專利名稱：氯化(3-烷氧基苯基)鎂的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氯化(3-烷氧基苯基)鎂的制備方法以及這些化合物的用途。
大量的藥物和農(nóng)藥的有效成分含有間茴香基基團。比較好的是借助于有機金屬間茴香基化合物、尤其是借助于間茴香基Grignard化合物將間茴香基基團引入要合成的化合物中。通過間茴香基溴與金屬鎂在溶液中反應(yīng)得到的溴化間茴香基鎂，在這里用作Grignard化合物(Arzn.Forsch./Drug Res.28(I)，107(1978))。
活潑溴通常用于Grignard化合物的制備。然而，從經(jīng)濟和生態(tài)學(xué)的觀點來看，由于氯化物第一比較便宜，第二由于其分子量較小，生成的鹽量較少，因此，在Grignard化合物的制備中用較不活潑的氯化物代替溴化物是有利的。此外，用氯化物時，生成的副產(chǎn)品較少。
從US 2959596和J.Chem.Soc.1968，1265中可了解氯化鄰茴香基鎂和氯化對茴香基鎂的制備和用途。Derwent WPI Acc No85-137805/23中涉及的JP 60/72833，揭示了氯化(4-乙氧基苯基)鎂而未陳述所用的制備方法。然而，氯化(3-甲氧基苯基)鎂和氯化(3-乙氧基苯基)鎂的制備和應(yīng)用至今尚未見描述。這可以用由間位的烷氧基基團引起芳香族化合物的電子失活來解釋。
因此，本發(fā)明的潛在目的包括研制出氯化(3-烷氧基苯基)鎂的制備方法。
令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)通過相應(yīng)的3-烷氧基苯基氯與活性鎂反應(yīng)，可高產(chǎn)量地得到烷氧基中含有1至5個碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)鎂。
因此，本發(fā)明涉及烷氧基中含有1至5個碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)鎂的制備方法，即通過(3-烷氧基苯基)氯與用堿金屬還原鹵化鎂得到的活性鎂反應(yīng)來制備。
特別適用于本發(fā)明方法的活性鎂是通過用鋰、鈉或鉀還原鹵化鎂、特別是氯化鎂來得到的(J.Org.Chem.52，3674，(1987)；J.Am.Chem.Soc.96，1775(1974))。還原通常用過量1至5％摩爾的鹵化鎂，在溶劑或溶劑混合物中，如在諸如四氫呋喃、取代的四氫呋喃、二甲氧基乙烷和/或二甲基二甘醇的脂族醚中，在65℃和162℃之間的溫度下進行。在有諸如堿性碘化物、堿性硫酸鹽和/或堿土金屬硫酸鹽的堿金屬鹽和堿土金屬鹽存在的情況下，進行反應(yīng)是有利的。通過還原得到的活性鎂最好不進行分離，再與烷氧基中含有1至5個碳原子的(3-烷氧基苯基)氯進行反應(yīng)，生成相應(yīng)的Grignard化合物。氯苯化合物中的C1-5烷氧基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀基團。氯苯化合物最好是那些含有間位烷氧基而且是選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和環(huán)戊氧基的烷氧基的氯苯化合物。特別推薦用3-甲氧基苯基氯和3-乙氧基苯基氯與活性鎂反應(yīng)。
氯化鎂化合物用本發(fā)明的方法可高產(chǎn)量地制備，而且不生成副產(chǎn)品。相反，如果3-烷氧基苯基氯與非活性鎂，在有少量二溴乙烷存在的情況下，或是與非活性鎂在乙基溴存在的情況下，用EP 307106中描述的用于3-叔丁氧基苯基氯的方法進行反應(yīng)，得到的相應(yīng)的Grignard化合物的量不能令人滿意，而且，生成大量的副產(chǎn)品。
醛和酮用按本發(fā)明制備的氯化(3-烷氧基苯基)鎂，可高產(chǎn)量地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇。
因此，本發(fā)明也涉及烷氧基中含有1至5個碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)鎂用來與式I
的β-氨基醛或β-氨基酮反應(yīng)的用途，這里R1代表H或C1-4烷基，R2代表H或C1-4烷基，或R2與R1一起代表-(CH2)4-，或R2與R3一起代表C4-7環(huán)烷基，或R2與R4一起代表C5-8環(huán)烷基，或R2與R5一起代表一個5至8員的雜環(huán)，而R3為H或一直鏈C1-4烷基，R4是H，而R5代表C1-3烷基，R6代表C1-3烷基，或用來與分子式II
的醛或酮反應(yīng)，這里R7和R8相同或不同，各自代表H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基。
