專利名稱：頭孢菌素吡啶 衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的頭孢菌素吡啶鎓衍生物，其易水解酯，藥學(xué)上可接受的鹽，以及通式(I)化合物及其酯和鹽的水合物
其中R1是氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基或乙?；籜是CH或N；n是0，1，或2；m是0或1；R2是氫，低級(jí)烷基，ω-羥基烷基，芐基或低級(jí)烷基-雜環(huán)基，芐基或雜環(huán)基可以是未取代或被至少一個(gè)氨基，氰基，羧基，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或-CONR2，R是氫或低級(jí)烷基的取代基取代；或R2是-CH2CONR4R5；其中R4，R5分別是氫。ω-羥基烷基，苯基，萘基或雜環(huán)基，所述苯基，萘基或雜環(huán)基可以是未取代或被至少一個(gè)選自任意保護(hù)的羥基，鹵素，羥基，任意取代的低級(jí)烷基，任意取代的低級(jí)烷氧基，ω-羥基烷基，和/或氰基的取代基取代；或R4和R5一起形成下式基團(tuán)
條件是當(dāng)吡啶鎓環(huán)A是吡啶鎓-4-基時(shí)，m為1。
在上述通式I化合物中，3-位取代基可以是E-型(通式Ia)或Z-型(通式Ib)
吡啶鎓環(huán)可通過其2，3或4位與頭孢菌素部分相連。
通式I化合物的一個(gè)優(yōu)選方案是n是1。而且R1優(yōu)選為氫或環(huán)戊基，且R2是低級(jí)烷基，ω-羥基烷基，芐基，芐基可以是未取代或被至少一個(gè)氨基，氰基，羧基，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或-CONR2，R是氫或低級(jí)烷基的取代基取代；優(yōu)選被氰基，羧基或羥基中的一個(gè)取代。特別優(yōu)選的R2的例子是甲基，乙基，2-羥乙基，芐基，2，3或4-羥芐基，2，3或4-氰基芐基，2，3或4-羧基芐基。
在另一優(yōu)選方案中R2是-CH2CONR4R5，特別優(yōu)選R2是-CH2CONR4R5，其中R4是氫且R5代表任意取代的苯基，例如，羥基苯基，2-氟-4-羥基苯基，3-氟-4-羥基苯基的通式I化合物。
優(yōu)選肟基為Z-型，3位取代基為E-型的通式I化合物。
在本說明書中，“低級(jí)烷基”指具有1-8個(gè)優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基等。
“低級(jí)烷基”指其中烷基定義如上的烷氧基團(tuán)。
“環(huán)烷基”指3-7員飽和碳環(huán)基團(tuán)，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
“任意取代的低級(jí)烷基，任意取代的低級(jí)烷氧基”應(yīng)被理解為既可以是定義如上的未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，也可以是被至少一個(gè)鹵素，特別是氟取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，例如，氟甲基，三氟甲基，氟乙基，三氟乙基；或羥基取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，例如，1-羥乙基，2-羥甲基-丙烷-1，3-二醇-2-基；或氨基或烷基氨基取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，例如，1-氨基乙基，2-氨基乙基，1-甲基氨基乙基等。
“ω-羥基烷基”指在末端碳原子有羥基取代的直鏈或支鏈烷基。這些基團(tuán)是，例如，羥甲基，2-羥乙基，3-羥丙基，丙烷-1，3-二醇-2基等。
“低級(jí)烷基雜環(huán)基”是指定義如上的低級(jí)烷基被4-，5-，或6-員雜環(huán)，例如，氮雜環(huán)丁酮基，吡咯烷基，哌啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪啶基(pyrazidinyl)，咪唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，異噁唑基，噁唑基(oxazolyly)等取代。
“芐基和雜環(huán)基被至少一個(gè)氨基，氰基，羧基，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或-CONR2，R是氫或低級(jí)烷基的取代基取代”的例子有2-，3-或4-氰基芐基，2-，3-或4-羥基芐基，2，4-二羥基芐基，3，4-二羥基芐基，2-，3-或4-羧基芐基。
“苯基，萘基或雜環(huán)基被至少一個(gè)選自任意保護(hù)的羥基，鹵素，任意取代的低級(jí)烷基，任意取代的低級(jí)烷氧基，ω-羥基烷基和/或氰基的取代基取代”的例子有2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-，或4-羥基苯基， 2-，3-，或4-甲氧基苯基， 2-氟-4-羥基苯基，3-氟-4-羥基苯基，2-甲氧-4-羥基苯基，3-甲氧-4-羥基苯基，3-氯-4-羥基苯基等。
“任意保護(hù)的羥基”是指羥基或被例如叔丁氧羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，四氫吡喃基，三氟乙酰基保護(hù)的羥基，或酯基，例如磷酸酯，硫酸酯等。
本發(fā)明中使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括從金屬衍生得到的鹽，銨鹽，從有機(jī)堿衍生的季銨鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選的金屬鹽的例子是那些從堿金屬，例如鋰(Li+)，鈉(Na+)和鉀(K+)衍生的鹽。從有機(jī)堿衍生的季銨鹽的例子包括四甲基銨(N+(CH3)4)，四乙甲基銨(N+(CH2CH3)4)，芐基三甲基銨(N+(C6H5CH2)(CH3)3)，苯基三乙基氨(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等。那些從胺衍生的鹽包括從N-乙基哌啶，普魯卡因，二芐基胺，N，N-二芐基亞乙基二胺，烷基胺或二烷基胺衍生得到的鹽，以及與氨基酸，例如精氨酸或賴氨酸形成的鹽。另外，特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，甲磺?；}(mesylates)或內(nèi)鹽。
作為式I化合物的易水解酯應(yīng)被理解為通式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)羧基(例如，2-羧基)以易水解酯基的形式存在。這類酯的例子，可以是常規(guī)類型的，如低級(jí)烷酰氧-烷基酯(例如，乙酰氧甲基，戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和1-戊酰氧乙基酯)，低級(jí)烷氧基羰氧基烷基酯(例如，甲氧基羰氧基甲基，1-乙氧基羰氧基乙基和1-異丙氧基羰氧基乙基酯)，內(nèi)酯?；?lactonyl)酯(例如，2-苯并[C]呋喃酮基和硫代2-苯并[C]呋喃酮基酯)，低級(jí)烷氧甲基酯(例如，甲氧甲基酯)和低級(jí)烷?；被谆?例如，乙酰氨基甲基酯)。其它酯(例如，芐基和氰基甲基酯)也可使用。其它這類酯的例子如下(2，2，-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酰氧)乙基酯；(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(環(huán)己基氧)羰基]氧]乙基酯；和3，3-二甲基-2-氧丁基酯。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)知道本發(fā)明化合物的易水解酯可在本發(fā)明化合物的羧基上形成，例如，1-位或任何其它位置的羧基。優(yōu)選的式I化合物包括(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羥基-苯基氨基甲?；?甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-3-甲氧-苯基氨基甲?；?甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
