專利名稱：水溶性肝素型殼聚糖磺胺抗凝血?jiǎng)┑闹谱鞣椒?br> 水溶性肝素型殼聚糖磺胺(Sulfamic Chitosan，簡(jiǎn)寫為SCS)抗凝血?jiǎng)?，是用化學(xué)方法獲得的一種藥物，用于輸血、血管外科和治療血栓形成、靜脈炎和栓塞。因此，本發(fā)明屬于細(xì)精化工或者藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，也屬于生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域。
經(jīng)化學(xué)改性后而能直接溶解于水的殼糖胺(chitonsan，簡(jiǎn)寫為CS，化學(xué)式C6H11O4N)純凈溶液，分子結(jié)構(gòu)中具有生物活性的-NH2基基團(tuán)充分暴露出來。CS純度越高者其生理活性也越佳。水溶性CS可以去除已沉積于鼠骨中的放射性元素，磺化的CS則有阻抑癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能(shojiroKyotani et al.，Chen.Pharm.BUll.，1992，4(10)267；2814)。通常，采用氯磺酸作為磺化劑，在2位胺基質(zhì)子化的苛刻條件下，得到6位磺化的水溶性CS產(chǎn)物(趙文偉等，化學(xué)通報(bào)，1994，(4)31-34)，但迄今未見有在CS的2位胺基上接枝引入磺酸基(-SO3H)的報(bào)導(dǎo)。而只有在2位與3位引入磺酸基后，這種磺化產(chǎn)物才有與肝素(Heparin，化學(xué)式C6H12O10NS2，一種從動(dòng)物肝、肺中提取的抗凝血?jiǎng)?相似的結(jié)構(gòu)，也才有防止凝血素轉(zhuǎn)變成凝血酶，防止血纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成血纖維朊，即有阻止凝血和抗血栓形成的功能。
本發(fā)明的目的是選用一種溫和條件下的磺化劑，在CS的2、3、6位上直接磺化根，從而變成水溶性肝素型殼聚糖磺胺，而且在反應(yīng)過程中，使未予磺化的那部分CS分子鏈降解，加大了部分親水性，使僅能溶于稀酸液中的CS能分散于水——乙醇液中，胺基基團(tuán)的生物活性更強(qiáng)。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)措施如下本發(fā)明將脫酰度80～90％，灰粉1.0～1.5％的CS，按如下方法進(jìn)一步予以精制提純將20～40g/L CS溶于0.17～0.33mol/L的醋酸溶液中，邊攪拌邊慢慢滴入相當(dāng)于醋酸溶液1～2倍體積的0.125～0.25mol/LNaOH溶液，使溶液pH≈7.2～7.8為止，靜置2～4h后，盡量分去含醋酸鈉的水溶液，得到脫酰度＞90％，灰份＜1.0％的潔白絮狀CS精制物。
將精制純化的CS，同200～400g/L氨磺酸(SA)在115±5℃溫度下磺化反應(yīng)4～6h，靜置后分層溶液部份用CaCO3純化后得水溶性SCS；沉淀部分用2.77～4.36mol/L NaOH溶液在65±5℃溫度下堿化反應(yīng)0.5～0.6h，調(diào)成中性后分層。第二次分層后得到的溶液部分經(jīng)濃縮干燥得白色粉狀SCS，收率15～25％；沉淀部分經(jīng)低溫干燥即得純白疏松的CS。用此方法獲得改形CS，其生物活性比目前采用的真空干燥或真空冷凍干燥制得的CS粉高得多，而其成本則僅為后者的1/2～1/3。
SCS的分子結(jié)構(gòu)表征如下
n＝100-1000下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)例一、按如下配比一步制取SCSCS 脲發(fā)煙硫酸 PTC20～40g/L 5～15g/L 10～30g/L 1.0～1.5g/L其余乙醇。按以上配比，先將溶于少量濃硫酸中的尿素溶液與CS乙醇液混合均勻，加入相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)十二烷基二甲芐基溴化物，在室溫隔離條件下加入發(fā)煙硫酸，然后在60～80℃溫度下攪拌反應(yīng)1～2h，接著升溫至115±5℃反應(yīng)后，分離、濃縮、干燥分別得到SCS與改形CS。
實(shí)例二，低分子量全水溶性SCS的制取將未經(jīng)精制提純即濃堿脫酰反應(yīng)后所直接得到的CS，用46～60g/LH2O2溶液，在60～80℃溫度下，不銹鋼攪拌桿快速攪拌反應(yīng)1.5～3.0h，濾去不溶物，即去除灰粉與部分未脫酰的甲殼質(zhì)(chitin)，所得含量50～100g/L CS的清亮檸檬色液中，加入20～35g/L NH2SO3H溶液，在60～80℃溫度下反應(yīng)3～5h，得粽褐色的SCS粘稠液。
權(quán)利要求
1.一種以殼糖胺為原料，在磺化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，經(jīng)磺化反應(yīng)得到的水溶性肝素型殼聚糖磺胺(SCS)抗凝血?jiǎng)?，具有如下的結(jié)構(gòu)表征
n＝100-1000
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的SCS抗凝血?jiǎng)?，其特征在于按如下配比一步制取SCSCS 脲發(fā)煙硫酸PTC20～40g/L 5～15g/L 10～30g/L 1.0～1.5g/L
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的SCS抗凝血?jiǎng)涮卣髟谟谟媒?jīng)過氧化氫降解的殼聚糖溶液與氨基磺酸反應(yīng)而制得低分子量全水溶性的SCS棕褐色液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的SCS抗凝血?jiǎng)?，其特征在于在精制提純的中和反?yīng)過程中，采用稀的殼糖胺乙酸鹽去滴定稀的堿液，從而得到潔白純化的CS，且經(jīng)磺化反應(yīng)后而成改形CS，在低溫下常規(guī)干燥便能得到白色疏松CS粉。
全文摘要
本發(fā)明公開了水溶性肝素型殼聚糖磺胺(SCS)抗凝血?jiǎng)┑呐浞?。按此配?用精制提純的殼糖胺或在直接脫酰后的殼糖胺為原料,以脲與發(fā)煙硫酸為磺化劑,選用一種季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑,經(jīng)磺化反應(yīng)而生成SCS,同時(shí)得到生物活性高的改形殼糖胺,其優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便,成本較低,無廢水、廢氣、廢物排出,不產(chǎn)生環(huán)境污染。
文檔編號(hào)C07B37/10GK1229071SQ9710935
公開日1999年9月22日 申請(qǐng)日期1997年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月30日
發(fā)明者陶映初, 陶華, 張曦, 羅光勝 申請(qǐng)人:武漢可太安生物工程有限公司