．72(3H，s)，3．60(1H，m)，3．49(2H，m)，3．08(1H，m)，2．64(2H，t，J=7．2Hz)，1．83(4H，m)。HRMS(FAB)計算值M+HC31H34NO9564．2234實測值564．2242。
實施例91-甲基-6-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-α-D-吡喃葡糖苷步驟11-甲基-2，3，4-三-O-芐基-6-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-α-D-吡喃葡糖苷按照類似于實施例7，步驟1中敘述的方法，使用(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮雜環(huán)丁酮和甲基2，3，4-三-O-芐基-D-吡喃葡糖苷得到步驟1的標題化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)7．26(24H，m)，6．85(2H，d，J=8．6Hz)，6．74(2H，d，J=9Hz)，5．01(1H，d，J=10．7Hz)，4．86(1H，d，J=11．0Hz)，4．85(1H，d，J=10．7Hz)，4．82(1H，d，J=12．1Hz)，4．69(1H，d，J=12．1Hz)，4．63(1H，d，J=3．6Hz)，4．54(1H，d，J=2．3Hz)，4．51(1H，d，J=11．0Hz)，4．09(2H，d，J=2．8Hz)，4．03(1H，t，J=9．6Hz)，3．90(1H，d，J=10．1Hz)，3．72(3H，s)，3．60(1H，dd，J=3．6，9．6Hz)，3．38(3H，s)，3．06(1H，m)，2．64(2H，t，J=7．6Hz)，1．97(1H，m)，1．83(3H，m)。
步驟2使用類似于實施例7，步驟2的方法處理步驟1的產(chǎn)物，得到實施例9的標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)7．22(9H，m)，6．94(2H，d，J=8．6Hz)，6．76(2H，d，J=8．9Hz)，4．81(1H，d，J=3．9Hz)，4．54(1H，d，J=2．2Hz)，4．22(2H，m)，3．97(1H，m)，3．71(5H，m)，3．56(1H，dd，J=3．9，9．1Hz)，3．44(3H，s)，3．06(1H，m)，2．64(2H，d，J=7．4Hz)，1．91(1H，m)，1．82(3H，m)。HRMS(FAB)計算值forM+HC32H38NO8564．2597，實測值564．2578。
實施例101-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲?；?苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)丙基]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸在室溫下，向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(0．064g，0．1mmol)在THF(2mL)中的溶液里加入LiOH(0．6mL，0．6mmol，1M)。50分鐘后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用1M的鹽酸終止反應，用1M的鹽酸和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮成為0．60g白色泡沫(97％)。
NMR(400MHz，CD3OD)7．67(4H，m)，7．60(1H，m)，7．48(3H，m)，7．36(2H，d，J=8．8Hz)，7．34(2H，d，J=8．8Hz)，7．23(2H，m)，7．14(2H，d，J=7．5Hz)，7．10(2H，d，J=8．7Hz)，4．97(1H，m)，4．87(1H，d，J=2．2Hz)，3．97(1H，d，J=9．7Hz)，3．60(1H，m)，3．49(2H，m)，3．17(1H，m)，2．63(2H，t，J=7．4Hz)，1．89(1H，m)，1．81(3H，m)。HRMS(FAB)計算值M+HC37H36NO9638．2390；實測值638．2377。
實施例111-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-碘苯基)丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸步驟1按照在實施例1中敘述的方法，用三氟化硼醚化物使1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(S)-乙酰氧基-3-(4-溴苯基)丙基]-4-(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮和制備B的產(chǎn)物縮合。向冷卻到0℃的得到的四醋酸酯(250mg，0．30mmol)在甲醇(2mL)中的溶液里加入KCN(10mg，0．15mmol)，在室溫下攪拌2小時，然后在45℃加熱4．5小時。將混合物冷卻到室溫，在水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)之間進行分配。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘渣(230mg)吸附在SiO2上，用SiO2(25g)進行色譜提純，用2％甲醇／二氯甲烷～10％甲醇／二氯甲烷洗脫，在濃縮后得到84mg固體狀芳基溴化物(43％)。