本發(fā)明還涉及上述化合物的藥物組合物和使用它們的方法。
通式I化合物及其鹽和易水解酯可被水合。水合作用可在制備過程中發(fā)生，也因最初無水產(chǎn)物的吸濕性質(zhì)而逐漸發(fā)生。
本發(fā)明化合物可用作具有強(qiáng)力和廣譜抗菌活性的抗生素，特別是對(duì)耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA)，腸球菌(enterococci)和肺炎球菌(pneumococci)有效。
依照本發(fā)明的產(chǎn)物可用作藥物，例如，以用于非胃腸道給藥的藥物制劑形式，為此目的可將其制成冷凍干燥劑或干粉，然后用常規(guī)試劑如水或等滲食鹽溶液稀釋使用。
根據(jù)本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性性質(zhì)，藥物組合物可含有本發(fā)明化合物用于哺乳動(dòng)物，人類和非人類感染疾病的預(yù)防和治療，日劑量約為10mg到約4000mg，優(yōu)選約50mg到約3000mg，一般地，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都知道給藥劑量還依賴于哺乳動(dòng)物的年齡，自身?xiàng)l件，和要預(yù)防和治療疾病的種類。日劑量可一次給藥，也可分幾次給藥。平均的單劑量可以是50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg，和2000mg。
本發(fā)明的代表性化合物被測(cè)定了藥理活性。
體外活性通過在Mueller Hinton瓊脂中用瓊脂稀釋法測(cè)定對(duì)微生物譜的最小抑制濃度測(cè)定。
測(cè)定了下列化合物A(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯B(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯C(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯D(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二-3-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯E(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羥基-苯基氨基甲?；?甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯F(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-3-甲氧-苯基氨基甲?；?甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯G(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯抗菌譜顯示結(jié)果如下MIC最小抑制濃度值體外抗敏感和耐受的S.aureus的活性
MIC[μg/ml]；在Mueller-Hinton瓊脂上用瓊脂稀釋法* 接種體104CFU/點(diǎn)** 接種體105CFU/點(diǎn)本發(fā)明的通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，或易水解酯可按照本發(fā)明的方法制備(a)將通式II的化合物或其酯或鹽
其中R2，m和n定義如上，用通式III的羧酸或其反應(yīng)活性官能團(tuán)衍生物處理
其中Rf是氫或氨基保護(hù)基，R1和X定義如上，或(b)脫除通式IV化合物或其鹽中的氨基，羥基和/或羧基保護(hù)基
其中R2，m和n定義如上，Rf是氫或氨基保護(hù)基，Rg是氫或羥基保護(hù)基，Rh是氫或羧基保護(hù)基，條件是Rf，Rg和Rh中至少一個(gè)是相應(yīng)的保護(hù)基，或(c)烷基化下式化合物
其中R1，X，m和n定義如上，使用烷基化試劑如甲基碘，硫酸二甲酯，四氟硼酸三甲基氧鎓，溴-，碘代乙酰胺或Br-CH2-CONR4R5，其中R4和R5定義如上，或(d)為了制備通式I化合物的易水解酯，將通式I的羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化，或(e)為了制備通式I化合物的鹽或水合物或所述鹽的水合物，將通式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物或所述鹽的水合物。
在(a)方案中，通式II化合物和通式III化合物或其反應(yīng)活性衍生物的反應(yīng)可按照已知方式進(jìn)行。通式II化合物中的羧基可被保護(hù)；例如，通過酯化形成易水解酯如甲硅烷基酯(例如，三甲基甲硅烷基酯)，對(duì)甲氧芐基酯或二苯甲基酯。
通式III的?；噭┲械陌被杀槐Ｗo(hù)?？墒褂玫谋Ｗo(hù)基Rf是，例如，可通過酸水解(例如，叔丁氧羰基或三苯甲基)，堿水解(例如，三氟乙?；?或肼解(例如，苯二酰亞氨基)易除去的基團(tuán)。優(yōu)選的保護(hù)基是叔丁氧羰基，苯基乙?；?，氯乙?；逡阴；偷庖阴；?，特別是氯乙酰基。可通過用硫脲處理除去最后所述的這些保護(hù)基，通式II化合物中的7-氨基可被保護(hù)，例如，使用甲硅烷基保護(hù)基如三甲基甲硅烷基。
在通式II的7-氨基化合物與通式III的羧酸或其反應(yīng)活性功能衍生物的反應(yīng)中，例如，游離酸可與前述通式I I化合物的酯在碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，在惰性溶劑如乙酸乙酯，乙腈，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，苯或二甲基甲酰胺中反應(yīng)，然后除去酯基。
在另一方案中，通式II酸的鹽(例如，三烷基銨鹽如三乙基銨鹽)與通式III羧酸的反應(yīng)活性功能衍生物在惰性溶劑(例如，四氫呋喃，二氯甲烷，二甲基甲酰胺和二甲基亞砜)中反應(yīng)。
按照第三個(gè)方案，優(yōu)選?；?，其中通式III?；噭┲械陌被恍璞Ｗo(hù)，包括使用2-苯并噻唑基硫代酯，1-羥基苯并三唑酯或硫代磷酸和羧酸的混合酸酐。例如，2-苯并噻唑基硫代酯可與通式II化合物在惰性有機(jī)溶劑如氯化烴，例如，二氯甲烷，或在二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，丙酮，乙酸乙酯或在這些溶劑與水的混合物中反應(yīng)。1-羥基苯并三唑酯可被使用，使羧酸與1-羥基苯并三唑和碳化二亞胺，特別是N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺或N，N-二異丙基碳化二亞胺在惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，四氫呋喃，乙腈或乙酸乙酯中反應(yīng)。
