專利名稱：雙－鄰位取代的苯甲酰胍、其制備方法、用途及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的雙-鄰位取代的苯甲酰胍及其可藥用鹽
其中R(1)，R(2)和R(3)各自獨立是R(10)-SOa-或R(14)R(15)N-SO2-；a是0，1或2，R(10)，R(14)和R(15)各自獨立是含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的全氟烷基，含3，4，5或6個碳原子的鏈烯基或者-CabH2ab-R(16)；ab是0，1，2，3或4；R(16)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基，或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立是氫，CF3或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(14)和R(15)一起是4或5亞甲基，其中一個CH2-基可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換；或者
R(14)和R(15)是氫；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是SR(21)，-OR(22)，-NR(23)R(24)或-CR(25)R(26)R(27)；R(21)，R(22)，R(23)和R(25)各自獨立地是-CbH2b-(C1-C9)雜芳基，該雜芳基是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲基；b是0，1或2；R(24)，R(26)和R(27)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，-(Xa)dg-CdaH2da+1，-(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1，含3，4，5，6，7或8個碳原子的鏈烯基或者-CdfH2dfR(30)；(Xa)是氧，硫或NR(33)；R(33)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基，dg 是0或1；(Xb)是氧，硫或NR(34)；R(34)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；dh 是0或1；da 是0，1，2，3，4，5，6，7或8；db 是0，1，2，3或4；de 是0，1，2，3，4，5，6或7；
df 是0，1，2，3或4；R(30)是含3，4，5，6，7或8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯甚或萘基；所述芳香系苯基，聯(lián)苯基或萘基是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(31)R(32)；R(31)和R(32)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是NR(40)R(41)或-(Xe)-(CH2)ebR(45)；R(40)和R(41)各自獨立地是氫，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的全氟烷基或者(CH2)e-R(42)；e是0，1，2，3或4；R(42)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自獨立地是氫，CF3或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(40)和R(41)一起是4或5亞甲基，其中一個CH2-基可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換；(Xe)是氧，硫或NR(47)；R(47)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；eb 是0，1，2，3或4；
R(45)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(50)R(51)和-(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46)；Xfa是CH2，氧，硫或NR(48)；Xfb是氧，硫或NR(49)；R(48)，R(49)，R(50)和R(51)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；ed 是1，2，3或4；R(46)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-CHR(52)R(53)；R(52)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH)i-(CHOH)k-R(54)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54)；R(54)是氫或甲基；g，h，i彼此相同或不同，是0，1，2，3或4；k是1，2，3或4；R(53)是氫或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-C(OH)R(55)R(56)；R(55)和R(56)相同或不同，是氫或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(55)和R(56)
一起是含3，4，5或6個碳原子的環(huán)烷基；或者R(55)是-CH2OH；并且R(4)和R(5)各自獨立地是含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1，2，3或4個碳原子的烷氧基，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，-On-(CH2)o-(CF2)p-CF3；n是0或1；o是0，1或2；p是0，1或2。
