專利名稱：新的2－(1h)－喹啉酮化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-(1H)-喹啉酮化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
在文獻中已經(jīng)描述了一些2-(1H)-喹啉酮衍生物。例如C.ALABASTER等(J.Med.Chem.，31，2048-2056，1988)描述的化合物(這些化合物為心臟興奮藥)或F.BAHR等(Pharmazie，36，H.10，1981)描述的化合物。
本發(fā)明描述的化合物除了是新的之外，還特別具有有利的藥理特性它們是與神經(jīng)元機能亢進有關(guān)的現(xiàn)象的強抑制劑，這種亢進是由刺激性氨基酸引起的。
L-谷氨酸和L-天門冬氨酸具有激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的功能并且各種研究證明這些刺激性氨基酸(EAA)符合確定神經(jīng)傳遞質(zhì)的標準。因此，調(diào)節(jié)與這些EAA相關(guān)的神經(jīng)元活動似乎是治療神經(jīng)疾病的有利目標。
實際上，已經(jīng)證明過度釋放EAA和過度刺激其受體可能是引起神經(jīng)元變性的原因之一，這種變性在癲癇、老年性癡呆或大腦血管受損中被觀察到。目前，各種與EAA密切相關(guān)的神經(jīng)退化疾病經(jīng)常發(fā)生(亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化)(Mc GEER E.G.等，Nature，263，517-519，1976；SIMON R.等，Science，226，850-852，1984)。
而且，肯定EAA過度激活神經(jīng)傳遞質(zhì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用的同時，其正常激活促進記憶并促進識別的進行(LYNCH G.&BAUDRY M.，Science，224，1057-1063，1984；ROTHMAN S.M. & OLNEY J.W.，Trends inNeuro Sci.，10，299-302，1987)。所以，從藥理和治療的觀點出發(fā)，僅預(yù)防病理刺激，同時保持生理激活水平是合適的。
根據(jù)特異配體的親和性和電生理和/或神經(jīng)化學(xué)作用，已將位于突出前后的EAA受體分為四組NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸)受體，與可滲透單和二價陽離子(包括鈣)但被鎂阻斷的離子通道有關(guān)。認為在細胞中積累鈣和鋅是神經(jīng)元死亡的原因之一。通過與受體有關(guān)的幾個部位來調(diào)節(jié)NMDA通道的開放，特別是通過使士的寧不敏感的甘氨酸來增強。該甘氨酸位點是調(diào)節(jié)NMDA受體激活的主要靶向物之一。
AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體，與可滲透單價陽離子包括鈉的離子通道有關(guān)。認為該通道的激活導(dǎo)致膜脫極化。
kainate受體，其離子特性類似于AMPA受體但在傳導(dǎo)和脫敏水平上是不同的。然而，各種研究傾向于證明AMPA受體和kainate受體具有結(jié)構(gòu)和功能的密切類似性并構(gòu)成一個受體族(KEINANEN K.等，Science，249，556-560，1990)。
ACPD(反-1-氨基環(huán)戊烷-1，3-二羧酸)受體，稱作代謝性(metabotropic)受體，因為它不與離子通道偶合。
由EAA激活離子化(ionotropic)受體打開離子通道，特別是允許使細胞脫極化的鈉進入。首先，使AMPA受體脫去抑制，然后使NMDA受體機能亢進并大量積累鈣(BLAKE J.F.等，Neurosci.Letters，89，182-186，1988；BASHIR Z.I.等，Nature，349，156-158，1991)。
本發(fā)明的化合物或其代謝性水解產(chǎn)物(藥物前體)以新的方式防止EAA通過阻止AMPA/kainate受體的開始激活而產(chǎn)生的刺激性和毒性作用。
所以，本發(fā)明的化合物可用作與神經(jīng)傳導(dǎo)途徑機能亢進相關(guān)的疾病(特別是神經(jīng)毒性)現(xiàn)象的抑制劑，這種機能亢進是由刺激性氨基酸引起的。本發(fā)明化合物不同于歐洲專利申請EP542609所述的產(chǎn)物，本發(fā)明化合物極易溶于水、完全無色并在系統(tǒng)給藥后具有好的大腦生物利用度。
