專利名稱：制備3－(1－羥基苯基－1－烷氧亞氨基甲基)二噁嗪的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪的新方法，該類化合物被認(rèn)為是制備具有抗真菌性質(zhì)化合物的中間體(WO 95-04728)。此外，本發(fā)明涉及新的3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪，涉及用于其制備的新的中間體及涉及制備該新的中間體的許多方法。
已公開從相應(yīng)的羥基苯乙酸酯開始，可以制備某些3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪(參見WO 95-04728)。因而，例如通過使羥基苯乙酸甲酯(a)與二氫吡喃反應(yīng)，用亞硝酸叔丁酯使所生成的二氫吡喃醚(b)轉(zhuǎn)化為2-[2-(四氫吡喃-2-基氧)-苯基]-2-羥亞氨基乙酸甲酯(c)，用碘甲烷使該化合物烷基化，產(chǎn)生2-[2-(四氫吡喃-2-基氧)-苯基]-2-甲氧亞氨-乙酸甲酯(d)，用羥胺與其反應(yīng)，產(chǎn)生2-[2-(四氫吡喃-2-基氧)-苯基]-2-甲氧亞氨-N-羥基乙酰胺(e)，用二溴乙烷使后者環(huán)化，產(chǎn)生3-{1-[2-(四氫吡喃-2-基氧)-苯基]-1-甲氧亞氨-甲基}-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪(F)及最后用酸催化除去所述四氫吡喃基，可以制備(5，6-二氫[1，4，2]二噁嗪-3-基)-(2-羥基苯基)-甲酮-O-甲肟(1)。該合成可以用下列圖解說明
該方法的主要缺點(diǎn)是必需進(jìn)行的步驟太多及偶而收率偏低，它對(duì)成本率來說具有決定性的不利的影響。
已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)(過程a)式(II)O-羥乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟重排時(shí)，如合適，在稀釋劑存在下，及如合適，在堿或酸存在下，得到新的和已知的具通式(I)的3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪，如果合適，在稀釋劑存在下，及如合適，在酸的存在下，得到的以立體異構(gòu)體的混合物形式存在的產(chǎn)物，如果合適，被異構(gòu)化產(chǎn)生目的物E異構(gòu)體，所述通式(I)和式(II)如下
其中，A代表烷基，R1、R2、R3和R4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、鹵素、氰基、硝基，在所有情況下可選鹵代的烷基、烷氧基、烷基硫代基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；蚙1、Z2、Z3和Z4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、烷基、鹵代烷基或羥基烷基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個(gè)碳原子結(jié)合形成環(huán)狀脂族環(huán)，
其中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各具上述定義。
在所述定義中，所述飽和或不飽和的碳?xì)滏?，例如烷基，包括與其結(jié)合的雜原子例如烷氧基或烷硫代基，在所有情況下為直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明可制備的化合物及其前體，如合適可以以各種可能的異構(gòu)體形式的混合物存在，所述異構(gòu)體尤其為立體異構(gòu)體，例如像E和Z異構(gòu)體，及如合適也包括互變異構(gòu)體。所述E和Z異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的任何混合物及可能的互變異構(gòu)體形式均在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的過程(a)方法優(yōu)選用于制備式(I)化合物，其中A代表甲基、乙基、正或異丙基和R1、R2、R3和R4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、鹵素、氰基、硝基或代表在所有情況下具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷基硫代基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，其中每個(gè)基團(tuán)可選被1-5個(gè)鹵原子取代，和Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、在所有情況下具有1-4個(gè)碳原子的烷基或羥烷基或具有1-4個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個(gè)碳原子結(jié)合形成環(huán)狀脂族環(huán)的5個(gè)、6個(gè)或7個(gè)碳原子的環(huán)。
特別優(yōu)選用于制備式(I)化合物，其中A代表甲基或乙基和R1、R2、R3和R4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-或異-丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺酰基、乙亞磺?；⒓谆酋；蛞一酋；⑷谆?、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟-氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺?；蛉谆酋；?，Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、羥甲基、三氟甲基或三氟乙基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個(gè)碳原子結(jié)合形成環(huán)狀脂族環(huán)的5個(gè)、6個(gè)或7個(gè)碳原子的環(huán)。
本發(fā)明也涉及式(I-a)新的3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪
其中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各具上述定義，但是其中至少所述取代基R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4中的一個(gè)不同于氫。
上述總的定義或優(yōu)選取代基的定義既適用于式(I)化合物，也適用于相應(yīng)的所有制備情況下需要的原料或中間體。
這些取代基的定義相互可任意結(jié)合，即包括在優(yōu)選化合物的給定范圍之間的結(jié)合。
式(II)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明過程(a)的原料所需要的O-羥乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟的總定義。在該式(II)中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的，作為A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。
