專利名稱：雜芳族羧酸芳基酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜芳族羧酸芳基酰胺的制備方法，該方法是在催化劑和堿的存在下使雜芳族鹵化物與一氧化碳和芳族胺反應(yīng)。本發(fā)明還涉及用作按本發(fā)明方法制備芳基酰胺的原料的一種新穎的鹵代吡啶。
可按本發(fā)明制備的酰胺具有如下通式
式中A1是氮或CR1，A2是氮或CR2，A3是氮或CR3，A4是氮或CR4，A5是氮或CR5，前提是A1至A5中至少一個環(huán)原子是氮，而且兩個氮原子不直接相連接；如有，R1至R5是相互獨立的，且為氫、C1-4烷基或芳基，但取代基R1至R5中有一個是通式為-OR的基團(tuán)，其中R是任意取代的芳基或雜芳基；R6是氫或C1-4烷基；以及R7是任意取代的芳基或雜芳基。
上述酰胺尤其包括吡啶羧酸、嘧啶羧酸、吡嗪羧酸、1，3，5-三嗪羧酸的芳基酰胺。
這種結(jié)構(gòu)的許多化合物，特別是取代基R1至R5中有一個是與環(huán)上氮原子相鄰的芳氧基(-OR)的化合物是重要的除草劑(WO-A94/27974，EP-A0053011，EP-A0447004)。這些已知化合物的合成通常是以相應(yīng)的羧酸或羧酸衍生物(酰氯、酯、腈)為基礎(chǔ)的，雖然這些化合物一般是難于得到和代價高的。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種以更易得的離析物(educts)為基礎(chǔ)的替代方法。
根據(jù)本發(fā)明，可用權(quán)利要求1所述的方法來實現(xiàn)這個目的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將鈀與通式IV表示的三苯膦的配合物用作催化劑時，在堿存在下，用通式II表示的鹵化物，與一氧化碳和用通式III表示的伯胺或仲胺反應(yīng)，產(chǎn)生所需產(chǎn)物(I)，產(chǎn)率好到幾乎定量，
式中A1至A5與上述定義相同，X是氯、溴或碘，R6-NH-R7III式中R6和R7與上述定義相同，
式中R8至R10互相獨立地是C1-4烷基、C1-4烷氧基或氟。
現(xiàn)已證明，苯基的4-位(對位)上有取代基R8-R10是本發(fā)明的一個必要特征。如未取代的三苯膦一樣，相應(yīng)的鄰位取代和間位取代的化合物得到相當(dāng)差的產(chǎn)率，或者根本沒有得到產(chǎn)物。
這里和下文，C1-4烷基可理解為具有高達(dá)4個碳原子的任何直鏈或支鏈的伯、仲或叔烷基。這里和下文，芳基和雜芳基可理解為單環(huán)或多環(huán)體系，如苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩基(thiophenyl)、吡啶基、吲哚基或喹啉基。它們可帶有一個或多個相同或不同的取代基，如甲基之類的低級烷基、三氟甲基之類的鹵代基、甲氧基之類的低級烷氧基或低級烷硫基(alkanesulphanyl)或鏈烷基磺?；?如甲硫基或乙磺?；?。取代的苯基可具體地理解為(對)氟苯基、(對)甲氧基苯基、(對)甲苯基或(對)三氟甲基苯基之類的基團(tuán)。
用作原料的鹵化物(II)或者是已知的化合物，或者可按制備已知化合物的類似方法進(jìn)行制備。例如，許多這類化合物公布在US-A 4254125和EP-A 0001187中。化合物2-氯-6-[1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-氧基]吡啶是新穎的，也構(gòu)成本發(fā)明的一個主題。
本發(fā)明方法很適于制備A2是氮且與其余環(huán)原子形成吡啶環(huán)的酰胺(I)。
特別優(yōu)選的酰胺(I)是R1是通式為-OR基團(tuán)的酰胺，其中R與上述定義相同。
其它優(yōu)選的酰胺(I)是A1為氮且與其余環(huán)原子形成吡啶環(huán)的酰胺，A1和A5為氮且與其余環(huán)原子形成嘧啶環(huán)的酰胺，A1和A4為氮且與其余環(huán)原子形成吡嗪環(huán)的酰胺以及A1、A3和A5為氮且與其余環(huán)原子形成1，3，5-三嗪環(huán)的酰胺。
在上述四種酰胺中，特別優(yōu)選的酰胺是R2為-OR基的酰胺，R與上述定義相同。