優(yōu)選的式I化合物及其可藥用鹽中R(1)，R(2)和R(3)各自獨立是R(10)-SOa-；R(10)是含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的全氟基，含3，4，5或6個碳原子的鏈烯基或者-CabH2ab-R(16)；ab是0，1，2，3或4；R(16)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基，或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立是氫，CF3或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-OR(22)或-CR(25)R(26)R(27)；R(22)和R(25)各自獨立地是-CbH2b-(C1-C9)雜芳基，該雜芳基是未取代的或被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基，
b是0，1或2；R(26)和R(27)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，-Odg-CdaH2da+1，-Odh-(CH2)db-CdeF2de+1，含3，4，5或6個碳原子的鏈烯基或者-CdfH2dfR(30)；dg 是0或1；dh 是0或1；da 是0，1，2，3或4；db 是0，1，2，4或4；de 是0，1，2，3，4，5，6或7；df 是0，1，2，3或4；R(30)是含3，4，5，6，7或8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基或萘基；所述芳香系苯基，聯(lián)苯基或萘基是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-O-(CH2)eb-R(45)；eb 是0，1或2；R(45)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基或者基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和-(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46)；Xfa 是CH2，氧，硫或NR(48)；Xfb 是氧，硫或NR(49)；ed是1或2；R(46)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；
R(48)和R(49)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-CHR(52)R(53)；R(52)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(54)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54)；R(53)和R(54)是氫或甲基；g，h，i彼此相同或不同，是0，1或2；k是1或2；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-C(OH)R(55)R(56)；R(55)和R(56)相同或不同，是氫或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(55)和R(56)一起是含3，4，5或6個碳原子的環(huán)烷基；或者R(55)是-CH2OH；R(4)和R(5)各自獨立地是含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1，2，3或4個碳原子的烷氧基，OH，F(xiàn)，Cl，CN，-On-(CF2)p-CF3；n是0或1；p是0，1或2。
特別優(yōu)選的式I化合物及其可藥用鹽中
R(1)，R(2)和R(3)各自獨立是R(10)-SO2-；R(10)是含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基，含3，4，5或6個碳原子的鏈烯基或者-CabH2ab-R(16)；R(16)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)基，或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基和甲基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是氫，F(xiàn)，Cl，OH，CN，CF3，含1，2，3或4個碳原子的烷基，含5或6個碳原子的環(huán)烷基或者含1，2，3或4個碳原子的烷氧基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-O-(CH2)eb-R(45)；eb 是0，1或2；R(45)是含1，2，3或4個碳原子的環(huán)烷基或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-CH(CH3)-CH2OH，-C(OH)(CH3)2或-C(OH)(CH3)-CH2OH；以及R(4)和R(5)各自獨立地是含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1，2，3或4個碳原子的烷氧基，OH，F(xiàn)，Cl，CN或-CF3。
(C1-C9)雜芳基的含義基團應理解為是由苯基或萘基衍生的基團，其中的一個或多個CH基被N置換和/或其中的至少兩個相鄰CH基被氧、硫或NH置換(形成五元芳環(huán))。此外，雙環(huán)基團的稠合位置的一或兩個原子可以是氮原子。
雜芳基可列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基。
如果取代基R(1)至R(5)之一包含一個或多個不對稱中心，其可以是S或R構(gòu)型的。這些化合物可以旋光異構(gòu)體、非對映體、外消旋體或它們的混合物形式存在。
所述烷基和全氟烷基可以是直連或支鏈的。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，該方法包括，將式II化合物與胍反應，