通式II的7-氨基化合物與通式III的羧酸或其反應(yīng)活性衍生物的反應(yīng)一般可在-40℃和+60℃之間的溫度進(jìn)行，例如室溫。
本發(fā)明方法的方案(b)涉及脫保護(hù)(去除)通式IV化合物中存在的被保護(hù)的氨基，羥基或羧基的保護(hù)基，可如下進(jìn)行去除氨基保護(hù)基可使用的氨基保護(hù)基是那些在肽化學(xué)中使用的，如烷氧羰基，例如，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基等，取代的烷氧羧基，例如，三氯乙氧羰基等，任意取代的芳烷氧羰基，例如，對(duì)硝基芐氧羰基或芐氧羰基，芳烷基如三苯甲基或二苯甲基或鹵代烷酰基如氯乙酰基，溴乙?；?，碘乙?；蛉阴；?。
優(yōu)選的保護(hù)基是叔丁氧羰基(t-BOC)和三苯甲基。
氨基保護(hù)基可通過酸水解(例如，叔丁氧羰基或三苯甲基)除去，例如，含水甲酸，三氟乙酸或通過堿水解(例如，三氟乙?；?除去。氯乙?；?，溴乙?；偷庖阴；赏ㄟ^用硫脲處理除去。
可通過酸水解除去的氨基保護(hù)基優(yōu)選用可被鹵代的低級(jí)烷羧酸除去。優(yōu)選使用，甲酸或三氟乙酸。反應(yīng)在酸或在助溶劑如鹵代低級(jí)烷，例如，二氯甲烷中進(jìn)行。盡管它可在稍高或稍低的溫度進(jìn)行(例如，溫度范圍約-30℃到+40℃)，酸水解一般在室溫進(jìn)行。在堿條件下可除去的保護(hù)基一般用稀釋的苛性堿在0℃至30℃進(jìn)行水解。氯乙?；?，溴乙?；偷庖阴；Ｗo(hù)基可使用硫脲在酸性，中性或堿性介質(zhì)中在0℃-30℃條件下除去。除去羥基保護(hù)基可使用的羥基保護(hù)基是本領(lǐng)域中已知常用的，例如，-為了保護(hù)羥基亞氨基(通式I化合物中R1＝氫)，一般使用三苯甲基，低級(jí)烷?；?，優(yōu)選乙酰基，四氫吡喃基保護(hù)基。
保護(hù)基如下除去-三苯甲基 在酸性溶劑如90％甲酸中在0-50℃或三乙基硅烷在三氟乙酸中在約-20-25℃；在鹽酸的有機(jī)溶液中在-50-25℃；-乙?；?用弱無機(jī)堿如碳酸氫鈉在甲醇或乙醇/水中在約0-50℃；-四氫吡喃基 用弱無機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸在醇，例如，乙醇中，在約0℃到混合物的沸點(diǎn)。除去羧基保護(hù)基作為羧基保護(hù)基可使用在溫和條件下容易轉(zhuǎn)化為羧基的酯，例如，二苯甲基，叔丁基，對(duì)硝基芐基，對(duì)甲氧芐基，烯丙基等等。
這些保護(hù)基可按下列方法除去二苯甲基 用三氟乙酸和苯甲醚，苯酚，甲酚或三乙胺在約-40℃到室溫；用Pd/C在醇如乙醇或四氫呋喃中氫化；BF3-醚合物在乙酸中在約0-50℃處理；叔丁基 甲酸或三氟乙酸在有或無苯甲醚，苯酚，甲酚或三乙基硅烷條件下，和溶劑如二氯甲烷在約-10
℃到室溫處理；對(duì)硝基芐基 硫化鈉在丙酮/水中約0℃到室溫；或用Pd/C在醇如乙醇或四氫呋喃中氫化；對(duì)甲氧芐基 甲酸在約0-50℃；或三氟乙酸和苯甲醚，苯酚或三乙基硅烷在約-40℃到室溫；烯丙基 在2-乙基己酸鈉或鉀鹽存在下，鈀(0)催化的烷基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，參見例如J.Org.
Chem.1982，47，587.
按照本發(fā)明提出的方案(c)為了制備通式I羧酸的易水解酯，通式I的羧酸優(yōu)選與含有所希望酯基的相應(yīng)的鹵化物，優(yōu)選碘化物反應(yīng)。在堿如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或有機(jī)堿如三乙胺的幫助下可加速反應(yīng)。酯化反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺，二甲基亞砜或，優(yōu)選，二甲基甲酰胺。反應(yīng)優(yōu)選在0-40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
按照本發(fā)明提出的方案(d)制備通式I化合物的鹽和水合物或所述鹽的水合物可按照已知方法進(jìn)行例如，使通式I的羧酸或其鹽與等當(dāng)量的所需堿，一般在溶劑如水或有機(jī)溶劑(例如，乙醇，甲醇，丙酮等等)中反應(yīng)。相應(yīng)地，加入有機(jī)或無機(jī)鹽或酸導(dǎo)致鹽的形成。對(duì)鹽形成的溫度沒有特別要求。鹽形成一般在室溫進(jìn)行，但也可在稍高或稍低于室溫的溫度進(jìn)行，例如在0℃-+50℃范圍內(nèi)。
制備水合物一般自動(dòng)發(fā)生在制備過程中或是開始無水產(chǎn)物的吸濕性質(zhì)的結(jié)果。為了控制制備水合物，完全或部分無水的通式I羧酸或其鹽可被置于潮濕環(huán)境中(例如，在約+10℃-+40℃)。
根據(jù)本發(fā)明可按照下列反應(yīng)流程1和2獲得產(chǎn)物。反應(yīng)流程1
其中n是1或2，Y是OH，鹵素或活化基團(tuán)，例如，2-苯并噻唑基硫代酯，1-羥基苯并三唑或混合的硫代磷酸酐，其它符號(hào)定義如上。反應(yīng)流程2
(1)→(2)將已知的α-溴-ω氯酸(1)首先與氨基-吡啶(m＝0)或吡啶甲基胺(m＝1)反應(yīng)形成相應(yīng)的溴代內(nèi)酰胺，接著用三苯基膦在溶劑如四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)等中處理，轉(zhuǎn)化為Wittig試劑(2)。(2)→(4)已知結(jié)構(gòu)的2-頭孢烯醛(3)，其中Rh是定義如上的羧基保護(hù)基，例如，二苯甲基酯，且Rf是定義如上的氨基保護(hù)基，例如，叔丁氧羰基，與Wittig試劑，結(jié)構(gòu)如(2)所示，反應(yīng)，得到頭孢菌素部分(4)。反應(yīng)在堿，可以是無機(jī)堿(氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀等)，或有機(jī)堿(叔胺，叔丁醇鉀)，或有機(jī)鋰如丁基鋰或苯基鋰或環(huán)氧化物如1，2-亞丁基氧存在下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在環(huán)氧化物存在下進(jìn)行。當(dāng)使用無機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選的溶劑是水和可與水混溶的溶劑(丙酮，四氫呋喃，或醇等)；當(dāng)使用有機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選使用惰性溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯，四氫呋喃；當(dāng)使用有機(jī)鋰時(shí)，優(yōu)選使用苯或四氫呋喃；當(dāng)使用環(huán)氧化物時(shí)，優(yōu)選使用環(huán)氧化物本身(例如，1，2-亞丁基氧或與例如，二氯乙烷的混合物)。反應(yīng)溫度范圍為-20℃-80℃。優(yōu)選的條件如實(shí)施例所示。