步驟2向溶解于脫氣的DMF(0．4mL)中的步驟1的產(chǎn)物(25mg，0．038mmol)的溶液里加入六丁基二錫(220mg，38mmol)和四(三苯膦)鈀(4．4mg，0．0038mmol)，在氬氣下加熱混合物到95℃5個小時。冷卻反應物，真空濃縮，將得到的殘渣直接吸附在二氧化硅上。在二氧化硅(4g)上進行色譜提純，用二氯甲烷～10％甲醇／二氯甲烷洗脫。如上對所需的級份再次進行色譜提純，在濃縮后，得到7．4mg(22％)蠟狀固體的所需的芳基錫烷。
步驟3向溶解于含pH值5．8磷酸鹽緩沖液(0．3mL)的甲醇(2mL)里的步驟2的產(chǎn)物(11．8mg，0．0135mmol)中加入1M的碘化鈉水溶液(14mL，0．014mmol)。在此混合物中加入68的 iodebeads(～37mmol)，并在室溫下輕輕地搖動得到的混合物1．5小時。過濾出iodobeads，用乙醇和少量乙醚洗滌。濃縮濾液，將殘渣在乙酸乙酯和硫酸鈉的10％水溶液之間分配，用(MgSO4)干燥乙酸乙酯層，并真空濃縮。吸咐殘渣在二氧化硅上并在二氧化硅(2g)上進行色譜提純，用二氯甲烷～6％甲醇／二氯甲烷洗脫。濃縮適當?shù)募壏荩玫?．1mg(64％)固體狀標題化合物的甲酯。
步驟4在室溫下攪拌步驟3的產(chǎn)物(6．1mg，8．6mmol)在水(0．7mL)、三乙胺(0．2mL)和甲醇(0．1mL)混合物中的溶液30分鐘。真空濃縮此混合物，得到5mg(83％)的固體標題化合物。M．p．157～159℃，對于C30H30FINO9的FAB MS，計算值m／z=694．1，實測值m／z=694．1。
下面的配方舉例說明了本發(fā)明的劑型。在每種劑型中，術(shù)語“活性化合物”表示式Ⅰ的化合物。
實施例A片劑No組分mg／片mg／片1活性化合物100 5002乳糖USP 122 1133玉米淀粉，食品級，呈10％ 3040的純水漿狀物4玉米淀粉，食品級 45405硬脂酸鎂 3 7總計300 700制造方法在適當?shù)幕旌蠙C中混合第1項和第2項組分15分鐘。第3項與混合物粒化。如果需要，通過一個粗篩(比如1／4英寸，0．63cm)研磨潮濕的顆粒。使潮濕的顆粒干燥。如果需要，將干燥的顆粒過篩，并與第4項混合，混合10～15分鐘。加入第5項混合1～3分鐘。將在適當?shù)膲浩瑱C中將該混合物壓成適當?shù)某叽绾椭亓俊?br> 實施例B膠囊劑No． 組分 mg／片 mg／片1活性成分 100 5002乳糖USP106 1233玉米淀粉，食品級 40 704硬脂酸鎂 NF4 7總計 250 700制造方法將第1、2和3項在適當?shù)幕旌蠙C中混合10～15分鐘。加入第4項混合1～3分鐘。在適當?shù)陌覚C上將該混合物裝入適當?shù)膬善髂z硬膠囊中。
代表性的配方中包括了本領(lǐng)域中已知的膽固醇生物合成抑制劑。設(shè)想如果兩種活性成分以單一的組合物給藥時，對于取代的氮雜環(huán)丁酮化合物，利用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所具有的知識，很容易改變上面公開的劑型。
通過下面的方法可以測定式Ⅰ化合物在活體內(nèi)的活性。
使用高血脂大田鼠進行活體內(nèi)降血脂劑的試驗將大田鼠分成6個一組，喂養(yǎng)控制膽固醇的飲食(含有0．5％膽固醇的Purina Chow#5001)7天。監(jiān)測食物的消耗以確定在測試的化合物存在下飲食膽固醇的暴露量。從開始喂養(yǎng)時開始每日一次給動物服用測試的化合物。服藥是通過單獨管飼0．2mL玉米油(對照組)或者測試化合物在玉米油中的溶液(或懸浮液)。所有頻死的或體質(zhì)極差的動物被處死。7天以后，通過肌內(nèi)注射1M氯胺酮麻醉，經(jīng)斷頭術(shù)處死。將血液收集到含有EDTA的VacucerideTM管中用于分析血漿總膽固醇和三甘油酯，切下肝臟用于進行游離的和酯化的膽固醇及三甘油酯的組織分析。數(shù)據(jù)按血漿膽固醇和肝臟膽固醇酯相對于對照組降低百分數(shù)來報告。
使用上述的測試方法，對于式Ⅰ的化合物得到如下的活體內(nèi)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)按照相對于對照組改變的百分數(shù)(即在血漿膽固醇和肝臟膽固醇酯的降低百分數(shù))來報告，因此負數(shù)表示正的膽固醇降低效果。對于式Ⅰ的外消旋化合物或活性的式Ⅰ的非對映體或?qū)τ丑w，服用化合物的劑量為3～10mg／kg，在肝臟膽固醇酯的方面表現(xiàn)出0～-98％的下降，而當服用化合物的劑量為0．01～1mg／kg時，表現(xiàn)出-19～-94％的肝臟膽固醇酯下降。優(yōu)選的化合物當劑量為0．01～1mg／kg時，表現(xiàn)出-50～-98％的肝臟膽固醇酯的降低效果。
權(quán)利要求
1．由下面的結(jié)構(gòu)式表示的化合物及其可藥用的鹽，
其中，R26是H或OG1；G和G1獨立地選自如下的基團
條件是R26是H或OH，G不是H；R、Ra和Rb獨立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基或-W-R30；W獨立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芳基和芳基(C1～C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芳基(C1～C6)烷基、-C(O)(C1～C6)烷基和-C(O)芳基；R30獨立地選自R32取代的T、R32取代的-T-(C1～C6)烷基、R32取代的(C2～C4)烯基、R32取代的-(C1～C6)烷基、R32-取代的-(C3～C7)環(huán)烷基和R32取代的-(C3～C7)環(huán)烷基-(C1～C6)烷基；R31獨立地選自H和(C1～C4)烷基；T獨立地選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨立地選自1-3個取代基，它們選自鹵素、(C1～C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1～C4)烷氧基、亞甲基二氧基、氧基、(C1～C4)烷基磺?