其它優(yōu)選的酰胺(I)是R為任意取代的苯基的酰胺。這特別適用于上述具有吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)或1，3，5-三嗪環(huán)的酰胺，其中的R1或R2為-OR基。
其它優(yōu)選的酰胺是R6為氫和R7為任意取代的苯基的酰胺。
優(yōu)選的的鹵化物(II)是氯化物(X＝Cl)。
特別優(yōu)選的三苯膦(IV)是R8至R10相同且為C1-4烷氧基的三苯膦。
最優(yōu)選的是R8至R10為甲氧基的三苯膦。
催化活性的鈀膦配合物最好用如下方法現(xiàn)場制備，即使細(xì)分散的元素鈀(如活性炭上的鈀(II))、Pd(II)鹽(如氯化鈀或乙酸鈀)或合適的Pd(II)配合物(如二氯雙三苯膦合鈀)與膦反應(yīng)。特別優(yōu)選的鈀原料是乙酸鈀(II)。鈀的用量宜為0.02-0.2摩爾％Pd(II)或0.5-2摩爾％ Pd(0)，各以鹵化物(II)為基準(zhǔn)。較好使用過量的膦(以Pd為基準(zhǔn))，優(yōu)選的用量為0.2-5摩爾％，也以鹵化物(II)為基準(zhǔn)。
所用的溶劑可以是相對非極性的(如甲苯或二甲苯)或極性的(如乙腈、四氫呋喃或N，N-二甲基乙酰胺)。
所用的堿較好是較弱的堿。它不需要溶解在所用的溶劑中。合適堿的例子是碳酸鈉或碳酸鉀之類的碳酸鹽、或乙酸鈉之類的乙酸鹽。用乙酸鈉獲得了特別好的結(jié)果。
反應(yīng)溫度宜為80-250℃。
一氧化碳的壓力宜為1-50巴。
鹵化物(II)最好通過通式V表示的二鹵化物與通式VI表示的芳族羥基化合物或雜芳族羥基化合物的反應(yīng)制備
式中X是氯、溴或碘，A1至A5與上述定義相同，前提是與環(huán)氮原子相鄰的碳原子上的基團(tuán)R1至R5中有一個為Z，Z是氯、溴或碘，其余的基團(tuán)R1至R5(如有)與權(quán)利要求1中的定義相同，R-OH VI式中R與權(quán)利要求中的定義相同。
如下的實施例說明如何實施本發(fā)明的方法。實施例12-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶將17.45克(690毫摩爾)氫化鈉(95％)懸浮在420毫升的N，N-二甲基乙酰胺。15℃時滴加106.7(658毫摩爾)3-(三氟甲基)苯酚，歷時2小時。在氮氣保護(hù)下，將所得的酚鹽溶液滴加到162.4克(1.097摩爾)2，6-二氯吡啶在330毫升N，N-二甲基乙酰胺中的溶液，歷時2.5小時。加熱至90℃。再反應(yīng)3小時后，將混合物冷卻至室溫。過濾掉沉淀出的氯化鈉，并濃縮濾液。殘余物用甲苯和0.1N鹽酸萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌后濃縮。真空蒸餾油狀殘余物(約200克)。
產(chǎn)量151.5克(84％)無色油，含量(GC)99.8％。
nD20＝1.5267MS；m/z273/275；238；391H NMR(CDCl3)(＝6.84(d，J＝7.8Hz，1H)；7.07(d，J＝7.8Hz，1H)；7.35(m，1H)；7.42(m.1H)；7.45-7.52(m，2H)；7.65(t，J＝7.8Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)(＝109.8(CH)；118.6(CH)；119.24(CH)；121.67(CH)；123.74(CF3)；124.50(CH)；130.24(CH)；132.21(CCF3)；141.77(CH)；149.12(C)；153.89(C)；162.28(C)。
實施例23-氯-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶在氮氣氛下用戊烷洗滌7.68克氫化鈉分散體(礦物油中約50％)，然后加入100毫升的N，N-二甲基乙酰胺。室溫下滴加21.92克(135毫摩爾)3-(三氟甲基)苯酚，歷時30分鐘。在氮氣保護(hù)下，將所得的酚鹽溶液滴加到20.1克(136毫摩爾)2，3-二氯吡啶在80毫升N，N-二甲基乙酰胺中的溶液，歷時2小時，加熱至90℃。再反應(yīng)3小時后，將混合物冷卻至室溫。過濾掉沉淀出的氯化鈉，并濃縮濾液。殘余物用甲苯和0.1N鹽酸萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌后濃縮。真空蒸餾油狀殘余物(約200克)。