所述式(II)原料從未公開過，作為新化合物，它們也構(gòu)成本申請(qǐng)的主要部分。
當(dāng)過程(b)式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟與式(IV)乙烷衍生物反應(yīng)，如合適在稀釋劑存在下及如合適在堿存在下，得到式(II)O-羥乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，所述式(III)、式(IV)如下
其中，A、R1、R2、R3和R4各自如同上述定義，
其中，Y1代表鹵素、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或鏈烷酰氧基和G代表氫，或Y1和G被單鍵連結(jié)，其中Y1代表氧和G代表
，或Y1和G一起代表單鍵和Z1、Z2、Z3和Z4各自如同上述定義。
式(III)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明過程(b)的原料所需的O-烷基-苯并呋喃二酮二肟的總的定義。在該式(III)中，R1、R2、R3和R4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的作為R1、R2、R3和R4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。
所述式(III)原料從未公開過，作為新化合物它們也構(gòu)成本申請(qǐng)的主要部分。
當(dāng)(過程c)式(V)ω-硝基-2-羥基苯乙酮肟，如合適在稀釋劑的存在下與堿反應(yīng)或當(dāng)(過程d)式(VI)O-烷基-苯并呋喃酮肟，如合適在稀釋劑存在下及如合適在酸或堿的存在下與亞硝酸堿金屬鹽或亞硝酸烷基酯反應(yīng)，得到式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟，所述式(V)、(VI)如下
其中，A、R1、R2、R3和R4各自如同上述定義，
其中，A、R1、R2、R3和R4各自如同上述定義。
式(V)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明的過程(c)原料所需的ω-硝基-2-羥基苯乙酮肟的總的定義。在該式(V)中，A、R1、R2、R3和R4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的作為A、R1、R2、R3和R4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。
式(V)原料從未公開過，作為新化合物，它們也構(gòu)成本申請(qǐng)的主要部分。
當(dāng)(過程e)式(VII)ω-硝基-2-羥基苯乙酮，如合適在稀釋劑的存在下及如合適，在酸受體的存在下與式(VIII)烷氧胺或其酸加成復(fù)合物反應(yīng)得到式(V)ω-硝基-2-羥基苯乙酮肟，所述式(VII)、(VIII)如下
其中，R1、R2、R3和R4如同上述定義，A-O-NH2(VIII)其中，A如上述定義。
所述式(VII)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明的過程e)的原料所需的ω-硝基-2-羥基苯乙酮的總的定義。在該式(VII)中，A、R1、R2、R3和R4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的作為A、R1、R2、R3和R4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。
式(VII)原料為公知的并可以用公知的方法獲得(Proc.-IndianAcad.Sci.Sect.A，83，1976，238，239，242；J.Chem.Res.Miniprint，1978，865，877；J.Amer.Chem.Soc.，67<1945>99，101；Synthesis，5，1982，397-399)。
式(VI)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明的過程(d)的原料所需的O-烷基-苯并呋喃酮肟的總的定義。在該式(VI)中，A、R1、R2、R3和R4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提出的作為A、R1、R2、R3和R4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。
所述式(VI)原料從未公開過，及作為新的化合物，它們也構(gòu)成本申請(qǐng)的主要部分。
當(dāng)(過程f)式(IX)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮肟，如合適在稀釋劑存在下與堿反應(yīng)，或當(dāng)(過程g)式(X)苯并呋喃酮，如合適在稀釋劑存在下及如合適在酸性受體的存在下與式(VIII)烷氧基胺或其酸加成復(fù)合物反應(yīng)，或當(dāng)(過程h)式(XI)苯并呋喃酮，如合適在稀釋劑存在下及如合適在堿存在下與式(XII)烷基化劑反應(yīng)，得到式(VI)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟，所述式(IX)、式(X)、式(XI)和式(XII)如下
其中，A、R1、R2、R3和R4各自如上述定義，和X代表鹵素
其中，R1、R2、R3和R4各自如上述定義，
其中，R1、R2、R3和R4各自如上述定義，A-Y(XII)其中，A如上述定義和Y代表鹵素、烷基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
式(IX)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明的過程(f)的原料所需的ω-鹵代-2-羥基苯乙酮肟的總的定義。在該式(IX)中，A、R1、R2、R3和R4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提出的作為A、R1、R2、R3和R4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。X代表鹵素，優(yōu)選氯或溴。
式(IX)原料從未公開過，及作為新化合物，它們也構(gòu)成本申請(qǐng)的主要部分。
當(dāng)(過程i)式(XIII)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮，如合適在稀釋劑存在下，及如合適在酸性受體存在下與式(VIII)烷氧基胺或其酸加成復(fù)合物反應(yīng)，得到式(IX)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮肟，
其中，R1、R2、R3、R4和X各具有上述定義。
式(XIII)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明過程(i)的原料所需的ω-鹵代-2-羥基苯乙酮的總的定義。在該式(XIII)中，R1、R2、R3和R4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的作為R1、R2、R3和R4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。X代表鹵素，優(yōu)選氯或溴。
