專利名稱：制備3－氨基取代的巴豆酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-氨基-4，4，4-三鹵代巴豆酸酯以及自4，4，4-三鹵代乙酰乙酸或其類似物衍生的其衍生物的制備方法。3-取代的巴豆酸酯是農(nóng)藥、藥物和其它工業(yè)化學(xué)品合成過程中的有價(jià)值的中間產(chǎn)物。特別是在制備三鹵代甲基取代的雜環(huán)化合物時(shí)，3-氨基取代的4，4，4-三鹵代巴豆酸酯是極為有用的。
日本專利公開說明書06-312877A公開了制備3-取代的氨基-4，4，4-三氟代巴豆酸酯的方法，在該方法中，4，4，4-三氟代乙酰乙酸烷基酯和伯胺的混合物在有脂肪酸存在的溶劑中被脫水。該方法需要二個(gè)步驟(1)形成中間產(chǎn)物三氟乙酰乙酸的胺鹽，和(2)使該鹽脫水。采用該方法的總產(chǎn)率在60-65％的范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法的產(chǎn)率高，該方法在制備3-氨基-4，4，4-三鹵代巴豆酸酯的過程中，無需形成三鹵代乙酰乙酸的胺鹽這一中間產(chǎn)物。具體地講，本發(fā)明提供了制備通式I3-氨基-4，4，4-三鹵代巴豆酸酯化合物的方法
其中X為氟或氯；A為O、S或NR5；B為R6、OR6、SR6或NR3R4；R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苯基(C1-C6)烷基；或者為被獨(dú)立地選自鹵素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基和苯氧基基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苯基(C1-C6)烷基；或者R1、R2、R3和R4可各自獨(dú)立地與其連接的氮一起形成五元、六元或七元雜環(huán)；或者當(dāng)A是NR5，B是OR6或SR6時(shí)，R5和R6可與其連接的A＝C-B基團(tuán)一起形成五元、六元或七元雜環(huán)；或者當(dāng)A是NR5以及B是NR3R4時(shí)，R3、R4和R5可與其連接的A＝C-B基團(tuán)一起，形成五元、六元或七元雜環(huán)；該方法包括i)形成含通式II 4，4，4-三鹵代乙酰乙酯的衍生物和胺或者通式為R1R2NH2+Y-的弱酸的銨鹽的混合物；
其中X、R、A和B的定義同在通式I中的定義，而R1R2NH2+Y-中的R1和R2的定義也與在通式I中的定義相同，Y-是弱酸的陰離子；以及ii)加熱該混合物。
術(shù)語“烷基”和“烯基”包括直鏈、支鏈、以及環(huán)狀烷基和烯基。術(shù)語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基。術(shù)語“烷氧基”包括烷基部分為直鏈、支鏈和環(huán)烷基的基團(tuán)。術(shù)語“烯氧基”包括烯基部分為直鏈、支鏈和環(huán)烯基的基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”指的是F、Cl、Br和I。
由于其商用價(jià)值，優(yōu)選的3-氨基-4，4，4-三鹵代巴豆酸酯衍生物是那些其中的X是F，A是O或S，B是OR6或SR6(其中R6是(C1-C6)烷基)，R1和R2各自獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基，以及R是H或(C1-C6)烷基的物質(zhì)。更優(yōu)選其中的A是O，B是OR6，R6是甲基或乙基，R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基，而R是H的衍生物。
優(yōu)選的胺或銨鹽是有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸的鹽。更優(yōu)選乙酸的胺或銨鹽(因?yàn)樗鼈円子诘玫?。
該方法可在有或沒有溶劑的存在下使用。如果使用溶劑，溶劑的選擇不是嚴(yán)格的。然而，它對(duì)于反應(yīng)物和反應(yīng)條件來講應(yīng)是惰性的。優(yōu)選的溶劑包括非芳香烴和芳香烴如環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯，醚類和聚醚類如乙醚、二甘醇二甲醚，酯類如乙酸乙酯，和醇類如乙醇和丙醇。由于它們的沸點(diǎn)適宜，并且在反應(yīng)結(jié)束時(shí)易被除去，優(yōu)選的溶劑為醇、環(huán)己烷和苯。當(dāng)使用烴溶劑如環(huán)己烷或苯時(shí)，可在共沸除去水、使反應(yīng)混合物回流的條件下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)使用了極性溶劑如醇時(shí)，在反應(yīng)期間內(nèi)僅使反應(yīng)混合物簡單地回流。在兩種情況下，都不需要酸性催化劑。乙醇是優(yōu)選的溶劑，因?yàn)樗扇苡谒⑶揖哂羞m當(dāng)?shù)姆悬c(diǎn)。