產(chǎn)量24.75克(67％)無色油，含量(GC)99.7％。
沸點18毫巴＝145-148℃nD20＝1.5282MS；m/z273/2751H NMR(CDCl3)(＝6.99(m，1H)；7.36(d，1H)；7.45-7.53(m，3H)；7.77(d，1H)；8.02(d，2H)。
13C NMR(CDCl3)(＝118.66(CH)；119.44(C)；119.98(CH)；121.75(CH)；123.78(CF3)；124.94(CH)；130.13(CH)；132.16(CCF3)；139.65(CH)；145.20(CH)；153.88(C)；158.51(C)。
實施例3N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-吡啶-2-羧酰胺室溫下將10.26克(37.5毫摩爾)2-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(含量99.5％，實施例1中制得)、6.25克(56.2毫摩爾)4-氟苯胺、4.37克(41.3毫摩爾)碳酸鈉、26.3毫克(37.5微摩爾)二氯雙(三苯膦)合鈀(II)和0.40克(1.125毫摩爾)三(4-甲氧基苯基)膦(IV，R8＝R9＝R10＝甲氧基)加入高壓釜中的37.5毫升二甲苯中。用惰性氣體吹掃高壓釜。然后施加壓力為5巴的一氧化碳，將混合物加熱到150℃。CO壓力升高至18巴，混合物在150℃攪拌21小時。冷卻至室溫和降壓后，向反應(yīng)混合物中加入50毫升二甲苯和50毫升水，過濾該反應(yīng)混合物。水相用25毫升二甲苯萃取，用30毫升的水洗滌合并后的有機(jī)相。用氣相色譜在二甲苯相中既沒有測到未轉(zhuǎn)化的離析物，又沒有測得副產(chǎn)物。蒸掉溶劑后，得到粗產(chǎn)物黃色固體15.83克。
用甲基環(huán)己烷重結(jié)晶，提純粗產(chǎn)物。
產(chǎn)量12.13克(86％)淡米黃色固體熔點103-104.5℃MS；m/z376(M+)，2381H NMR(CDCl3)(＝6.99-7.04(m，2H)；7.17(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.46-7.51(m，2H)；7.55-7.63(m，3H)；7.93(t，J＝7,8Hz，1H)；8.03(d，J＝7.8，1H)；9.24(br.m，1H)。
實施例4N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-吡啶-2-羧酰胺除了用等摩爾量的乙酸鈀(II)代替二氯雙(三苯膦)鈀(II)以外，操作步驟與實施例3相同。CO壓力為19巴。這樣得到15.77克粗產(chǎn)物，重結(jié)晶后得到11.82克(83.8)無色固體。
熔點104-105℃
實施例5N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-吡啶-2-羧酰胺除了用等摩爾量的三(4-甲基苯基)膦(IV，R8＝R9＝R10＝甲基)代替三(4-甲氧基苯基)膦以外，操作步驟與實施例3相同。CO壓力為20巴。反應(yīng)時間為21小時。用氣相色譜分析溶解在二甲苯相中的產(chǎn)物組分。發(fā)現(xiàn)有94.1％標(biāo)題化合物和5.9％離析物。
實施例6N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-吡啶-2-羧酰胺除了用等摩爾量的三(4-氟苯基)膦(IV，R8＝R9＝R10＝氟)代替三(4-甲氧基苯基)膦以外，操作步驟與實施例3相同。CO壓力為19巴。反應(yīng)時間為21小時。用氣相色譜分析溶解在二甲苯相中的產(chǎn)物組分。發(fā)現(xiàn)有90.8％標(biāo)題化合物和9.2％離析物。