按照反應(yīng)流程1的正常的Wittig反應(yīng)，E異構(gòu)體是主要產(chǎn)物。一般總是少于10％的Z異構(gòu)體形成，其量依賴于反應(yīng)試劑和條件。(4)→(5)使用氧化劑將化合物(4)轉(zhuǎn)化為亞砜(5)，例如，過氧化氫或過酸，優(yōu)選3-氯過苯甲酸。反應(yīng)溫度從-20℃到室溫，可使用任何合適的溶劑，優(yōu)選使用氯代烴或苯。(5)→(6)亞砜(5)的脫氧化反應(yīng)在三溴化磷存在下在二甲基甲酰胺或在二甲基甲酰胺和N-甲基乙酰胺的混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度范圍為約-78℃-約0℃。(6)→(7)和(12)→(10)(參見反應(yīng)流程2)(6)或(12)的分別的N-烷基化優(yōu)選在惰性溶劑，例如，二甲基甲酰胺(DMF)中使用合適的鹵代衍生物進(jìn)行。(7)→(8)除去保護(hù)基Rf和Rh，反應(yīng)條件根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)決定。當(dāng)Rf是叔丁氧羰基且Rh是二苯甲基時(shí)，使用三氟乙酸和苯甲醚或三乙基硅烷，溫度約-20℃到約室溫(約22℃)。(8)→(10)和(11)→(12)用已知試劑Y活化的有機(jī)酸(9)分別酰化化合物(8)和(11)，試劑Y，優(yōu)選亞硫酰氯，草酰氯二環(huán)己基碳化二亞胺，雙-[苯并噻唑-(2)]二硫化物，N-羥基苯并三唑，2-鹵代N-甲基吡啶鎓鹽或硫代磷酸例如，二乙基硫代磷酸的混合酸酐。反應(yīng)可在有或無堿(無機(jī)或有機(jī)堿)存在下進(jìn)行，依賴于活化的方法，且可使用較大范圍的溶劑，從水和與水可混溶的溶劑到惰性溶劑如氯仿，二氯乙烷，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)都可使用。R1中的取代基，如果需要，可使用除去保護(hù)基合適的反應(yīng)條件進(jìn)一步脫保護(hù)。(12)→(10)季銨化吡啶環(huán)可在上述(4)→(6)異構(gòu)化反應(yīng)之后進(jìn)行，或在?；襟E(11)→(12)(反應(yīng)流程2)之后進(jìn)行。但是，在酰化之后進(jìn)行季銨化，需要保護(hù)中間體化合物(12)中的其它敏感基團(tuán)。
實(shí)施例1制備(1)→(2)，反應(yīng)流程1
1.1(RS)-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-三苯基-膦鎓溴化物將攪拌的4-吡啶甲基胺(6.7ml，0.067mol)和三乙胺(9.3ml，0.067mol)在400ml二氯甲烷中的溶液在30分鐘內(nèi)在-55℃，用2-溴-4-氯-丁酰氯(14.67g，0.067mol)在100ml二氯甲烷中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在-50℃--10℃攪拌3.5小時(shí)，然后將其倒入200ml冰/水中。分層，有機(jī)相用2 00ml冰/水洗滌一次，然后濃縮至約400ml。
向有機(jī)相中加入1.2g Dowex2×10并劇烈攪拌混合物，在20分鐘內(nèi)在0℃用170ml 50％氫氧化鈉水溶液處理。允許混合物升溫至室溫并攪拌18小時(shí)。分離相，含水相用170ml二氨甲烷萃取一次。合并有機(jī)相用200ml冰/水洗滌兩次，再用鹽水洗滌一次并用硫酸鎂干燥。過濾后減少其體積至約30ml并用硅膠柱色譜純化(50g SiO2，乙酸乙酯)。合并含有純物質(zhì)的部分并減少體積至300ml。
在真空除去二氯甲烷之前向溶液中加入三苯基膦(17.5g，0.067mol)和50ml DMF。剩余溶液在80℃加熱4小時(shí)。將剩余物溶于二氯甲烷和水中，分相，含水相用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，用水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮至體積為200ml。在攪拌下，向此溶液中滴加入1000ml乙醚分離產(chǎn)物。過濾收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌并真空干燥，得到10.3g(30％)無色晶體。IR(KBr)1689，1641cm-1；MS(ISP)437.4(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物1.2.(RS)-(2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-三苯基-膦鎓溴化IR(KBr)1686cm-1；MS(ISP)438.6(M+H)+.1.3.(RS)-(2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-三苯基-膦鎓溴化IR(KBr)1687cm-1；MS(ISP)437.5M+.
實(shí)施例2制備(2)→(4)，反應(yīng)流程1
2.1.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯將(RS)-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-三苯基-膦鎓溴化物(62.0g，0.12mol)和(2R，6R，7R)-叔丁氧羰基氨基-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯(65.3g，0.13mol)在300ml環(huán)氧丁烷和300ml二氯甲烷的混合物中回流3.5小時(shí)。真空蒸除溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化(1000g SiO2，乙酸乙酯)，得到70.0g(89％)產(chǎn)物為桔紅色泡沬。IR(KBr)1780，1743，1714cm-1；MS(ISP)653.4(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物2.2.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1743，1716cm-1；MS(ISP)653.2(M+H)+.2.3.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1744cm-1；MS(ISP)653.4(M+H)+.
實(shí)施例3制備(4)→(5)，反應(yīng)流程1
3.1.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的混合物將(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯(70.0g，0.11mol)在700ml二氯甲烷中的溶液冷卻至-10℃。向其中滴加入間氯過苯甲酸(70％，29.0g，0.12mol)在400ml二氯甲烷中的溶液。在-10℃保持4.5小時(shí)后，加入400ml硫代硫酸鈉水溶液(10％)并將混合物攪拌15分鐘。分相，有機(jī)相分別用400ml硫代硫酸鈉水溶液(10％)，碳酸氫鈉水溶液(10％)和鹽水洗滌。將溶液用硫酸鎂干燥，過濾后濃縮并用柱色譜純化(1000g SiO2，乙酸乙酯和甲醇梯度洗脫)。收集含有純產(chǎn)物的部分，濃縮并滴加入己烷。分離產(chǎn)物得到45.0g(61％)米色晶體。IR(KBr)1794，1720cm-1；MS(ISP)669.4(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物3.2.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721cm-1；MS(ISP)669.3(M+H)+.3.4.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721cm-1；MS(ISP)669.3(M+H)+.