式(XIII)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮為公知的，可以用已知方法制備[J.Org.Chem.(1990)，55(14)，4371-7和Synthesis(1988)，(7)，545-6]。
式(X)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明的過程(g)的原料所需的苯并呋喃酮的總的定義。在該式(X)中，R1、R2、R3和R4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的作為R1、R2、R3和R4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。
式(X)苯并呋喃酮為公知的并可以用已知的方法制備(Friedlaender；Neudoerfer，Chem.Ber.30<1897>，1081)。
式(XI)提供完成根據(jù)本發(fā)明的過程(h)的原料所需的苯并呋喃酮肟的總的定義。在該式(XI)中，R1、R2、R3和R4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的作為R1、R2、R3和R4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。
式(XI)苯并呋喃酮肟為公知的并可以用已知方法制備(例如參見Stoermer，Bartsch，Chem.Ber.，33<1990>，3180)。
式(XII)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明的過程(h)的原料所另外需要的烷基化劑的總的定義。在該式(XII)中，A優(yōu)選尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的作為A的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。Y代表鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，烷基磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基，烷氧磺酰氧基，優(yōu)選甲氧磺酰氧基，或芳基磺酰氧基，優(yōu)選4-甲苯磺酰氧基。
式(XII)烷基化劑為公知的合成用化學(xué)品。
式(VIII)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明的過程e)、(g)和(i)的原料所另外需要的烷氧基胺的總的定義。在該式(VIII)中，A優(yōu)選或特別具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物已經(jīng)提到的作為A的優(yōu)選或特別優(yōu)選那些定義。式(VIII)的烷氧基胺的優(yōu)選酸加成復(fù)合物為其鹽酸鹽、硫酸鹽和硫酸氫鹽。
式(VIII)烷氧基胺和其酸加成復(fù)合物為已知的用于合成的化學(xué)品。
式(IV)提供作為完成根據(jù)本發(fā)明的過程(b)的原料所另外需要的乙烷衍生物的總的定義。在該式(IV)中，Z1、Z2、Z3和Z4各自優(yōu)選或尤其具有結(jié)合描述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物所已經(jīng)提到的作為Z1、Z2、Z3和Z4的優(yōu)選或特別優(yōu)選的那些定義。Y1代表鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，烷基磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基，芳磺酰氧基，優(yōu)選4-甲苯磺酰氧基，或鏈烷酰氧基，優(yōu)選乙酰氧基。G代表氫或通過單鍵連接到Y(jié)1上，其中Y1代表氧及G代表羰基，或G和Y1一起代表單鍵。
式(IV)乙烷衍生物為已知的用于合成的化學(xué)品。
如果根據(jù)本發(fā)明的過程(a)在酸存在下進(jìn)行，則合適的稀釋劑均為隋性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、脂環(huán)族或芳族烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、二氧六環(huán)、1，2-二甲基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，或砜例如環(huán)丁砜及上述稀釋劑的任何混合物。特別優(yōu)選的稀釋劑為醚例如乙醚、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；芳烴例如像苯、甲苯或二甲苯。
如果根據(jù)本發(fā)明的過程a)在堿的存在下進(jìn)行，合適的稀釋劑為水和所有有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、脂環(huán)族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；腈例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜例如二甲亞砜；砜例如環(huán)丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。優(yōu)選的稀釋劑為水，醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；及它們與水的混合物。既然是這樣，特別優(yōu)選的稀釋劑是水或醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。
用于完成根據(jù)本發(fā)明的過程b)的合適的稀釋劑為水和所有有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、脂環(huán)族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜例如二甲亞砜；砜例如環(huán)丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。優(yōu)選的稀釋劑為水，醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；及它們與水的混合物。特別優(yōu)選的稀釋劑是水或醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。
用于完成根據(jù)本發(fā)明的過程c)的合適的稀釋劑為水和所有有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、脂環(huán)族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；酮例如丙酮、丁酮、甲基異丁酮或環(huán)己酮；腈例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜例如二甲亞砜；砜例如環(huán)丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。優(yōu)選的稀釋劑為水，醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；或腈例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈，及它們與水的混合物。