實施例72-氯-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-氧基]吡啶將1.8克(71毫摩爾)氫化鈉(95％)懸浮在25毫升N，N-二甲基乙酰胺。22℃時滴加入溶解于40毫升N，N-二甲基乙酰胺中的12.46克(67毫摩爾)1-甲基-5-羥基-3-(三氟甲基)吡唑溶液(J.Heterocycl.Chem.1990，27，243)，歷時1小時。在氮氣氛下將所得的溶液滴加到溶解于37.5毫升N，N-二甲基乙酰胺中的18.5克(125毫摩爾)2，6-二氯吡啶溶液中，歷時3小時，加熱到135℃。再反應(yīng)5小時后，將混合物冷卻至室溫，過濾掉沉淀出的氯化鈉，濃縮濾液。殘余物用甲苯和水萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌后濃縮。真空蒸餾固體殘余物。25毫巴和175℃時蒸出標(biāo)題化合物。這樣得到12.5克黃色固體粗產(chǎn)物(純度為96％，GC)。粗產(chǎn)物用二異丙醚重結(jié)晶提純。
產(chǎn)量11.55克(62％)無色晶體，含量(GC)99.9％熔點56-58℃MS；m/z277/2791H NMR(CDCl3)(＝3.80(s.3H)；6.40(s，1H)；6.96(d，J＝8.2Hz，1H)；7.18(d，J＝8.2Hz，1H)；7.74(t，J＝8.2Hz，1H)。
實施例8N-(4-氟苯基)-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-氧基]吡啶-2-羧酰胺操作步驟與實施例4相同。由溶解于12.5毫升二甲苯中的3.47克(12.5毫摩爾)2-氯-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-氧基]吡啶、2.08克(18.7毫摩爾)4-氟苯胺、1.46克(13.8毫摩爾)碳酸鈉、5.6毫克(25微摩爾)乙酸鈀(II)和0.13克(375微摩爾)三(4-甲氧基苯基)膦在150℃和19巴CO壓力下反應(yīng)21小時后，制得4.92克淡黃色固體粗產(chǎn)物(GC完全轉(zhuǎn)化)。粗產(chǎn)物用甲基環(huán)己烷重結(jié)晶提純。
產(chǎn)量3.97克(84.4％)淡米黃色晶體熔點138-139℃1H NMR(CDCl3)(＝3.85(s，3H)；6.41(s，1H)；7.06(m，2H)；7.29(d，J＝8.1Hz，1H)；7.59(m，2H)；8.05(t，J＝8.1Hz，1H)；8.14(d，J＝8.1Hz，1H)；9.28(bs，1H)。
對比例1除用等摩爾量的三苯膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步驟與實施例3相似。在15巴一氧化碳壓力下反應(yīng)15.5小時后，用氣相色譜分析溶解在二甲苯中的產(chǎn)物組分。發(fā)現(xiàn)僅含43.2％所需的產(chǎn)物和56.8％未轉(zhuǎn)化的離析物。
對比例2除用等摩爾量的三正丁基膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步驟與實施例3相似。在14巴一氧化碳壓力下反應(yīng)15小時后，用氣相色譜分析溶解在二甲苯中的產(chǎn)物組分。發(fā)現(xiàn)僅含痕量的(0.4％)所需的產(chǎn)物和96.8％未轉(zhuǎn)化的離析物。
對比例3除用等摩爾量的三(3-甲氧基苯)膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步驟與實施例3相似。在19巴一氧化碳壓力下反應(yīng)21小時后，用氣相色譜分析溶解在二甲苯中的產(chǎn)物組分。發(fā)現(xiàn)僅含53.3％所需的產(chǎn)物和46.7％未轉(zhuǎn)化的離析物。
對比例4除用等摩爾量的三(2-甲氧基苯)膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步驟與實施例3相似。在19巴一氧化碳壓力下反應(yīng)21小時后，用氣相色譜分析溶解在二甲苯中的產(chǎn)物組分。發(fā)現(xiàn)僅含未轉(zhuǎn)化的離析物，根本沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物。
對比例5除用等摩爾量的三(4-氯苯)膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步驟與實施例3相似。在20巴一氧化碳壓力下反應(yīng)21小時后，用氣相色譜分析溶解在二甲苯中的產(chǎn)物組分。發(fā)現(xiàn)僅含26.3％所需的產(chǎn)物和73.7％未轉(zhuǎn)化的離析物。
權(quán)利要求
1.一種用通式I表示的酰胺的制備方法