式II中，R(1)至R(5)含義如上所述，且L是易被親核取代的離去基團。
其中L是烷氧基的式II的活潑酸衍生物可方便地采用先前已知的方法，由相應的酰氯(式II，L＝Cl)獲得，該酰氯的部分又可以先前已知的方法使用硫酰氯由相應的羧酸(式II，L＝OH)制備，所述L烷氧基優(yōu)選甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-吡啶硫基，或者氮雜環(huán)，優(yōu)選1-咪唑基。除式II的酰氯外，其它式II的活潑酸衍生物也可采用已知方法，直接用甲醇中的HCl氣處理相應的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)，例如其中L＝OCH3的式II的甲酯；用羰基二咪唑處理式II的咪唑[L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]；在惰性溶劑中、存在三乙胺的條件下，將混合酸酐II與Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯反應制備；苯甲酸的活化也可使用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或使用四氟硼酸O-[(氰基(乙氧羰基)-亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基(TOTU)[Wesis和Krommer，化學家時報98，817(1974)]。多種制備式II的活潑羧酸衍生物的方法詳述于文獻J.March，高等有機化學，第三版(John wiley & Sons，1985)，第350頁。
式II的活潑羧酸衍生物與胍的反應以先前已知的方式、在質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞的極性并且惰性的有機溶劑中進行。據(jù)證明，20℃至沸點溫度的甲醇、異丙醇或THF是苯甲酸甲酯(L＝OCH3)與胍反應的適宜溶劑。式II化合物與非鹽的胍的絕大多數(shù)反應在非質(zhì)子傳遞的惰性溶劑如THF、二甲氧基乙烷或二噁烷中進行是有益的。但在式II與胍的反應中使用堿如NaOH時，則可使用水為溶劑。
如果L＝Cl，該反應中加入酸清除劑是有益的，例如以過量胍用于結(jié)合氫鹵酸。
式II的某些相應的苯甲酸衍生物是已知的并有文獻記載。式II的未知化合物可采用文獻已知方法制備。所得的苯甲酸可參照上述各種之一反應得到本發(fā)明的式I化合物。
采用文獻記載的方法，使用酰鹵化物或?；鵷riflate，例如有機錫烷、有機硼酸或有機硼烷，或者有機銅或-鋅化合物，通過鈀介導的交聯(lián)，將某些取代基引入苯環(huán)。
一般來說，苯甲酰胍I是弱堿性的，可與酸結(jié)合形成鹽。酸加成鹽可以是所有可藥用鹽，例如氫鹵化物，尤其是鹽酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
式I化合物是取代的?；翌?。
EP-A 628 543(HOE 93/F 154-新西蘭專利260 681)公開了在兩個鄰位上都有取代基的化合物，但其3-位總是?；蝓０被〈?，該取代基在本發(fā)明的化合物中是不存在的。
EP-A 690 048(HOE 94/F 182-新西蘭專利272449)也公開了在兩個鄰位帶有取代基的化合物，但其中之一總是鄰位氨基。
EP-A 704 431(南非95 07 161)描述帶有一個鄰位取代基的化合物，但并不是兩個鄰位上都帶有取代基。
與已知化合物相比，本發(fā)明的化合物對Na+/H+交換具有特別高的抑制活性。
與已知化合物一樣，它們不具有令人不如意的和不利的利尿鹽特性，但具有很好的抗心率不齊特性，對于例如治療氧缺乏綜合癥中發(fā)生的疾病具有重要意義?？紤]到它們的藥理學特性，本發(fā)明的化合物特別適于作為抗心率不齊藥物成分，用于梗死的預防和治療，并用于治療心絞痛，它們還可以預防的方式抑制或微微減輕局部缺血誘發(fā)損傷形成的疾病生理學進程，特別是局部缺血誘發(fā)的心率不齊的出現(xiàn)。由于它們對病理性低氧或局部缺血癥狀的預防作用，使用本發(fā)明的式I化合物可抑制細胞Na+/H+交換機制，作為治療因局部缺血或疾病誘發(fā)的原發(fā)性或繼發(fā)性急性或慢性損傷的藥物。這與它們作為外科手術(shù)用藥物的用途有關(guān)，例如在器官移植中，本發(fā)明化合物可保護移取前和移取期間的供體器官，以保護移植的器官，例如使用其治療期間或?qū)⑵滟A存于生理浴液中，或者在移植到受體期間保護器官。當施行例如心臟或外周血管血管成形外科手術(shù)時，本發(fā)明化合物也作為保護性藥物。相應于它們對局部缺血誘發(fā)的損傷的預防作用，本發(fā)明化合物適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是CNS的局部缺血，它們適于治療中風或大腦水腫。此外，本發(fā)明化合物還適于治療各種休克，例如過敏性休克、心原性休克、血容量減少性休克和細菌性休克。
另外，本發(fā)明式I化合物對細胞增殖，例如成纖維細胞增殖和血管平滑肌細胞增殖有很強抑制作用。因此，式I化合物適于作為其中細胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)型病因的疾病治療劑，可作為抗動脈粥樣硬化藥，治療糖尿病后期綜合癥，癌癥，纖維化疾病，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，器官肥大或增生，尤其是前列腺增生或前列腺肥大的藥物。
本發(fā)明的化合物是細胞鈉-質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運子(Na+/H+交換子)的有效抑制劑，該轉(zhuǎn)運子在多種疾病(原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等)中，甚至在那些易于檢測的細胞，如紅細胞、血小板或白細胞中也是升高的。因此本發(fā)明的化合物適于作為出色的簡便科學工具，例如它們作為診斷劑用于確定和鑒別某些類型的高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病和增殖性疾病等。并且，式I化合物適于預防高血壓，如原發(fā)性高血壓發(fā)生的預防性治療。