實(shí)施例4制備(5)→(6)，反應(yīng)流程1
4.1.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯氫溴化物將(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的混合物(45g，0.067mol)在600ml二氯甲烷，60ml DMF和40ml N-甲基乙酰胺中的溶液在-78℃用三溴化磷(26ml，0.269mol)處理。3.5小時(shí)后，允許混合物升溫至-5℃，用500ml水驟冷并用4N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.5。分相，含水相用600ml二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相用500ml水洗滌一次并用硫酸鎂干燥。濃縮后，將溶液滴加入1500ml己烷，分離產(chǎn)物，得到40.1g(92％)黃色晶體。IR(KBr)1784，1719cm-1；MS(ISP)653.5(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物4.2.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1718cm-1；MS(ISP)675.3(M+Na)+.4.3.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1720cm-1；MS(ISP)65 3.4(M+H)+.
實(shí)施例5
5.1.碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-2-氟-苯基酯叔丁基酯將碳酸4-氨基-2-氟-苯基酯叔丁基酯(3g，13.2mmol，按照Can.J.Chem.63，153(1985))和三乙胺(1.8ml，13.2mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃用溴代酰溴(1.1ml，13.2mmol)處理。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水萃取，硫酸鎂干燥并真空濃縮。油狀剩余物用己烷研制，得到4.2g(91％)米色固體。IR(KBr)1769cm-1；MS(ISP)348(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物5.2.碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-苯基酯叔丁基酯5.3.碳酸3-(2-溴-乙酰氨基)-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1751cm-1；MS(EI)329M°.5.4.碳酸2-(2-溴-乙酰氨基)-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1770cm-1；MS(EI)229M°.5.5.碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-3-氟-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1770，1740cm-1；MS(ISP)367.2(M+NH4)+.5.6.碳酸4-(2-溴-乙酰氮基)-2-氯-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1770cm-1；MS(EI)348(M-CH3)+.5.7.碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-2-甲氧基-苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1759cm-1；MS(EI)286(M-OtBu)°.5.8.2-溴-N-(3，4，-二氟-苯基)乙酰胺IR(KBr)1666cm-1；M(EI)249M°.5.9. 2-溴-N-(3-羥基-苯基)乙酰胺IR(KBr)1678cm-1；M(EI)245M°.5.10.2-溴-N-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧)-乙基]乙酰胺IR(KBr)1659cm-1；M(EI)280(M-CH3)°.5.11.2-溴-N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺IR(KBr)1606cm-1；MS(EI)235M.5.12.2-溴-N-(4-甲氧-苯基)乙酰胺5.13.2-溴-1-(2，3-二氫-吲哚-1-基)-ethanoneIR(KBr)1660cm-1；MS(EI)239M°.5.14.N-(3-乙酰氨基-4-羥基-苯基)-2-溴-乙酰胺5.15.(R)-3-(2-溴-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯IR(KBr)1674cm-1；MS(ISP)308.1(M+NH4)+.
實(shí)施例6制備(6)→(7)，反應(yīng)流程1
6.1.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-氟-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物將(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(1g，1.53mmol)在25ml DMF中的溶液用碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-2-氟-苯基酯叔丁基酯(1.06g，3.00mmol)在室溫處理25小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物用乙醚研制，得到1.1g(72％)的產(chǎn)物，為米色粉末。IR(KBr)1770，1698cm-1；MS(ISP)920.5M+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物6.2.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1758cm-1；MS(ISP)902.6(M+H)+.6.3.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(3-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1761cm-1；MS(ISP)902.5M+.6.4.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(2-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1779，1712cm-1；MS(ISP)902.6M+.6.5.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-2-氟-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1712cm-1；MS(ISP)920.5M+.6.6.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-氯-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1772，1701cm-1；MS(ISP)936.5M+.6.7.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1770cm-1；MS(ISP)932.5M+.6.8.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(3，4-二氟-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1697cm-1；MS(ISP)822.4M+.6.9.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(3-羥基-苯基氮基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1691cm-1；MS(ISP)816.5M+.6.10.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[[2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧)-乙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1784，1718cm-1；MS(ISP)868.6M+.6.11.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1712cm-1；MS(ISP)808.3(M+H)+.6.12.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1789，1716cm-1；MS(ISP)816.5M+.6.13.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[2-(2，3-二氫-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1782，1717cm-1；MS(ISP)812.6M+.6.14.(E)-(6R，7R)-1-[(1-烯丙氧羰基-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-甲基]-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783.1687cm-1；MS(ISP)863.5M+.6.15.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-甲基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1778，1714cm-1；MS(ISP)667.5(M)+.6.16.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-氨基甲?；谆?吡啶鎓溴化物IR(KBr)1780，1695cm-1；MS(ISP)710.4(M+H)+.6.17.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-芐基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1717cm-1；MS(ISP)743.4M+.6.18.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-(4-氰基-芐基)-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1717cm-1；MS(ISP)768.4M+.6.19.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-(3-羥基-芐基)-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1717cm-1；MS(ISP)759.2(M+H)+.6.20.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-(4-羧基-芐基)-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1781，1715cm-1；MS(ISP)787.4M+.6.20a.(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1780，1766cm-1；MS(ISP)970.5M+.下列化合物使用(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯按照相同的方法制備6.21.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1771，1713cm-1；MS(ISP)920.5M+.6.22.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(3-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1784，1714cm-1；MS(ISP)902.7M+.6.23.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1784，1759cm-1；MS(ISP)902.5M+.6.24.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-氟-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1716cm-1；MS(ISP)808.4M+.下列化合物使用(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯按照相同的方法制備6.25.(E)-(6R，7R)-2-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-甲基-吡啶鎓四氟硼酸鹽IR(KBr)1783，1716cm-1；MS(ISP)808.4M+.