用于完成根據(jù)本發(fā)明的過程d)的合適的稀釋劑為水和所有隋性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、脂環(huán)族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；腈例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；有機(jī)酸例如乙酸；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；亞砜例如二甲亞砜；砜例如環(huán)丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水或純水的混合物。
用于完成根據(jù)本發(fā)明的過程e)、g)和i)的合適的稀釋劑為所有隋性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括芳烴例如像苯、甲苯、或二甲苯；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；有機(jī)酸例如乙酸；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜例如二甲亞砜；砜例如環(huán)丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水或純水的混合物。特別優(yōu)選的稀釋劑為酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水或純水的混合物。此外，也特別優(yōu)選兩相混合物例如像水/甲苯。
用于完成根據(jù)本發(fā)明的過程f)的合適的稀釋劑為所有隋性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、脂環(huán)族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；酮例如丙酮、丁酮、甲基異丁酮或環(huán)己酮；腈例如乙腈、丙腈、正或異丁腈或芐腈；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜例如二甲亞砜；砜例如環(huán)丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水或純水的混合物及兩相混合物例如像水/甲苯。特別優(yōu)選的稀釋劑為脂族、脂環(huán)族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；及兩相混合物例如像水/甲苯。
用于完成根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物的異構(gòu)化的合適的稀釋劑為所有的隋性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂族、脂環(huán)族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵代烴例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷、1，2-二乙氧乙烷或苯甲醚；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜例如二甲亞砜；或砜例如環(huán)丁砜。
如果合適，根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物的異構(gòu)化在酸的存在下進(jìn)行。合適的酸為所有的無機(jī)和有機(jī)質(zhì)子酸及Lewis酸。這些酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼(也可以為醚合物)、三溴化硼。
如合適，根據(jù)本發(fā)明的過程a)在酸或堿的存在下進(jìn)行。合適的酸為所有無機(jī)和有機(jī)質(zhì)子酸和Lewis酸，也包括所有的聚合酸。這些酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼(也可以為醚合物)、三溴化硼、三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵(III)、五氯化銻、酸性離子交換劑、酸性氧化鋁和酸性硅膠。優(yōu)選鹽酸或氫溴酸。合適的堿為所有常用的無機(jī)或有機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物、醇鹽、乙酸鹽。碳酸鹽或碳酸氫鹽例如像氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-芐胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基-氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。特別優(yōu)選的堿是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、吡啶、N-甲基-哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
如合適，根據(jù)本發(fā)明的過程b)在合適的酸受體的存在下進(jìn)行。合適的酸受體為所有常用的無機(jī)或有機(jī)堿。
這些堿優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如像氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-芐胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基-氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。特別優(yōu)選的堿是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、吡啶、N-甲基-哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
如合適，根據(jù)本發(fā)明的過程c)在合適的酸受體的存在下進(jìn)行。合適的酸受體為所有常用的無機(jī)或有機(jī)堿。
這些堿優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如像氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-芐胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基-氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。特別優(yōu)選的堿是堿土金屬或堿金屬的氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