；?C1～C4)烷基亞磺?；?、(C1～C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1～C4)烷基、-C(O)-N((C1～C4)烷基)2、-C(O)-(C1～C4)烷基、-C(O)-(C1～C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一個共價鍵，而與氮相連的R31和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或者(C1～C4)烷氧羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、二氫吲哚基或嗎啉基；Ar1是芳基或R10取代的芳基；Ar2是芳基或R11取代的芳基；Q是一個鍵或與氮雜環(huán)丁酮的3位環(huán)碳形成一個螺環(huán)基
R1選自如下的基團-(CH2)q-，其中q為2～6，條件是當Q形成螺環(huán)時，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2，e是0～5，r是0～5，條件是e和r的和是1～6；(C2～C6)亞烯基；以及(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3～C6的亞環(huán)烷基，f是1～5，g是0～5，條件是f和g的和是1～6；R12是
R13和R14獨立地選自-CH2-、-CH(C1～C6烷基)、-C(二(C1～C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1～C6烷基)=CH-；或者R12與相鄰的R13一起，或者R12與相鄰的R14一起形成-CH=CH-或-CH=C(C1～C6烷基)-；a和b獨立地是1、2或3，條件是不都是0；當R13是-CH=CH-或-C(C1～C6烷基)=CH-時，a是1；當R14是-CH=CH-或-C(C1～C6烷基)=CH-時，b是1；當a是2或3時，幾個R13可以相同或不同；當b是2或3時，幾個R14可以相同或不同；當Q是一個鍵時，R1也可以是
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(C1～C6)烷基和-C(二-(C1～C6)烷基)；R10和R11獨立地選自1～3個取代基，它們又獨立地選自(C1-C6)alkyl，-OR19，-O(CO)R19，-O(CO)OR21，-O(CH2)1-5OR19，-O(CO)NR19R20，-NR19R20，-NR19(CO)R20，-NR19(CO)OR21，-NR19(CO)NR20R25，-NR19SO2R21，-COOR19，-CONR19R20，-COR19，-SO2NR19R20，S(O)0-2R21，-O(CH2)1-10-COOR19，-O(CH2)1-10CONR19R20，-(C1-C6alkylene)-COOR19，-CH=CH-COOR19，-CF3，-CN，-NO2和鹵素；R15和R17獨立地選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；R16和R18獨立地選自H、(C1～C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是=O，或者R17和R18一起是=O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨立地是0～4；條件是s和t中至少一個是1，m、n、p、s和t的和是1～6；當p是0和t是1時，m、s和n的和是1～5；當p是0和s是1時，m、t和n的和是1～5；v是0或1；j和k獨立地是1～5，條件是j、k和v的和是1～5；當Q是一個鍵時，以及R1是
時，Ar1也可以是哌啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芳基和芳基取代的(C1～C6)烷基；R21是(C1～C6)烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、(C1～C6)烷基、芳基(C1～C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24獨立地是1～3個基團，它們獨立地選自H、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素；以及R25是H、-OH或(C1～C6)烷氧基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1是苯基或鹵素取代的苯基；Ar2是苯基、低級烷氧基取代的苯基或鹵素取代的苯基；Q是一個鍵，而R1是低級亞烷基Q與氮雜環(huán)丁酮3位的環(huán)碳形成
其中R13和R14各優(yōu)選為亞乙基，而a和b都是1，其中R12是
或
Q是一個鍵而R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一個鍵而R1是-CH(OH)-(CH2)2-；或者Q是一個鍵，而R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
3．權(quán)利要求1或2中任何一項的化合物，其中G和G1獨立地選自如下的基團H，