所以，本發(fā)明化合物是與這些氨基酸有關(guān)的神經(jīng)和心理疾病的潛在治療劑急性或慢性變性性疾病如大腦血管損傷、大腦或脊柱外傷、癲癇、慢性神經(jīng)變性性疾病如阿爾茨海默癥、精神分裂癥、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化或亨廷頓舞蹈病。
更具體來說，本發(fā)明涉及下式(I)的化合物、其異構(gòu)體或其與可藥用堿的加成鹽
其中R1、R2、R3相同或不同，代表氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(取代的或另外含有一個或多個鹵原子)，硝基，氰基，氨基磺酰基，咪唑基(取代的或另外含有一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基)或吡咯基(取代的或另外含有一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基)。
或者，當(dāng)它們中的兩個為毗鄰碳時，與它們所連接的碳原子形成苯環(huán)(取代的或另外含有一個或多個鹵原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或三鹵代甲基)或(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)，其中-CH2-基可由-NR-基取代或未取代(其中R代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芐基)，R4代表羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，苯氧基(取代的或另外含有一個或多個鹵原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或三鹵代甲基)或氨基(取代的或另外含有一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)。
在可藥用堿中，可提到但不限定于氫氧化鈉，氫氧化鉀，叔丁基胺，二乙胺，1，2-乙二胺等。
本發(fā)明也提供制備式(I)化合物的方法，其中，用式(II)化合物作為起始物質(zhì)
其中，R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，根據(jù)取代基R2、R3和R4的性質(zhì)，當(dāng)使用氫化鋰鋁、氫化鋁、乙硼烷或甲硼烷配合物時，在非質(zhì)子傳遞介質(zhì)中，或者當(dāng)使用氰基硼氫化鈉時，在酸性質(zhì)子傳遞介質(zhì)中，將式(II)化合物還原，得到式(III)醇
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，在惰性溶劑中使用金屬氧化物，在質(zhì)子傳遞介質(zhì)中使用堿金屬氫鹵化物或者在二甲基亞砜中使用?；?。將式(III)化合物氧化，得到式(IV)醛
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，*將其按照A.Cordi等人所描述的方法(Biorg. Med.Chem.，1995，2，129-141)，在質(zhì)子傳遞介質(zhì)中，在堿金屬乙醇化物，叔胺或堿金屬氫氧化物存在下，與式(V)丙二酸烷基酯縮合
其中烷基代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(VI)酯
其中R1、R2、R3和alk具有與式(I)相同的含義，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(VII)酸
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，在吡啶中，將其與溴反應(yīng)，得到式(VIII)
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，按照P.Desos等人所描述的方法(J.Med.Chem.，1996，39，197-206)，將其與式(IX)反應(yīng)R′SH(IX)其中R′代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或-CH2CO2烷基(其中烷基具有上述相同的含義)，得到式(X)化合物
其中R1、R2、R3和R′具有與式(I)相同的含義，將其在硝酸存在下，在濃硫酸中氧化，得到式(I)磺酸，將其轉(zhuǎn)化或不轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，*或者，在質(zhì)子傳遞介質(zhì)中，在堿金屬乙醇化物，叔胺或堿金屬氫氧化物存在下，與式(XI)化合物縮合