如合適根據(jù)本發(fā)明的過程d)在酸或堿存在下進(jìn)行。合適的酸為所有無機(jī)和有機(jī)質(zhì)子酸。這些酸包括例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或甲苯磺酸。合適的堿為所有常用的無機(jī)或有機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬氫化物、氧氧化物或醇鹽例如像氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
如合適，根據(jù)本發(fā)明的過程e)、g)和i)在合適的酸受體存在下進(jìn)行。合適的酸受體為所有常用的無機(jī)或有機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬的氫氧化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如像甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。
在根據(jù)本發(fā)明的過程a)和b)的實(shí)施當(dāng)中，其反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。所述反應(yīng)一般在-20℃～100℃下進(jìn)行，優(yōu)選0℃～80℃。
在根據(jù)本發(fā)明的過程c)的實(shí)施當(dāng)中，其反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。所述反應(yīng)一般在0℃～150℃下進(jìn)行，優(yōu)選20℃～100℃。
在根據(jù)本發(fā)明的過程e)、g)和i)的實(shí)施當(dāng)中，其反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。所述反應(yīng)一般在0℃～150℃下進(jìn)行，優(yōu)選0℃～80℃。
在根據(jù)本發(fā)明的過程d)的實(shí)施當(dāng)中，其反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。所述反應(yīng)一般在-20℃～150℃下進(jìn)行，優(yōu)選0℃～100℃。
在根據(jù)本發(fā)明的過程f)的實(shí)施當(dāng)中，其反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。所述反應(yīng)一般在0℃～200℃下進(jìn)行，優(yōu)選20℃～150℃。
在根據(jù)本發(fā)明用于制備式(I)化合物的過程a)的實(shí)施當(dāng)中，每摩爾式(II)O-羥乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，一般使用1-15摩爾，優(yōu)選2-6摩爾的堿。
在根據(jù)本發(fā)明用于制備式(II)化合物的過程b)的實(shí)施當(dāng)中，每摩爾式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟，一般使用1-15摩爾，優(yōu)選3-6摩爾的式(IV)乙烷衍生物。
在根據(jù)本發(fā)明用于制備式(III)化合物的過程c)的實(shí)施當(dāng)中，每摩爾式(V)ω-硝基-2-羥基苯乙酮肟，一般使用1-15摩爾，優(yōu)選2-8摩爾的堿。
在根據(jù)本發(fā)明用于制備(III)化合物的過程d)的實(shí)施中，每摩爾式(VI)的O-烷基-苯并呋喃酮肟，一般使用1-5摩爾，優(yōu)選1-3摩爾的堿金屬亞硝酸鹽或亞硝酸烷基酯。
在根據(jù)本發(fā)明用于分別制備式(V)、(VI)和(IX)化合物的過程e)、g)和i)的實(shí)施當(dāng)中，每摩爾的式(VII)ω-硝基-2-羥基苯乙酮、式(X)苯并呋喃酮和式(XIII)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮一般分別使用1-15摩爾，優(yōu)選1-8摩爾的式(VIII)烷氧胺或其酸加成復(fù)合物。
在根據(jù)本發(fā)明用于制備式(VI)化合物的過程f)的實(shí)施當(dāng)中，每摩爾的式(IX)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮肟，一般使用1-15摩爾，優(yōu)選1-5摩爾的堿。
根據(jù)本發(fā)明的過程a)-i)一般在大氣壓下進(jìn)行。然而，也可能在升壓或減壓下，一般在0.1巴-10巴間進(jìn)行。
在優(yōu)選的派生方法(A)中，如過程e)中所述，通過使式(VII)ω-硝基-2-羥基苯乙酮與式(VIII)烷氧胺或其酸加成復(fù)合物反應(yīng)，如合適在緩沖液體系中，例如像乙酸鈉/乙酸中，使其轉(zhuǎn)變成式(V)ω-硝基-2-羥基苯乙酮肟。使化合物(V)與堿例如碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)，產(chǎn)生式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟。使式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟在堿溶液例如堿金屬氫氧化物水溶液中與式(IV)乙烷衍生物反應(yīng)產(chǎn)生式(II)O-羥乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，優(yōu)選式(II)化合物不經(jīng)處理，進(jìn)一步在堿液中反應(yīng)，產(chǎn)生目的物3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪。如合適，例如通過在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯中用酸例如鹽酸處理，使其異構(gòu)化成為目的物E異構(gòu)體。
在另一個(gè)優(yōu)選的派生過程(B)中，如過程i)中所述，通過使式(XIII)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮與式(VIII)烷氧胺或其酸加成復(fù)合物反應(yīng)，如合適在緩沖液體系例如像醋酸鈉/醋酸中，轉(zhuǎn)變成為式(IX)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮肟。通過用堿處理，例如用碳酸氫鈉，在水/甲基叔丁基醚體系中處理，使式(IX)化合物環(huán)合產(chǎn)生式(VI)O-烷基-苯并呋喃酮肟。在用酸性或堿性溶液中的堿金屬亞硝酸鹽或亞硝酸烷基酯處理的過程中，式(VI)O-烷基-苯并呋喃酮肟生成式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟。在堿性溶液，例如含水堿金屬氫氧化物溶液中，使式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟與式(IV)乙烷衍生物反應(yīng)，產(chǎn)生式(II)O-羥乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，優(yōu)選不經(jīng)處理，使其進(jìn)一步在堿溶液中反應(yīng)產(chǎn)生目的物3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪。如合適，例如用酸如鹽酸在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯中處理使其異構(gòu)化成希望的E異構(gòu)體。