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芐基和乙酰基；R3、R3a、R4和R4a選自H、(C1～C6)烷基、芐基和乙?；?；以及R、Ra和Rb獨立地選自H、-OH、鹵素、-NH2-、疊氮基、(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31，R31是H，R30是(C1～C6)烷基、-C(O)-(C1～C4)烷氧基(C1～C6)烷基、T、T-(C1～C6)烷基，或者T或T-(C1～C6)烷基，其中T是被一個或兩個鹵素或(C1～C6)烷基取代的。
4．權(quán)利要求1～3中任何一項的化合物，其中R26是H或OH，G選自如下的基團
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7獨立地選自H、(C1～C6)烷基、芐基和乙酰基；
5．權(quán)利要求1的化合物，選自2，3，4-三-O-乙?；?1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖醛酸甲酯；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-碘苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸；2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?B-D-吡喃葡糖基)-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)-丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-3-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖；2，3，4，5-四-O-乙酰基-1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3-[(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡萄糖1-O-[4-[反式-(3R，4S)-3-[3(S)-羥基-3-(4-氟苯基)丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟苯基)丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)丙基]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲酰基)苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)-丙基]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸甲酯；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-吡喃葡糖；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸；1-甲基-6-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-α-D-吡喃葡糖苷；1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-(苯甲酰基)苯基)-2-氧代-3-(3-苯基)-丙基]-4-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]-β-D-葡糖醛酸；以及1-O-[4-[反式-(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-碘苯基)丙基]]-4-氮雜環(huán)丁烷基]苯基]-β-D-葡糖醛酸；
6．治療或預防動脈粥樣硬化，或者降低膽固醇水平的藥物組合物，該藥物組合物單獨或與膽固醇生物合成抑制劑一起包括如權(quán)利要求1～5中的任意一項所定義的化合物和可藥用的載體。
7．如權(quán)利要求6所定義的藥物組合物的制備方法，該方法包括將如權(quán)利要求1～5中任意一項中的化合物，單獨地或與膽固醇生物合成抑制劑一起與可藥用的載體相混合。
8．如權(quán)利要求1～5中任意一項中的化合物，單獨地或與膽固醇生物合成抑制劑一起在制造用于治療或預防動脈粥樣硬化，或者用于降低膽固醇水平的藥物中的用途。
9．一種套裝藥，在分離的單包裝容器中包括聯(lián)合使用用于治療或預防動脈粥樣硬化或降低膽固醇水平的藥物組合物，該套裝藥在一個容器中含有有效量的在可藥用的載體中的膽固醇生物合成抑制劑，而在第二個容器中則含有有效量的在可藥用的載體中的如權(quán)利要求1～5中的任意一項的化合物。
10．治療或預防動脈粥樣硬化或降低膽固醇水平的方法，該方法包括給需要進行這樣的治療的哺乳動物單獨地或與膽固醇生物合成抑制劑一起使用有效量的如權(quán)利要求1～5中任意一項的化合物，其中當一起使用膽固醇生物合成抑制劑時，它可以與權(quán)利要求1～5的化合物同時或先后使用。
全文摘要
公開了降低膽固醇的糖取代的2－氮雜環(huán)丁酮,和通過使用所述的化合物、含有該化合物的藥物組合物降低膽固醇的方法,以及將糖取代的2－氮雜環(huán)丁酮膽固醇降低劑和膽固醇生物合成抑制劑一起使用來治療和預防動脈粥樣硬化。
文檔編號C07H17/02GK1205707SQ96199226
公開日1999年1月20日 申請日期1996年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月31日
發(fā)明者N·P·余米貝, K·B·阿爾頓, M·范赫克, H·R·達維斯, W·D·瓦卡羅 申請人:先靈公司