其中R′4代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者取代的或未取代的苯氧基，在酸性介質(zhì)中處理或不處理后，將其轉(zhuǎn)化為式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特定形式
其中R1、R2和R3如上定義并且R″4代表羥基，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者取代的或未取代的苯氧基，當(dāng)R″4代表羥基時，將式(I/a)化合物轉(zhuǎn)化或不轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酰氯，然后通過加入氨或胺，轉(zhuǎn)化為式(I/b)，它是式(I)化合物的特定形式
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義并且R4代表取代或未取代的氨基，式(I/a)或(I/b)化合物，-當(dāng)R1和/或R2和/或R3代表氫原子時，可根據(jù)芳香環(huán)的常規(guī)取代技術(shù)，將其進行親電取代，產(chǎn)生在喹啉酮的苯環(huán)上有一、二或三取代的式(I)化合物，-當(dāng)R1和/或R2和/或R3代表硝基時，可將其氫化而產(chǎn)生相應(yīng)的氨基衍生物，如果需要，可將氨基衍生物再轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基衍生物，-合適時，可按照常規(guī)純化技術(shù)，將其純化，-合適時，根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)，將其異構(gòu)體分離出來，-如果需要，用可藥用的酸或堿將其轉(zhuǎn)化為加成的鹽。
式(I)的化合物具有非常有利的藥理特性，因為它們預(yù)防AMPA型谷氨酸能(glutamatergic)受體的激活。其效能可通過體外電生理技術(shù)，特別是通過在非洲蟾蜍屬卵母細胞中由谷氨酸能激動劑誘導(dǎo)的電流的測量來研究。
給非洲蟾蜍屬卵母細胞注射50ng從大鼠大腦皮層中分離的聚(A+)mRNA，并在18℃下培養(yǎng)2-3天，以便表達蛋白質(zhì)。在以下組合物介質(zhì)中通過2電極電壓-夾方法(電壓＝-60mV)測量由EAA誘導(dǎo)的流入電流NaCL(82.5mM)，KCL(2.5mM)，CaCL2(1mM)，MgCL2(1mM)，NaH2PO4(1mM)，HEPES(5mM)，PH7.4。在測量NMDA和甘氨酸誘導(dǎo)的電流時，介質(zhì)中不含MgCL2并且使用2mM濃度的CaCL2。使用下列濃度的EAA激動劑來誘導(dǎo)電流kainate100μM；AMPA30μM；甘氨酸/NMDA3/30μM。在使用激動劑前和期間，使用30秒鐘的研究產(chǎn)物。
在這些條件下，本發(fā)明的衍生物能夠抑制由AMPA誘導(dǎo)的電流的功能性激活。而且，其有利之處在于它們選擇性地和優(yōu)先性地產(chǎn)生抑制。它們與NMDA受體的相互作用僅在較高濃度下產(chǎn)生，使得不產(chǎn)生NMDA拮抗劑的所有副作用(致幻、記憶缺失和神經(jīng)毒性作用)。
因此，實施例2對AMPA受體的選擇性比NMDA受體高40倍，并在下列低濃度下觀察到抑制作用AMPAIC50＝0.2μMNMDAIC50＝8μM。
本發(fā)明的目的也在于提供藥物組合物，它含有單獨的或與一種或多種無毒惰性的賦形劑或載體組合的作為活性成分的至少一種式(I)化合物。
本發(fā)明的藥物組合物中，可更具體地涉及適于口服、非胃腸道或鼻腔給藥的普通或糖衣片、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、油膏劑、皮膚膠劑等。
使用的劑量根據(jù)病人的年齡和體重、疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及給藥途徑來變化?？梢钥诜⒈乔?、直腸或非胃腸道給藥?？偟恼f來，劑量單位在每24小時1-3次的1-1000mg之間變化。