在第三個(gè)優(yōu)選的派生過程(C)中，如過程g)中所述，通過使式(X)苯并呋喃酮與式(VIII)烷氧胺或其酸加成復(fù)合物反應(yīng)，如合適在緩沖液體系例如像醋酸鈉/醋酸中，使其轉(zhuǎn)變成為式(VI)O-烷基苯并呋喃酮肟。在用酸性或堿性溶液中的亞硝酸堿金屬鹽或亞硝酸烷基酯處理的過程中，式(VI)O-烷基苯并呋喃酮肟生成式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟。使式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟在堿性溶液例如堿金屬氫氧化物水溶液中與式(IV)乙烷衍生物反應(yīng)，產(chǎn)生式(II)O-羥乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，優(yōu)選不經(jīng)處理，使其進(jìn)一步在堿性溶液中反應(yīng)，產(chǎn)生目的物3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪。如合適，例如用酸如鹽酸在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中處理，使其異構(gòu)化成為希望的E異構(gòu)體。
令人感到驚奇的是根據(jù)本發(fā)明的方法，尤其結(jié)合使用時(shí)，可以以高收率產(chǎn)生高純度的產(chǎn)品。特別令人感到驚奇的是，甚至有水存在下，在室溫下，用堿處理，通式(V)化合物容易地脫水環(huán)合，產(chǎn)生高收率的式(III)化合物并可以經(jīng)簡(jiǎn)單過濾，以高純度分離。根據(jù)已知文獻(xiàn)，在所述條件下，只期待式(V)化合物的脫質(zhì)子作用。此外，特別令人感到驚奇的是，可以在堿性條件下，使式(III)化合物與環(huán)氧化物反應(yīng)，無疑產(chǎn)生式(II)化合物，同樣，如合適，甚至不經(jīng)處理，立即環(huán)合成目的物3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪。例如，Chem.Ber.1902，1640中介紹用酸及堿處理使苯并呋喃二酮單肟分解產(chǎn)生水楊酸衍生物或羥苯基乙醛酸衍生物。因而，同樣可能期待在一定反應(yīng)條件下，式(III)化合物分解。式(VI)化合物的穩(wěn)定的亞硝化作用(過程d)也是令人驚奇的，因?yàn)橐郧皬奈唇榻B過位于肟α位的甲基或亞甲基的亞硝化(與位于酮基α位的甲基或亞甲基相對(duì)照)。
根據(jù)本發(fā)明的方法具有一些優(yōu)點(diǎn)。從而，它們使得能夠以高收率和高純度大量制備3-(1-羥基苯基-1-烷氧亞氨基甲基)二噁嗪。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是作為原料的式(IV)乙烷衍生物、式(VII)ω-硝基-2-羥基苯乙酮、式(X)苯并呋喃酮和式(XIII)ω-鹵代-2-羥基苯乙酮可以以低成分容易地大量獲得。
制備實(shí)施例實(shí)施例1派生方法(A)
步驟1化合物(V-1)
過程e)于20℃，將73.5g(0.88mol)的鹽酸甲氧胺加入80.0g(0.44mol)的O-羥基-ω-硝基苯乙酮在500ml甲醇的溶液中，并于45-50℃，攪拌該混合物8-12小時(shí)。使該溶液冷卻到20℃，傾入1L的冰-水中并攪拌1小時(shí)。濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用500ml水每次少量洗并于40℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到72g(理論值的74.6％)的以立體異構(gòu)體混合物形式的1-(2-羥基苯基)-2-硝基-乙酮O-甲基肟。HPLClog P＝1.87(12.3％)，2.27(83.5％)步驟2化合物(III-1)
過程c)將71.8g的1-(2-羥基苯基)-2-硝基-乙酮O-甲基肟加入121g(0.342mol)的碳酸氫鈉在700ml水的溶液中。在30分鐘內(nèi)，將該混合物加熱到90-95℃，其間，未溶解的原料熔化及反應(yīng)，產(chǎn)物結(jié)晶出來。使其混合物冷卻到20℃并濾出產(chǎn)物，用500ml水每次少量洗，空氣中干燥。得到57.4g(理論值的91.3％)的以兩種立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟。HPLClog P＝1.56(28.4％)，1.72(71.6％)步驟3化合物(II-1)
過程b)于20℃，用85分鐘，將264.3g(6.0mol)的環(huán)氧乙烷通入192.2g(1.0mol)的苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟在2L水的溶液中。使該溶液冷卻到5℃并加入70g(1.06mol)的氫氧化鈉片，其間溫度升到10℃。在不進(jìn)行進(jìn)一步冷卻下，再攪拌該混合物165分鐘并抽濾所形成的沉淀物，用500ml冰水每次少量洗，于40℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到143.0g(理論值61％)，以兩種立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2，3-二酮2-[O-(2-羥乙基)-肟]3(O-甲基肟)。HPLClogP＝1.65(0.5％)，1.79(99.5％)步驟4化合物(I-1)
過程a)將25.6g(0.1084mol)的苯并呋喃-2，3-二酮2-[O-(2-羥乙基)-肟]3-(O-甲基-肟)和14.2g(0.216mol)氫氧化鉀片在250ml水中的溶液于60℃，攪拌195分鐘。將該溶液冷卻到10℃并用冰醋酸酸化到pH5-6。抽濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，用200ml水每次少量洗并于45℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到17.7g(理論值的67.7％)的E-(5，6-二氫-[1，4，2]二噁嗪-3-基)-(2-羥苯基)-甲酮O-甲基肟。HPLClogP＝1.22實(shí)施例2化合物(I-1)
過程a)和b)的一步(one-pot)派生方法于20℃，將19.8g(0.3mol)氫氧化鉀片加入38.4g(0.2mol)苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟在400ml水的懸浮液中，并攪拌該混合物30分鐘，其間形成溶液。于20℃，用75分鐘通入17.6g(0.4mol)環(huán)氧乙烷，并于20℃，攪拌該混合物過夜，其間形成沉淀。然后，于60℃，攪拌該混合物11小時(shí)，其間沉淀再溶解。將該溶液冷卻并用冰醋酸酸化到pH5-6。抽濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，用300ml水每次少量洗并于45℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到19.6g(理論值的39.3％)的(5，6-二氫-[1，4，2]二噁嗪-3-基)-2(-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟。HPLClogP＝1.24(E異構(gòu)體94.2％)；2.05(Z異構(gòu)體0.6％)實(shí)施例3化合物(I-1)