氯化(3-烷氧基苯基)鎂最好用來與β-氨基醛或β-氨基酮反應(yīng)，這里，烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或環(huán)戊氧基，最好使用氯化(3-甲氧基苯基)鎂或氯化(3-乙氧基苯基)鎂。特別合適的是那些式I中R1是C1-4烷基、R2代表H或C1-4烷基、或R2與R1一起代表-(CH2)4-、R3代表H或一直鏈C1-4烷基、而R4為H、R5為CH3、R6為CH3的β-氨基醛或β-氨基酮。
按本發(fā)明制備的氯化鎂化合物的反應(yīng)以本領(lǐng)域熟知的方法進行，即Grignard化合物與含有分子式I或II的化合物，在溶劑或溶劑混合物中，如在四氫呋喃、取代的四氫呋喃、二烷基醚和/或二噁烷的脂族醚、和/或諸如苯、甲苯和/或二甲苯的芳香烴中，在-78℃和120℃之間的溫度下進行反應(yīng)。
實施例所有的工作用干燥過的溶劑和試劑，在保護性氣體中進行。實施例1氯化(3-甲氧基苯基)鎂的制備將2.04g(21.4mmol)的氯化鎂置于裝有回流冷凝器、溫度計和滴液漏斗的100ml三頸燒瓶中，用50ml四氫呋喃(THF)覆蓋，將0.82g(21.0mmol)新鮮切割的鉀分批加入其中，混合物邊攪拌邊回流加熱90分鐘。然后，在攪拌下用30分鐘滴加溶于20ml THF的3.05g(21.4mmol)3-氯苯甲醚。滴加完畢后，將混合物在室溫下攪拌20小時，得到的Grignard化合物用于進一步的反應(yīng)。實施例22-((二甲氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇的制備將溶于10ml THF中的3.32g(21.4mmol)2-(二甲氨基)甲基-環(huán)己酮，用40分鐘的時間滴加到按照實例1得到的、冰浴中冷卻的氯化(3-甲氧基苯基)鎂溶液中。室溫下攪拌24小時后，混合物用20ml 20％的氯化銨溶液在冰浴中冷卻水解。將有機相分離出來，水相用乙酸乙酯再提取兩次。合并的有機相用硫酸鎂干燥并過濾。通過蒸餾除去溶劑后，得到3.4g(理論值的60％)環(huán)己醇化合物。
權(quán)利要求
1.烷氧基中含有1至5個碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)鎂的制備方法，即通過一相應(yīng)的(3-烷氧基苯基)氯與用堿金屬還原鹵化鎂得到的活性鎂反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，用鋰、鈉或鉀還原氯化鎂來得到活性鎂。
3.按照權(quán)利要求1和2中一個或兩個權(quán)利要求的方法，其特征在于，(3-烷氧基苯基)氯與活性鎂反應(yīng)，其中烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和環(huán)戊氧基。
4.按照權(quán)利要求1至3中一個或多個權(quán)利要求的方法，其特征在于，(3-甲氧基苯基)氯或(3-乙氧基苯基)氯與活性鎂反應(yīng)。
5.烷氧基中含有1至5個碳原子的氯化(3-烷氧基苯基)鎂的用途，即與式I
的β-氨基醛或β-氨基酮反應(yīng)，這里R1代表H或C1-4烷基，R2代表H或C1-4烷基，或R2與R1一起代表-(CH2)4-，或R2與R3一起代表C4-7環(huán)烷基，或R2與R4一起代表C5-8環(huán)烷基，或R2與R5一起代表一個5至8員的雜環(huán)，而R3為H或一直鏈C1-4烷基，R4為H，R5為C1-3烷基，而R6代表C1-3烷基，或用來與式II
的醛或酮反應(yīng)，其中R7和R8相同或不同，每一個都代表H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基。
6.按照權(quán)利要求5的用途，其特征在于，氯化(3-烷氧基苯基)鎂用來與β-氨基醛或β-氨基酮反應(yīng)。
7.按照權(quán)利要求5和6中一個或兩個權(quán)利要求的用途，其特征在于，氯化(3-烷氧基苯基)鎂用來與式I的β-氨基醛或β-氨基酮反應(yīng)，這里R1是C1-4烷基，R2代表H或C1-4烷基，或R2與R1一起構(gòu)成-(CH2)4-，而R3為H或一直鏈C1-4烷基，R4為H，R5為CH3，R6為CH3。
8.按照權(quán)利要求5至7中一個或多個權(quán)利要求的用途，其特征在于，使用烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或環(huán)戊氧基的氯化(3-烷氧基苯基)鎂。
9.按照權(quán)利要求5至8中一個或多個權(quán)利要求的方法，其特征在于，使用氯化(3-甲氧基苯基)鎂或氯化(3-乙氧基苯基)鎂。
全文摘要
本文描述了一個制備氯化(3-烷氧苯基)鎂的方法及其與某些羰基化合物反應(yīng)的用途。
文檔編號C07C209/66GK1166491SQ9710245
公開日1997年12月3日 申請日期1997年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月16日
發(fā)明者M·芬漢姆, T·科能, W·溫特 申請人:格呂倫塔爾有限公司