下列實施例說明本發(fā)明而不以任何方式限定本發(fā)明。所使用的原料是已知的或可通過已知的方法來制備。實施例17-硝基-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸將1.00g(3.24mmol)3-〔(乙酯基甲基)硫代〕-7-硝基-2-(1H)-喹啉酮(按照P.Desos等人描述的方法(J.Med.Chem.，1996，39，197-206)制備)溶解在1ml 96％的硫酸中并將該溶液在冰浴中冷卻。滴加1ml 86％的的硝酸。滴加結(jié)束后，反應(yīng)介質(zhì)的溫度回升至室溫并連續(xù)攪拌4小時(在反應(yīng)介質(zhì)中沉淀)。將反應(yīng)介質(zhì)再次冷卻到5-10℃并向其中加入一些冰。攪拌10分鐘后，將沉淀過濾，用水、再用乙醚沖洗。將固體真空干燥，然后在回流下溶解在異丙醇中。在加熱的同時，將一些栗子色的不溶物過濾并用乙醚將濾液稀釋直至輕度混濁出現(xiàn)。產(chǎn)物在室溫下結(jié)晶并通過過濾獲得。熔點＞300℃元素分析C％H％ N％S％計算值40.002.2410.3711.87實測值39.672.2910.2012.28實施例26，7-二硝基-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸將實施例1化合物(790mg，2.79mmol)溶解在1ml 96％硫酸中并滴加1ml 86％的硝酸。將反應(yīng)介質(zhì)在120℃下加熱5小時。放置至室溫并加熱一些冰(產(chǎn)物溶解在水中)。將沉淀過濾并用最少量的冷卻水，再用乙腈洗滌。然后將固體在乙腈中攪拌12小時并通過過濾獲得。熔點＞300℃元素分析
C％H％ N％S％計算值34.291.6013.3310.17實測值34.061.7612.8610.86實施例36，7-二氯-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸，鈉鹽在室溫下，將含2.00g(10.5mmol)4，5-二氯-2-氨基苯甲醛(按照A.Cordi等人在Bioorg.Med.，1995，2，129-141中所描述的方法制備)4.12g(21mmol)乙氧基磺?；宜嵋阴?按照M.Bordeau等人在Bull.Soc.Chim.Fr.，1986，3，413-417和J.I.Trujillo等人在Tetrahedron Lett.，1993，46，7355-7358中所描述的方法制備)，4ml(21mmol)5.25M甲醇鈉的甲醇液和25ml無水甲醇的懸浮液攪拌72小時。將甲醇真空蒸發(fā)并通過滴加1N鹽酸類中和該反應(yīng)介質(zhì)。將沉淀過濾并在高溫下溶解在10ml二甲基甲酰胺中。將混合物放置至室溫并將白色的固體過濾。熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％計算值34.20 1.28 4.43 22.43 10.14實測值33.83 1.37 4.44 21.88 9.91按照實施例1所述方法從相應(yīng)原料制備下面實施例化合物實施例46-(1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸實施例56-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸實施例67-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸實施例76-(吡咯-1-基)-7-三氟甲基-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸實施例87-硝基-6-(吡咯-1-基)-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸實施例97-氯-6-(吡咯-1-基)-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸實施例107-氰基-6-(吡咯-1-基)-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸實施例112-甲基-5-氯-8-氧代-1，2，3，4，7，8-六氫-〔2，7〕菲咯啉-9-磺酸實施例122-甲基-5-硝基-8-氧代-1，2，3，4，7，8-六氫-〔2，7〕菲咯啉-9-磺酸實施例132-甲基-5-三氟甲基-8-氧代-1，2，3，4，7，8-六氫-〔2，7〕菲咯啉-9-磺酸實施例147-甲基-2-氧代-2，6，7，8-四氫-1H-吡咯并〔3，4-g〕喹啉-9-磺酸實施例152-甲基-4-氯-7-氧代-2，3，6，7-四氫-1H-吡咯并〔3，4-f〕喹啉-8-磺酸實施例162-甲基-4-硝基-7-氧代-2，3，6，7-四氫-1H-吡咯并〔3，4-f〕喹啉-8-磺酸實施例172-甲基-4-三氟甲基-7-氧代-2，3，6，7-四氫-1H-吡咯并〔3，4-f〕喹啉-8-磺酸本發(fā)明衍生物的藥理學(xué)研究實施例18體內(nèi)抗驚厥活性過量釋放谷氨酸廣泛存在于人類驚厥發(fā)作的起始階段。通過在大鼠或小鼠中注射谷氨酸能激動劑可實驗性地產(chǎn)生相同的現(xiàn)象。同樣地，在DBA2小鼠中，通過將動物遭受高頻率(14kHz，103dB)的聲刺激，觸發(fā)谷氨酸依賴的驚厥發(fā)作。通過預(yù)防驚厥發(fā)生和防止隨后的死亡來實現(xiàn)抗驚厥作用。