另外還發(fā)現(xiàn)式I化合物對血漿脂蛋白具有有益效果。一般認為動脈粥樣性血管變化的形成，尤其是冠心病的形成，特別是高血脂值的出現(xiàn)，即所謂高脂血癥的形成是十分危險的因素。為預防和消退動脈粥樣硬化性變化，降低升高的血漿脂蛋白水平顯得尤為重要。除降低總血漿膽固醇外，降低該總膽固醇中的特種致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)的比率，尤其是低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)具有特別重要的意義，因為這些是致動脈粥樣硬化的危險因素。相反，據(jù)述高密度脂蛋白對冠心病有預防作用。因此，低脂血癥不僅能降低總膽固醇，更可降低VLDL和LDL的血漿膽固醇比率?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物由于其對血脂的影響而具有有益的治療價值。它們可明顯降低升高的LDL和VLDL血漿濃度，據(jù)觀察，這是由于升高的LDL和VLDL血漿濃度是由于富膽固醇和富脂質(zhì)膳食增加或是由于病理性代謝變化，例如與遺傳有關(guān)的高脂血癥的結(jié)果。因此，它們可用于預防和消退動脈粥樣性硬化的變化，由此消除危險因素。這不僅包括原發(fā)性各自脂血癥，還包括某些繼發(fā)型，如發(fā)生于糖尿病的脂血癥。此外，式I化合物可明顯降低由代謝異常誘發(fā)的梗死，尤其是可明顯減少誘發(fā)性梗死的規(guī)模并降低其嚴重程度。再有，式I化合物可有效地預防由代謝異常誘發(fā)的內(nèi)皮損傷。由于對內(nèi)皮異常綜合癥的血管的保護作用，式I化合物是一種有價值的藥物，用于預防和治療動脈粥樣硬化形成和動脈粥樣硬化、左心室肥大和擴張性心肌病的冠狀動脈痙攣。
因此，所述化合物可有益地用于生產(chǎn)治療高脂血癥的藥物；用于生產(chǎn)預防動脈粥樣硬化形成的藥物；用于生產(chǎn)預防和治療動脈粥樣硬化的藥物；用于生產(chǎn)預防和治療因升高的膽固醇水平誘發(fā)的疾病的藥物；用于生產(chǎn)預防和治療內(nèi)皮細胞異常誘發(fā)的疾病的藥物；用于生產(chǎn)預防和治療高血壓誘發(fā)的動脈粥樣硬化的藥物；用于生產(chǎn)預防和治療動脈粥樣硬化誘發(fā)的血栓的藥物；用于生產(chǎn)預防和治療高脂血癥和內(nèi)皮異常誘發(fā)的局部缺血性損傷和局部缺血后回灌所致?lián)p傷的藥物；用于生產(chǎn)預防和治療高脂血癥和內(nèi)皮異常誘發(fā)的心臟肥大和心肌病的藥物；用于生產(chǎn)預防和治療高脂血癥和內(nèi)皮異常誘發(fā)的冠狀動脈痙攣和心肌梗死的藥物；用于生產(chǎn)與高血壓藥物合用的治療所述病癥的藥物，所述高血壓藥物優(yōu)選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，據(jù)證明式I的NHE抑制劑與降低血脂水平的活性化合物合用可有益地增強和減弱活性化合物的作用，后者具有低脂血作用并因此增強式I的NHE抑制劑的低脂血作用，所述活性化合物優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑(如洛伐他汀或普伐它汀)。
本發(fā)明請求保護式I鈉-質(zhì)子交換抑制劑，它作為新的降低升高的血脂水平的藥物給藥，以及鈉-質(zhì)子交換抑制劑與高血壓和/或低脂血癥藥物的組合物。
含式I化合物的藥物可口服、經(jīng)非胃腸道、靜脈、直腸或吸入給藥，優(yōu)選的給藥方式可取決于病癥的特殊臨床性質(zhì)。在獸醫(yī)和人類醫(yī)學中，可單獨使用式I化合物本身或?qū)⑵渑c藥物輔劑一起使用。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識可獲知適于目的藥物配方的輔劑。除溶劑外，可使用膠凝劑，栓劑基質(zhì)，片劑輔劑和其它活性化合物賦形劑，例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對于口服給藥形式，有效化合物可與適合該目的的添加劑，如與賦形劑、增溶劑或惰性溶劑混合，采用常規(guī)方法制成適宜的給藥形式，如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液?？墒褂玫亩栊再x形劑是例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉?？刹捎酶煞刍驖耦w粒形式制備。適宜的油性賦形劑或溶劑是例如植物或動物油，如葵花子油或魚肝油。
對于皮下或靜脈給藥，如果需要，可將活性化合物與常用于此目的的物質(zhì)制成溶液、混懸液或乳液，所述物質(zhì)例如增溶劑、乳化劑或其它輔劑?？墒褂玫娜軇┦抢缢睇}水溶液或醇類，如乙醇、丙醇、甘油，此外還有其它糖溶液，如葡萄糖會甘露醇溶液，或者可使用上述各種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物制劑是例如式I活性成分的可藥用溶劑，具體如乙醇或水或者此類溶劑的混合物的溶液、混懸液或乳液。
如果需要，制劑也可含有其它藥物助劑，如表面活性劑、乳化劑和增溶劑，以及拋射劑。這種制劑通常含有的活性化合物濃度為0.1-10，尤其是0.3-3％(重量)。
式I化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的作用強度和時間；還有所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度及所醫(yī)治哺乳動物的性別、年齡和個體反應。