實(shí)施例7制備(7)→(8)，反應(yīng)流程1
7.1.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽將(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-3-氟-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物(1.1g，1.09mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃用1.2ml苯甲醚和5ml三氟乙酸處理。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物濃縮并用乙醚研制，得到697mg(96％)的米色固體。IR(KBr)1782，1678cm-1；MS(ISP)554.3(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物7.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1678cm-1；MS(ISP)558.2(M+Na+).7.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1680cm-1；MS(ISP)536.3(M+H)+.7.4.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(2-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1679cm-1；MS(ISP)536.3(M+H)+.7.5.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(2-氟-4-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜一1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1785，1680cm-1；MS(ISP)554.2(M+H)+.7.6.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氯-4-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1689cm-1；MS(ISP)570.2(M+H)+.7.7.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羥基-3-甲氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1679cm-1；MS(ISP)566.3(M+H)+.7.8.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1780，1682cm-1；MS(ISP)556.1(M+H)+.7.9.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1681cm-1；MS(ISP)550.4(M+H)+.7.10.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(2-羥基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1680cm-1；MS(ISP)488.4(M+H)+.7.11.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1681cm-1；MS(ISP)542.3(M+H)+.7.12.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-甲氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1681cm-1；MS(ISP)550.2(M+H)+.7.13.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(2-(2，3-二氫-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1675cm-1；MS(ISP)546.3(M+H)+.7.14.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-{1-[(1-烯丙氧羰基-3-甲基-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基}-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1790，1691cm-1；MS(ISP)597.2(M+H)+.7.15.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1784，1677cm-1；MS(ISP)401.3M+.7.16.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-氨基甲?；谆?吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1779，1683cm-1；MS(ISP)444.4M+.7.17.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-芐基-吡-1=鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1690cm-1；MS(ISP)477.3(M+H)+.7.18.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(4-氰基-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1679cm-1；MS(ISP)502.0(M+H)+.7.19.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-羥基-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1774，1676cm-1；MS(ISP)493.3(M+H)+.7.20.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(4-羧基-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1780，1680cm-1；MS(ISP)543.3(M+Na)+.7.21.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1764，1679cm-1；MS(ISP)575.3(M+H)+.7.22.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(2-羥基-乙基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1778，1678cm-1；MS(ISP)453.3(M+Na+).7.23.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1680cm-1；MS(ISP)554.1(M+H)+.7.24.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1780，1670cm-1；MS(ISP)558.1(M+Na+).7.25.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1680cm-1；MS(ISP)536.2(M+H)+.7.26.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-甲基]吡-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1679cm-1；MS(ISP)564.1(M+Na+).7.27.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1780，1681cm-1；MS(ISP)536.3(M+H)+.7.28.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-羥基-芐基)-吡啶-1-鎓-2-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1784，1677cm-1；MS(ISP)493.3(M+H)+.7.29.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1680cm-1；MS(ISP)401.2(M+H)+.7.30.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羥基-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1679cm-1；MS(ISP)604.2(M+H)+.
實(shí)施例8
制備(8)→(10)，反應(yīng)流程1
8.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯將(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽(400mg，0.72mmol)在10ml DMF中的溶液用(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲基氧亞氨-乙酸1-苯并三唑基酯(394mg，0.72mmol)在室溫處理24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空濃縮，剩余物用乙酸乙酯研制得到461mg(60％)米色固體。將此固體用3ml三氟乙酸和三乙基硅烷(0.2ml，0.85mmol)在0-5℃處理30分鐘。將反應(yīng)混合物滴加入乙醚，分離產(chǎn)物為米色固體。將此產(chǎn)物用硅膠色譜純化(MCI Gel 75-150μ，使用水增加濃度的乙腈梯度洗脫)。產(chǎn)量380mg(28％)。IR(KBr)1767，1672cm-1；MS(ISP)723.4(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物8.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766cm-1；MS(ISP)727.4(M+Na+).8.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1765，1665cm-1；MS(ISP)705.3(M+H)+.8.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基}-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1669cm-1；MS(ISP)705.3(M+H)+.8.5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1765，1625cm-1；MS(ISP)723.3(M+H)+.8.6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1675cm-1；MS(ISP)739.2(M+H)+.8.7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-3-甲氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1671cm-1；MS(ISP)735.5(M+H)+.8.8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3，4-二氟-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1675cm-1；MS(ISP)725.0(M+H)+.8.9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羥基-芐基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1688cm-1；MS(ISP)657.3(M+H)+.8.10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羥基-乙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1675cm-1；MS(ISP)719.3(M+H)+.8.11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1665cm-1；MS(ISP)711.3(M+H)+.8.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-甲氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1680cm-1；MS(ISP)719.4(M+H)+.8.13.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[2-(2，3-二氫-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1771，1670cm-1；MS(ISP)715.4(M+H)+.8.14.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1666cm-1；MS(ISP)592.3(M+Na+).8.15.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1764，1672cm-1；MS(ISP)613.3(M+H)+.8.16.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-芐基-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1768，1639cm-1；MS(ISP)646.4(M+H)+.8.17.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(4-氰基-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1677cm-1；MS(ISP)671.3(M+H)+.8.18.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羥基-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1774，1676cm-1；MS(ISP)662.3(M+H)+.8.19.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(4-羧基-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯鈉鹽IR(KBr)1767，1694cm-1；MS(ISP)690.2(M+H)+.8.20.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-甲基-苯并噁唑-5-基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1668cm-1；MS(ISP)744.6(M+H)+.8.21.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1668cm-1；MS(ISP)723.4(M+H)+.8.22.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1671cm-1；MS(ISP)705.2(M+H)+.8.23.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞迄-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1664cm-1；MS(ISP)705.3(M+H)+.8.24.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1669cm-1；MS(ISP)711.2(M+H)+.8.25.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羥基-芐基)-吡啶-1-鎓-2-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1771，1672cm-1；MS(ISP)662.2(M+H)+.8.26.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-2-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1678cm-1；MS(ISP)570.1(M+H)+.8.27.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1672cm-1；MS(ISP)773.4(M+H)+.
實(shí)施例9制備(8)→(10)，反應(yīng)流程1
9.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯將(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽(500mg，0.74mmol)在20ml DMF中的懸浮液用(Z)-(5-氨基[1，2，4]噻二唑-3-基)-三苯甲基氧亞氨-硫代乙酸2-巰基苯并噻唑基酯(434mg，0.74mmol)在室溫處理21小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空濃縮，剩余物用乙酸乙酯和乙醚研制。固體用5ml三氟乙酸和三乙基硅烷(0.2ml，1.06mmol)在0-5℃處理30分鐘。將反應(yīng)混合物滴加入乙醚分離得到產(chǎn)物為米色固體。將此產(chǎn)物用硅膠色譜純化(MCI Gel75-150μ，使用水增加濃度的乙腈梯度洗脫)。產(chǎn)量182mg(47％)。IR(KBr)1767，1673cm-1；MS(ISP)724.2(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物9.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1780，1671cm-1；MS(ISP)706.3(M+H)+.
實(shí)施例10
制備(8)→(10)，反應(yīng)流程1
(6R，7R)-7-[(Z)-2-乙酰氧亞氨-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(2-羥基-乙基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯將(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(2-羥基-乙基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽(600mg，1.1mmol)在20ml DMF中的溶液用(Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酰氧亞氨-乙酸二乙氧-硫代磷?；?420mg，1.1mmol)在室溫處理24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空濃縮，剩余物用乙酸乙酯研制。所得固體用硅膠色譜純化(MCI Gel 75-150μ，使用水增加濃度的乙腈梯度洗既)。產(chǎn)量67mg(9％)。IR(KBr)1768，1669cm-1；MS(ISP)664.2(M+Na)+.