在進行聲刺激前30分鐘腹膜內(nèi)給藥，本發(fā)明的化合物產(chǎn)生抗驚厥作用，而且，這種作用與所給劑量成比例。
因此，實施例1的化合物強烈保護動物(ED50＝26.9mg/kg)，并且在50mg/kg劑量時，對治療動物的死亡率的抑制大于80％。實施例19體內(nèi)抗神經(jīng)變性活性閉合西爾維厄斯動脈(或大腦中動脈MCA)引起人類大約70％的大腦血管損傷?？赏ㄟ^大鼠大腦內(nèi)結(jié)扎MCA非常精確地產(chǎn)生這種類型的大腦局部缺血。這種確定的閉合在24小時內(nèi)引起與臨床上觀察到的相同的紋狀體皮層梗死。完美地決定了這種梗死的界限并因此可進行組織測量。這種梗死是水腫型的。在隨后的3天內(nèi)變?yōu)榇_定的壞死性梗死。過量釋放谷氨酸是發(fā)生大腦梗死的主要病理特征?？咕植咳毖纳窠?jīng)保護化合物應(yīng)當(dāng)防止在24小時時形成這種梗死并在96小時時理想地防止壞死的形成。
本發(fā)明的化合物是具有強的抗局部缺血作用的化合物，甚至在局部缺血后延期治療也是如此(在動脈閉合后1小時通過靜脈途徑進行治療)。因此，在20mg/kg的靜脈劑量時，實施例1和2的化合物分別以45和27％明顯減少皮層水腫梗死的體積。這是主要的活性，因為也能防止壞死的形成。因此，開始靜脈注射(20mg/kg)后進行隨后的3天治療(10mg/kg腹膜注射，每天兩次)，實施例1的化合物以44％減少最終梗死的體積。實施例20藥物組合物制備1000片含有10mg劑量片劑的配方實施例1的化合物…………………………………10g羥甲基丙基纖維素…………………………………2g麥淀粉………………………………………………10g乳糖…………………………………………………100g硬脂酸鎂……………………………………………3g滑石粉………………………………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用堿的加成鹽
其中R1、R2、R3相同或不同，代表氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(取代的或另外含有一個或多個鹵原子)，硝基，氰基，氨基磺?；?，咪唑基(取代的或另外含有一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基)或吡咯基(取代的或另外含有一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基)?；蛘?，當(dāng)它們中的兩個為毗鄰碳時，它們與其所連接的碳原子形成苯環(huán)(取代的或另外含有一個或多個鹵原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或三鹵代甲基)或(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)，其中-CH2-基可由-NR-基取代或未取代(其中R代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芐基)，R4代表羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，苯氧基(取代的或另外含有一個或多個鹵原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或三鹵代甲基)或氨基(取代的或另外含有一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)。
2.權(quán)利要求1中式(I)化合物，其中R1，R2或R3中至少一個基團為代表硝基。
3.權(quán)利要求1中式(I)化合物，其中R4代表羥基。
4.權(quán)利要求1中式(I)化合物，為7-硝基-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸。
5.權(quán)利要求1中式(I)化合物，為6，7-二硝基-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸。
6.權(quán)利要求1中式(I)化合物，為6，7-二氯-2-(1H)-喹啉酮-3-磺酸，鈉鹽。
7.制備式(I)化合物的方法，其中用式(II)化合物作為起始物質(zhì)
其中，R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，根據(jù)取代基R2、R3和R4的性質(zhì)，當(dāng)使用氫化鋰鋁、氫化鋁、乙硼烷或甲硼烷配合物時，在非質(zhì)子傳遞介質(zhì)中，或者當(dāng)使用氰基硼氫化鈉時，在酸性質(zhì)子傳遞介質(zhì)中，將式(II)化合物還原，得到式(III)醇