加熱混合物所選的溫度依賴于所需的轉(zhuǎn)化率。優(yōu)選約20℃-約180℃之間的溫度，因?yàn)榇藭r(shí)反應(yīng)進(jìn)行時(shí)沒有不希望的副反應(yīng)發(fā)生，并且反應(yīng)速率適當(dāng)。更優(yōu)選60℃-120℃間的溫度，因?yàn)榇碎g的反應(yīng)速率適當(dāng)。如果使用溶劑，根據(jù)沸點(diǎn)在所需的反應(yīng)溫度附近，可方便地將其選擇出來。在這些情況下，反應(yīng)可在回流的溶劑中進(jìn)行。依賴于所選的溶劑、胺或弱酸的銨鹽以及所用的反應(yīng)溫度，反應(yīng)通常在1-24小時(shí)內(nèi)完成。
采用通常的分離技術(shù)如蒸餾、溶劑/溶劑萃取和溶劑/水萃取，可將3-氨基-4，4，4-三鹵代巴豆酸酯從反應(yīng)混合物中分離出來。將3-氨基-4，4，4-三鹵代巴豆酸酯從反應(yīng)混合物中分離出來的優(yōu)選方法是用溶劑/水萃取，因?yàn)榘投顾狨ナ堑湫偷乃蝗苄缘?，而剩余的不需要的反?yīng)產(chǎn)物和混合物組分是水溶性的。當(dāng)反應(yīng)是在不用溶劑或采用水溶性溶劑的情況下進(jìn)行時(shí)，在反應(yīng)完成時(shí)可便利地直接將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用與水不溶混的溶劑萃取該產(chǎn)物。
所用的胺或弱酸銨鹽的用量并不過分嚴(yán)格。然而，當(dāng)使用量少于1當(dāng)量(以4，4，4-三鹵代乙酰乙酸衍生物的量計(jì))時(shí)，反應(yīng)將不完全。優(yōu)選胺或銨鹽稍微過量，也就是說，約1.1-約4.0當(dāng)量是優(yōu)選的，更優(yōu)選1.1-2.0當(dāng)量的鹽。
不管在反應(yīng)過程中是否使用了溶劑，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，在與4，4，4-三鹵代乙酰乙酸衍生物反應(yīng)之前形成弱酸的銨或胺鹽；或可在弱酸存在下，從氨或通式為R1R2NH的胺而就地生成弱酸的銨或胺鹽。為使反應(yīng)在適當(dāng)?shù)乃俾氏逻M(jìn)行，相對(duì)于所用的氨或胺的量，弱酸的用量范圍為約0.01當(dāng)量至所需的當(dāng)量。
下列實(shí)施例僅是示例性的，并不意味著是對(duì)權(quán)利要求所限定的本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1在乙醇中制備3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯向4，4，4-三氟乙酰乙酸(18.4g，0.1mol)的乙醇(125ml)溶液(攪拌過的)中，加入乙酸銨(30.8g，0.4mol)，并使該混合物回流10小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液倒入水中，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)萃取液用NaHCO3水溶液洗滌，接著用水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，并將得到的液體殘留物蒸餾，得到無色的液體產(chǎn)物；bp(常壓)145-160℃(65-70℃/20托)；16.1g(88％)；IR(凈)3380，3560，1690，1660cm-1。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.3(t，3H)；4.18(q，2H)；5.15(s，1H)；6.2(br s，2H)；19F NMR(90MHz，丙酮-d6/氟利昂)70.9ppm。
實(shí)施例2在環(huán)己烷中制備3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯將溶在無水環(huán)己烷(160ml)中的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(18.4g，0.1mol)、乙酸銨(15.4g，0.2mol)的混合物回流，采用Dean-Stark阱，共沸除去水。6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水洗滌之。用二氯甲烷萃取含水洗滌物。將二氯甲烷萃取物與環(huán)己烷溶液合并，然后用MgSO4干燥該混合物，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法將之濃縮為液體殘留物。在減壓下對(duì)該液體殘留物蒸餾，得到的產(chǎn)物為無色液體；bp 65-67℃/20托；15.1g(83％)；IR(凈)3380，3560，1690，1660cm-1。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.3(t，3H)；4.18(q，2H)；5.15(s，1H)；6.2(br s，2H)；19F NMR(90MHz，丙酮-d6/氟利昂)70.9ppm。
