專利名稱：一種新型倍半萜化合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型倍半萜化合物及其用途。
自1955年Wlison等人首先合成2-PAM-I后，膽堿酯酶(ChE)復能劑(藥)的研制一直受到世界各國專家、學者的重視，其原因如下(1)膽堿酯酶(ChE)復能劑(藥)在治療神經性毒劑中毒中占有重要的地位，但目前沒有療效較好的膽堿酯酶(ChE)復能劑(藥)作為梭曼(Soman)抗毒藥(解毒藥)；(2)某些農藥(樂果、敵敵畏、馬拉硫磷等)中毒，特別是重度中毒，至今沒有療效較好的膽堿酯酶(ChE)復能劑(藥)；(3)膽堿酯酶(ChE)在神經系統(tǒng)中占有重要地位，此外膽酯酶(ChE)被認為是有機磷和氨基甲酸酯類農藥作用的靶組織；因此膽堿酯酶(ChE)復能劑(藥)的深入研究可從一個側面揭示膽堿酯酶的結構和它的作用部位。
膽堿酯酶(ChE)復能劑(藥)的研究有較長的歷史，在這段時間里人們先后研制出2-PAM-I、2-PAM-C1、TMB-4、HS-3、HS-6、HI-6、HGG-12、HGG-42、HL-7等，它們在治療和預防沙林、塔崩、VX、梭曼中毒中起了一定的作用，這類藥物分子都是肟類化合物或是季銨鹽化合物(含氮元素的人工合成化合物)。
本發(fā)明所涉及的化合物的結構式為[1]中所示，與目前所公開發(fā)表的膽堿酯酶(ChE)復能劑(藥)不同——分子中無氮元素。
化合物[1]的物理常數和光譜數據如下m.p.174-174.5℃；[α]25D＝-143°(c，0.7，CHCl3)；UVλmax220nm(ε＝11260)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.41(1H，d，j＝0.8，C-2)，2.98(1H，q，j＝7.1，C-4)，2.34(1H，dd，j＝6.7，16.7，C-10)，2.06(1H，dd，j＝8.8，6.7，C-8)，1.98(1H，dd，j＝16.7，4，C-10)，1.78，1.64(1H，C-9)，1.62，1.19(3H，s，C-13)，1.099(3H，d，J＝7.1，C-14)，1.089(3H，d，j＝6.4，C-12)；13C-NMR(90MHz，CDCl3)δ-ppm 217.5(s，C-11)，169.5(s，C-15)，151.8(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.5(s，C-1)，62.5(d，C-8)，61.6(s，C-5)，51.5(d，C-4)，49.6(t，C-10)，38.2(t，C-6)，33.2(d，C-9)，28.3(d，C-7)，23.2(q，C-13)，19.7(q，C-14)，17.5(q，C-13)；HRMS(EI)M+m/z＝248.1412(62％)，M+-H2O 230.1280(99％)，15.1563(13％)，203.1496(20％)，167.1094(36％)，178.1054(36％)，161.0968(19％)，145.1078(5％)，133.1070(15％)，119.0921(7％)，105.06903(20％)，91.0565(37％)，79.0553(17％)，55.0579(C4H7.44％)；IR(KBr膜)1725，1682，1642，825cm-1。
化合物[1]最相近的結構是結構式[2]
即Wu Zhongde，YiaoZhongnain and Long Kanghou于1985年在TetrahedronLetters，第26卷(20期)所論述的化合物，其物理常數和光譜數據下m.p.179-180℃；[α]D-23(c.0，7，CHCl3)；1H-NMR(360MHz，CDCl3)δ6.43(1H，bs，C-9)，3.01(1H，q，j＝7Hz，C-11)，2.37(1H，dd，j＝16.7，6.7，C-3)，2.09(1H，dd，j＝8.8，6.7，C-5)，2.01(2H，dd，j＝16.7，12.6，C-3)，1.22(3H，s，C-13)，1.13(3H，d，j＝7.3，C-15)，1.12(3H，d，j＝6.4，C-12)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ217.8(s，C-2)，169.6(s，C-14)，152.1(d，C-9)，136.6(s，C-10)，68.5(s，C-1)，61.7(s，C-8)，62.6，51.6，33.3(all ds，C-4，C-5，and C-11)，49.9，38.2，28.3(all ts，C-3，C-6，and C-7)，23.4，19.9，17.7(all qs，C-12，C-13，and C-15)；HRMS(EI)M+m/z＝248.1405(26％)，M+-H2O 230.1332(100％)，215.1118(29％)，M+-COOH 203.1443(27％)，202(30％)；IR(CH2Cl2)1730，1690，and 1645cm-1。
化合物[1]、[2]的碳骨骼不同(圖一)，[2]中的胞二甲基中的一個甲基需要轉移才能符合異戊二烯規(guī)則?；衔颷1]的高分辨質譜表明有C4H7(55.0579987)的峰、相對強度是44％；此外根據有機質譜和氘代反應，化合物[1]有下列分裂(圖二)；化合物[2]的高分辨質譜里無C4H7峰。圖一
在化合物[1]治療小鼠梭曼(Soman)中毒的藥理和藥效學研究中，發(fā)現化合物[1]是一個很有前途的神經性毒劑的抗毒藥(解毒藥)，并可開發(fā)成新型膽堿酯酶(ChE)復能劑(藥)?；钚晕镔|(化合物[1])對小鼠梭曼中毒的抗毒效果見表一表一 動物數 成活數 成活率％對稱組 240 0治療組 60 5185※小鼠梭曼320μg/Kg皮下中毒，1分鐘后注射活性物質15mg/Kg伍用阿托品10mg/Kg作抗毒治療，對照組只給阿托品，觀察24小時。