對體重為約75公斤的患者而言，式I化合物的平均每日劑量是至少0.001mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg，至最多10mg/kg，優(yōu)選1mg/kg體重。在急性病情時，如患心肌梗死的即刻，也可能需更高劑量和特別是更快頻率的劑量，如多至每日4次劑量。尤其是例如對監(jiān)護病房的梗死患者，靜脈給藥所需的每日劑量可高達200mg?？s略語MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺室溫 室溫EA 乙酸乙酯(EtOAc)M.P. 熔點THF 四氫呋喃當量.當量實施例部分制備苯甲酰胍的一般步驟(I)方法A由苯甲酸(II，L＝OH)制備將1.0當量式II的苯甲酸衍生物溶于或懸浮于無水THF(5ml/mmol)，然后用1.1當量羰基二咪唑處理。在室溫下攪拌2小時，將5.0當量胍加到反應溶液中。攪拌過夜后，減壓(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸出THF，用水處理殘余物并用2N HCl調(diào)至pH 6-7，濾出相應的苯甲酰胍(式I)。再用鹽酸或其它可藥用酸的水、醇或醚溶液將所得苯甲酰胍處理，轉(zhuǎn)化為相應的鹽。方法B由苯甲酸烷基酯(II，L＝O-烷基)制備將1.0當量式II的苯甲酸烷基酯和5.0當量胍(游離堿)溶于異丙醇或懸浮于THF中，加熱至沸騰(典型反應時間為2-5小時)直至轉(zhuǎn)化完全(薄層檢測)。減壓(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸除溶劑，將殘余物加到EA中，用NaHCO3溶液洗3次。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，殘余物用適宜的洗脫劑，如EA/MeOH 5∶1進行硅膠色譜。(比較方法A的鹽形成)實施例12，6-二氯苯甲酸胍鹽酸鹽無色結(jié)晶，m.p.＞300℃，參照方法A由2，6-二氯苯甲酸制備。實施例23-氯-2，6-二甲氧基苯甲酸胍鹽酸鹽無色結(jié)晶，m.p.148℃，參照方法A由3-氯-2，6-二甲氧基苯甲酸制備。實施例34-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酰胍鹽酸鹽無色固體，m.p.184℃，參照方法A由4-羥基-2，3，5，6-四氟苯甲酸制備。實施例42，6-二氟苯甲酰胍鹽酸鹽無色結(jié)晶，m.p.208-10℃，參照方法A由2，6-二氟苯甲酸制備。實施例52-氟-6-三氟甲基苯甲酰胍鹽酸鹽無色固體，m.p.178-80℃，參照方法A由2-氟-6-三氟甲基苯甲酸制備。實施例63-三氟甲基-2，6-二甲氧基苯甲酰胍鹽酸鹽無色結(jié)晶，m.p.189℃，在碘化銅(I)的存在下，在二甲基甲酰胺中將3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酸與三氟醋酸鉀反應，隨后參照方法A制備。藥理數(shù)據(jù)對兔紅細胞Na+/H+交換子的抑制使白色新西蘭兔(Ivanovas)接受6周含2％膽固醇的飼料，以激活Na+/H+交換，如此可采用火焰光度法測定經(jīng)Na+/H+交換遷入紅細胞的Na+。由耳靜脈采血并用25 IU肝素鈉防凝。使用每份血樣的一部分，通過離心重復測定血細胞容量。每次使用等份的100微升測定紅細胞的Na+交換量。
為測定胺氯吡脒敏感的鈉遷入，將100微升血樣每份在37℃、pH7.4的5ml高摩爾糖-鹽培養(yǎng)基(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1烏本苷，20三羥基甲氨基甲烷)中培養(yǎng)。然后用冰冷的MgCl2-烏本苷溶液(mmol/l112 MgCl2，0.1烏本苷)洗三次，并在2.0ml蒸餾水中溶血。采用火焰光度法測定細胞內(nèi)的鈉含量。
由鈉起始值和培養(yǎng)后紅細胞的鈉含量之差計算Na+的凈遷入。由加或不加3×10-4mol/l胺氯吡脒培養(yǎng)后紅細胞的鈉含量之差得到胺氯吡脒抑制的鈉遷入。對本發(fā)明的化合物也采用相同方法。結(jié)果Na+/H+交換的抑制實施例 IC50(μmol/l)1 102 8.53 0.34 ＞105 106 ＞10
權(quán)利要求
1.式I的雙-鄰位取代的苯甲酰胍及其可藥用鹽
其中R(1)，R(2)和R(3)各自獨立是R(10)-SOa-或R(14)R(15)N-SO2-；a是0，1或2，R(10)，R(14)和R(15)各自獨立是含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的全氟烷基，含3，4，5或6個碳原子的鏈烯基或者-CabH2ab-R(16)；ab是0，1，2，3或4；R(16)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基，或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立是氫，CF3或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(14)和R(15)一起是4或5個亞甲基，其中一個CH2-基可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換；或者R(14)和R(15)是氫；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是SR(21)，-OR(22)，-NR(23)R(24)或-CR(25)R(26)R(27)；R(21)，R(22)，R(23)和R(25)各自獨立地是-CbH2b-(C1-C9)雜芳基，該雜芳基是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基；b是0，1或2；R(24)，R(26)和R(27)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，-(Xa)dg-CdaH2da+1，-(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1，含3，4，5，6，7或8個碳原子的鏈烯基或者-CdfH2dfR(30)；(Xa)是氧，硫或NR(33)；R(33)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；dg是0或1；(Xb)是氧，硫成NR(34)；R(34)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；dh是0或1；da 