實(shí)施例11制備(8)→(10)，反應(yīng)流程1
11.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯將(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽(180mg，0.26mmol)在5ml DMF中的懸浮液用(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-環(huán)戊基氧亞氨-乙酸2-巰基苯并噻唑基酯(109mg，0.72mmol)在室溫處理24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空濃縮，剩余物用乙酸乙酯研制。所得固體用反相色譜純化(MERCK Lichroprep RP-18硅膠，25-40μ，使用水增加濃度的乙腈梯度洗脫)。產(chǎn)量64mg(31％)。IR(KBr)1768，1671cm-1；MS(ISP)791.3(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物11.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1674cm-1；MS(ISP)773.4(M+H)+.11.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1677cm-1；MS(ISP)773.3(M+H)+.11.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1676cm-1；MS(ISP)77 3.4(M+H)+.11.5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-氟-4-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1673cm-1；MS(ISP)791.4(M+H)+.11.6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1680cm-1；MS(ISP)807.3(M+H)+.11.7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-3-甲氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1672cm-1；MS(ISP)803.4(M+H)+.11.8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3，4-氟-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1673cm-1；MS(ISP)793.3(M+H)+.11.9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羥基-芐基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2--氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1768，1674cm-1；MS(ISP)787.7(M+H)+.11.10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基--噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羥基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1778，1675cm-1；MS(ISP)725.5(M+H)+.11.11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1780，1675cm-1；MS(ISP)779.5(M+H)+.11.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-3環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-甲氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1771，1676cm-1；MS(ISP)787.5(M+H)+.11.13.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[2-(2，3-二氫-吲哚-1-基)-2-氧-乙基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1669cm-1；MS(ISP)783.5(M+H)+.11.14.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1768，1668cm-1；MS(ISP)638.4(M+H)+.11.15.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(2-羥基-乙基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1670cm-1；MS(ISP)690.4(M+Na)+.11.16.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1766，1665cm-1；MS(ISP)681.4(M+H)+.11.17.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基--噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-芐基-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1777，1676cm-1；MS(ISP)714.4(M+H)+.11.18.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(4-氰基-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1670cm-1；MS(ISP)739.3(M+H)+.11.19.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羥基-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1664cm-1；MS(ISP)730.4(M+H)+.11.20.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(4-羧酸-芐基)-吡啶-1-鎓-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯鈉鹽IR(KBr)1765，1668cm-1；MS(ISP)758.4(M+H)+.11.21.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1674cm-1；MS(ISP)791.5(M+H)+.11.22.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1672cm-1；MS(ISP)773.3(M+H)+.11.23.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1665cm-1；MS(ISP)773.3(M+H)+.11.24.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基)]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1671cm-1；MS(ISP)779.2(M+H)+.11.25.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1675cm-1；MS(ISP)638.3(M+H)+.
實(shí)施例12制備(8)→(10)，反應(yīng)流程1
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯將(Z)-(5-氨基[1，2，4]噻二唑-3-基)-環(huán)戊基氧亞氨-乙酸酯-1-烯丙基-1-甲基-吡咯烷鎓鹽在10ml DMF中的溶液用HBTU(170mg，0.45mmol)在室溫處理1.5小時(shí)。加入(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽(300mg，0.45mmol)，將混合物攪拌78小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物溶于乙酸乙酯并用水萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，剩余物用乙醚研制。產(chǎn)物用硅膠色譜純化(MCI-gel，使用水增加濃度的乙腈梯度洗脫)。產(chǎn)量40mg(11％)。IR(KBr)1767，1670cm-1；MS(ISP)792.4(M+H)+.
實(shí)施例13制備(6)→(11)，反應(yīng)流程2
按照實(shí)施例7所述的方法制備了下列化合物13.1.(E)-(6R，7R)-7-氮基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1679cm-1；MS(ISP)387.2(M+H)+.13.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1677cm-1；MS(ISP)387.2(M+H)+.13.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1787，1682cm-1；MS(ISP)387.2(M+H)+.
實(shí)施例14制備(11)→(12)，反應(yīng)流程2按照實(shí)施例8描述的方法制備了下列化合物。通過用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)含水酸懸浮液至pH6將它們轉(zhuǎn)化為鈉鹽。使用反相色譜純化(MERCKLichroprep RP-18硅膠，25-40μ，使用水增加濃度的乙腈梯度洗脫)。
14.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽IR(KBr)1765，1666cm-1；MS(ISP)600.3(M+2Na-H)+.14.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽IR(KBr)1769，1666cm-1；MS(ISP)554.1(M-H)-.14.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽IR(KBr)1775，1668cm-1；MS(ISP)556.2(M+H)+.
實(shí)施例15按照實(shí)施例11描述的方法制備了下列化合物。通過用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)含水酸懸浮液至pH 6將它們轉(zhuǎn)化為鈉鹽。使用反相色譜純化(MERCKLichroprep RP-18硅，25-40μ，使用水增加濃度的乙腈梯度洗脫)。
15.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽IR(KBr)1763cm-1；MS(ISP)624.3(M-Na+2H)+.15.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽IR(KBr)1770，1671cm-1；MS(ISP)624.2(M+H)+.15.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸IR(KBr)1776，1669cm-1；MS(ISP)624.2(M+H)+.
實(shí)施例16制備(6)→(7)，反應(yīng)流程1
16.1.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧-吡咯烷-1-基]-1-[(4-叔丁氧羰基氧-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶鎓溴化物將(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(參見EP 620225-A1)(639mg，1.0mmol)在10ml二氨甲烷/乙腈(1∶1)中的溶液用碳酸4-(2-溴-乙酰氨基)-苯基酯叔丁基酯(494mg，1.5mmol)處理48小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物用乙醚研制。產(chǎn)量857mg(88％).IR(KBr)1786，1758cm-1；MS(ISP)888.4(M)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物16.2.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧-吡咯烷-1-基]-1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1783，1703cm-1；MS(ISP)696.4(M)+.16.3.(E)-(6R，7R)-3-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧-吡咯烷-1-基]-1-甲基-吡啶鎓溴化物IR(KBr)1782，1712cm-1；MS(ISP)653.5(M)+.