異構(gòu)化用60分鐘，將112g氯化氫通入806g(4.19mol)的(5，6-二氫-[1，4，2]二噁嗪-3-基)-2(-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟(33.3％的Z異構(gòu)體，66.6％的E異構(gòu)體)的溶液中，其間其溶液由20℃加熱到27℃。于20℃再攪拌該混合物18小時(shí)，其后減壓濃縮。將其殘余物于40℃在真空干燥箱內(nèi)干燥。得到806g(理論值的100％)E異構(gòu)體含量為94.8％(HPLC)的(5，6-二氫-[1，4，2]二噁嗪-3-基)-2(-羥苯基)-甲酮O-甲基-肟。
實(shí)施例4化合物(III-1)
過程d)將3.92g(0.035mol)叔丁醇鉀溶于40ml叔丁醇中。將5.7g(0.035mol)的苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟和7.2g(0.07mol)亞硝酸叔丁酯在10ml叔丁醇中的溶液加入上述溶液中。不冷卻，攪拌該混合物2小時(shí)，然后與20ml 2N的鹽酸水溶液混合。濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，反復(fù)用水洗并在干燥器中干燥。得到3.19g(理論值的47.1％)的以包含86.33％異構(gòu)體A和12.98％異構(gòu)體B(HPLC)的兩種立體異構(gòu)體的混合物形式的苯并呋喃-2，3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟。
1HNMR譜(DMSO-d6/TMS)δ＝4.10(3H，異構(gòu)體B)；4.11(3H，異構(gòu)體A)；7.21/7.24/7.26(1H)；7.31/7.34(1H)；7.51/7.53/7.56(1H)；7.63/7.65(1H，異構(gòu)體B)；8.02/8.05(1H，異構(gòu)體A)；11.36(1H，異構(gòu)體A)；11.75(1H，異構(gòu)體B)ppm。
當(dāng)用乙酸丁酯代替叔丁醇時(shí)，得到同樣的結(jié)果。
實(shí)施例5化合物(III-1)
過程d)于-10℃，將2g(0.019mol)的亞硝酸叔丁酯滴加入30ml用干燥氯化氫飽和的乙酸乙酯中，在此溫度下，攪拌上述混合物15分鐘。然后，于-10℃，加入溶解在5ml乙酸乙酯中的1.6g(0.0098mol)的苯并呋喃-3-酮O-甲基肟，使其溫度升到0℃并在該溫度下攪拌所述混合物30分鐘。濾出結(jié)晶狀產(chǎn)物，產(chǎn)生1.08g包含54.7％(理論值的56％)的異構(gòu)體B和42.9％的異構(gòu)體A(根據(jù)HPLC分析)的兩種立體異構(gòu)體的混合物形式的結(jié)晶狀苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟。
1HNMR譜(CDCl3/TMS)δ＝4.10(3H，異構(gòu)體B)；4.11(3H，異構(gòu)體A)；7.21-7.26(H)；7.31-7.35(1H)；7.5-7.65(2H，異構(gòu)體B+1H，異構(gòu)體A)；8.02-8.05(1H，異構(gòu)體A)；11.36(1H，異構(gòu)體A)；11.75(1H，異構(gòu)體B)ppm。
以類似方式得到(III-2)5-甲基苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟。
1HNMR譜(CDCl3/TMS)δ＝2.24(3H，異構(gòu)體B)；2.25(3H，異構(gòu)體A)ppm。
實(shí)施例6化合物(VI-1)
過程f)將74g(0.303mol)的2-溴-1-(2-羥基-苯基)-乙酮O-甲基-肟溶于350ml叔丁基甲基醚中，并與40g(0.377mol)碳酸鈉在400ml水中的溶液在回流下加熱，并劇烈攪拌5天。分出有機(jī)相并用硫酸鈉干燥及在減壓下蒸除溶劑，得到45.5g(理論值的82.8％，根據(jù)HPLC分析Z異構(gòu)體為90％)的粗品苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟。
1HNMR譜(DMSO-d6/TMS)δ＝3.93(3H)；5.16(2H)；7.0-7.07(2H)；7.39-7.45(1H)；7.54-7.57(1H)ppm。
以類似方式得到(VI-2)5-甲基苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟。
GC/MSM+＝177；HPLClogP＝2.88實(shí)施例7化合物(VI-1)
過程g)將6.7g(0.05mol)的苯并呋喃-3-酮與4.2g(0.05mol)的鹽酸O-甲羥胺與在50ml甲醇中的4.1g(0.05mol)的乙酸鈉在回流下加熱3小時(shí)。減壓下蒸除溶劑并將該反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸鈉溶液洗其有機(jī)層。該有機(jī)層用硫酸鈉干燥并在降壓下蒸除溶劑。得到7.27g(理論值的89.2％)的粗品苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟。就分析而言，使用Kugelrohr于2托及70℃下蒸餾所述粗品。得到的油狀物經(jīng)NMR分析和HPLC分析，包含兩個(gè)立體異構(gòu)體(79％的異構(gòu)體B和21％的異構(gòu)體A)。
1HNMR譜(DMSO-d6/TMS)δ＝3.93(3H，異構(gòu)體B)；3.93(3H，異構(gòu)體A)；5.11(2H，異構(gòu)體A)；5.16(2H，異構(gòu)體B)；7.0-7.07(2H)；7.39-7.45(1H)；7.54/7.57(1H，異構(gòu)體B)；7.95-8.02(1H，異構(gòu)體A)ppm。
實(shí)施例8化合物(VI-1)
過程h)將3.7g的苯并呋喃-3-酮肟溶于15ml的二甲基甲酰胺中。于20℃，加入1g的氫化鈉(60％)并攪拌該混合物直到氣體放出停止。然后，滴加3.15g的硫酸二甲酯并于20℃攪拌該混合物24小時(shí)。將其反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。其殘余物經(jīng)硅膠層析，使用正己烷/丙酮(4∶1)。得到1.7g(理論值的42％)油狀的苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟。
1HNMR譜(DMSO-d6/TMS)δ＝3.93(3H)；5.16(2H)；7.0-7.07(2H)；7.39-7.45(1H)；7.54/7.57(1H)ppm。
實(shí)施例9化合物(IX-1)
過程i)將在500ml甲醇中的107.5g(0.5mol)的ω-溴-2-羥基-苯乙酮與41.75g(0.5mol)的鹽酸O-甲基羥胺在回流下一起加熱4小時(shí)。減壓蒸除甲醇并將其殘留物與500ml水混合，用100ml乙酸乙酯提取4次。用硫酸鈉干燥其有機(jī)層并減壓蒸除溶劑。于0℃，將該殘余物用石油醚攪拌，得到74g(理論值的52％)的以兩種立體異構(gòu)體的混合物形式(53％的異構(gòu)體B和33％的異構(gòu)體A)的結(jié)晶狀2-溴-1-(2-羥苯基)-乙酮O-甲基-肟。