是0，1，2，3，4，5，6，7或8；db 是0，1，2，3或4；de 是0，1，2，3，4，5，6或7；df 是0，1，2，3或4；R(30)是含3，4，5，6，7或8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基或萘基；所述芳香系苯基，聯(lián)苯基或萘基是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(31)R(32)；R(31)和R(32)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是NR(40)R(41)或-(Xe)-(CH2)ebR(45)；R(40)和R(41)各自獨立地是氫，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的全氟烷基或者(CH2)e-R(42)；e是0，1，2，3或4；R(42)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自獨立地是氫，CF3或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(40)和R(41)一起是4或5個亞甲基，其中一個CH2-基可被氧、硫、NH、N-CH3或N-芐基置換；(Xe)是氧，硫成NR(47)；R(47)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；eb 是0，1，2，3或4；R(45)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(50)R(51)和-(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46)；Xfa 是CH2，氧，硫或NR(48)；Xfb 是氧，硫或NR(49)；R(48)，R(49)，R(50)和R(51)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；ed 是1，2，3或4；R(46)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-CHR(52)R(53)；R(52)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH)i-(CHOH)k-R(54)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54)；R(54)是氫或甲基；g，h，i彼此相同或不同，是0，1，2，3或4；k是1，2，3或4；R(53)是氫或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-C(OH)R(55)R(56)；R(55)和R(56)相同或不同，是氫或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(55)和R(56)一起是含3，4，5或6個碳原子的環(huán)烷基；或者R(55)是-CH2OH；并且R(4)和R(5)各自獨立地是含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1，2，3或4個碳原子的烷氧基，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，-On-(CH2)o-(CF2)p-CF3；n是0或1；o是0，1或2；p是0，1或2。
2.權(quán)利要求1的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)，R(2)和R(3)各自獨立是R(10)-SOa-；R(10)是含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基，含1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的全氟烷基，含3，4，5或6個碳原子的鏈烯基或者-CabH2ab-R(16)；ab是0，1，2，3或4；R(16)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基，或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立是氫，CF3或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-OR(22)或-CR(25)R(26)R(27)；R(22)和R(25)各自獨立地是-CbH2b-(C1-C9)雜芳基，該雜芳基是未取代的或被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羥基，氨基，甲氨基和二甲氨基；b是0，1或2；R(26)和R(27)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，-Odg-CdaH2da+1，-Odh-(CH2)db-CdeF2de+1，含3，4，5或6個碳原子的鏈烯基或者-CdfH2dfR(30)；dg 是0或1；dh 是0或1；da 是0，1，2，3或4；db 是0，1，2，4或4；de 是0，1，2，3，4，5，6或7；df 是0，1，2，3或4；R(30)是含3，4，5，6，7或8個碳原子的環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基或萘基；所述芳香系苯基，聯(lián)苯基或萘基是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基和甲氧基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-O-(CH2)eb-R(45)；eb 