實(shí)施例3在乙醇中制備3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯向25.6g(0.14mol)的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯中加200ml 95％的乙醇，然后加入38g(0.42mol)的乙酸甲基銨。使混合物回流1.5小時(shí)。根據(jù)氣相色譜(GC)分析，在反應(yīng)完成時(shí)，在真空下將溶劑除去。使殘留物在100ml 2％的氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷(100ml)之間分配。分離各層，含水層用二氯甲烷(100ml)萃取一次。合并二氯甲烷層，以硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)至干，得到的20g(101mmol，73％)產(chǎn)物為淡黃色的油。蒸餾(200mm，100℃)后得到17.5g(88.8mmol，63％)透明的液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(t，3H)，3.0(d，3H)，4.1(q，2H)，5.1(s，1H)，8.2(br s，1H)。
實(shí)施例4乙酸甲基銨的制備和分離乙酸甲基銨的形成有兩種方法。第一方法包括在0℃使甲胺氣體噴射通過乙酸(50ml)的乙醚(150ml)溶液。在形成的產(chǎn)物沉淀下來后，在真空下除去溶劑，而殘留物無需進(jìn)一步純化即可直接使用。另一種方法使用市售的2M甲胺的四氫呋喃溶液。在0℃，向50ml(100mmol)的該溶液中加入6g(100mmol)的乙酸。再攪拌1小時(shí)后，在真空下除去溶劑，該固體乙酸甲基銨無需進(jìn)一步純化即可直接使用。
實(shí)施例5在乙醇中制備3-氨基-2-甲基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯將2-甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(10.2g，51mmol)、乙酸銨(11.9g，150mmol)、乙醇(20g)和水(1g)在100ml的圓底燒瓶中混合。在70℃對(duì)該混合物加熱6小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫，并將之傾入水(50ml)中。用乙酸乙酯(大約40ml)萃取含水混合物，并將各層分開。以無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，蒸發(fā)之，得到產(chǎn)率為88％的3-氨基-2-甲基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯。
實(shí)施例63-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制備保持反應(yīng)溫度為0℃，用甲胺氣體(31.06g，1.0mol)對(duì)攪拌過的乙酸(57.6g，0.96mol)的無水乙醚(250ml)溶液鼓泡。在加入胺后，對(duì)該混合物攪拌4小時(shí)，以使該鹽沉淀完全。使該混合物濃縮至全干，然后將三氟乙酰乙酸乙酯(87.8g，0.48mol)與該鹽殘?jiān)旌?，?5℃邊劇烈攪拌邊加熱5小時(shí)。此后，對(duì)該反應(yīng)混合物的GC分析表明3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的產(chǎn)率大于90％。
實(shí)施例73-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制備于85℃，在1小時(shí)內(nèi)向攪拌過的三氟乙酰乙酸乙酯(87.8g，0.48mol)中，分批加入乙酸銨(740g，0.96mol)，以便維持對(duì)混合物的有效攪拌。在85℃下對(duì)該混合物繼續(xù)加熱4小時(shí)。在此之后，對(duì)反應(yīng)混合物的GC分析表明所有的三氟乙酰乙酸乙酯都被消耗掉了，3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的產(chǎn)率大于98％。
實(shí)施例83-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制備在85℃，在1.5-2小時(shí)內(nèi)，向攪拌過的三氟乙酰乙酸乙酯(58.5g，0.318mol)和乙酸(19.1g，0.318mol)的混合物中，用甲胺氣體(19.8g，0.636mol)鼓泡，此間，使反應(yīng)溫度維持在85℃。使反應(yīng)混合物在85℃繼續(xù)保持2小時(shí)。對(duì)該混合物的GC分析表明，所有的三氟乙酰乙酸乙酯都被用掉了，并且.3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的產(chǎn)率大于95％。