活性物質(化合物[1])與氯磷定抗小鼠梭曼中毒效果比較(Soman 320μg/Kg)見表二表二阿托品 氯磷定 活性物質 動物數 存活數 存活率％10 50 -20 0 010 - 1520 10 50活性物質(化合物[1])對小鼠梭曼中毒后全血AChE活力的影響(Soman320μg/Kg)見表三表三阿托品 活性物質 酶活性％(小時)mg/Kg 1 6 2410 -14.29±2.04 32.42±4.03 41.32±4.13101513.33±1.70 31.04±2.98 72.53±5.64本發(fā)明所涉及的化合物[結構式1]由以上抗毒試驗效果，表明該化合物對神經毒劑(梭曼)中毒有治療效果；試驗證明該化合物是一個很有前途的神經毒劑中毒的抗毒劑(藥)。
實施例一化合物[結構式1]的氘代化合物MS(EI)250(M+)，232，205，189，177，162，117，70，55；13C-NMR(90MHz，CDCl3)δppm 217.7(s，C-11)，169.3(s，C-15)，152.1(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.6(s，C-1)，62.8(d，C-8)，61.8(s，C-5)，51.7(d，C-4)，38.3(t，C-6)，33.2(d，C-9)，28.4(d，C-7)，23.4(q，C-13)，19.8(q，C-14)，17.7(q，C-13)；實施例二化合物[結構式1]的甲酯化合物[2]m.p.38-38.5°；1H-NMR(90MHz，CDCl3)δppm.6.24，3.7，1.4；13C-NMR(90MHz，CDCl3)δppm 217.5(s，C-11)，164.9(s，C-15)，149.5(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.5(s，C-1)，62.8(d，C-8)，61.6(s，C-5)，51.3(d，C-4)，49.9(t，C-10)，38.4(t，C-6)，33.4(d，C-9)，28.4(d，C-7)，23.5(q，C-13)，19.9(q，C-14)，17.8(q，C-13)；MS(EI)262(M+)，231，230，203，202，187，161，133，129，117，105，91，77，55；IR(KBr膜)1723.5，1642.9，1252，1143cm-1.實施例三粗提物(來自不同的海洋生物)抗梭曼中毒研究(soman 280μg/Kg，粗提物150mg/Kg)動物數 存活數 失活時間15m 60m 6h 12h 24h對照組100 10阿托品(100mg/Kg) 100 6 4阿托品(100mg/Kg)+粗提物A 1081 1阿托品(100mg/Kg)+粗提物A 1081 1實施例四粗提物(來自不同的海洋生物)抗梭曼中毒研究(soman 280μg/Kg，粗提物400mg/Kg)動物數存活數失活時間15m 60m 6h 12h 24h對照組10 010阿托品(100mg/Kg) 10 0 6 4阿托品(100mg/Kg)+粗提物A 10 8 1 1阿托品(100mg/Kg)+粗提物A 10 8 1 權利要求
1.一種倍半萜化合物，其結構式如下
化合物[1]命名為3-羧基-4.5.9-三甲基-11-羧基三環(huán)[6.3.0.01.5]十--2-烯；3-Carboxy-4，5，9-trimethyl-11-onetricyclo[6.3.0.01.5]undec-2-ene；其物理常數和光譜數據如下m.p.174-174.5℃；[α]25D＝-143°(c，0.7 CHCl3)；UVλmax220nm(ε＝11260)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.41(1H，d，j＝0.8，C-2)，2.98(1H，q，j＝7.1，C-4)，2.34(1H，dd，j＝6.7，16.7，C-10)，2.06(1H，dd，j＝8.8，6.7，C-8)，1.98(1H，dd，j＝16.7，4，C-10)，1.78，1.64(1H，C-9)，1.62，1.19(3H，s，C-13)，1.099(3H，d，J＝7.1，C-14)，1.089(3H，d，j＝6.4，C-12)；13C-NMR(90MHz，CDCl3)δppm 217.5(s，C-11)，169.5(s，C-15)，151.8(d，C-2)，136.6(s，C-3)，68.5(s，C-1)，62.5(d，C-8)，61.6(s，C-5)，51.5(d，C-4)，49.6(t，C-10)，38.2(t，C-6)，33.2(d，C-9)，28.3(d，C-7)，23.2(q，C-13)，19.7(q，C-14)，17.5(q，C-13)；HRMS(EI)M-m/z＝248.1412(62％)，M+-H2O 230.1280(99％)，215.1563(13％)，203.1496(20％)，167.1094(36％)，178.1054(36％)，161.0968(19％)，145.1078(5％)，133.1070(15％)，119.0921(7％)，105.0690(20％)，91.0565(37％)，79.0553(17％)，55.0579(C4H7，44％)；IR(KBr膜)1725，1682，1642，825cm-1.
2.一種權利要求1中所述的化合物，其特征在于該化合物可用于有機磷農藥和神經毒劑中毒的治療與預防藥物的制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型倍半萜化合物及其用途。目前已公開的神經性毒劑的抗毒劑(藥),這類藥物分子是肟類化合物或是季銨鹽化合物(含氮化合物),本發(fā)明所涉及的化合物結構式如右，化學命名為:3－羧基－4.5.9－三甲基－11－羧基三環(huán)[6.3.0.0
文檔編號C07C65/36GK1181372SQ9711427
公開日1998年5月13日 申請日期1997年10月31日 優(yōu)先權日1997年10月31日
發(fā)明者葉和玨 申請人:中國科學院廣州化學研究所