是0，1或2；R(45)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和-(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46)；Xfa是CH2，氧，硫或NR(48)；Xfb是氧，硫或NR(49)；ed是1或2；R(46)是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；R(48)和R(49)各自獨立地是氫，含1，2，3或4個碳原子的烷基或者含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-CHR(52)R(53)；R(52)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(54)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54)；R(53)和R(54)各自獨立地是氫或甲基；g，h，i彼此相同或不同，是0，1或2；k是1或2；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-C(OH)R(55)R(56)；R(55)和R(56)相同或不同，是氫或含1，2，3或4個碳原子的烷基；或者R(55)和R(56)一起是含3，4，5或6個碳原子的環(huán)烷基；或者R(55)是-CH2OH；R(4)和R(5)各自獨立地是含1，2，3或4個碳原子的烷基，合1，2，3或4個碳原子的烷氧基，OH，F(xiàn)，Cl，CN，-On-(CF2)p-CF3；n是0或1；p是0，1或2。
3.權(quán)利要求1或2的式I化合物及其可藥用鹽，其中R(1)，R(2)和R(3)各自獨立是R(10)-SO2-；R(10)是含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1，2，3或4個碳原子的全氟烷基，含3，4，5或6個碳原子的鏈烯基或者-CabH2ab-R(16)；R(16)是含3，4，5，6或7個碳原子的環(huán)烷基，或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基和甲基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是氫，F(xiàn)，Cl，OH，CN，CF3，含1，2，3或4個碳原子的烷基，含5或6個碳原子的環(huán)烷基或者含1，2，3或4個碳原子的烷氧基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-O-(CH2)eb-R(45)；eb 是0，1或2；R(45)是含1，2，3或4個碳原子的環(huán)烷基或者苯基，它們是未取代的或者被1-3個取代基取代，所述取代基選自F，Cl，CF3，甲基和甲基；或者R(1)，R(2)和R(3)各自獨立地是-CH(CH3)-CH2OH，-C(OH)(CH3)2或-C(OH)(CH3)-CH2OH；且R(4)和R(5)各自獨立地是含1，2，3或4個碳原子的烷基，含1，2，3或4個碳原子的烷氧基，OH，F(xiàn)，Cl，CN或-CF3。
4.一種制備如權(quán)利要求1的式I化合物的方法，它包括，將式II化合物
與胍反應，還可任選地轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽，所述式II中的R(1)至R(5)具有上面所示含義，并且L是易被親核取代的離去基團。
5.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預防由局部缺血癥狀造成的疾病的藥物。
6.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預防心肌梗死的藥物。
7.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預防心絞痛的藥物。
8.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預防心臟局部缺血癥狀的藥物。
9.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)及中風的局部缺血癥狀的藥物。
10.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預防外周器官或膜的局部缺血癥狀的藥物。
11.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療休克的藥物。
12.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)用于外科手術(shù)和器官移植的藥物。
13.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)手術(shù)移植物的防腐和貯存藥物。
14.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療其中細胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)型病因的藥物，它們可用于生產(chǎn)抗動脈粥樣硬化藥，治療糖尿病后期綜合癥，癌癥，纖維化疾病，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，及前列腺肥大的藥物。
15.如權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預防脂質(zhì)代謝疾病的藥物。
16.一種藥物組合物，它含有有效量的如權(quán)利要求1-4的式I化合物。
全文摘要
式Ⅰ的雙－鄰位取代的苯甲酰胍，其中R(1)至R(5)具有權(quán)利要求所示含義,它們適于作為心臟保護性抗心率不齊藥物,用于梗死的預防和治療,并用于治療心絞痛。它們還預防性地抑制局部缺血誘發(fā)損傷形成的病生理學進程,尤其是局部缺血誘發(fā)的心率不齊的出現(xiàn)。
文檔編號C07C317/44GK1170716SQ9711303
公開日1998年1月21日 申請日期1997年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月28日
發(fā)明者U·阿爾布斯, J·布倫德爾, H·W·克里曼, H·J·蘭格, W·舒爾茨, J·R·施瓦爾克, A·威徹特 申請人:赫徹斯特股份公司