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，在惰性溶劑中使用金屬氧化物，在質(zhì)子傳遞介質(zhì)中使用堿金屬氫鹵化物或者在二甲基亞砜中使用?；?。將式(III)化合物氧化，得到式(IV)醛
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，*將其在質(zhì)子傳遞介質(zhì)中，在堿金屬乙醇化物，叔胺或堿金屬氫氧化物存在下，與式(V)丙二酸烷基酯縮合
其中烷基代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(VI)酯
其中R1、R2、R3和alk具有與式(I)相同的含義，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(VII)酸
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，在吡啶中，將其與溴反應(yīng)，得到式(VIII)
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義，將其與式(IX)反應(yīng)R′SH(IX)其中R′代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或-CH2CO2烷基(其中烷基具有上述相同的含義)，得到式(X)化合物
其中R1、R2、R3和R′具有與式(I)相同的含義，將其在硝酸存在下，在濃硫酸中氧化，得到式(I)磺酸，將其轉(zhuǎn)化或不轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，*或者，在質(zhì)子傳遞介質(zhì)中，在堿金屬乙醇化物，叔胺或堿金屬氫氧化物存在下，與式(XI)化合物縮合
其中R′4代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者取代的或未取代的苯氧基，在酸性介質(zhì)中處理或不處理后，將其轉(zhuǎn)化為式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特定形式
其中R1、R2和R3如上定義并且R″4代表羥基，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者取代的或未取代的苯氧基，當(dāng)R″4代表羥基時，將式(I/a)化合物轉(zhuǎn)化或不轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酰氯，然后通過加入氨或胺，轉(zhuǎn)化為式(I/b)，它是式(I)化合物的特定形式
其中R1、R2和R3具有與式(I)相同的含義并且R4代表取代或未取代的氨基，式(I/a)或(I/b)化合物，-當(dāng)R1和/或R2和/或R3代表氫原子時，可根據(jù)芳香環(huán)的常規(guī)取代技術(shù)，將其進行親電取代，產(chǎn)生在喹啉酮的苯環(huán)上有一、二或三取代的式(I)化合物，-當(dāng)R1和/或R2和/或R3代表硝基時，可將其氫化而產(chǎn)生相應(yīng)的氨基衍生物，如果需要，可將氨基衍生物再轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基衍生物，-合適時，可按照常規(guī)純化技術(shù)，將其純化，-合適時，根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)，將其異構(gòu)體分離出來，-如果需要，用可藥用的酸或堿將其轉(zhuǎn)化為加成的鹽。
8.一種藥物組合物，它含有單獨的或與一種或多種無毒惰性的賦形劑或載體組合的作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-6的任一化合物。
9.權(quán)利要求8的含有至少一種權(quán)利要求1-6的任一化合物的活性組分的藥物組合物，在治療大腦血管損傷、大腦或脊柱外傷、癲癇、慢性神經(jīng)變性性疾病如肌萎縮脊髓側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥和阿爾茨海默癥中用作與神經(jīng)元傳導(dǎo)機能亢進有關(guān)的現(xiàn)象的抑制劑，這種亢進是由刺激性氨基酸引起的。
全文摘要
右式(Ⅰ)的化合物、其異構(gòu)體或其與可藥用堿的加成鹽:其中:R
文檔編號C07D215/36GK1182737SQ97114628
公開日1998年5月27日 申請日期1997年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月11日
發(fā)明者A·庫笛, P·德所斯, J·里帕格諾, P·默萊恩, P·里斯塔格 申請人:阿迪爾公司