式中A1是氮或CR1，A2是氮或CR2，A3是氮或CR3，A4是氮或CR4，A5是氮或CR5，前提是A1至A5中至少一個環(huán)原子是氮，而且兩個氮原子不直接相連接；如有R1至R5，它們是相互獨立的，且為氫、C1-4烷基或芳基，但取代基R1至R5中有一個取代基是通式為-OR的基團(tuán)，其中R是任意取代的芳基或雜芳基；R6是氫或C1-4烷基；以及R7是任意取代的芳基或雜芳基，其特征在于在鈀與通式IV表示的三苯膦的配合物和堿存在下，使用通式II表示的鹵化物與一氧化碳和用通式III表示的胺反應(yīng)，
式中A1至A5與上述定義相同，X是氯、溴或碘，R6-NH-R7III式中R6和R7與上述定義相同，
式中R8至R10相互獨立地是C1-4烷基、C1-4烷氧基或氟。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于A2是氮并且是吡啶環(huán)的一部分。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于R1為-OR基，R與權(quán)利要求1中的定義相同。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于A1為氮并且是吡啶環(huán)的一部分。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于A1和A5為氮并且是嘧啶環(huán)的一部分。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于A1和A4為氮并且是吡唑環(huán)的一部分。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于A1、A3和A5為氮。
8.如權(quán)利要求4、5、6或7所述的方法，其特征在于R2為-OR基，R的定義與權(quán)利要求1中的相同。
9.如權(quán)利要求3或8所述的方法，其特征在于R為任意取代的苯基。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其特征在于R6為氫，R7為任意取代的苯基。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其特征在于X為氯。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的方法，其特征在于R8-R10相同，且為C1-4烷氧基。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于R8至R10為甲氧基。
14.一種用通式I表示的酰胺的制備方法
式中A1至A5、R6和R7與權(quán)利要求1中的定義相同，其特征在于，第一步中，使通式V表示的二鹵化物與通式VI表示的芳族羥基化合物或雜芳族羥基化合物反應(yīng)產(chǎn)生通式II’表示的(雜)芳氧基鹵化物
式中A1至A5與上述定義相同，X是氯、溴或碘，與環(huán)氮原子相鄰的碳原子上的基團(tuán)R1至R5中有一個為Z，Z是氯、溴或碘，其余的基團(tuán)R1至R5，如有，與權(quán)利要求1中的定義相同，R-OH VI式中R與權(quán)利要求1中的定義相同，
式中A1至A5、R和X與上述定義相同，且在第二步中，在鈀與通式IV表示的三苯膦的配合物和堿存在下，使所得產(chǎn)物與一氧化碳和用通式III表示的胺反應(yīng)，
式中R8至R10互相獨立地是C1-4烷基、C1-4烷氧基或氟，R6-NH-R7III式中R6和R7與上述定義相同。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于以具有下式的2-氯-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-氧基]吡啶
為中間體。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用通式Ⅰ表示的雜芳族羧酸芳基酰胺的制備方法。式中A
文檔編號C07B61/00GK1178217SQ9711115
公開日1998年4月8日 申請日期1997年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月9日
發(fā)明者J·P·羅杜伊特, G·卡爾伯馬滕 申請人:隆薩股份公司