實(shí)施例17制備(7)→(8)，反應(yīng)流程1
17.1.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽將(E)-(6R，7R)-4-[3-(2-二苯甲基氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氨基甲?；谆?吡啶鎓溴化物(840mg，0.867mmol)在10ml二氯甲烷和0.84ml苯甲醚中的溶液在0-5℃用4.2ml三氟乙酸處理。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物真空濃縮，剩余物例入200ml冷乙醚中。過濾收集沉淀，得到518mg(94％)的產(chǎn)物，為米色粉末。IR(KBr)1776，1683cm-1；MS(ISP)522.3(M+H)+.按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物17.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-氨基甲?；谆?吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1780，1692cm-1；MS(ISP)430.3(M+H)+.17.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞-基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1756，1617cm-1；MS(ISP)387.4(M+H)+.
實(shí)施例18制備(8)→(10)，反應(yīng)流程1按照實(shí)施例8的方法制備了下列化合物
18.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1678cm-1；MS(ISP)691.2(M+H)+.18.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-氨基甲酰基甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1769，1692cm-1；MS(ISP)599.3(M+H)+.18.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1767，1618cm-1；MS(ISP)556.0(M+H)+.
實(shí)施例19制備(8)→(10)，反應(yīng)流程1按照實(shí)施例11的方法制備了下列化合物
19.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1770，1676cm-1；MS(ISP)759.5(M+H)+.19.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-氨基甲?；谆?吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1773，1688cm-1；MS(ISP)667.4(M+H)+.19.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-環(huán)戊基氧亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-甲基-吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯IR(KBr)1775，1679cm-1；MS(ISP)624.2(M+H)+.
實(shí)施例2020.1.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二鹽酸化物向(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(578.2mg，0.8mmol)在32ml甲醇中的懸浮液中加入1mlHCI在乙醚中的飽和溶液。所得溶液在攪拌下加入500ml乙醚。過濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥。得到564mg米色粉末。微量分析對(duì)C31H27FN8O8S2·2HCl的計(jì)算計(jì)算值C46.80 H3.67 N14.08 S8.06 Cl8.91實(shí)測(cè)值C46.93 H3.36 N14.17 S8.18 Cl9.02按照前面實(shí)施例所述的方法制備了下列化合物20.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯甲磺酸鹽微量分析對(duì)C31H27FN8O8S2·2CH3SO3H的計(jì)算計(jì)算值C43.52 H3.94 N12.14 S13.89實(shí)測(cè)值C43.61 H3.66 N11.93 S13.9520.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯硫酸氫鹽微量分析對(duì)C31H27FN8O8S2·2H2SO4的計(jì)算計(jì)算值C40.52 H3.40 N12.20 S13.96實(shí)測(cè)值C42.02 H3.42 N11.99 S13.9權(quán)利要求
1.通式I的頭孢菌素吡啶鎓衍生物，其易水解酯，藥學(xué)上可接受的鹽，以及通式(I)化合物及其酯和鹽的水合物
其中R1是氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基或乙?；?；X是CH或N；n是0，1，或2；m是0或1；R2是氫，低級(jí)烷基，ω-羥基烷村，芐基或低級(jí)烷基-雜環(huán)基，芐基或雜環(huán)基可以是未取代或被至少一個(gè)氨基，氰基，羧基，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或-CONR2，R是氫或低級(jí)烷基的取代基取代；或R2是-CH2CONR4R5；其中R4，R5分別是氫，ω-羥基烷基，苯基，萘基或雜環(huán)基，所述苯基，萘基或雜環(huán)基可以是未取代或被至少一個(gè)選自任意保護(hù)的羥基，鹵素，羥基，任意取代的低級(jí)烷基，任意取代的低級(jí)烷氧村，ω-羥基烷基，和/或氰基的取代基取代；或R4和R5一起形成下式基團(tuán)
條件是當(dāng)吡啶鎓環(huán)A是吡啶鎓-4-基時(shí)，m為1。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中n是1。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫或環(huán)戊基。
4.按照權(quán)利要求1-3中任一化合物，其中R2是低級(jí)烷基，ω-羥基烷基，芐基，芐基可以是未取代或被至少一個(gè)氰基，羧基或羥基取代。
5.按照權(quán)利要求1-4中任一化合物，其中R2是-CH2CONR4R5且R4是氫，R5代表任意取代的苯基。
6.化合物(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲酰基)甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氯-4-羥基-苯基氨基甲?；?甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(4-羥基-3-甲氧-苯基氨基甲?；?甲基]-吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-[(3-氟-4-羥基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯；以及它們藥學(xué)上可接受的鹽和所述化合物及其鹽的水合物。
7.權(quán)利要求1-6中的任一化合物用作藥物活性物質(zhì)，特別是用于治療和預(yù)防感染性疾病。
8.制備權(quán)利要求1-6任一化合物的方法，包括(a)將通式II的化合物或其酯或鹽
其中R2，m和n定義如權(quán)利要求1，用通式III的羧酸或其反應(yīng)活性官能團(tuán)衍生物處理
其中Rf是氫或氨基保護(hù)基，R1和X定義如上，或(b)脫除通式IV化合物或其鹽中的氨基，羥基和/或羧基保護(hù)基
其中R2，m和n定義如上，Rf是氫或氨基保護(hù)基，Rg是氫或羥基保護(hù)基，Rh是氫或羧基保護(hù)基，條件是Rf，Rg和Rh中至少一個(gè)是相應(yīng)的保護(hù)基，或(c)烷基化下式化合物
其中R1，X，m和n定義如上，或(d)為了制備通式I化合物的易水解酯，將通式I的羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化，或(e)為了制備通式I化合物的鹽或水合物或所述鹽的水合物，將通式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物或所述鹽的水合物。
9.特別適用于治療和預(yù)防感染性疾病的藥物組合物，含有按照權(quán)利要求1-6中的任一化合物和治療惰性載體。
10.按照權(quán)利要求1-6中的任一化合物，不論其是按照權(quán)利要求8的方法制備的還是按照明顯地化學(xué)等效的方法制備的。
11.使用按照權(quán)利要求1-6的任一化合物用于治療和預(yù)防感染性疾病或制備治療和預(yù)防感染性疾病的藥物。
12.本說明書描述的新化合物，制劑，和制備方法。
全文摘要
通式Ⅰ的頭孢菌素吡啶鎓衍生物,其易水解酯,藥學(xué)上可接受的鹽,以及通式(Ⅰ)化合物及其酯和鹽的水合物;其中式(1)中各基團(tuán)的定義同權(quán)利要求1。
文檔編號(hào)C07D501/16GK1184815SQ9712116
公開日1998年6月17日 申請(qǐng)日期1997年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月22日
發(fā)明者P·安格爾恩, I·海因澤－克勞斯, M·帕格, U·韋斯 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司