實(shí)施例93-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制備在85℃，在1.5-2小時(shí)內(nèi)，向攪拌過的三氟乙酰乙酸乙酯(58.5g，0.318mol)和乙酸(19.1g，0.318mol)的混合物中，用氨氣(10.83g，0.636mol)鼓泡，此間，使反應(yīng)溫度維持在85℃。使反應(yīng)混合物在85℃繼續(xù)保持2小時(shí)。對(duì)該混合物的GC分析表明，所有的三氟乙酰乙酸乙酯都被用掉了，并且3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的產(chǎn)率大于98％。
應(yīng)該理解的是上面所述本說明書和實(shí)施例是用于說明，而不是限制，在不背離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的前提下，可對(duì)本發(fā)明做各種修改和變化。
權(quán)利要求
1.制備通式I化合物3-氨基-4，4，4-三鹵代巴豆酸酯的方法
其中X為氟或氯；A為O、S或NR5；B為R6、OR6、SR6或NR3R4；R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苯基(C1-C6)烷基；或者為被獨(dú)立地選自鹵素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基和苯氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苯基(C1-C6)烷基；或者R1、R2、R3和R4可各自獨(dú)立地與其連接的氮一起形成五元、六元或七元雜環(huán)；或者當(dāng)A是NR5以及B是OR6或SR6時(shí)，R5和R6可與其連接的A＝C-B基團(tuán)一起形成五元、六元或七元雜環(huán)；或者當(dāng)A是NR5以及B是NR3R4時(shí)，R3、R4和R5可與其連接的A＝C-B基團(tuán)一起形成五元、六元或七元雜環(huán)；該方法包括i)形成含自通式II衍生的4，4，4-三鹵代乙酰乙酯和通式為R1R2NH2+Y-的弱酸的胺或銨鹽的混合物；
其中X、R、A和B的定義同在通式I中的定義，而R1R2NH2+Y-中的R1和R2的定義也與在通式I中的定義相同，Y-是弱酸的陰離子；以及ii)加熱該混合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于X是F；A是O或S；B是OR6或SR6，其中R6是(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基；以及R是H或(C1-C6)烷基。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于A是O，B是OR6，R6是甲基或乙基，R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基，以及R是H。
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于通式R1R2NH2Y-是有機(jī)酸的胺或銨鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述的酸是乙酸。
7.權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)過程在沒有溶劑的存在下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)過程在有溶劑存在下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于溶劑是非芳香烴或芳香烴、醚或聚醚、酯或醇。
10.權(quán)利要求9的方法，其特征在于溶劑是醇、環(huán)己烷或苯。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于溶劑是乙醇。
12.權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備是約20℃至約180℃的溫度下進(jìn)行的。
13.權(quán)利要求1的方法，其特征在于弱酸的銨或胺鹽是在弱酸存在下就地從通式為R1R2NH的氨或胺形成的。
全文摘要
本發(fā)明涉及從4,4,4－三鹵代乙酰乙酸衍生物和胺或銨鹽制備3－氨基－4,4,4－三鹵代巴豆酸酯和其衍生物的方法。
文檔編號(hào)C07C227/08GK1172103SQ9711240
公開日1998年2月4日 申請(qǐng)日期1997年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月22日
發(fā)明者喬斯華·安東尼·宗, 費(fèi)雷頓·阿布得沙肯, 彼得·奧西蓋依瑪 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司