1HNMR譜(CDCl3/TMS)δ＝3.98(3H，異構(gòu)體B)；3.99(3H，異構(gòu)體A)；4.53(3H，異構(gòu)體A)；4.69(3H，異構(gòu)體B)；6.85-6.93(2H)；7.26-7.35(2H)；10.21(1H，異構(gòu)體B)；10.25(1H，異構(gòu)體A)ppm。
以類似方式得到2-氯-1-(2-羥基-5-甲基-苯基)-乙酮O-甲基-肟(IX-2)。
1HNMR譜(CDCl3/TMS)δ＝2.32(s，3H)；4.08(s，3H)ppm。
類似于實(shí)施例1和2并根據(jù)本發(fā)明過程a)的概述，得到表1中所列的式(I-a)化合物
表1
*)該1HNMR譜在氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲亞砜(DMSO-d6)中，使用四甲基硅烷(TMS)作內(nèi)標(biāo)測(cè)定?；瘜W(xué)位移δ值以ppm為單位。
類似實(shí)施例1，化合物(II-1)及根據(jù)本發(fā)明過程b)的概述，得到表2中所列的式(II-a)化合物
表權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法
其中，A代表烷基，R1、R2、R3和R4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、鹵素、氰基、硝基，在所有情況下可選鹵代的烷基、烷氧基、烷基硫代基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?。Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、烷基、鹵代烷基或羥基烷基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個(gè)碳原子結(jié)合形成環(huán)狀脂族環(huán)，該方法的特征在于a)如合適稀釋劑存在下及如合適在堿或酸存在下，使式(II)O-羥乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟重排，并且如合適使所得產(chǎn)物(它們可以以立體異構(gòu)體的混合物形式存在)異構(gòu)化；如合適在稀釋劑的存在下及如合適在酸的存在下，產(chǎn)生希望的E異構(gòu)體，所述式(II)如下
其中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自如上述定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備式(I)化合物，其中A代表甲基、乙基、正或異丙基和R1、R2、R3和R4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、鹵素、氰基、硝基或代表在所有情況下具有1-6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷基硫代基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，其中每個(gè)基團(tuán)可選被1-5個(gè)鹵原子取代，和Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、在所有情況下具有1-4個(gè)碳原子的烷基或羥烷基或具有1-4個(gè)碳原子和1-5個(gè)相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個(gè)碳原子結(jié)合形成環(huán)狀脂族環(huán)的5個(gè)、6個(gè)或7個(gè)碳原子的環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備式(I)化合物，其中A代表甲基或乙基和R1、R2、R3和R4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-或異-丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺?；?、乙亞磺?；?、甲磺?；蛞一酋；?、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟-氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺?；蛉谆酋；?，Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、羥甲基、三氟甲基或三氟乙基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個(gè)碳原子結(jié)合形成環(huán)狀脂族環(huán)的5個(gè)、6個(gè)或7個(gè)碳原子的環(huán)。
4.式(I-a)化合物
其中A代表烷基，R1、R2、R3和R4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、鹵素、氰基、硝基，在所有情況下可選鹵代的烷基、烷氧基、烷基硫代基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?。Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫、烷基、鹵代烷基或羥基烷基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個(gè)碳原子結(jié)合形成環(huán)狀脂族環(huán)，然而，其中至少取代基R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4之一與氫不同。
5.式(II)化合物
其中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自如同權(quán)利要求1中所定義。
6.制備如同在權(quán)利要求5中所定義的式(II)化合物的方法，其特征在于b)如合適在稀釋劑的存在下及如合適在堿的存在下，使式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟與式(IV)乙烷衍生物反應(yīng)，其中所述式(III)和式(IV)如下
其中，A、R1、R2、R3和R4各自如上述所定義，
其中，Y1代表鹵素、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或鏈烷酰氧基和G代表氫，或Y1和G被單鍵連結(jié)，其中Y1代表氧和G代表
，或Y1和G一起代表單鍵和Z1、Z2、Z3和Z4各自如同上述定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備3－(1－羥基苯基－1－烷氧亞氨基甲基)二噁嗪的新方法,該類化合物被認(rèn)為是制備具有抗真菌性質(zhì)的化合物的中間體(WO95－04728),此外,本發(fā)明涉及新的3－(1－羥基苯基－1－烷氧亞氨基甲基)二噁嗪,涉及用于其制備的新的中間體及涉及制備該新的中間體的許多方法。
文檔編號(hào)C07D307/82GK1184811SQ9712549
公開日1998年6月17日 申請(qǐng)日期1997年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月9日
發(fā)明者B·加倫卡姆普, L·羅赫, H·加耶爾, P·格爾德斯 申請(qǐng)人:拜爾公司